Добірка наукової літератури з теми "Solvants organiques – Synthèse (chimie)"

Cette présentation se focalise sur les principes de synthèse des vecteurs nanoparticulaires suivie de leur application en pharmacie et en cosmétologie. La nanotechnologie est une technologie multidisciplinaire pour la manipulation des objets (atomes et molécules) de taille inférieure à 100 nanomètres. Les nanoparticules peuvent être synthétisées par la méthode de top down (du haut en bas) dessous) et bottom up (du bas en haut). Dans cette présentation nous nous intéresserons aux méthodes de bottom up utilisant soit des polymères préformés ou formés in situ pendant la synthèse. Les méthodes de synthèse sont l’émulsification/évaporation de solvant, l’émulsification/déplacement de solvant, la polymérisation interfaciale, l’utilisation de polymères naturels, des fluides supercritiques et la production en milieu non aqueux (e.g. PRINT). Ces techniques permettent d’obtenir diverses classes de nanoparticules organiques (exemple des liposomes) ou inorganiques (exemple des particules d’argent ou d’or). La nanotechnologie améliore les propriétés physicochimiques (stabilité, solubilité et dissolution), biopharmaceutiques (pharmacocinétiques/libération contrôlée), thérapeutiques et toxicologiques des principes actifs utilises. L’application de la nanotechnologie en pharmacie a déjà abouti depuis 1995 a l’enregistrement de plus de 70 nouveaux produits approuvés par la US FDA (Food and Drug Administration) dont la plupart sont utilisés dans le traitement amélioré du cancer et des maladies infectieuses. En phytomedicine, la nanotechnologie améliore non seulement la production agricole/vétérinaire et la synthèse verte sans solvants organiques nocifs, mais elle permet aussi de concrétiser le concept émergent d’économie circulaire (par exemple l’utilisation des écorces de noix de coco pour faire du charbon actif de grande utilité en pharmacie, la purification de l’eau et des minéraux précieux). Ces méthodes aident aussi à optimiser l’incorporation des huiles essentielles (naturellement hydrophobes) dans les milieux aqueux dans toute formulation galénique ou cosmétique. L'application de la nanotechnologie en cosmétique est aussi en demande croissante et utilise notamment les nanoémulsions pour une meilleure pénétration transcutanée et les lipides solides pour leurs effets occlusifs. En conclusion, la nanotechnologie offre d’énormes potentiels pour l’émergence de la pharmacie industrielle en Afrique si les grands challenges ou défis des étapes clés du procédé de l’industrialisation (R&D, formulation, production, contrôle de qualité, emballage, régulation) peuvent être maitrisés

De nombreux nucléosides modifiés sont rapportés dans la littérature comme ayant une activité antibactérienne, antitumorale ou antivirale. Parmi ces derniers, la BVDU, est utilisée pour lutter contre le virus de l'herpès. Dans l'optique de réaliser des analogues de ce composé nous avons mis au point des méthodes de synthèse de composés de type 5-aryl-2-désoxyuridine. La synthèse de tels composés est souvent décrite via des réactions organo-palladées mais dans des conditions mettant en jeu des solvants organiques. La mise au point d'une méthodologie de synthèse de ces composés via la réaction de Suzuki-Miyaura dans l'eau pure a été réalisée. Des analogues de type 5-aryluridine et 6-aryluridine ont été synthétisés en utilisant des conditions similaires. L'importance du ligand, très souvent utilisé dans ce type de réaction, a été remise en cause, car nous avons montré que les composés peuvent être obtenus avec de très bon rendements en son absence. L'activation par irradiation micro-ondes a aussi été utilisée. Elle a permis d'obtenir les produits de couplage avec de bons rendements dans des temps de réactions très courts. En parallèle de ces travaux, dans l'optique d'une collaboration avec un laboratoire indien, la synthèse de composés de type5-allyluridine et 5-alllyl-2'-désoxyuridine a été étudiée
Many nucleosides analogues are reported in literature as antitumor, antibacterial or antiviral. Among them, the BVDU, is used as a drug against the herpes virus. In order to synthesize derivates of this compounds, we decided to develop new synthetic routes of 5-aryl-2'-deoxyrudine analogues. The synthesis of such compounds is widely described in literature using cross-coupling reaction with palladium but they often use organic solvents. A methodology to synthesize these analogues using the Suzuki-Miyaura reaction, in water, has been developed. 5-aryluridine and 6-aryluridine derivates were also synthetized using a similar methodology. The relevance of the ligand, commonly used in organo-palladated reactions, was studied. In our hands, the target compounds were obtained in good yiels using a free ligand methodology. Micro-wave activation was also studied. It allowed the synthesis of the nucleosides in good yields within very short reaction times. In collaboration with an Indian laboratory, the synthesis of 5-allyluridine and 5-allyl-2'-deoxyuridine was studied

