Добірка наукової літератури з теми "Précurseur ALD"

L’ALD est un procédé chimique efficace de déposition de couches minces en phase vapeur, bien que certains matériaux restent encore inaccessibles notamment par un manque de précurseurs adaptés. Les nombreux critères qu’ils doivent remplir (volatilité, stabilité thermique, réactivité) rendent difficile la prédiction du comportement de potentiels candidats. La mise au point d’une méthode d’évaluation des propriétés physicochimiques permettrait d’accélérer l’accès à de nouveaux précurseurs ALD et de mieux comprendre les réactions en surface. Ce travail s’intéresse au développement de précurseurs pour le dépôt de sulfure de gallium. Des synthèses modulaires de complexes possédant des ligands azotés (guanidinate, amidinate, triazénide) donnent accès à des librairies de complexes, caractérisés structurellement (RMN, DRX) et thermiquement (ATG, DSC) et permettent des corrélations entre structures et propriétés thermiques. Des études de réactivité en solution et la comparaison à des réactivités ALD connues ont permis de valider une étape supplémentaire de sélection. Cette méthodologie a permis d’identifier quelques composés prometteurs parmi la trentaine synthétisée
ALD is an efficient chemical vapour phase process for the deposition of thin films, although some materials are still inaccessible due to a lack of suitable precursors. The numerous criteria they must meet (volatility, thermal stability, reactivity) make it difficult to predict the behaviour of potential candidates. The development of a method for evaluating physicochemical properties would accelerate access to new ALD precursors and improve understanding of surface reactions. This work focuses on the development of precursors for gallium sulphide deposition. Modular syntheses of complexes with nitrogen ligands (guanidinate, amidinate, triazenide) give access to libraries of complexes, characterised structurally (NMR, XRD) and thermally (ATG, DSC) and allow correlations between structures and thermal properties. Reactivity studies in solution and comparison with known ALD reactivites allowed to validate an additional selection step. This methodology allowed to identify a few promising candidates among the thirty or so synthesised

L’accident vasculaire cérébral (AVC) est l’une des principales causes de mortalité dans le monde. Sile taux de de mortalité associé à l’AVC a sensiblement diminué dans les dernières décennies, cela estprincipalement du à l’amélioration globale de l’état de santé de la population et non à la découverte d’untraitement thérapeutique contre l’AVC et de nombreux survivants garderont des séquelles. Dans ce contexte,l’influence de la nutrition qui pourrait jouer un rôle central dans la résistance à l’AVC reste très peu étudier.Pourtant de nombreuses études épidémiologiques confèrent des propriétés protectrices à certaines moléculesnaturelles comme les acides gras polyinsaturés oméga-3.Dans un modèle murin d’AVC, notre laboratoire ayant montré que la consommation d’un régimeenrichi en acide a-linolénique (ALA), l’oméga-3 végétal, réduisait le volume d’infarctus cérébral, mestravaux ont porté sur l’effet de la supplémentation nutritionnelle en ALA. J’ai montré que la supplémentationen ALA par voie orale ou intraveineuse favorise la récupération cognitive post-AVC. Ces bénéfices sontassociés à la préservation des neurones de l’hippocampe, une structure cérébrale impliquée dans la mémoire.Par la suite, je me suis intéressé à l’effet de l’ALA sur la réponse inflammatoire pos-AVC, une composantemajeure dans l’étendue des séquelles. J’ai pu ainsi caractériser le rôle neurotoxique de la chimiokine CCL2 etd’identifier la réduction de son expression post-AVC, comme un facteur clé de la protection cérébrale induitepar la supplémentation en ALA. De plus, une étude collaborative nous a permis de mettre en évidencel’implication de la voie de signalisation de cette chimiokine dans la perte de poids induite par uneinflammation du système nerveux central. Mes travaux soulignent l’importance de la supplémentation en ALA pour réduire les conséquences d’un AVC, en ciblant la réponse pro-inflammatoire post-ischémique, apportant une preuve supplémentaire del’intérêt de l’ALA contre l’une des priorités les plus urgentes de la médecine
