Добірка наукової літератури з теми "Dépression – Physiologie"

RésuméUn des aspects essentiels de la cognition chez l’homme est lié à la qualité de son sommeil qui semble conditionner la fonction de mémorisation aussi bien que d’attention. Il est d’ailleurs remarquable de constater que les molécules hypnotiques peuvent avoir des effets différents sur la cognition, de façon peut-être corrélée à leur action sur les differents stades de sommeil et sûrement liée à la persistance de leurs effets sur la vigilance pendant la journée.Il est désormais classique de différencier l’anxiété généralisée (AG) de la dépression majeure (DM) par la mise en évidence des variations circadiennes marquées sur les plans clinique, polygraphique, hormonal et physiologique dans la dépression alors qu’une non-rythmicité de l’anxiété généralisée est habituellement revendiquée. Certains rythmes peuvent néanmoins être mis en évidence, bien que de façon moins marquée dans cette pathologie. Ainsi, des variations circadiennes sont souvent notées sur le plan clinique, un maximum d’anxiété et d’attaques de panique se produisant l’après-midi et en début de soirée au moment de l’acmé de la courbe de température centrale. De même, certaines particularités sont notables au niveau de l’analyse des enregistrements polygraphiques de sommeil et des niveaux plasmatiques hormonaux.Un des faits les plus troublants est de constater une certaine symetrie dans l’expression clinique et polygraphique des troubles dans la dépression majeure et l’anxiété généralisee: la DM est classiquement associée à un réveil très douloureux en milieu de nuit et à une désorganisation de la structure polygraphique du sommeil dans la deuxième partie de la nuit, moments où la température centrale après avoir atteint son niveau minimal amorce une remontée. A l’inverse, l’AG est à son maximum en fin d’après-midi et comporte une insomnie de la première partie de la nuit objectivée par un aspect haché du sommeil observable entre le moment du coucher et le milieu de la nuit, période où la temperature centrale est dans une phase descendante.Certaines anomalies peuvent être également retrouvées aux niveaux physiologique et biologique. Ces ditférentes observations devraient sans doute, dans l’avenir, susciter des recherches chronobiologiques plus nombreuses et influencer les habitudes de prescription.

Des anomalies du fonctionnement des systèmes dopaminergiques ont depuis longtemps été incriminées dans des troubles aussi variés que la schizophrénie, les addictions ou la dépression. Les hypothèses concernant le rôle de la dopamine dans ces maladies ont cependant évolué avec le temps. Ainsi des auteurs ont récemment proposé qu’un dysfonctionnement dopaminergique dans la schizophrénie aurait pour conséquence une attribution aberrante de saillance (propriété d’un élément lui permettant de se distinguer de son contexte) à des stimuli internes ou externes non pertinents. Les hallucinations reflèteraient ainsi l’expérience directe du sujet de cette saillance anormale alors que le délire serait le résultat de la tentative de ce sujet de donner un sens à ce phénomène [1]. Cette théorie permet ainsi pour la première fois de faire un lien entre la dopamine et certains symptômes de la maladie à travers la perturbation d’une fonction physiologique. Elle pourrait aussi participer à une clarification nosographique puisque il a été proposé que ce mécanisme de dysfonction de la saillance soit impliqué dans les symptômes psychotiques en général, quel que soit le cadre nosologique dans lequel ils s’inscrivent [2].