Le bouleversement du monde des solvants classiques, résultant de la récente prise de conscience des risques environnementaux et sanitaires liés à leur utilisation, a conduit au développement de nouveaux solvants présentant un meilleur profil HSE et dérivés de la biomasse végétale : les agro-solvants. Ces solvants alternatifs ont été recensés, modélisés et comparés aux solvants organiques classiques dans un panorama purement théorique établi grâce à l'approche COSMO-RS. Cet outil permet non seulement d'aider à la substitution de solvants indésirables mais aussi de souligner les besoins de nouvelles structures. Une démarche in silico de conception raisonnée d'agro-solvants, via le développement d'un logiciel de synthèse automatique, GRASS, a ainsi été mise en place et permet de générer virtuellement des produits de commodités à partir d'agro-synthons abondants (glycérol, acide itaconique, isosorbide, etc.) et de transformations chimiques pertinentes industriellement. Les structures générées sont ensuite triées via des modèles de prédiction de propriétés physico-chimiques afin de sélectionner les mieux adaptés pour une application donnée. Des agro-solvants dérivés du glycérol et de l'isosorbide (éthers, esters, acétals) ont été sélectionnés, synthétisés puis évalués expérimentalement en considérant leurs propriétés physico-chimiques (Tfus, Téb, d, η, stabilités à l'hydrolyse et à l'oxydation), leurs capacités de solubilisation de deux pesticides cibles et leurs propriétés hydrotropes. Ces mesures expérimentales ont ensuite été confrontées à différents modèles de prédiction
Many of the traditional organic solvents (halogenated compounds, aromatics, glycols ethers) are banned or about to be, as a result of the recent awareness of the environmental and health risks associated with their use. There is therefore an urgent need to find alternatives with good ESH (Environment, Safety and Health) profiles, preferably coming from renewable feedstock: the so-called biosolvents. In this work, these alternative solvents have been listed, modeled, and compared to classical organic ones to give a purely predictive landscape obtained thanks to the COSMO-RS approach. This tool can be used to help in finding substitution solutions and also highlights the needs for new biosolvents. A Computer-Assisted Organic Synthesis program, named GRASS, has been developed to help in the rational design of biosolvents from a bio-based building block (glycerol, itaconic acid, isosorbide, etc.) through industrially-relevant chemical transformations. Then, all the virtual derivatives generated have been sorted out thanks to property prediction models in order to select the most relevant ones. Biosolvents coming from glycerol and isosorbide (ethers, esters, acetals) have been selected, synthesized and experimentally evaluated as solvents considering their physico-chemical properties (m.p., b.p., d, η, stabilities to hydrolysis and to oxidation), their capacities to solubilise two agrochemicals, and their hydrotropic properties. These experimental data have then been compared to various prediction models

Depuis quelques années, une prise de conscience accrue des risques associés aux solvants a abouti à durcir la réglementation et à optimiser leur mise en œuvre. Cette évolution a entrainé un intérêt croissant pour les biosolvants, i.e. les solvants d’origine naturelle et respectueux des critères sanitaires et environnementaux. Dans ce contexte, l’isosorbide, un diol issu de la filière amidon par double déshydratation du sorbitol, constitue un synthon intéressant à partir duquel une grande variété de molécules ou de polymères peuvent être développés. Les diéthers courts d’isosorbide (≤ 5 carbones par chaine alkyle), bio-sourcés et liquides à température ambiante, présentent un intérêt potentiel comme solvants et ont donc été étudiés. Les monométhyle isosorbides (formes -endo et -exo) ont également été évalués puisqu’ils constituent l’impureté principale du Diméthyle Isosorbide commercial (DMI), le candidat le plus prometteur de cette famille de solvants. Les propriétés physicochimiques, fonctionnelles et applicatives nécessaires à la caractérisation et à l’utilisation de nouveaux solvants ont été déterminées : les propriétés thermo-physiques (pression de vapeur,enthalpie de vaporisation), optiques et électriques (indice de réfraction, constante diélectrique, moment dipolaire), fonctionnelles (viscosité, coefficient de partage, paramètres de Kamlet et Taft) ont ainsi été mesurées. Le profil hygiène, sécurité et environnement du DMI a été déterminé et comparé à des solvants