Stroke is a worldwide major cause of mortality and morbidity without any therapeutic opportunities.While improvements in population health - in the control of major risk factors of stroke - over the pastdecades have contributed to reduced stroke mortality, numerous therapeutics applied acutely after stroke havefailed to improve long-term clinical outcomes. Weirdly, how nutrition may affect stroke damage and recoveryhas not yet been intensely investigated, which is surprising given its great influence as risk factor. Therefore,our lab is investigating an emerging view that is the health potential of a-linolenic acid (ALA is the omega-3contained in plant-derived edible products) in stroke.Our laboratory has previously shown that ALA injections or dietary supplementation reduces strokedamage by direct neuroprotection in rodent models of stroke. As successful translation of putative therapieswill depend on demonstration of efficacy on stroke-induced motor and cognitive deficits, my PhD work hasevaluated the value of ALA supplementation in stroke recovery. I demonstrated that oral and intravenoussupplementation of ALA improved cognitive recovery, which was associated to a better preservation ofhippocampus, a brain structure involved in memory. Looking for mechanistic insights, I also investigated theeffect of ALA supplementation by modification of the daily diet on post-stroke inflammatory response. Wefirst demonstrated a neurotoxic role of the chemokine CCL2 after stroke and identified its reduction, as a keyfactor in brain protection induced by ALA supplementation. In addition, I also contributed to a collaborativestudy deciphering the role of CCL2 in weight loss induced by inflammation of the central nervous system.To conclude, my PhD highlights the importance of ALA supplementation to reduce the consequencesof stroke, targeting post-ischemic pro-inflammatory response and prepare the ground of clinical trial onnutritional interventions that are yet to be evaluated

La déficience sévère en acides gras polyinsaturés de type oméga-3 est un facteur de risque des Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC). L’acide Alpha-Linoléique (ALA), précurseur essentiel des acides gras oméga-3, doit être apporté par l’alimentation pour jouer son rôle important dans la physiologie humaine. Mon travail de thèse avait pour objectif de déterminer si une stratégie de supplémentation avec de l’ALA fondée, soit sur des injections soit sur un régime alimentaire enrichi, procurerait une protection cérébrale efficace contre les AVC. Nous avons évalué l’impact de nos traitements sur la reperfusion post-ischémique, la survie des animaux, le volume des infarctus cérébraux, la neuroinflammation et leur effet antidépresseur. Le traitement par injection d’ALA pourrait stimuler la récupération fonctionnelle en associant à la neuroprotection aiguë, une plasticité neuronale compensatoire et la récupération à long terme. De plus, un régime à base d’huile de colza riche en ALA réduit significativement le volume de l’infarctus et le stress oxydant post-ischémique chez les animaux traités. La protection cérébrale serait apportée principalement par la correction du rapport ω-6 / ω-3 associée à l’enrichissement de l’apport en ALA. La protection contre les dommages ischémiques résulterait d’une diminution de la neuroinflammation post-ischémique avec comme cible la chimiokine CCL2. Ces données indiquent que la correction du rapport ω-6 / ω-3 via la supplémentation nutritionnelle en ALA pourrait constituer une stratégie préventive et thérapeutique efficace contre les AVC
The severe deficiency in polyunsaturated fatty acids of the omega-3 family is a risk factor for stroke. The precursor of the omega-3 polyunsaturated fatty acids, Alpha-Linoleic Acid (ALA) is essential to humans, but humans do not possess the capability for its synthesis and ALA must therefore be present in out diet. Our work aimed to examine whether a global strategy based on ALA supplementation either by injections or by diets enriched with rapeseed oil, could protect against stroke-induced damages. To reproduce stroke, we used a mouse model of middle cerebral artery occlusion (MCAO). The effect of ALA treatment was evaluated on post-ischemic reperfusion, survival rate, hemispheric infarcts, neuroinflammation and antidepressant properties. Our results show that ALA injections may be useful to enhance functional recovery by combining acute neuroprotection to compensatory neuroplasticity and long-term recovery. A diet rich in ALA, significantly reduces the infarct volume and post-ischemic oxidative stress. Brain protection seems to be specifically associated to the rectification of the ω-6 / ω-3 ratio by increased ALA intake protection against strokes damages results from a drastic decrease in the post-ischemic expression of the CCL2 chemokine. It highlights for the first time the impact of ALA enriched diet on neuroinflammation. Overall, our data indicate that the rectification of ω-6 / ω-3 ratio by nutritional supplementation in ALA may be a new strategy helping to prevent and heal stroke-induced damage

