Добірка наукової літератури з теми "Troubles du développement neurologique"

Les études génétiques portant sur le syndrome néphrotique (SN) héréditaire ont permis d’identifier plus de 60 gènes impliqués dans le développement de formes monogéniques de SN cortico-résistant, isolé ou syndromique, ce dernier étant parfois associé à des troubles neurologiques. Au cours des dernières décennies, diverses études ont établi des liens entre la physiologie des podocytes et celle des neurones, tant sur le plan morphologique (diaphragme de fente et synapse) que fonctionnel (plateformes de signalisation). Des variants dans des gènes codant des protéines s’exprimant dans différents compartiments du podocyte et des neurones sont responsables de phénotypes associant des lésions rénales avec protéinurie à des troubles neurologiques centraux et/ou périphériques. L’objectif de cette revue est de se concentrer sur les syndromes génétiques associant une protéinurie et une atteinte neurologique et de présenter les dernières avancées dans la description de ces troubles neuro-rénaux.

L’épilepsie est un désordre neurologique souvent infantile associé à des comorbidités qui impliquent des troubles cognitifs. Depuis quelques années, les études des chercheurs suggèrent que la qualité de vie des personnes atteintes d’épilepsie est plus sévèrement impactée par les comorbidités associées à la maladie que par les crises. Il importe donc de diminuer la sévérité des troubles cognitifs chez les personnes épileptiques. Dans cet article, nous relevons les hypothèses de la littérature actuelle qui stipulent que le stress pourrait être un facteur affectant négativement le développement cognitif des enfants épileptiques. Ainsi, nous décrivons les atteintes neuropsychologiques inhérentes aux syndromes convulsifs, la relation biologique du stress et la relation entre le stress et les syndromes convulsifs. Deux modes d’action, évoqués par les chercheurs, par lesquels le stress serait un facteur aggravant les comorbidités des personnes qui présentent un syndrome convulsif seront aussi décrits.

IntroductionSelon le modèle multifactoriel, la schizophrénie résulte de l’interaction de plusieurs gènes avec différents facteurs environnementaux, dont le cannabis qui peut jouer un rôle chez des sujets vulnérables [1]. Certains résultats issus de l’hypothèse neurodéveloppementale suggèrent une perturbation précoce du neuro-développement moins importante chez les consommateurs de cannabis et une sensibilité aux effets pharmacologiques du cannabis [3]. Les signes neurologiques mineurs (SNM) sont le reflet d’anomalies neuro-développementales précoces, ils sont fréquents dans les pathologies développementales à début précoce et remplissent les critères d’un marqueur endophénotypique [2]. Nous avons fait l’hypothèse que les patients consommateurs réguliers de cannabis avant le début des troubles constituent une entité phénotypique homogène avec une atteinte neuro-développementale précoce moins marquée. Patients et méthodeNous avons évalué prospectivement la symptomatologie négative, les déficits cognitifs et les SNM chez 61 patients schizophrènes suivis à l’hôpital Louis-Mourier (Colombes). L’évaluation était clinique avec la Positive And Negative Symptoms Scale, cognitive (fonctions exécutives, attentionnelles et mnésiques) et neurologique à l’aide de la Neurological Evaluation Scale. Les patients ayant consommé du cannabis avant le début des troubles étaient comparés aux autres patients (test t de Student pour les données quantitatives, test du Δ-2 ou test de Fischer pour les données qualitatives).RésultatsLes résultats principaux sont présentés dans le Tableau 1. On constate une perturbation plus importante des fonctions exécutives, attentionnelles et mnésiques dans le groupe des non-consommateurs de cannabis. Les SNM sont plus fréquents dans le sous-groupe non-consommateur de cannabis. Tableau 1Comparaison des caractéristiques cliniques, cognitives et neurologiques entre les patients ayant fumé régulièrement du cannabis avant le début des troubles et les autres patients.SZ THC+ (n = 34)SZ THC− (n = 27)pQI attendu total (Barona), moyenne (ET)96,9 (9,0)101,7 (11,3)0,08QI total (NART 40), moyenne (ET)103,4 (9,2)100,8 (9,9)0,36ANT, moyenne (ET)ANT, temps moyen de réponse664,1 (105,1)768,2 (195,3)0,03ANT, orientation28,9 (48,3)50,4 (33,2)0,07ANT, conflit162,4 (84,2)171,5 (76,1)0,70ANT, alerte30,5 (40,6)26,8 (46,4)0,77Rey t0, n (%)n = 28n = 220,18*Type 115 (53,6)7 (31,8)0,12Type 210 (35,7)7 (31,8)0,77Type 32 (7,1)5 (22,8)0,21*Type 41 (3,6)3 (13,6)0,30*Rey t0 Temps (ms), moyenne (ET)166,3 (74,1)163,6 (121,4)0,92Rey t1 type, n (%)n = 28n = 210,02*Type 113 (46,4)5 (23,8)0,10Type 28 (28,6)5 (23,8)0,70Type 34 (14,3)1 (4,8)0,37Type ≥ 43 (10,7)10 (47,6)0,003Empan note brute, moyenne (ET)15,0 (3,8)13,0 (3,8)0,06CVLT, moyenne (ET)n = 28n = 21Liste A, essai 1, note z−1,0 (1,3)−1,7 (1,2)0,04Nombre de persévérations2,9 (2,0)4,8 (2,9)0,01Apprentissage liste A, total, note z−1,3 (1,5)−2,1 (1,2)0,05SNM, moyenne (ET)Actes moteurs complexes2,4 (2,8)5,3 (3,7)0,003Coordination motrice1,2 (1,7)3,6 (3,1)0,003Intégration sensorielle2,0 (2,4)5,1 (3,0)0,0003Score total11,5 (9,9)28,2 (15,6)0,0001Nombre d’items7,1 (4,9)14,2 (5,5)< 0,0001PANSS total symptomatologie positive, moyenne (ET)17,6 (7,9)14,6 (6,0)0,10PANSS total symptomatologie négative, moyenne (ET)16,0 (6,7)24,3 (8,3)0,0001PANSS total psychopathologie générale, moyenne (ET)30,8 (8,9)37,2 (10,0)0,01PANSS total, moyenne (ET)64,4 (20,7)76,1 (21,4)0,03SZ THC+ : patients ayant fumé régulièrement du cannabis avant le début des troubles ; SZ THC- : patients n’ayant pas fumé régulièrement de cannabis avant le début des troubles ; QI : quotient intellectuel ; ET : écart type ; NART : National Adult Reading Test ; ANT : Attention Network Test ; Rey : test des figures de Rey ; CVLT : California Verbal Learning Test ; SNM : signes neurologiques mineurs ; PANSS : Positive and Negative Symptoms Scale.*Test non paramétrique.ConclusionLes patients consommateurs réguliers de cannabis avant le début des troubles représenteraient une entité phénotypique homogène. Le cannabis est un facteur environnemental pouvant intervenir tardivement sur le neurodéveloppement et pouvant jouer un rôle causal chez certains patients.