usuels, permettant d’évaluer son caractère "vert". Le DMI étant miscible à l’eau en toutes proportions, les propriétés physicochimiques en solutions aqueuses ont également été étudiées et ont permis de mettre en évidence un phénomène d’auto-agrégation du DMI sur une large gamme de concentrations.Une procédure de type "solvent design" a ensuite été développée afin d’estimer le potentiel d’utilisation de ces solvants. Une nouvelle approche pour la classification des solvants a tout d’abord été proposée, basée exclusivement sur la structure moléculaire des solvants et dérivée de l’approche COSMO-RS ("COnductor-like Screening MOdel for Real Solvents") dans laquelle les solvants sont considérés dans leur état liquide. Cette approche a permis la classification de 152 solvants dans 10 classes distinctes sans nécessiter de données expérimentales. A partir de cette classification, la proximité inter-solvants a pu être quantitativement exprimée. La méthode a été appliquée au DMI et a permis de dégager un certain nombre d’applications potentielles qui ont été ensuite évaluées, parmi lesquelles l’utilisation du DMI comme fluxant pour bitumes, agent de coalescence pour peintures hydrodiluables, solvant pour le décapage de peintures, solvant pour le nettoyage d’encres d’imprimerie ou encore agent de couplage pour la formulation de détergents liquides
In the last past years, an increasing awareness of the hazards linked to the use of solvents has strengthened the regulation and forced to optimize their use. This evolution entailed an increasing interest for bio-solvents, i.e. solvents from renewable materials and with good health and environmental properties. In this context, isosorbide, a diol obtained by the double deshydratation of sorbitol, might be valuable synthon for the design of a wide range of molecules and polymers. The short isosorbide diethers (_ 5 carbones per alkyl chain), as they are biosourced and liquid at ambient temperature, are potentialy promising solvents, that is why they have been studied. The monomethyl isosorbides (-endo et -exo forms) have also been evaluated, as they are the main impurities of the commercial dimethyl isosorbide (DMI), the most promising compound of this solvents family. The physicochemical, functional and applicative properties that are necessary to the characterization and the use of new solvents have been assessed : the thermo-physical properties (vapor pressure, vaporization enthalpy), the optical and electrical properties (refractive index, dielectric constant, dipole moment), the functional properties (viscosity, partition coefficient, Kamlet et Taft solvatochromic parameters) have been measured. The environmental, health and safety profile of DMI has been determined and compared to common solvents, allowing the evaluation of its "greenness". As DMI is fully miscible with water, its physicochemical properties in aqueous solutions have been studied as well, and have enlightened a self-aggregation of DMI within a large concentration range.A solvent design process has then been developped in order to estimate the potential use of these new solvents. A novel approach for the classification of solvents has been proposed, based solely on the solvent molecular structure and relying on the "COnductor-like Screening MOdel for Real Solvents" (COSMO-RS) in which solvents are considered in their liquid state. This approach has allowed the classification of 152 solvents into 10 classes without requiring the knowledge of any experimental data. The approach has been applied to DMI and allowed to find some potential applications that have been evaluated, among which the use of DMI as fluxing agent for bitumen composition, coalescing agent for water-borne paints, solvent for paint strippers, solvent for ink removal, or coupling agent for the formulation of liquid detergents

La démarche d'éco-conception mise en oeuvre au développement de biosolvants (acétates, carbonates, isovalérates) et bioplastifiants (carbonates) qui représentent une alternative compétitive aux molécules pétrochimiques tout en répondant aux nouvelles réglementations cosmétiques. La valorisation de matières premières renouvelables telles que le glycérol ou l'huile de fusel, co-produit de la distillation du biothanol, a permis la synthèse d'ingrédients aux propriétés physico-chimiques adaptées à la formulation de vernis à ongles. Le respect des critères de la chimie verte (économie d'atomes, réduction des déchets) lors des procédés de transformation a permis la fabrication de produits respectueux de l'environnement tout au long de leur cycle de vie. Des simulations mathématiques ont montré que la substitution des solvants pétrochimiques par le biosolvant sélectionné induit une réduction de 60 % des émissions de COV lors des différentes étapes de production d'un vernis à ongles.