On a souvent rapporté que la dépression s’installe suite à des perturbations des activités de l’axe corticotrope et du système immunitaire. L’objectif de cette étude était d’explorer les effets du kétoconazole, un dérivé d’imidazole, inhibiteur de la stéroïdogénèse gonadique et surrénalienne, sur les variations du nombre de leucocytes totaux et des pourcentages de sous-populations leucocytaires, au cours de la nage forcée chez le rat (test de Porsolt), un test consiste à tester l’efficacité des antidépresseurs. Des cathéters ont été implantés, sous anesthésie générale, dans la carotide droite, et des prises de sang (0,2 mL) ont été réalisées à des intervalles de 15 min au cours de l’expérimentation, alors que les animaux pouvaient se comporter librement. Les degrés d’anxiété et d’activité locomotrice des rats ont été mesurés au labyrinthe en croix surélevée et au test des champs ouverts. La nage forcée a provoqué des fluctuations du système immunitaire et de la testostéronémie, lesquelles qui ont été inhibées suite au traitement des animaux au kétoconazole. Cet effet a été obtenu également sur le plan comportemental (labyrinthe en croix surélevée, nage forcée) dans le sens d’une amélioration (effets anxiolytique et antidépresseur). Ces résultats suggèrent que les réponses comportementales et physiologiques sont inter-reliées d’une manière multifactorielle et que la corticostérone joue un rôle clé dans la pathogénie des maladies psychiatriques.

Dépression et maladies cardiovasculaires sont liées mais la physiopathologie de cette association est mal connue. Les mécanismes de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et de la dysfonction endothéliale (DE) pourraient rendre compte de cette association mais leur implication demeure controversée et seuls certains symptômes de la dépression, l’anhédonie et l’hyporéactivité émotionnelle (HE), semblent leur être associés. En outre, certains obstacles méthodologiques ont, jusqu’à présent, limité l’étude de la réactivité cardiaque et cérébrovasculaire dans l’anhédonie et l’HE. Dans ce travail, nous établissons par deux protocoles expérimentaux distincts 1) qu’une nouvelle technique d'échographie cérébrale (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) permet de mettre en évidence des modifications de la réactivité cérébrovasculaire dans la dépression et 2) qu’il est possible d’associer la VFC et l’anticipation émotionnelle, processus clef dans l’HE. Nos résultats suggèrent que l’anhédonie et l’HE de la dépression peuvent être caractérisées par un trouble de l’anticipation émotionnelle, lui-même associé à une VFC diminuée et une DE cérébrale
Depression and cardiovascular diseases are related but the physiopathology of this association is unclear. Heart rate variability (HRV) and endothelial dysfunction (ED) could account for this association but their involvement remains controversial and only some symptoms of depression, anhedonia and emotional hyporeactivity (EH), seem to be involved. In addition, some methodological obstacles have so far limited the assessment of cardiac and cerebrovascular reactivity in anhedonia and EH. In this work, we establish using two distinct protocols 1) that cerebrovascular changes in depression can be assessed using a new ultrasound technique (Tissue Pulsatility Imaging - TPI) and 2) that HRV and emotional anticipation, as a key process in EH, are associated. Our results suggest that anhedonia and EH in depression can be characterized by a blunted emotional anticipation which is associated with a decreased HRV and a cerebral ED

Malgré de nombreuses données cliniques montrant une forte comorbidité entre les troubles dépressifs et addictifs, les mécanismes physiopathologiques à la base de cette association demeurent mal connus. Le but de cette thèse est de déterminer les mécanismes neurobiologiques par lesquels des états de type dépressifs favorisent les conduites addictives. Pour cela, nous avons utilisé un modèle génétique de dépression chez la souris, le modèle des souris H/Rouen. Ces souris ont été sélectionnées, par reproduction dirigée, sur la base de leur comportement d'immobilité dans l'épreuve de suspension par la queue, beaucoup plus prolongé que chez les souris non résignées (NH/Rouen) ou que chez les souris témoins (I/Rouen) présentant un phénotype intermédiaire. Les souris H/Rouen présentent par ailleurs de nombreuses caractéristiques reflétant un phénotype dépressif. Nous avons tout d'abord poursuivi la caractérisation phénotypique de ces trois lignées de souris et montré que les souris H/Rouen manifestent également un comportement anxieux plus prononcé que les deux autres lignées dans une batterie de tests comportementaux classiques. Nous avons ensuite testé l'influence de ce phénotype mixte d'anxiété et de dépression sur la vulnérabilité à la cocaïne. Nous avons montré que les souris H/ et I/Rouen sont