L’avènement des neurosciences dans le champ de la santé mentale a bouleversé les équilibres entre psychologie et « sciences du cerveau ». De très nombreuses connaissances nouvelles ont été apportées sur le fonctionnement cérébral. En regard, à la psychanalyse de plus en plus en repli dans le monde universitaire, il est reproché son inconsistance scientifique. Le vocabulaire neurologique et en particulier la référence au cerveau sont devenus les supports obligés des considérations sur le psychisme. Paradoxalement, depuis la création de la Société pour la Neuroscience en 1969, les apports thérapeutiques des neurosciences dans le champ des troubles mentaux ont été marginaux. La psychiatrie comme pratique repose toujours sur la clinique, les psychotropes et les psychothérapies élaborés ou découverts indépendamment des neurosciences. Malgré l’enthousiasme des premières découvertes comme les modifications de la dynamique des neuromédiateurs dans la dépression ou la schizophrénie, aucune affection ni trouble mental n’a trouvé un modèle neurophysiologique consistant et étayé scientifiquement pour expliquer sa symptomatologie ou expliquer son développement. Cet article a pour objet un examen historique et épistémologique de cette extraordinaire discordance. Il décrit à partir des conceptions du trauma psychique l’évolution historique des thérapeutiques et des conceptions en psychiatrie jusqu’aujourd’hui. Partant de Thomas Kuhn décrivant les révolutions scientifiques nous nous interrogeons sur le caractère de croyance de l’adhésion au discours neuroscientifique contemporain et sur la factualité de ses annonces.

L’intestin est un système complexe qui joue un rôle fondamental dans l’absorption et la distribution des nutriments nécessaires aux différents organes d’un organisme, comme par exemple le glucose pour le cerveau. Finement régulé par le système nerveux, le système digestif abrite également un acteur qui joue un rôle crucial : la flore intestinale — ancien terme désignant le « microbiote » — qui pèse autant que le cerveau lui-même. Comme le tractus gastrointestinal est également exposé à des risques d’invasion par des agents pathogènes, un quatrième intervenant joue un rôle clé : le système immunitaire. Ce dernier exerce une surveillance étroite du tractus gastro-intestinal et joue un rôle important dans les interactions entre l’intestin et le cerveau, pour le meilleur ou pour le pire…Qu’il s’agisse de l’intestin ou du cerveau, ces deux organes sont relativement isolés du reste du corps par des barrières dont le bon fonctionnement est vital, prémunissant l’organisme et sa commande centrale cérébrale de mécanismes infectieux qui pourraient lui être fatals. Et pourtant… Des voies les relient, qui participent au dialogue entre — mais aussi à la vulnérabilité de — ces différents protagonistes de différentes façons. Le paysage physiologique humain est donc un amalgame complexe de cellules humaines mais également de cellules bactériennes qui collaborent étroitement au contrôle de la santé humaine. Non seulement le microbiote est capable de digérer certains nutriments qui ne peuvent pas être dégradés par le tractus gastro-intestinal lui-même, mais un nombre croissant d’études scientifiques suggèrent un lien entre la fonction gastrointestinale et la fonction cérébrale — et par là même une association avec certaines maladies neurologiques et psychiatriques. Ainsi, on soupçonne que l’axe intestin–cerveau est impliqué dans un certain nombre de maladies psychiatriques ou neuro-immunes chez l’enfant et l’adulte. De plus, il a été suggéré que les troubles intestinaux constituent un « facteur de risque » pour le développement de troubles neurologiques. Enfin, et non des moindres, le stress régule la composition et l’activité de la flore intestinale, une propriété qui pourrait même affecter la santé psychiatrique à travers les générations. Le concept d’« axe intestin–cerveau » propose qu’il existe un dialogue constant entre l’intestin et le cerveau. Le microbiote peut aujourd’hui être considéré comme l’acteur majeur d’un écosystème au sein duquel la nature des échanges pourrait conditionner l’équilibre neurologique et psychiatrique de l’être humain.

Les déficits de l’olfaction sont de plus en plus mis en évidence dans les pathologies psychiatriques (troubles bipolaires) comme dans les pathologies neurologiques et dégénératives (maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer). Ils peuvent constituer un marqueur de vulnérabilité et de dépistage précoce pour certaines de ces pathologies, mais ils peuvent aussi constituer une alternative prometteuse dans la prise en charge non pharmacologique de certaines perturbations émotionnelles et comportementales (anxiété, dépression, troubles du sommeil…), ainsi que de certains déficits cognitifs et mnésiques dans le spectre des pathologies neuropsychiatriques. L’objectif de ce symposium est tout d’abord de présenter les bases neurobiologiques de l’olfaction et de ses déficits, puis d’aborder l’intérêt du dépistage précoce des déficits de l’olfaction dans les pathologies neuropsychiatriques ainsi que les modalités thérapeutiques de la stimulation sensorielle olfactive en lien avec le développement des nouvelles technologies de l’information et de la communication.

AbstractThis review centers on the discoveries made during more than six decades of neuroscience research on the role of gamma-amino-butyric acid (GABA) as neurotransmitter. In doing so, special emphasis is directed to the significant involvement of Canadian scientists in these advances. Starting with the early studies that established GABA as an inhibitory neurotransmitter at central synapses, we summarize the results pointing at the GABA receptor as a drug target as well as more recent evidence showing that GABAA receptor signaling plays a surprisingly active role in neuronal network synchronization, both during development and in the adult brain. Finally, we briefly address the involvement of GABA in neurological conditions that encompass epileptic disorders and mental retardation.RESUMÉ: Le chemin long et sinueux pour que le GABA soit reconnu comme un neurotransmetteur. Cette revue est axée sur les découvertes réalisées durant plus de six décennies de recherche en neurosciences sur l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) comme neurotransmetteur. À cet effet, nous mettons une emphase particulière sur le rôle significatif de chercheurs canadiens dans ce domaine de recherche. En prenant comme point de départ les premières études qui ont établi que le GABA était un neurotransmetteur au niveau de synapses centrales, nous faisons le sommaire des résultats identifiant le récepteur GABA comme étant une cible thérapeutique ainsi que des données plus récentes montrant que la signalisation du récepteur GABAA joue, de façon surprenante, un rôle actif dans la synchronisation du réseau neuronal, tant au cours du développement que dans le cerveau adulte. Finalement, nous traitons brièvement du rôle de GABA dans les maladies neurologiques incluant les troubles épileptiques et l’arriération mentale.