La démarche d'éco-conception mise en oeuvre au développement de biosolvants (acétates, carbonates, isovalérates) et bioplastifiants (carbonates) qui représentent une alternative compétitive aux molécules pétrochimiques tout en répondant aux nouvelles réglementations cosmétiques. La valorisation de matières premières renouvelables telles que le glycérol ou l'huile de fusel, co-produit de la distillation du biothanol, a permis la synthèse d'ingrédients aux propriétés physico-chimiques adaptées à la formulation de vernis à ongles. Le respect des critères de la chimie verte (économie d'atomes, réduction des déchets) lors des procédés de transformation a permis la fabrication de produits respectueux de l'environnement tout au long de leur cycle de vie. Des simulations mathématiques ont montré que la substitution des solvants pétrochimiques par le biosolvant sélectionné induit une réduction de 60 % des émissions de COV lors des différentes étapes de production d'un vernis à ongles
New solvents (acetates, carbonates, isovalerates) and plasticizers (carbonates) have been developed according to an eco-design approach to meet both technical requirements and environmental regulations. Revewable raw materials such as glycerol or fusel oil, a co-product of bioethanol production, have been used to perform chemical transformations in order to get adequate physico-technical properties for nail polishes formulation. Efforts have been made to develop green processes, preferring specific catalyst use and external solvent-free reactions, leading to minimum waste. Both environmental and economical assessments have been carried out before launching a large scale production. Calculations perfomed from the simulation of a production plant supplied with these biosolvents showed a reduction of VOC esmissisons by 60 %. Economical studies have confirmed that environmentally friendly molecules may also be a competitive alternative to fossil ressources in the present context

L'étude des liquides ioniques a connu un essor considérable au cours de ces dernières années. En effet, en plus de leur faible volatilité, de leur non inflammabilité et de leur caractère non explosif, ils présentent une grande stabilité thermique et une forte aptitude à solvater, à la fois des composés organiques et inorganiques. Ces propriétés physico-chimiques originales en font des solvants de choix pour une chimie organique respectueuse de l'environnement dans l'optique du développement durable. Les objectifs de ce travail de Doctorat sont la synthèse et la valorisation de ces composés en profitant notamment de certaines de leurs qualités intrinsèques autorisant l'utilisation de méthodes d'activation dites non-conventionnelles comme les ultrasons ou l'irradiation par micro-ondes généralement rattachées à la chimie du développement durable. Après avoir détaillé les différentes propriétés des liquides ioniques, le premier chapitre de ce manuscrit de thèse décrit comment des phénomènes physiques comme des ondes ultrasonores ou micro-ondes peuvent influencer la réactivité chimique de manière différente par rapport à un chauffage thermique classique. Dans ces travaux de doctorat, l'utilisation des ultrasons pour la synthèse des liquides ioniques de seconde génération en une étape est ainsi étudiée; une forte diminution du temps de réaction est observée pour la plupart des liquides ioniques choisis. L'emploi combiné de la sonochimie et de l'irradiation par micro-ondes permet d'accélérer encore plus la cinétique de ces synthèses en mettant en commun les différents effets physiques et chimiques des ultrasons avec le chauffage homogène et rapide généré par les micro-ondes. A la fin de cette étude, des liquides ioniques de seconde génération sont ainsi obtenus avec de bons rendements et une cinétique de l'ordre de quelques minutes, comparées aux quelques 48-72h Emma nécessaires sous chauffage thermique classique. Bien que leur utilisation se limite souvent à un simple rôle de solvant, les liquides ioniques possèdent des propriétés en terme de réactivité qui peuvent aussi être mises à profit notamment en catalyse. Au cours de cette étude, ils ont été utilisés comme catalyseurs pour la réaction de condensation benzoïne, que ce soit sous irradiation ultrasonore ou sous irradiation micro-ondes. Les résultats obtenus ont montré de bonnes conversions et le liquide ionique a été recyclé sous certaines conditions. La réaction de cyclisation de Pictet-Spengler, souvent utilisée pour la synthèse d'hétérocycles bio-actifs, a été catalysée par différents liquides ioniques notamment de seconde génération. Ces sels incorporant des anions halogénures de métaux sont connus pour posséder une forte acidité. Sur cette observation, des liquides ioniques à tâche spécifique acide ont été utilisés pour la synthèse de 1-phényl-tetrahydro-β-carbolines via la réaction de Pictet-Spengler