moins sensibles aux effets psychomoteurs aigus de la cocaïne que les souris NH/Rouen ; par contre, toutes les lignées de souris expriment une sensibilisation comportementale à la cocaïne semblable, indiquant que les changements neuroadaptatifs qui se développent au cours des injections répétées de cocaïne estompent les différences de réactivité initiales. Nous avons ensuite montré que les souris femelles H/Rouen présentent une préférence de place conditionnée induite par la cocaïne (CPP) robuste, durable et plus élevée que chez les souris NH/ et I/ Rouen, indiquant une plus grande sensibilité aux indices contextuels associés aux effets de cette drogue. Cette observation nous a conduits à rechercher les mécanismes neuronaux qui interviennent dans la vulnérabilité accrue à la cocaïne observée chez les souris femelles H/Rouen. Notre étude neuroanatomique, basée sur l'expression de la protéine Fos lors du test de CPP, a permis de mettre en évidence une activation plus forte de la partie cingulaire du cortex préfrontal, du noyau accumbens shell, de l'amygdale basolatérale et du subiculum ventral chez les souris femelles H/Rouen par rapport aux souris NH/ et I/Rouen, qui pourrait refléter leur plus forte propension à la recherche conditionnée de drogue. Finalement, comme le BDNF (ou Brain Derived Neurotrophic Factor) présent au niveau du noyau accumbens pourrait être impliqué à la fois dans la dépression et la vulnérabilité aux drogues, nous avons commencé l'étude de son expression par la technique de western blot chez les trois lignées de souris, dans des conditions basales et après conditionnement à la cocaïne
Although an increasing number of clinical studies highlight a strong association of depression and addiction, the mechanisms underlying this co-occurrence are not well understood. The goal of our study is to shed light on the neurobiological mechanisms by which depression-like states enhance addictive behaviors. For this purpose, we employed a genetic model of depression, the Helpless mice (H/Rouen). These mice have been selected on their immobility behavior in the Tail Suspension Test, more prolonged than the Non Helpless mice (NH/Rouen) and the Intermediate mice (I/Rouen) which display an intermediate phenotype We first further characterized their phenotype regarding anxiety and demonstrated that H/Rouen mice displayed exacerbated anxiety-like behavior in a battery of classical behavioral paradigms in contrast to other mouse lines. We next tested the influence of this mixed anxiety- and depression-like phenotype on cocaine vulnerability. We demonstrated that H/ and I/Rouen mice were less sensitive to acute cocaine psychomotor stimulant effects compared to NH/Rouen mice; however, all mouse lines displayed a similar behavioral sensitization to cocaine, indicating that neuroadaptations induced by repeated exposure to this drug shade off initial reactivity differences. exhibited a stronger and durable cocaine-induced conditioned place preference (CPP) compared to I/ and NH/Rouen mice, indicating a higher sensitivity to cocaine-associated cues. This observation led us to explore the neural substrates mediating the increased sensitivity to cocaine reinforcing effects observed in female H/Rouen mice. Our neuroanatomical study, based on Fos expression during the cocaine-induced CPP, highlighted a higher activation of the cingulate prefrontal cortex, the nucleus accumbens shell, the basolateral amygdala and the ventral subiculum in female H/Rouen mice, compared to female I/ and NH/Rouen mice, that may reflect their higher propensity to conditioned drug-seeking. Finally, as the Brain-Derived Neurotrophic Factor within the nucleus accumbens could be implicated in depression as well as in drug vulnerability, we started to assess its expression by western blotting in all the mouse lines, in basal conditions et after conditioning to cocaine

Notre travail visait à caractériser le rôle des récepteurs GABAB dans l'anxiété, la dépression et l'addiction, prenant avantage du récent développement de souris GABAB knockout et d'un modulateur positif allostérique du récepteur GABAB (GS39783). Dans un premier temps, nous avons observé que l'ablation du gène codant pour le récepteur GABAB induisait un effet anxiogène. Inversement, la simulation pharmacologique de ces récepteurs produisait une réponse anxiolytique. De plus, nous avons mis en évidence que l'inactivation génétique de ces récepteurs et leur blocage pharmacologique induisait un effet antidépresseur. Finalement, nous avons observé que le GS39783 s'opposait à la fois aux comportements et aux adaptations moléculaires associés à l'administration de psychostimulants. Ainsi, ces études nous permettent de conclure que les récepteurs GABAB pourraient représenter une cible dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutique dans le traitement de ces trois pathologies.