Le protéasome est la principale machinerie de dégradation des protéines pour toutes les cellules eucaryotes. Il est en effet impliqué dans une multitude de fonctions physiologiques. Ce rôle central dans l’homéostasie des protéines en fait une cible attractive pour des interventions thérapeutiques variées, des aberrations ayant été observées dans beaucoup de pathologies humaines. Le protéasome constitutif 26S (2,4 MDa) est formé de la particule catalytique 20S qui peut s’associer à une ou deux particules régulatrices 19S. Des analyses structurales remarquables ont permis de comprendre le fonctionnement de ce complexe multicatalytique et la régulation de la dégradation des protéines dépendant de l’ATP et de l’ubiquitine. Des changements conformationnels coordonnés de la particule régulatrice 19S permettent de coupler l’hydrolyse de l’ATP à la translocation du substrat protéique et de réguler l’ouverture du pore de la particule catalytique afin d’initier la dégradation itérative des protéines par les trois types de sites actifs. Une très grande variété d’inhibiteurs de ces activités a été découverte, qu’ils soient synthétiques ou d’origine naturelle, avec un premier succès en 2003 avec le bortezomib utilisé dans le traitement du myélome multiple, puis du lymphome du manteau. Une seconde génération d’inhibiteurs (carfilzomib et ixazomib) est employée en clinique. L’immunoprotéasome, distinct du protéasome constitutif et exprimé de manière prédominante dans les cellules immunitaires, se substitue au protéasome constitutif après induction par l’INF-γ et le TNF-α. Il devient actuellement une cible thérapeutique majeure pour traiter des cancers, des désordres auto-immuns et des troubles neurologiques à l’aide d’inhibiteurs spécifiques. Les protéasomes de certains microorganismes retiennent également l’attention en vue du développement d’inhibiteurs à visée thérapeutique. Enfin, l’activation du protéasome est une nouvelle approche pouvant aboutir au traitement des désordres protéotoxiques comme les neurodégénérescences.

Les objectifs de cette thèse étaient de définir le retard de croissance intra-utérin chez le nouveau-né prématuré, d’étudier ses conséquences en terme de morbidité néonatale et de pronostic à long terme et d’évaluer les liens existant entre retard de croissance intra-utérin, croissance extra-utérine et pronostic des prématurés. Nous avons mis en évidence dans un premier temps que le seuil strict de définition d’un « nouveau-né petit pour l’âge gestationnel» ne pouvait se limiter dans le cadre de la prématurité au 10ème percentile mais s’étendre au-delà, au moins jusqu’au 20ème percentile. Par ailleurs, se limiter au poids n’était pas suffisant et qu’une définition par l’association entre poids et périmètre crânien était pertinente en terme de pronostic tant à court qu’à long terme.Nous avons montré que la restriction de croissance intra-utérine était associée au pronostic neurologique des grands prématurés en terne de déficience cognitive et difficultés scolaires essentiellement et ce même pour des prématurés modérés et une restriction de croissance peu sévère et que l’effet du retard de croissance était modulé selon l’âge gestationnel de naissance. Concernant la croissance extra-utérine, nous avons montré qu’elle était elle-même associée au pronostic neurologique des prématurés mais que cet effet était variable selon la croissance anténatale.Enfin, nous nous sommes interrogés sur les conséquences à court terme des efforts faits par les néonatologistes afin d’optimiser la croissance post-natale des prématurés par une revue de la littérature et montré qu’ils existaient des anomalies métaboliques engendrées par une nutrition agressive qu’il convenait de surveiller
Our main objectives were to define intrauterine growth restrictions in preterm infants to study its consequences in terms of neonatal morbidity and long-term prognosis and also assessment to study the relationship between intrauterine growth restriction, extra-uterine growth and neurological outcomes.We showed initially that strict threshold definition of a "small for gestational age" preterm could not be limited in the context of prematurity in the 10th percentile, but extend beyond, at least to the 20th percentile. Furthermore, to define growth restriction studying, weight was not enough. A definition by the association between weight and head circumference was relevant in terms of prognosis in both the short and long term.We found that growth restriction in very preterm and neurological outcome were significantly associated. Small for gestational age preterm infants were more likely to have cognitive impairment and school difficulties even for moderate preterm and moderate growth restriction. Gestational age was an important factor that modulates the association between growth restriction and outcome. Concerning extra-uterine growth, we have shown that it was associated with neurological outcome but this effect varied with antenatal growth pattern.Finally, we studied by literature review, the short-term consequences of optimized postnatal growth of premature infants and showed metabolic abnormalities caused by an aggressive nutrition that required necessary monitoring

L’objectif est d’évaluer les facteurs pronostiques précoces pour la scolarisation à 8 ans des enfants nés grands prématurés indemnes de séquelles neurosensorielles, avec un intérêt particulier pour la prédiction d’un devenir favorable. La population d��étude est un sous-groupe géographiquement défini de l’étude EPIPAGE, qui a inclus tous les enfants nés avant 33 SA en 1997 dans 9 régions françaises. A 2 ans d’âge corrigé, les 347 enfants étudiés présentent des performances inférieures à celles des enfants nés à terme dans les domaines du langage, de la motricité fine et de la socialisation. Ces performances sont significativement liées à la durée d’intubation, au niveau d’études et à la profession des parents. La valeur prédictive d’un quotient de développement ≥ 100 à 2 ans d’âge corrigé pour une scolarisation appropriée à 8 ans est de 0,80 [0,75 ;0,85]. En analyse multivariée, la scolarisation est significativement liée au développement et au périmètre crânien à 2 ans, à l’âge gestationnel et au niveau d’études de la mère. Enfin, trois définitions de la restriction de croissance intra-utérine, basées sur le poids de naissance, le poids fœtal estimé ou le potentiel individuel de croissance fœtale, sont comparées en terme de prédiction du devenir cognitif et scolaire chez les 1038 singletons de la cohorte totale indemnes de séquelles sévères. Les enfants ayant un poids ≥ 10ème percentile pour une référence basée sur les poids de naissance observés, mais < 10ème pour une référence intrautérine ont un risque accru de dysfonction cognitive à 5 ans ou de difficultés scolaires à 8 ans par rapport aux enfants ayant un poids ≥ 10ème percentile pour les 2 références