These last years, RTILs have become a very attractive alternative to conventional solvents. Because of their negligible vapor pressure, they are used as green solvents. In addition, their wide liquid range, tunable polarity or good solvating ability make them very interesting in organic synthesis. Finally, their non flammability and non explosive character make them good candidates to replace traditional molecular solvents in term of green chemistry. The objectives of this PhD thesis are the synthesis and the valuable use of these compounds by taking advantage of some of their remarkable properties with the use of non conventional activation methods such as microwave and / or ultrasound irradiation. The nature and properties of ionic liquids are described along the first chapter of this work and then the physical effects that lead to sonochemistry and chemistry effects under microwave irradiation are also discussed. The second chapter of this thesis described the advantage of non traditional activation methods for improving the synthesis of second generation ionic liquids. By using, ultrasonic irradiation, different families of nitrogen-bearing ionic liquids are obtained in a solvent-free or in aqueous medium, which gives a greener touch to the overall process. Aiming to overcome some limitations of this method, a new activation method using simultaneous ultrasound/microwave irradiation has been shown to lead to good yields in second generation ionic liquid in a kinetic of only few minutes. Then, the synthesis of benzion via benzoin condensation reaction has been studied with various ionic liquids as catalysts. Microwave activation and ultrasonic irradiation have been tested and good yields in benzoin have been observed whereas the recycling of the ionic catalyst was shown to be possible in specific conditions. Finally, different ionic liquids have been chosen to catalyse the electrophilic cyclisation of Pictet-Spengler, a classical synthetic method to reach bioactive molecules. Various acidic ionic compounds, including task specific ionic liquids have been tested and good conversion in tetrahydro-β-carbolines have been obtained with the most suited ionic catalyst

Dans ce mémoire, nous abordons dans un premier temps le mécanisme de formation des espèces du type Cl2Zr(alcène) à partir de Cl2Zr(alkyl)2. Nous montrons, par des calculs utilisant la DFT, que le mécanisme est une b-élimination concertée et associative. L'hypothèse de g-élimination est réfutée ainsi que pour les espèces de types Cp2Zr(alkyl)2. Pour ces dernières, il n'est pas nécessaire de faire intervenir spécifiquement un solvant polaire (éther) ou une phosphine pour générer Cp2Zr(alcène), alors que dans le cas des ligands chlores, cela est indispensable. Cet effet de solvant spécifique est expliqué par une décomposition énergétique. Nous comparons ensuite le comportement des espèces L2M(liaison p) où L est un chlore, un cyclopentadiènyle ou un méthoxy, M un zirconium, un titane et où la liaison p est constituée par une famille d'alcènes et une famille de carbonyles. La stabilité relative de ces différents composés est analysée ainsi que la complexation d'une molécule de solvant polaire. Nous étudions par la suite l'insertion d'une seconde molécule comportant une double liaison sur ces molécules, ce qui conduit à des métallacyclopentanes. Nous montrons en particulier que la stabilité relative de ces cycles peut directement être reliée à la stabilité relative des métallacycles à trois chaînons pour l'insertion d'un même substrat. La dernière partie est consacrée à l'étude de la réactivité de Cl2ZrEt2 en présence de différents substrats (formaldéhyde, benzaldéhyde, diméthylfulvène) soit en milieu polaire, soit en milieu apolaire. Nous démontrons ainsi, qu'en milieu apolaire, Cl2ZrEt2 réagit avec ces substrats insaturés par un mécanisme concerté à six centres de transfert d'hydrogène