La Dépression Corticale Envahissante (Cortical Spreading Depression) est une vague de dépolarisation neuronale qui se propage lentement à travers le cortex cérébral. Elle génère une phase rapide d’hyperactivité neuronale suivie d’une phase plus lente de silence électrique des cellules du cortex. Il est possible d’induire expérimentalement la DCE sur différents modèles animaux, in vivo ou sur tranches de néocortex, par application locale de Glutamate, d’Acétylcholine ou d’une solution hautement concentrée en potassium, ou par stimulation électrique. La DCE est largement étudiée comme mécanisme physio-pathologique de la migraine avec aura, mais aussi de l’ischémie. Les études sur la DCE expérimentale ont montré l’implication de nombreuses substances biologiques dans la génération et la propagation de cette vague, comprenant le Potassium, le Calcium, le Glutamate et d’autres neurotransmetteurs. L’approche pharmacologique permet de placer d’acteurs dans ce phénomène électrique, les canaux dépendant du potentiel, les récepteurs ionotropes du glutamate (NMDA et AMPA-kainate), les astroctyes et les pompes et échangeurs Na-K. Il existe une forme monogénique de Migraine avec Aura, la Migraine Hémiplégique Familiale, où la crise de migraine est associée à des troubles moteurs d’intensité variable, qui a permis d’identifier des mutations génétiques, donc des dysfonctions à niveau moléculaire. A ce jour trois types principaux, donc trois gènes mutés, de cette MHF sont décrits et étudiés. L’étude des modèles de souris de MHF 1 (mutation gain de fonction du Cav2.1) et de MHF 2 (mutation perte de fonction de Na-K-ATPase), confirme l’implication primordiale du Glutamate et du Potassium dans l’initiation de la DCE. Le type 3 de MHF est du à des mutations du Nav1.1, un canal sodique dépendant du potentiel, majoritairement exprimé dans les neurones GABAergiques où ils sont très importants pour leur excitabilité. Notre laboratoire a montré sur neurones transfectés en culture qu’il s’agissait d’une mutation gain de fonction, entrainant une augmentation de l’excitabilité des neurones. Cependant, le lien entre cette mutation, l’hyperexcitabilité corticale et la facilitation de la DCE – déjà observée dans les autres modèles de FHM – ou le phénotype de Migraine FHM reste inconnu. Notre hypothèse de travail, et la base de mon sujet de thèse, est que l’augmentation de l’activité des canaux Nav1.1 ou des neurones GABAergiques, déclencherait une hyperexcitabilité corticale et une DCE. Pour éprouver cette hypothèse, mes travaux de thèse ont nécessité une approche expérimentale ex vivo, sur tranches de néocortex de souris sauvages et transgéniques, associée à de l’électrophysiologie extracellulaire, imagerie IOS, pharmacologie et/ou optogénétique. L’activation des canaux Nav1.1 par une toxine activatrice sélective, ou la stimulation optogénétique des neurones GABAergiques, est capable d’induire une DCE, confirmant notre hypothèse initiale et ajoutant un nouveau modèle d’induction. Mes travaux de thèse ont permis d’identifier et de caractériser ce nouveau modèle de DCE où l’hyperexcitabilité des neurones GABAergiques conduit à une accumulation initiale de potassium dans le milieu extracellulaire, qui dépolarise et active de plus en plus de neurones excitateurs Glutamatergiques. Ceci entraine une libération soutenue de potassium jusqu’à atteindre un seuil critique pour le déclenchement de la DCE. Dans un second temps, mes travaux de thèse se sont orientés vers une modulation pharmacologique de l’activité de réseau, avec pour objectif de trouver un nouvel élément permettant de diminuer la susceptibilité à la DCE. Pour cela, par la même approche expérimentale, j’ai utilisé un agent cholinergique, le Carbachol, connu et utilisé pour moduler l’activité de réseau