La mise en place du système nerveux central (SNC) résulte du déroulement de processus cellulaires s’effectuant pendant l’embryogenèse puis au cours de la vie postnatale. Pour générer les diverses populations cellulaires du SNC, les cellules neurales et leur descendance subissent plusieurs processus : la prolifération, la migration, la différenciation ainsi que la mort cellulaire programmée, tous sous le contrôle de nombreux facteurs. La régulation fine de ces mécanismes est essentielle au bon établissement des réseaux cellulaires, et l’altération de ces voies, par une cause génétique ou environnementale, peut avoir des conséquences sur l’organisation et le fonctionnement du SNC. Les radicaux libres sont des seconds messagers impliqués dans la régulation de très nombreux processus cellulaires, toutefois ces molécules peuvent s’avérer délétères si leurs niveaux ne sont pas régulés. Ainsi, le maintien de ces espèces réactives à des concentrations physiologiques est permis notamment par les sélénoprotéines, des protéines caractérisées par un fort pouvoir réducteur conféré par la présence de sélénocystéine dans leur séquence. À ce jour, les fonctions de beaucoup de ces sélénoprotéines, en particulier les plus récemment identifiées, restent peu caractérisées. C’est le cas, notamment, de la sélénoprotéine T (SelT), une enzyme très conservée chez les mammifères et fortement exprimée pendant l’embryogenèse, en particulier dans le tissu cérébral en développement, mais dont le rôle reste à être caractérisé. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré, à l’aide d’un modèle murin, que l’invalidation conditionnelle de la SelT dans les cellules neurales provoque des anomalies neurodéveloppementales se produisant pendant la première semaine postnatale. Les souris invalidées présentent une réduction transitoire du volume cérébral, qui apparait au cours de la première semaine postnatale, culmine au septième jour, puis disparait. Ce phénotype est associé à une réduction de la densité cellulaire et s’explique par une augmentation du phénomène de mort cellulaire programmée. L’analyse des populations cellulaires impliquées par marquages NeuN, GFAP et Ng2 a permis de montrer que cette perte cellulaire par apoptose affecte exclusivement les cellules neuronales, évoquant une absence d’effets de la SelT sur les populations gliales. Nos résultats montrent également que les cellules en apoptose caspase-3 positives sont détectées dans les neuroépithéliums germinatifs, les couches de transition et les couches de différenciation des neurones, indiquant que ces cellules meurent suite à l’absence de la SelT au cours des différentes phases de leur maturation. Cette altération de la viabilité neuronale est associée à une élévation des niveaux de radicaux libres endogènes, argument en faveur d’un rôle antioxydant et neurotrophique de la SelT dans les neurones. À l’issue de la première semaine postnatale, tandis que la neurogenèse décline chez l’animal sauvage, nous observons un maintien de l’activité mitotique des progéniteurs neuronaux chez la souris invalidée. Cette neurogenèse prolongée pourrait constituer un mécanisme de réponse physiologique compensatoire visant à réduire le déficit cellulaire observé précédemment. Au niveau astrocytaire, ni la viabilité ni les niveaux de radicaux libres ne sont modifiés par l’absence de SelT, suggérant que celle-ci y exercerait une fonction différente ou que d’autres facteurs compenseraient son absence dans cette population. De manière intéressante, au stade où la perte neuronale est importante nous observons une augmentation transitoire de la densité de cellules gliales, et dont la disparition coïncide avec la redensification cellulaire constatée vers le dixième jour. Ceci pourrait suggérer que la compensation du volume cérébral serait provoquée par une transdifférenciation gliale conjointement à la neurogenèse prolongée. Ces mécanismes compensatoires permettraient le rétablissement apparent du volume cérébral et de sa densité cellulaire chez l’animal invalidé. Dans la seconde partie de nos travaux, nous avons mis en évidence que malgré l’absence de phénotype neuroanatomique à l’âge adulte, les souris invalidées pour la SelT présentent des déficits comportementaux. En effet, la mesure de leur activité locomotrice lors de sessions d’une heure en open-field montre que les animaux invalidés sont hyperactifs. Ce phénotype a été confirmé par l’analyse du comportement sur 48h en cages d’actimétrie, montrant que les animaux présentent une hyperactivité détectable de jour comme de nuit. Par ailleurs, nous avons également pu constater que ces souris présentent une anxiété de trait, ou néophobie, élevée. Cette caractéristique comportementale, qui tend à diminuer si l’animal est confronté de manière répétée à la même tâche, reste élevée chez la souris invalidée même si elle est capable d’apprendre à réaliser l’exercice demandé. En effet, nous avons montré que ces animaux ont une bonne performance lors d’un test d’apprentissage et de rétention spatiale en piscine de Morris, toutefois ceux-ci sont moins efficients que leurs congénères sauvages et ce résultat pourrait être dû soit à cette néophobie accrue, soit à un établissement de stratégie de navigation spatiale dysfonctionnel. Finalement, la SelT n’étant que peu exprimée à l’âge adulte, ces déficits fonctionnels seraient provoqués par un mauvais établissement des réseaux neuronaux durant les premières semaines postnatales. Cette hypothèse est confortée par la mise en évidence d’une altération de la neurotransmission GABAergique chez l’animal invalidé. Par ailleurs, il apparait que le phénotype cérébral ait des répercussions sur la physiologie générale de l’animal, comme l’attestent les très forts niveaux de corticostérone plasmatique retrouvés chez la souris invalidée, en conditions basales et suite à un stress. Ainsi, nos résultats indiquent que la SelT est essentielle au développement du SNC et contribuerait aux différents processus assurant la mise en place de populations neuronales. De plus, il peut être envisagé que son action soit de nature neurotrophique, via le maitien des taux de radicaux libres à des niveaux physiologiques. La poursuite de l’étude fonctionnelle des partenaires moléculaires et des mécanismes impliqués dans ces effets de la SelT, permettront à terme de mieux comprendre l’implication des radicaux libres et de cette sélénoprotéine au cours du neurodéveloppement sain et pathologique, puis de proposer de nouvelles pistes afin de protéger le cerveau dans des contextes pathologiques liés à des dérégulations de ces voies
The development of central nervous system (CNS) results from a combination of cellular processes occurring during embryogenesis and postnatal life. To generate the diverse cell populations of CNS, neural cells and their progeny undergo several processes including proliferation, migration, differentiation as well as programmed cell death, all these being under the control of numerous factors. The precise regulation of these mechanisms is essential for the establishment of cellular networks, and genetically- or environmentally-induced alterations of these pathways may have consequences on CNS organization and functions. Free radicals are second messengers involved in the regulation of many cellular processes; however, these molecules may turn out to be deleterious if their levels are poorly regulated. Thus, reactive species are maintained at physiological concentrations thanks to the activity of antioxidant systems, that include selenoproteins, which are proteins characterized by a strong reducing ability conferred by the presence of selenocysteine, the 21st amino acid, in their sequence. To date, the functions of many of these selenoproteins remain poorly characterized, and especially the most recently identified. One particular case is Selenoprotein T (SelT), a highly conserved enzyme in mammals which is strongly expressed during embryogenesis, especially in the developing brain, but whose role remains to be elucidated. In the first part of this work, we employed a mouse line model to show that the conditional invalidation of SelT in neural cells causes neurodevelopmental abnormalities that occur during the first postnatal week. The invalidated mice exhibit a transient reduction in brain volume, which appears during the first postnatal week, culminates at the seventh day but disappears at adulthood. This phenotype is associated with a reduction in cell density and is caused by increased programmed cell death in the organ. Analyses of the cell populations using NeuN, GFAP and Ng2 cell markers, showed that this apoptotic cell loss exclusively affects neuronal cells, evoking a lack of effect of SelT on glial populations. Our results also showed that caspase-3 positive cells were detected in the germinal neuroepithelia, transition layers and neuron differentiation layers, indicating that these cells die as a result of SelT absence during different phases of their maturation. This alteration of neuronal viability is associated with elevated endogenous free radical levels; an argument in favor of the antioxidant and neurotrophic role of SelT in neurons. At the end of the first postnatal week, while neurogenesis declines in wild-type animals, we observed a prolonged mitotic activity of neuronal progenitors in SelT deficient mice. This neurogenesis could constitute a physiological compensatory response mechanism to reduce the cell deficit previously observed. Surprisingly, viability and endogenous free radicals levels in astrocytes were unchanged in the absence of SelT, suggesting that the protein may exert a different function in these cells or that other factors act to compensate for its absence. At the stage when neuronal loss is significant, we observed a transient increase in glial cell density, whose vanishing coincides with the cell redensification measured at the tenth day. This finding suggests that the brain volume compensation is caused by glial transdifferentiation into neurons, along with prolonged neurogenesis. These compensatory mechanisms could be responsible for the apparent recovery of brain volume and cell density in the adult SelT-deficient mice. In the second part of our work, we demonstrated that despite the absence of a gross neuroanatomical phenotype in adulthood, invalidated mice exhibit behavioral deficits. Indeed, measurements of locomotor activity during one-hour sessions in an open-field showed that invalidated animals are hyperactive. This phenotype was confirmed by behavioral analyses performed during 48 h in actimetry cages, which showed that mutant animals display hyperactivity during both diurnal and nocturnal periods. Moreover, we also found that these mice exhibit an exacerbated trait anxiety, or neophobia. This behavioral characteristic, which tends to decrease if the animal is repeatedly submitted to the same task, remains high in our model although the animals successfully learns to execute the required exercise. Indeed, we showed that these animals perform well during spatial learning and memory task in Morris water-maze; however, SelT deficient mice are less efficient than their wild-type littermates, a deficit that could be attributed either to the increased neophobia or a potential dysfunction in spatial navigation strategy abilities. Finally, as SelT is weakly expressed in adult life, these functional deficits could be provoked by an altered establishment of neuronal networks during the first postnatal weeks. This hypothesis is supported by an impaired GABAergic neurotransmission in these mice. Moreover, it appears that the cerebral phenotype impacts the general physiology of the animal, as evidenced by the high plasma corticosterone levels found in the invalidated mice in basal conditions or following a stress. In sum, our results indicate that SelT is essential to the proper development of CNS and contribute to the various processes ensuring the establishment of neuronal populations. In addition, it may be considered that this selenoprotein exerts neurotrophic function through regulation of free radicals levels. Pursuing the functional study of molecular partners and the elucidation of the mechanisms involved in the effects of SelT will eventually allow to better understand the involvement of free radicals and SelT in healthy and pathological neurodevelopment and ultimately to propose new strategies to protect the brain in pathological situations related to disregulations of these pathways