In this thesis, we initially start on the mechanism of formation of the species of the type Cl2Zr(alkene) starting from Cl2Zr(alkyl)2. We show, by calculations using DFT, that the mechanism is a concerted and associative b hydride abstraction. The hypothesis of g hydride abstraction is refuted, and also for the species of the Cp2Zr(alkyl)2 types. But whereas for these last, it was not necessary to utilize specifically a polar solvent (ether) or a phosphine to generate Cp2Zr(alkene), we show that in the case of the chlorine ligands, that is essential. This effect of specific solvent is explained by an energetic decomposition. We compare then the behavior of L2M(p bond) species where L is a chlorine, a cyclopentadienyl or a methoxy, M a zirconium, a titanium and where the p bond is constituted by an alkene family or a family of carbonyls. The relative stability of these various compounds is analyzed as well as complexation of one molecule of polar solvent. We study subsequently the insertion of a second molecule comprising a double bond on these molecules, which leads to metallacyclopentanes. We show in particular that the relative stability of these cycles can directly be connected to the stability of the metallacyclopropanes for the insertion of the same substrate. The last part is devoted to the reactivity study of Cl2ZrEt2 in the presence of various substrates (formaldehyde, benzaldehyde, dimethylfulvene) in polar and non-polar medium. We demonstrate thus, that in non-polar medium, Cl2ZrEt2 reacts with these unsaturated substrates by a concerted six-centers mechanism of hydrogen transfer

Ce mémoire est une contribution pluridisciplinaire à l’étude chimique et physique des phénomènes liés à l'interaction onde/matière. Après avoir présenté les phénomènes de chauffage et les diverses sources de micro-ondes, nous avons décrit l'ptimisation de la synthèse d'imines, sans solvant et sous irradiation. Nous avons ensuite étudié la réaction modèle, de type MIMIRC, de la benzylidène-N-isopropylamine en présence de cyanoacétate d'éthyle et sans solvant. En fonction de la nature de l'activation -classique ou sous micro-ondes à 2,45 GHz ou à 8 GHz (création d'un réacteur)- nous obtenons des alcènes ou de nouveaux cyclohexènes accessibles uniquement par chauffage classique (premier exemple d';un effet micro-onde inverse). La synthèse de nouveaux nitrocyclohexanols à partir du nitrométhane et de R-CH=CHCOR', sans solvant, sur KF/Al2O3 et sous micro-ondes a été mise au point. Enfin, le dernier chapitre traite de l'interaction ondes/matière appliquée aux réactions modèles étudiées.

Cette thèse relève de la problématique globale de synthèse de molécules phosphorées et en particulier de nucléotides et de leurs analogues (dérivés polyphosphorylés, liponucléotides, glyconucléotides...). En effet, ces dérivés qu’ils soient endogènes ou synthétiques, sont largement utilisés comme outils biologiques. Certains de ces composés présentent également un fort potentiel thérapeutique en particulier dans le domaine des agents antiviraux ou antitumoraux. La préparation de ces composés polyphosphorylés demeure un challenge technologique du fait de rendements de synthèse faibles et des multiples étapes de purification longues et fastidieuses.L’objectif fondamental de ce manuscrit réside dans la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèses efficaces et/ou éco-responsable de dérivés nucléotidiques. Le premier chapitre de ce manuscrit correspond à présentation non exhaustive des méthodes de synthèse décrites dans la littérature, en soulignant leurs atouts et inconvénients. Le deuxième chapitre concerne la mise au point d’une méthodologie de synthèse supportée de nucléotides et d’analogues nucléotidiques en série adénosine. Enfin, le dernier chapitre, une seconde méthodologie inédite et éco-responsable est rapportée faisant appelle à une stratégie de synthèse sans solvant