Chez l’adulte les premières étapes de développement hématopoïétique sont mises en place dans la moelle osseuse (MO). La contribution dans ce processus de cellules spécialisées appelées niches stromales a été démontrée dans le cas du développement précoce des lymphocytes B (LB). L’expression d’une chaine d’immunoglobuline lourde (IgH) fonctionnelle commencée au stade Pro-B et son association à la pseudo chaine légère pour former le Pré-BCR marque l’entrée au stade Pré-B. Précédemment, le laboratoire a démontré que les Pré-B se relocalisent au contact d’une niche constituée de cellules stromales caractérisées par la sécrétion de la Galectine-1 (Gal-1), ligand du pré-BCR. Cette interaction permet alors l’amplification des signaux de prolifération et de différenciation dépendants du Pré-BCR, puis le réarrangement des gènes codant pour la chaine légère (IgL) au stade de LB Immature.Les leucémies aiguës lymphoblastiques de type B (LAL-B), sont l'équivalents pathologiques des lymphocytes B en différenciation dans la MO. Afin de déterminer si la Gal-1 sécrétée par la niche spécifique des cellules Pré-B normales pouvait influencer la survie ou la prolifération des LAL-BIII qui expriment le Pré-BCR, nous avons tout d’abord utilisé des modèles maîtrisés de souris génétiquement modifiées. Pour cela, nous avons injecté des LAL-BIII (Pré-BCR+) primaires murines à des souris WT ou Gal-1 -/- et constaté que les LAL-BIII ont un développement fortement limité en absence de la Gal-1. Ces résultats montrent un intérêt à cibler l’interactionGal-1/Pré-BCR ou la signalisation Pré-BCR en pathologie humaine dans le but d’améliorer la prise en charge thérapeutique des LAL-BIII
In adults, the first stages of hematopoietic development are implemented in the bone marrow (BM). The contribution in this process of specialized cells called stromal niches has been demonstrated in the case of the early development of B lymphocytes (LB). The expression of a functional heavy immunoglobulin (IgH) chain started at the Pro-B stage and its association with the surrogate light chain to form the Pre-BCR marks the entry into the Pre-B stage. Previously, the laboratory demonstrated that Pre-B relocates on contact with a niche made up of stromal cells characterized by the secretion of Galectin-1 (Gal-1), a ligand of pre-BCR. This interaction then allows the amplification of proliferation and differentiation signals dependent on the Pre-BCR, then the rearrangement of the genes coding for the light chain (IgL) at the stage of Immature LB. Acute lymphoblastic leukemias type B (B-ALL ) are the pathological equivalents of differentiating B lymphocytes in BM. In order to determine if the Gal-1 secreted by the specific niche of normal Pre-B cells could influence the survival or the proliferation of LAL-BIII which express Pre-BCR, we first used genetically controlled mouse models changed. To do this, we injected murine primary BIII- ALL (Pre-BCR +) into WT or Gal-1 mice - / - and found that BIII-ALL have a very limited development in the absence of Gal-1. These results show an interest in targeting the Gal-1 / Pre-BCR interaction or the Pre-BCR signaling in human pathology in order to improve the therapeutic management of BIII-ALL