De nombreux troubles ont un retentissement sur le contrôle de l'équilibre dynamique au cours de la marche. Qu'ils soient d'origine traumatique, neurologique, ou liés à la sénescence, ils limitent plus ou moins la stabilité, c'est-à-dire la capacité des sujets à récupérer de perturbations internes ou externes, et peuvent conduire à la chute. Chez les enfants, la stabilité est de plus liée aux étapes développementales. Son interprétation nécessite donc de différencier ce qui relève de l'instabilité développementale et de l'instabilité pathologique. Les techniques instrumentées d'analyse du mouvement permettent un enregistrement fiable et précis des paramètres de la marche. Des index ont été développés pour faciliter l'évaluation clinique de la marche des patients mais aucun d'entre eux ne quantifie l'aspect stabilité.Ce travail de thèse a conduit à la production d'un score quantifiant la stabilité au travers de la variabilité des paramètres spatiotemporels, enregistrés par une piste de marche électronique. Ce score, dénommé Gait Variability Index (GVI), a été appliqué à des populations, asymptomatiques et pathologiques, représentatives des différents âges de la vie : l'enfant, l'adulte et la personne âgée. Les résultats obtenus chez des patients affectés de paralysie cérébrale, d'ataxie de Friedreich ou cérébrolésés démontrent que le GVI est un outil cohérent pour l'évaluation de l'instabilité. Outre l'intérêt clinique qu'il représente, celui-ci ouvre différentes perspectives pour son application et invite à la réflexion quant à la nature perturbatrice ou régulatrice de la variabilité.