This thesis relates to the global problem of the synthesis of phosphorylated biomolecules, and in particular of nucleotides and their analogues (polyphosphorylated derivatives, liponucleotides, glyconucleotides…). Indeed, these derivatives, whether endogenous or synthetic, are widely used as biological tools. Some of these compounds also exhibit strong therapeutic potential, in particular in the field of antiviral or antitumor agents. The preparation of these polyphosphorylated derivatives however remains a technological challenge owing to the multiple tedious and expensive purification steps, often leading to modest to low yields.The primary objective of this work, lies in the development of new, efficient and/or eco-responsible synthetic methodologies of nucleotides derivatives. The first chapter of this manuscript corresponds to a non-exhaustive presentation of the methods described in the literature for the synthesis of various nucleotides, emphasizing their advantages and drawbacks. The second chapter concerns the development of a supported synthesis methodology of nucleotides and nucleotide analogues in the adenosine series. Finally, the last chapter describes a second new and eco-responsible methodology using a solvent-free approach

L’objectif de ce travail de thèse est de développer une nouvelle voie d’accès aux hétérobiaryles à chiralité axiale selon une stratégie de synthèse atropoénantiosélective réalisée en l’absence de métaux de transition. Le projet combine une méthode de construction de la liaison Csp2-Csp2 appelée couplage Aryne, et une approche énantiosélective, le concept ICE (ionic chiral environment). Ce concept repose sur la mise en œuvre de ligands chiraux en tant que stabilisants du métal (Li) à partir d’un partenaire de couplage organolithié. L’environnement chiral résultant des agrégats chiraux générés doit permettre d’induire la chiralité lors de l’étape de couplage. La première partie de ce travail a consisté à développer une version hétérocyclique du couplage Aryne en conditions achirales. Les résultats obtenus à l’issue de cette étude ont permis de relier la nature électronique du partenaire hétérocyclique à sa réactivité dans le couplage. Le thiophène en particulier a fourni de très bons résultats ce qui nous a permis de développer davantage la méthode. La seconde partie de ce travail a eu pour objectif de développer le couplage étudié dans des conditions de solvants adaptées à la formation des agrégats mixtes chiraux envisagés. Cette étude a permis de mettre en évidence l’influence remarquable d’une gamme de plusieurs ligands (polyéthers, polyamines, aminoalcoolates,…) et sels (Li, Zn, K,…) sur le couplage développé en solvant apolaire. Par la suite, les conditions de couplages optimales ont été étendues à différents hétérocycles avec succès. En parallèle, des calculs théoriques de la densité fonctionnelle ont permis d’appuyer plusieurs de nos résultats ; ces calculs ont également fourni une analyse détaillée du mécanisme du couplage Aryne. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit a concerné le couplage d’un partenaire hétérocyclique encombré des dérivés du thiophène et du benzothiophène
The aim of this thesis work was to provide novel access to axially chiral heterobiaryls following a transition metal free atropoenantioselective synthetic route. This project combines the Csp2-Csp2 Aryne coupling methodology, and an enantioselective approach, the ICE concept (ionic chiral environment). This concept relies on the implementation of chiral ligands as metal (Li) stabilizers with organolithium coupling partners. The chiral environment resulting from the chiral aggregates obtained must induce chirality during the coupling step. The first part of this work aimed to develop an heterocyclic version of the Aryne route in achiral conditions. The results of this study revealed a clear correlation between the electronic nature of the heterocyclic partner and its reactivity in the Aryne coupling. Thiophene, especially, proved to furnish promising results and allowed us to further develop the method. Second part of this work aimed to develop the reaction in the appropriate solvent conditions so that chiral mixed metal aggregates could be envisioned. This study outlined the remarkable effect of external chelating ligands (polyethers, polyamines, aminoalkoxides,…) and salt additives (Li, Zn, K,…) on the aryne coupling reaction in apolar media. The best reaction conditions emerging from this work were then successfully applied to others heterocyclic coupling partners. In parallel, theoretical calculations using density functional theory showed good agreement with experimental work and allowed us to propose mechanistic scheme for the reaction. Last part of this work focused on the reaction of hindered heterocyclic coupling partners with thiophene and benzothiophene derivatives