Les leucémies aigües lymphobastiques (LAL) représentent un tiers des leucémies et constituent le cancer pédiatrique le plus fréquent chez l’enfant. Les LAL de type T (LAL-T)sont caractérisées par l’expansion anormale de progéniteurs de lymphocytes T. Aujourd’hui,la réponse curative aux traitements est proche de 80% chez l’enfant et 50% chez l’adulte. La rechute reste donc fréquente et souvent de mauvais pronostic. Pour ces raisons,l’identification de nouvelles voies de signalisation en vue de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques est cruciale afin d’améliorer le traitement des LAL-T.Les résultats précédents du laboratoire ont révélé l’activation soutenue de la voie calcineurine (Cn)/NFAT dans des échantillons humains de lymphomes et de LAL, ainsi que dans des modèles murins de ces pathologies. Le laboratoire a ensuite montré que Cn est intrinsèquement requise pour la capacité des cellules leucémiques de LAL-T à propager la maladie (activité LIC « Leukemia Initiating Cells ») dans un modèle murin de LAL-T induit parun allèle activé de NOTCH1 (ICN1). Puisque l’inhibition pharmacologique de Cn induit de nombreux effets secondaires, la recherche de cibles thérapeutiques en aval de Cn constitue un axe de recherche important. J’ai participé à une étude du laboratoire montrant que l’expression à la surface cellulaire de CXCR4 est régulée par Cn et requise pour la migration des cellules de LAL-T, mais non suffisante pour rétablir le potentiel de ré-initiation suggérant que d’autres effecteurs doivent être impliqués dans cette activité.Les facteurs de transcription NFAT (NFAT1, NFAT2 et NFAT4) sont des effecteurs importants de Cn en réponse à la signalisation calcique lors du développement des thymocytes, mais également dans les lymphocytes T. L’essentiel de ce travail de thèse a utilisé des LAL-T induites par ICN1 dans lesquelles l’inactivation génique des trois facteurs NFAT par recombinaison homologue. Nous avons ainsi montré que (i) les facteurs NFAT sont requis en aval de Cn pour le potentiel LIC des LAL-T-ICN1 in vivo, (ii) leur inactivation altère la survie, la prolifération et la migration des cellules de LAL-T in vitro, (iii) NFAT1,NFAT2 et NFAT4 ont une fonction largement redondante dans les LAL-T. Nous avons également par une approche transcriptomique identifié deux gènes dont l’expression estsous contrôle des facteurs NFAT et impliqués dans la régulation de la survie et de la prolifération des LAL-T in vitro : CDKN1A et MAFB.Tout comme la voie Cn/NFAT, les CaMKs sont des protéines kinases activées en aval de la signalisation calcique dans les lymphocytes T. Nous avons montré par une approche pharmacologique que l’inhibition des CaMKs dans les LAL-T-ICN1 in vitro altère la survie etla prolifération des cellules leucémiques. L’inhibition spécifique par une approche d’ARN interférence de deux isoenzymes CaMKIIγ et CaMKIIδ suggèrent que ces protéines jouent dans le maintien des cellules leucémiques in vitro
T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive malignancy of T cell progenitors. Despite initial response to chemotherapy, relapses remain frequent in children and adults. Previous results identify sustained activation of Calcineurin (Cn)/NFAT signaling pathway in human T-ALL and murine T-ALL models. Importantly, they also demonstrated Cn is essential for T-ALL Leukemia Initiating Cells (LIC) activity in a murine model of T-ALL induced by an activated allele of NOTCH1 (ICN1). Since pharmacologic inhibition of Cn induces side effects, we aim to identify downstream effectors involved in T-ALL. NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) factors play crucial roles downstream Cn during development and activation of T cells. To address their role in T-ALL, we generated mouse ICN1-induced T-ALL in which NFAT genes can be inactivated either single or in combination following Cre-mediated gene deletion. We demonstrated that (i) NFAT factors are required downstream Cn for LIC activity in T-ALL in vivo (ii) ex vivo NFAT factors deletion alters survival, proliferation and migration of T-ALL (iii) NFAT1, 2 and 4 have a largely redundant function in T-ALL. Moreover, the NFAT-dependant transcriptome allowed to identify important targets (CDKN1A, MAFB) involved in T-ALL survival and proliferation in vitro. Calmodulin-dependant kinases (CaMK) are kinases activated by calcium signaling in T cells. We showed that pharmacologic inhibition of CaMKs in ICN1-induced T-ALL alters survival and proliferation of T-ALL in vitro. Beside, specific inhibition by RNA interference of CaMKIIg and CaMKIId suggests a putative role of these kinases in T-ALL maintenance