De nombreux troubles ont un retentissement sur le contrôle de l’équilibre dynamique au cours de la marche. Qu’ils soient d’origine traumatique, neurologique, ou liés à la sénescence, ils limitent plus ou moins la stabilité, c’est-à-dire la capacité des sujets à récupérer de perturbations internes ou externes, et peuvent conduire à la chute. Chez les enfants, la stabilité est de plus liée aux étapes développementales. Son interprétation nécessite donc de différencier ce qui relève de l’instabilité développementale et de l’instabilité pathologique. Les techniques instrumentées d’analyse du mouvement permettent un enregistrement fiable et précis des paramètres de la marche. Des index ont été développés pour faciliter l’évaluation clinique de la marche des patients mais aucun d’entre eux ne quantifie l’aspect stabilité.Ce travail de thèse a conduit à la production d’un score quantifiant la stabilité au travers de la variabilité des paramètres spatiotemporels, enregistrés par une piste de marche électronique. Ce score, dénommé Gait Variability Index (GVI), a été appliqué à des populations, asymptomatiques et pathologiques, représentatives des différents âges de la vie : l’enfant, l’adulte et la personne âgée. Les résultats obtenus chez des patients affectés de paralysie cérébrale, d’ataxie de Friedreich ou cérébrolésés démontrent que le GVI est un outil cohérent pour l’évaluation de l’instabilité. Outre l’intérêt clinique qu’il représente, celui-ci ouvre différentes perspectives pour son application et invite à la réflexion quant à la nature perturbatrice ou régulatrice de la variabilité
Many pathologies affect balance control during gait. Traumatic, neurological or age-related disorders can all limit more or less the stability, which is the capacity of subjects to recover from perturbations, and can lead to falls. For children, the stability is related to the developmental stages and its interpretation requires differentiating what pertains to the developmental instability and to the pathological instability. Instrumented movement analysis allows a reliable and precise recording of the gait parameters. Indexes were developed to improve the clinical evaluation of the patients walking but no one of them quantifies the stability feature.This thesis led to the production of a score quantifying the stability through variability of the spatiotemporal parameters, recorded by an electronic walkway system. The score, called Gait Variability Index (GVI), has been applied to asymptomatic and pathological populations, representative of the various ages of life: children, adults and elderly persons. Results for patients affected by cerebral palsy, Friedreich’s ataxia or after stroke demonstrate that the GVI is a coherent tool for the evaluation of instability. Beyond the clinical interest, it opens various studies perspectives in gait analysis, and is thought-provoking about the disruptive or regulating nature of variability

Les erreurs innées du métabolisme sont des maladies héréditaires pouvant affecter, entre autres, la synthèse et le transport des neurotransmetteurs. Le diagnostic de ces pathologies repose essentiellement sur l’analyse par chromatographie d’un fluide biologique [plasma, urine, liquide céphalorachidien (LCR)]. L’objectif de cette thèse était de développer des méthodes simples et rapides pour le diagnostique des troubles de la neurotransmission. Dans un premier temps, nous avons développé et validé le dosage simultané, en moins de 10 minutes, des métabolites de la dopamine, de la sérotonine et de la tétrahydrobioptérine (BH4) par chromatographie liquide ultra-haute pression (UHPLC) couplée à une détection séquentielle électrochimique et fluorimétrique. Cette méthode a été appliquée à l’analyse de 1372 échantillons de LCR, permettant ainsi d’établir les valeurs fréquentes de la population française. Afin de transposer la méthode précédente en UHPLC couplée à la spectrométrie de masse (MS), nous avons étudié les mécanismes d’auto- et d’électro- oxydation de la BH4, par mobilité ionique différentielle couplée à la MS haute résolution (résonance cyclonique ionique FTICR) et à la photodissociation Infra-rouge. Ce travail nous a permis d’isoler et de caractériser pour la première fois la qBH2, intermédiaire réactionnel fugace de la BH4, impliqué dans le mécanisme d’action de cette dernière. La méthode UHPLC-MS/MS développée, permet en outre le dosage simultané du 5-Méthyl-tétrahydrofolate
Inborn errors of metabolism are inherited diseases that can alter the synthesis and transport of neurotransmitters. The diagnosis of these conditions is currently based on the chromatographic analysis of a biological fluid [plasma, urine, cerebrospinal fluid (CSF)]. The aim of this thesis was to develop simple and rapid methods for the diagnosis of neurotransmitter disorders. Firstly, we developed and validated the simultaneous determination of dopamine, serotonin, and tetrahydrobiopterin (BH4) metabolites by ultrahigh pressure liquid chromatography (UHPLC) coupled to sequential electrochemical and fluorimetric detection. This method was applied to the analysis of 1372 CSF samples, thus establishing the frequent ranges of the French population. In order to transpose the previous method into UHPLC coupled to mass spectrometry (MS), we studied the mechanisms of auto- and electro- oxidation of BH4, by Differential Ion Mobility coupled to high resolution MS (FTICR) in conjunction with Infra-Red photo-dissociation. This work allowed us to isolate and characterize qBH2, the transient reaction intermediate of BH4, involved in the mechanism of action of the latter. The proposed UHPLC-MS/MS method also allows the simultaneous determination of 5-methyltetrahydrofolate