Cortical Spreading Depression is a wave of neuronal depolarization that spread slowly across cerebral cortex. It generates a rapid phase of neuronal hyperactivity, followed by a slower phase of electrical silence of cortical cells. It is possible to experimentally induce CSD on several animal models, in vivo or on neocortical slices, by focal application of Glutamate, Acetylcholine or highly concentrated KCl solution, or by electrical stimulation.CSD is widely studied as the pathophysiological mechanism of migraine with aura, but also ischemia. Studies of experimental CSD have shown involvement of numerous biological substances in the wave generation and propagation, including Potassium, Calcium, Glutamate, and other neurotransmitters. The pharmacological approach allows to identify actors of this electrical phenomenon: voltage gated channel, ionotropic glutamate receptors (NMDA & AMPRA-kainate), astrocytes and Na-K pumps.Familial Hemiplegic Migraine is a monogenic form of migraine with aura; the migraine attack is associated with variable motor disorders. Genetic mutations have been described leading to molecular dysfunctions. Nowadays three main forms of this pathology caused by three mutated genes, have been described and studied. FHM type 1 (Cav2.1 gain of function) and FH% type 2 (NaK ATPase pump loss of function) mouse models studies confirmed the important involvement of Glutamate and Potassium in CSD initiation.Type 3 of FHM is caused by Nav1.1 mutations, a voltage gated sodium channel that is widely expressed in GABAergic neurons in which they are essential for excitability. Our team showed on transfected neurons in culture that he mutation is a gain of function, leading to an increased neuronal excitability. However, the link between the mutation, cortical hyperexcitability and CSD facilitation or FHM phenotype, remains unknown.Our work hypothesis and the base of my research project, is that the increasing Nav1.1 channel or GABAergic neurons’ activity, triggers a cortical hyperexcitability and CSD. To confirm this hypothesis, my work required a ex vivo experimental approach, on acute neocortical slices of wild-type and transgenic mice, associated with extracellular electrophysiology, IOS imaging, pharmacology and/or optogenetics. Nav1.1 channel activation by a selective activator (spider toxin), or GABAergic neurons stimulation by optogenetics, can trigger CSD, validating our initial hypothesis and identify a new model of CSD.My work allow us to highlight and characterised a new model of CSD by GABAergic neuron hyperexcitability leading to an initial build up of extracellular potassium, that depolarizes and activates more and more excitatory neurons. This leads to a sustained potassium release until a critical threshold of CSD triggering.In a second time, my thesis work explored a pharmacologic modulation of network excitability, to find new elements that could decrease the CSD susceptibility. To do so, with the same experimental approach, I used a cholinergic agonist, Carbachol, known for modulation the network activity. The results showed that even if Carbachol increases network excitability, it inhibits CSD induction, likely through the muscarinic pathway.In conclusion, during my thesis I identified a new mechanism of CSD induction, and a une inhibitory pathway of CSD by cholinergic modulation

Lorsque IRAP (Insulin regulated aminopeptidase) lie ses ligands endogènes cette dernière à des effets anticonvulsifs. Ces effets sont dépendants du récepteur sst2A. Cette première étude nous a permis de mettre en évidence que l'inhibition d'IRAP via ses ligands endogènes ou via l'utilisation de lentivirus (ShRNA) permettait d'accélérer la cinétique de recyclage et augmenter la densité du récepteur sst2A à la membrane plasmique. De plus, de nombreuses études suggèrent que la somatostatine constitue un système de défense endogène contre hyperexcitabilité neuronale via l'activation du récepteur sst2A. Cette étudE nous a permis de montrer par des expériences de patch-clamp et dans un contexte d'hyperexcitation que l'activation des récepteurs sst2A au niveau de l'hippocampe, induit une inhibition transitoire du courant AMPA. Nous avons ensuite choisi de comparer cette inhibition a un autre type de plasticité synaptique très bien documenté : la NMDAR-LTD(A) afin d'essayer de mettre en évidence les voies de signalisations activées par le récepteur sst2A lors de l'inhibition transitoire du courant AMPA. Enfin, en parallèle à cette étude nous avons mis en évidence que la voie JAK/STAT était impliqué lors de la NMDAR-LTD(A).