Les leucémies aiguës (LA) sont un groupe hétérogène d'hémopathies malignes dues à latransformation oncogénique clonale des cellules souches hématopoïétiques (CSH). On distingue les LA myéloblastiques etlymphoblastiques (LAL). Les LAL sont classées selon le type de précurseur lymphoïde atteint, leur degré de maturité et leurs anomalies cytogénétiques.Le traitement permettant d'obtenir 80 à 90 % de rémission complète (RC) comporte une chimiothérapie d'induction, une consolidation et une intensification(intensification retardée ou allogreffe de CSH selon la situation pronostique). Néanmoins la survie globale à long terme n'est que de 40 à 50 %, du fait de la survenue de rechutes et de la toxicité des traitements. Différents groupes pronostiques basés sur la cytogénétique et la biologie moléculaire se dégagent,pouvant bénéficier de thérapeutiques adaptées. Dans les LAL à chromosome philadelphie (LAL à Ph),antérieurement de mauvais pronostic, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) permettent d'obtenir 80% de RCavec cependant un taux de rechute non négligeable. Nous avons démontré qu'une intensification thérapeutique par autogreffe chez des patients avec une maladie résiduelle indétectable permettait une survie à long terme prolongée avec une toxicité moindre que celle de l'allogreffe. En montrant l'implication de l'autotaxine dans les mécanismes de résistance aux ITK dans les LAL à Ph, nous ouvrons la voie à l'utilisation potentielle de nouvelles thérapeutiques. Dans les LAL T, groupe considéré de bon pronostic, un tiers des patients rechute. Nous avons démontré que l'absence de mutation de Notch et/ou FBXW7 ou la présence de mutations de RAS ou PTEN était de mauvais pronostic identifiant un sous-groupe de LAL T dont le traitement devait être renforcé. Nos travaux ont ainsi contribué à l'identification des groupes pronostiques dans les LAL et à l'adaptation des traitements afin d'améliorer les chances de survie
Acute leukemias are a heterogeneous groups of malignant hematological diseases due to the clonaloncogenic transformation of hematopoietic stem cells(HSTs). We distinguish acute myeloblastic leukaemiafrom acute lymphoblastic leukemia (ALL). ALLs are classified according to the type of lymphoid precursoraffected, its degree of maturity, and with associated cytogenetic abnormalities.Treatment incorporating induction therapy,consolidation, and intensification – delayedintensification or allogeneic stem cell transplantation(SCT) according to prognostic factors – enable 80 to 90% of complete remission (CR). Nevertheless, long-termoverall survival is only 40 to 50% because of relapseand treatment-related toxicity. Different prognosticgroups based on cytogenetic abnormalities andmolecular biology are emerging and patients from eachprognostic group can benefit from adapted therapies.In chromosome Philadelphia-positive ALL (Ph+ ALL) which used to be of particular bad prognosis, tyrosinekinase inhibitors (TKIs) enables 80% of CR but with ahigh-relapse risk. We demonstrated that high-dosetherapy followed by autologous SCT enables prolongedlong-term survival with less drug-related toxicity ascompared to allogeneic SCT in patients with undetectable minimal residual disease. By showing the implication of autotaxine in the resistance to TKIs inPh+ LAL, we enable the use of novel therapeutics inclinical practice.T-cell ALL is considered of poor prognosis as one thirdof patients relapse. In this group of patients we showedthat the absence of a Notch and/or a FBXW7 mutation or the presence of mutations in RAS or PTEN identified a subgroup of patients in whom the treatmentmust be intensified. Our research has contributed to the identification of prognostic groups in ALL and to theadjustment of treatment according to potential survival

Les capacités MIM (Métal/Isolant/Métal), au coeur de cette étude, sont des composants intégrés entre les niveaux d'interconnections. Le développement de nouvelle architecture en trois dimensions impose de déposer les films ultraminces constituant la capacité MIM de manière très conforme. Ce qui conduit à utiliser un nouveau procédé de dépôt : la méthode ALD assistée par plasma ou PEALD. De plus l'augmentation des performances électriques des MIM passe par une maîtrise des propriétés des électrodes et des interfaces créées entre le diélectrique et les électrodes métalliques. Les matériaux développés dans cette étude sont Ti- N-C and W-N- C, déposés par PEALD à partir de précurseurs organométalliques TDMAT et BTBMW. Une étude sur les propriétés physico-chimiques et électriques des films est effectuée ainsi que l'intégration de ces films dans les capacités MIM.