Les erreurs innées du métabolisme (EIM) constituent un large panel de désordres métaboliques héréditaires. Parmi les EIM, les anomalies de la neurotransmission peuvent affecter, entre autres, la synthèse ou le transport des neurotransmetteurs, notamment les amines biogènes (dopamine et sérotonine) et les folates. La reconnaissance de ces affections est d’une importance capitale pour le diagnostic et le traitement éventuel. L’analyse chimique du liquide céphalo-rachidien (LCR) est incontournable pour le diagnostic de ces pathologies. Or, les méthodes actuelles de dosage ne sont pas simples. Longues et fastidieuses, elles ont été, pendant longtemps, réservées aux laboratoires spécialisés. L’objectif de ce travail était de développer des méthodes simples et rapides de diagnostic des troubles de la neurotransmission et d’établir les valeurs normales fréquentes dans la population française. Le travail réalisé a permis, dans un premier temps, de développer une méthode de dosage directe, en une seule étape, de la tetrahydrobioptérine (BH4), cofacteur des hydroxylases intervenant dans la synthèse des amines biogènes, et des ptérines impliquées dans le cycle de synthèse et de dégradation de ce cofacteur, dans le LCR. Auparavant, le dosage de ces substances nécessitait au moins deux analyses chromatographiques précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Par la suite, nous avons développé une méthode de diagnostic rapide, en moins de 10 minutes, par UHPLC (chromatographie liquide à ultra haute performance), couplée à une détection séquentielle par coulométrie et par fluorescence, des troubles dopaminergique et sérotoninergique. Cette méthode permet de doser simultanément, en une seule étape, tous les métabolites de la dopamine, de la sérotonine et de la noradrénaline, ainsi que les ptérines d’intérêt diagnostic, principalement la dihydroneoptérine (NH2) et la dihydrobioptérine (BH2). L’ensemble de ces explorations nécessitait, auparavant, la mise en œuvre d’au moins trois méthodes de dosage par HPLC (chromatographie liquide à haute performance), précédées chacune d’une étape propre de préparation de l’échantillon. Pour compléter l’exploration du métabolisme de la BH4 et du suivi thérapeutique des troubles de la neurotransmission, nous avons également proposé une méthode de dosage rapide, en une seule étape, par UHPLC, de tous les métabolites et de toutes les ptérines, incluant la BH4. Enfin, une méthode rapide de dosage (moins de 2 minutes), par UHPLC, du 5-méthyltetrahydrofolate dans le LCR a été développée, afin de compléter le diagnostic biologique de l’ensemble des troubles neurologiques visés. L’application des outils ainsi développés à plus de 1400 patients nous a permis d’établir des valeurs normales fréquentes dans la population française ainsi que de poser le diagnostic de quelques déficits enzymatiques
Inborn errors of metabolism (IEM) consist of a wide range of hereditary metabolic disorders. Among IEM, neurotransmission anomaly can affect the synthesis or the transport of neurotransmitters, notably biogenic amines (dopamine and serotonin) and folates. Early diagnosis of such affections is of utmost importance especially as some of them can be treated effectively. Chemical analysis of cerebrospinal fluid (CSF) is essential for the diagnosis of neurotransmitter disorders; however, current quantitative methods are tedious and time consuming. For a long time the chemical diagnosis of neurotransmitter disorders has been available only in specialized laboratories. The purpose of this work was to develop simple and fast diagnosis methods of neurotransmitter disorders as well as to establish the reference values in French population. For this purpose, in a first step, we developed a single step direct method of simultaneous quantification of tetrahydrobiopterin (BH4), which is the main cofactor of the hydroxylases involved in biogenic amines syntheses, and the relevant reduced and oxidized forms of pterins involved in the cycle of synthesis – regeneration of BH4. Formerly, the quantification of those compounds required at least two chromatographic methods with two specific sample preparation procedures. Thereafter we developed a method of fast diagnosis in less than 10 minutes of dopaminergic and serotoninergic disorders using UHPLC (ultra high performance liquid chromatography) hyphenated to a sequential coulometric and fluorimetric detection. With only a simple filtration step as sample preparation procedure, this method enables the simultaneous quantification of all dopamine, serotonin and noradrenaline metabolites as well as dihydroneopterin (NH2) and dihydrobiopterin (BH2), the relevant pterin forms for the complete diagnosis. Formerly, at least three HPLC (high performance liquid chromatography) quantification methods preceeded by three tedious specific sample preparation procedures were required for such a diagnosis. To complete the investigation of BH4 metabolism and the follow up of neurotransmission disorders, we also developed a fast UHPLC method of simultaneous quantification of all the cited metabolites and pterins including BH4. In order to complete the rapid diagnosis of all targeted neurological disorders, we finally developed an UHPLC method of 5-methyltetrahydrofolate quantification in CSF. The application of these analytical tools in more than 1400 CSF samples, collected from patients followed in some Neurology centers located in several French areas covering nearly the entirety of the territory, allowed us to establish the reference values in French population as well as to diagnose several cases of enzymatic deficits

L’apolipoprotéine E (ApoE) est impliquée dans le transport de lipides, mais aussi dans des pathologies neurodégénératives telle que la Maladie d’Alzheimer (MA). Il existe trois isoformes humaines d’ApoE (ApoE2, ApoE3 et ApoE4 ; ApoE4 augmente le risque d’apparition de la MA, ApoE2 le diminuerait), dont nous avons tout d’abord étudié l’impact sur le comportement chez des souris adultes Knock In. Dans un premier temps, nous avons montré des effets anxiolytiques chez les mâles et anxiogéniques chez les femelles et aucun effet dans les tâches de mémoire dans nos conditions liés aux mutations ApoE-KI. Dans un deuxième temps, l’étude de l’impact d’un stress chronique sur les comportements émotionnels et cognitifs chez des souris âgées ApoE-KI a montré une anxiolyse chez les souris ApoE2 et ApoE4 mâles et une anxiogénie chez les femelles ApoE4, ainsi qu’un diminution de la résignation des souris ApoE2 mâles et femelles opposée à l’augmentation du désespoir chez les souris ApoE3 femelles, toutes préalablement stressées. De plus, les souris ApoE4 âgées montrent des déficits de mémoire _plus précoces chez les femelles_ alors qu’au contraire les souris ApoE2 femelles même très âgées présentent une amélioration des performances mnésiques. Enfin, l’étude de l’impact des différentes ApoE, de l’âge et du sexe, sur la neurogénèse hippocampique a montré un effet délétère lié d’ApoE4 sur la prolifération neuronale chez la souris jeune (mâles et femelles), prolifération a contrario favorisée chez la souris ApoE2 femelle. Cette prolifération diminue avec l’âge, particulièrement chez les femelles, excepté les souris ApoE3 femelles chez qui elle demeure relativement préservée
Apolipoprotein E (ApoE) is found in three different forms in human (ApoE2, ApoE3 and ApoE3), and ApoE polymorphism is recognized as one of the most prevalent risk factors for Alzheimer’s disease (AD); ApoE4 increases the risk to develop AD with age, while ApoE2 has protective effects. First, we evaluated the impact of this polymorphism on behavior in adult mice using apoE-KI mouse models. ApoE-Ki mutations had anxiolytic effects in males and anxiogenic effects in females. On the other hand, ApoE-KI mutations did not affect cognitive abilities in our conditions. Afterwards, we analyzed the impact of combined chronic stress and ApoE polymorphism on emotional behavior and cognitive abilities in aged male and female KI mice. Under stress conditions, aged ApoE4 and ApoE2 male mice showed reduced anxiety, while ApoE2 females were more anxious. Moreover both ApoE2 males and females showed reduced susceptibility to despair, whereas ApoE3 females demonstrated increased resignation. Results from cognitive tests show that, under stressed, ApoE4 mutation caused memory deficits which appeared earlier in females. Interestingly, we showed for the first time that stressed ApoE2-KI females displayed improved memory performance at one year old, persisting at more advanced age. Finally, we investigated the combined impact of the ApoE polymorphism, age and sex on hippocampal neurogenesis. We found that young mice carrying the ApoE4 mutation displayed reduced neurogenesis, while young adult ApoE2 females showed improved hippocampal progenitor cell proliferation. Moreover, a surprising protective effect of the ApoE3 genotype was observed in aged females