Il est communément admis qu'il existe chez l'homme comme chez l'animal, une grande variabilité de susceptibilité aux drogues. Certains traits de personnalité et comportements pathologiques couramment observé chez les toxicomanes est la recherche de nouveauté. De plus, certains auteurs ont observé que les sujets anxieux et dépressifs abusent aussi fréquemment de drogues. Nous avons donc recherché chez l'animal, l'influence respective de ces différents facteurs comportementaux dans la vulnérabilité aux agents toxicomanogènes. Dans un premier temps, nous avons donc comparé au sein de populations de rat de la souche Wistar, l'influence de la réponse à la nouveauté, selon qu'elle est présentée de façon imposée ou dans une situation de libre choix, sur la vulnérabilité aux effets de différents agents appétitifs naturels et toxicomanogènes. La réactivité à la nouveauté imposée est associée à une plus grande sensibilité aux effets appétitifs d'une faible dose d'amphétamine et à une moindre consommation d'amphétamine, de morphine et de saccharose. A l'opposé, la préférence pour la nouveauté s'accompagne globalement d'une moindre sensibilité aux effets appétitifs de faibles doses d'amphétamine et de cocai͏̈ne et d'une plus grande consommation orale d'amphétamine, de morphine, d'éthanol et de saccharose. Les hauts répondeurs à la nouveauté imposée seraient plus sensibles aux drogues et auraient donc besoin d'en consommer moins pour être contentés. Les animaux exprimant une plus grande préférence pour la nouveauté seraient moins sensibles aux effets des drogues et auraient besoin de quantités notablement plus importantes pour obtenir un niveau optimal de stimulation. Ils seraient plus sensibles aux phénomènes de renforcement positif. Alors que les réponses à la nouveauté semblent présager principalement de la sensibilité à de faibles quantités de drogue, l'anxiété et la résignation semblent davantage influencer la réponse aux plus fortes quantités de drogue. Ainsi l'anxiété déterminée sur les épreuves du double compartiment blanc/noir et du labyrinthe en croix surélevé, au sein de populations générales de rats de la souche Wistar ne prédit pas la préférence de place conditionnée induite par de faibles doses de cocai͏̈ne, d'amphétamine et de morphine. Toutefois, elle favorise l'appétence pour de plus fortes doses de cocai͏̈ne et d'amphétamine. De la même façon, l'anxiété n'influence pas la consommation orale d'amphétamine à partir de solutions faiblement concentrées, mais les anxieux consomment moins d'amphétamine que les non anxieux lorsque celle-ci est présentée dans une solution plus concentrée. De plus les animaux anxieux supportent moins bien une réduction de la concentration de la solution alcoolisée ou une privation d'éthanol, suggérant qu'ils sont plus sensibles aux phénomènes de renforcement négatif et présenteraient ainsi une propension accrue à la rechute. Chez les rats mâles, la durée d'immobilité dans l'épreuve de la nage forcée ne présage pas de la sensibilité aux effets appétitifs de faibles doses d'amphétamine, de cocai͏̈ne et de morphine. Au sein de populations hétérogènes de souris mâles et femelles de la souche CD1, nous avons pu établir que l'immobilité dans l'épreuve de suspension par la queue est prédictive de l'anhédonie induite par des stress chroniques légers chez les femelles mais pas chez les mâles. De plus, les femelles les plus résignées dans l'épreuve de la suspension par la queue consomment plus d'éthanol à partir d'une solution fortement concentrée et développent une plus grande préférence de place conditionnée induite par une forte dose d'éthanol que les femelles non résignées. Ces résultats semblent donc montrer que les réponses à la nouveauté d'une part et l'anxiété et la résignation d'autre part seraient impliquées de manière différente dans la vulnérabilité aux drogues