L'acquisition du contrôle postural et de la locomotion est centrale au développement moteur et cognitif du nourrisson et toute anomalie du développement neuromoteur peut avoir des conséquences néfastes sur le développement futur de l'enfant. Cette question est particulièrement sensible chez les grands prématurés dont le nombre est en constante augmentation et pour lesquels il existe un risque accrus d'anomalie neuromotrice, allant du déficit sensorimoteur mineur à la paralysie cérébrale. Face à ce constat, il est urgent de mettre en place des stratégies d'intervention très précoces pour stimuler le développement moteur de ces enfants, durant la période de haute plasticité des systèmes nerveux et musculo-squelettique suivant la naissance. Dans une revue systématique sur le sujet, nous montrons que très peu d'interventions existent pour stimuler le développement de la mobilité de nourrissons à risque d'anomalie neuromotrice de façon précoce i.e. avant l'âge de 12 mois. De plus, ces études répondent souvent peu aux critères de qualité exigés par la communauté internationale (Dumuids-Vernet et al., 2022). Cette thèse propose de tester la faisabilité, la qualité et l'efficacité d'une nouvelle intervention précoce qui vise à stimuler le développement de la motricité de grands prématurés, dès leur sortie du service de néonatologie. Le principe de l'intervention est de les entraîner à domicile à se propulser de façon quadrupède, chaque jour pendant huit semaines, à l'aide d'un mini skate sur lequel ils sont allongés sur le ventre (entraînement Crawli). Nos résultats montrent une bonne faisabilité d'un tel entraînement testé sur des grands prématurés ne présentant pas de lésion cérébrale majeure, mais à risque d'anomalie motrice. Par ailleurs, le suivi longitudinal du développement moteur par l'échelle du Bayley et général par le questionnaires ASQ-3 de ces enfants, montre un effet positif de l'entraînement Crawli. Les prématurés ayant reçu un entraînement Crawli obtiennent des scores de motricité globale au Bayley plus élevés entre 2 et 12 mois d'âge corrigé tous âges confondus, que des prématurés ayant reçu un entraînement équivalent sur le ventre, sur un matelas mais sans mini skate (entraînement Tapis) ou un suivi médical classique (Contrôle). En outre, un plus grand nombre de nourrissons du groupe Crawli que des groupes Tapis ou Contrôle, réussissent les items spécifiques du Bayley sur le développement du port de tête à 2 mois d'âge corrigé (AC) et sur l'acquisition de la marche quadrupède à 9 mois AC, qui sont reconnus comme des étapes motrices importantes du développement moteur. Les nourrissons entraînés en Crawli obtiennent également de meilleurs résultats sur leur développement général, et en particulier sur leur niveau de communication à l'ASQ-3 à 9 mois AC et sur les habilités motrices fines à 12 mois AC que les nourrissons des groupes Contrôle et Tapis. Enfin, après entraînement, les prématurés du groupe Crawli présentent des scores moteurs et généraux qui rejoignent la normalité. En effet, les scores Bayley après entraînement et ASQ-3 à 9 et 12 mois AC, du groupe Crawli ne sont pas différents de ceux des nourrissons nés à terme, contrairement aux prématurés Tapis et Contrôle dont les scores moteurs sont significativement moins bons à 2 mois AC que ceux des nourrissons nés à terme. Les scores généraux de l'ASQ-3 du groupe Contrôle à 9 et 12 mois AC sont également inférieurs à la norme typique. Les scores élevés obtenus par notre étude sur les échelles de qualité internationales et les résultats positifs obtenus sur la faisabilité et l'efficacité de cette intervention précoce ouvre des perspectives encourageantes pour appliquer ce nouveau protocole à plus grande échelle et sur d'autres populations à risque d'anomalie motrice (trisomie 21, spina bifida, AVC, prématurité avec lésion cérébrale etc.)
The acquisition of postural control and locomotion are central to the motor and cognitive development of the infant and any abnormality in neuromotor development can have adverse consequences for the future development of the child. This issue is particularly salient in the case of very premature infants whose numbers are constantly increasing and for whom there is an increased risk of neuromotor anomalies, ranging from minor sensorimotor deficits to cerebral palsy. In view of this, there is an urgent need for very early intervention strategies to stimulate the motor development of these children during the period of high plasticity of the nervous and musculoskeletal systems following birth. In a systematic review on the subject, we show that very few interventions exist to stimulate the development of mobility in infants at risk of neuromotor abnormalities at an early age, i.e. before 12 months. Moreover, these studies often do not meet the quality criteria required by the international community (Dumuids-Vernet et al., 2022). This thesis proposes to test the feasibility, quality and effectiveness of a new early intervention that aims to stimulate the motor development of very premature infants as soon as they leave the neonatology department. The primary aim of the intervention is to train the infants at home to propel themselves in a quadrupedal manner, every day for eight weeks, using a mini skateboard on which they lie on their stomach (Crawli training). Our results show that such a training, tested on very premature babies without major brain lesion but at risk of motor abnormality, is highly feasible. Moreover, longitudinal tracking of motor development by the Bayley Scales of Infant and Toddler Development III and general development by the Ages and Stages Questionnaire-3 (ASQ-3) of these children shows a positive effect of Crawli training. Preterm infants who received Crawli training had higher Bayley gross motor scores between 2 and 12 months of corrected age than preterm infants who received equivalent training on their stomachs on a mattress but without a mini-skateboard (mat training) or conventional medical follow-up (control). In addition, more infants in the Crawli group than in the Mat or Control groups passed the specific Bayley items on head carriage development at 2 months corrected age (CA) and on quadrupedal gait acquisition at 9 months CA, which are recognized as important milestones in motor development. Crawli-trained infants also showed enhanced general development, particularly in terms of communication level, on the ASQ-3 at 9 months CA and fine motor skill development at 12 months CA than infants in the Control and Mat groups. Finally, after training, preterm infants in the Crawli group had motor and general scores that were close to those of typically-developing infants. Indeed, the Crawli group's Bayley scores after training and ASQ-3 scores at 9 and 12 months CA were not different from those of term infants, contrary to the Mat and Control preterm infants whose motor scores were significantly worse at 2 months CA than those of the term infants. The overall ASQ-3 scores of the Control group at 9 and 12 months CA were also below typical norms. The high scores obtained by our Crawli-trained infants on the international developmental scales and the positive results obtained regarding the feasibility and effectiveness of our early intervention are very encouraging. They suggest this new protocol could be deployed on a larger scale and with other populations at risk of motor anomaly (trisomy 21, spina bifida, stroke, prematurity with brain lesion etc.)