It is the commonly accepted that a wide variability exists in susceptibility to drug of abuse, both in human and non-human animals. Some personality trait and pathological behaviours are frequently associated with drug addiction. For example, novelty seeking is often observed in drug abuser, and anxious and depressive individuals also frequently abuse drugs. The purpose of this investigation was to examine the respective influence of these factors on the vulnerability to drug addiction. In the first phase, we compared the influence of responses to both forced and free-choice novelty within a population of Wistar rats. The reactivity to forced novelty was associated with a higher sensitivity to the rewarding effects of a low dose of amphetamine and with a lower oral consumption of amphetamine, morphine and sucrose. . In the second phase, we compared the influences of anxiety and helplessness on vulnerability to drug of abuse. In Wistar rats, anxiety was associated with greater conditioned place preference induced by high, but not low, doses of cocaine and amphetamine. In addition, anxiety was not associated with a greater consumption of a low concentration of amphetamine solutions, but anxious animals consumed less of a higher concentration of amphetamine solution than non-anxious animals Similar to anxiety, helplessness was not associated to any difference in drug sensitivity Taken together these results suggest that responses to novelty, anxiety and helplessness are associated with different aspects of vulnerability to drugs of abuse

L’hyperéveil peut être défini comme une augmentation de l’activité émotionnelle, cognitive et physiologique interférant avec le désengagement naturel de l’environnement et réduisant la probabilité de sommeil. Il peut être divisé en 3 catégories étroitement liées et impliquées dans le modèle de l’insomnie chronique tant primaire que concomitante à la dépression majeure (l’hyperéveil somatique, l’hyperéveil cognitif et l’hyperéveil cortical) où il est associé à la présence d’un état d’hypervigilance présent tout au long du cycle de 24h. Cependant, l’hyperéveil semble n’être uniquement présent que dans certains sous-types de dépression majeure caractérisés par un pattern polysomnographique similaire à celui de l’insomnie primaire, tant au niveau de la totalité de la nuit que des tiers de nuit. De plus, chez les individus souffrant d’insomnie et déprimés majeurs, ces altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil (courte durée de sommeil, efficience réduite du sommeil et fragmentation du sommeil) sont associées à un risque cardio-métabolique accru par l’intermédiaire d’une action combinée des différentes composantes de l’hyperéveil. Enfin, chez les individus déprimés majeurs présentant une insomnie caractérisée par la présence d’altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil, il existe des altérations de la neurotransmission caractérisées par la présence d’une organisation small-world moins efficiente du réseau neuronal durant le sommeil paradoxal et delta. En conclusion, dans l’insomnie et la dépression majeure avec insomnie objective, l’hyperéveil semble être un mécanisme physiopathologique fondamental favorisant la survenue de complications cardio-métaboliques et d’altérations de la neurotransmission durant le sommeil ce qui justifie une prise en charge adaptée de ce phénomène afin de permettre une meilleure prévention cardio-métabolique et une meilleure évolution clinique tant sur le plan symptomatologique que sur le plan cognitif chez ces individus.
Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
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Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie chronique et invalidante, souvent aggravée par la présence de comorbidités telles que la douleur chronique. Il est urgent de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant le TDM. Des travaux récents suggèrent un rôle crucial du cortex cingulaire antérieur (CCA) et de l'amygdale basolatérale (BLA) dans ce trouble. Grâce à l’utilisation d’approches optogénétiques et à une évaluation comportementale détaillée nous avons mis en évidence le rôle crucial de la voie BLA-CCA dans la mise en place de comportements de type dépressif chez la souris. En effet, alors que l’activation de cette voie induit des comportements de type dépressif chez des animaux naïfs, son inhibition empêche leur développement suite à une douleur chronique. Au niveau moléculaire, nous avons montré que la dépression induite par stimulation de la voie BLA-CCA reposait sur des altérations transcriptomiques similaires à celles observées chez le patient dépressif. Ainsi, ce projet amène une caractérisation nouvelle et détaillée du rôle de la voie BLA-CCA dans la régulation émotionnelle, tant au niveau comportemental que moléculaire
Major depressive disorder (MDD) is a chronic and debilitating disease, often worsened by the presence of comorbidities such as chronic pain. There is an urgent need to uncover the mechanisms underlying MDD. Recent work suggests a crucial role of the anterior cingulate cortex (ACC) and basolateral amygdala (BLA) in this disorder. Using optogenetics and a battery of behavioral testings, we highlighted the crucial role of the BLA-ACC pathway in the establishment of depressive-type behaviors. Indeed, the activation of this pathway induces depressive-like behaviors in naïve animals while its inhibition alleviates the depression induced by chronic neuropathic pain. At the molecular level, we have shown that depression induced by stimulation of the BLA-ACC pathway recapitulate similar transcriptomic alterations to those observed in depressed patients. Thus this project brings an extensive behavioral and molecular characterization of the role of the BLA-ACC pathway in emotional processing

La libération d’hormone glucocorticoïde (GC) est une réponse physiologique à l’exposition au stress qui permet à l’organisme de faire face aux défis environnementaux. Bénéfique lors du travail, un dysfonctionnement de cette réponse adaptative est associé à de multiples pathologies, y compris les troubles psychiatriques. Le CG agit par la liaison avec leur récepteur glucocorticoïde (GR). Il a été démontré que GRD1Cre souris montaient réduit l’activité des neurones dopamines, diminue les réponses à la cocaïne et bloque l’aversion sociale induite par la défaite sociale répétée. GR peut contrôler l’expression des gènes à interagir avec les complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF soit Brahma (brm) soit Brahma-related gene 1 (Brg1) en tant que sous-unité du cœur catalytique ATP. Nous avons constaté que Brg1D1Cre et brm-/- souris montraient une résilience complète a la défaite sociale répétée. De plus, le Brg1D1Cre et la brm-/- souris ont montré une diminution des réponses à la cocaïne dans la sensibilisation comportementale. Les souris Brg1D1Cre au contraire de GRD1Cre ont montré une augmentation normale des tirs de neurones de dopamine après la défaite sociale malgré leur résilience comportementale. Nous avons donc examiné la signalisation cellulaire et l’induction immédiate des gènes précoces dans les zones mutées du cerveau de nos modèles et montre que si la voie de signalisation ERK est normalement induite par une défaite aigue, l’induction de l’expression des gènes c-Fos et Egr1 est réduite dans le striatum dorsal et le Nac. Au total, ces résultats amènent d’autres preuves d’une implication des remodeleurs de la chromatine dans des comportements lies au stress
Glucocorticoid (GC) hormone release is a key physiological response to stress exposure enabling the organism to cope with environmental challenges. Beneficial when working, a dysfunction of this adaptive response is associated to multiples pathologies including psychiatric disorders. GC act through the binding to their receptor, glucocorticoid receptor (GR). It has been shown that GR gene inactivation in dopaminoceptive neurons (GRD1Cre mice) reduces dopamine neurons activity, decreases responses to cocaine and blocks social aversion induced by repeated social defeat. GR can control genes expression through different mechanisms. Among others, it can interact with SWI/SNF chromatin remodeling complexes either Brahma (Brm) or Brahma-related gene 1 (Brg1) as an ATP catalytic core subunit, which can move the DNA along the nucleosomes thereby opening the chromatin and favoring gene transcription. We found that both Brg1D1Cre and Brm-/- mice showed a complete resilience to repeated social defeat. Moreover, both Brg1D1Cre and Brm-/- mice showed decreased responses to cocaine in behavioral sensitization. Brg1D1Cre mice on the contrary to GRD1Cre showed a normal increase of dopamine neuron firing after social defeat despite their behavioral resilience. We therefore examined cell-signaling and immediate early genes induction in the mutated brain areas of our models and showed that while ERK signaling pathway is normally induced by an acute defeat, the induction of c-Fos and Egr1 genes expression are reduced in the dorsal striatum and the NAc. Altogether, these results lead to further evidences for an involvement of chromatin remodelers in stress-related behaviors