Добірка наукової літератури з теми "Voies des issues indésirables"

OBJECTIVE To review the pharmacology, pharmacokinetics, clinical efficacy, adverse effects, drug–drug interactions, and the therapeutic issues concerning the use of donepezil in patients with Alzheimer disease. DATA SOURCES Published articles and abstracts in English were identified by MEDLINE (January 1985–July 1997) searches using the search terms donepezil, E2020, treatment of Alzheimer's disease, and cholinesterase inhibitors. Additional articles were identified from the bibliographies of the retrieved articles. Data were also obtained from approved product labeling. DATA EXTRACTION The literature was assessed for adequate description of patients, methodology, and outcomes. DATA SYNTHESIS: Donepezil is a cholinesterase inhibitor that is selective and specific for acetylcholinesterase. It is metabolized by hepatic isoenzymes CYP2D6 and CYP3A4 and undergoes glucuronidation. Information about drug interactions is limited, but a potential for drug–drug interactions does exist, given the route of elimination. Donepezil has a relative bioavailability of 100% following oral administration and is not affected by the presence of food. In 15- and 30-week trials, donepezil was effective in patients with mild-to-moderate Alzheimer disease as shown by improvements on standard assessment instruments (i.e., the Alzheimer's Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale, the Clinical Interview-Based Impression of Change with Caregiver Input). Adverse effects were comparable with those of placebo, and monitoring of liver function tests is not required. CONCLUSIONS Donepezil is an effective symptomatic treatment for some patients with mild-to-moderate Alzheimer disease. Although no comparative trials have been reported, donepezil appears to be a safe alternative for tacrine, given its convenient once-daily dosing, minimal adverse effects, and lower total cost. OBJETIVO Ofrecer un resumen de la farmacología, farmacocinética, eficacia clínica, efectos adversos, interacciones, y cuestiones terapeúticas relacionadas con el uso de donepezil en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. FUENTES DE INFORMACIÓN Artículos y extractos en inglés fueron identificados a través de MEDLINE utilizando los términos donepezil, E2020, tratamiento de Alzheimer, e inhibidores de colinesterasa. Artículos adicionales fueron seleccionados a partir de la bibliografía de la literatura identificada. También se obtuvo información a partir de la marcación aprobada del producto. SELECCIÓN DE ESTUDIOS Los estudios fueron evaluados en cuanto a descripción adecuada de los pacientes, metodología, y resultados. SÍNTESIS Donepezil es un inhibidor selectivo de la colinesterasa y específico para la acetilcolinesterasa. Es metabolizado por las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A4 y experimenta glucuronidación. Aunque hay poca información acerca de interacciones con otras drogas, la potencial para estas interacciones existe, dada la ruta de eliminación. Después de administración oral, la biodisponibilidad relativa de donepezil es 100% y no es afectada por la presencia de comida. En estudios clínicos de 15 a 30 semanas de duración, pacientes con síntomas categorizadas como leve o moderados que recibieron donepezil demostraron mejoramientos en cuanto a resultados en pruebas estadardizadas. Efectos adversos fueron comparables con placebo y el uso de donepezil no requiere el monitoreo de pruebas de función hepática. CONCLUSIONES Donepezil es un tratamiento sintomático efectivo para algunos pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Aunque no se han reportado estudios comparativos con tacrine, donepezil es un alternativo que ofrece dosificación una vez diariamente, un costo más bajo, efectos adversos mínimos y ningunos reportes de hepatotoxicidad. OBJECTIF Revoir la pharmacologie, la pharmacocinétique, l'efficacité clinique, les effets indésirables, les interactions médicamenteuses, et les buts thérapeutiques du donépézil chez les personnes avec de la maladie d'Alzheimer. REVUE DE LITTÉRATURE Les articles publiés et les RÉSUMÉs de langue anglaise ont été identifiés par une recherche dans la banque informatisee MEDLINE (1985–1997) sous les termes donépézil, E2020, traitement de la maladie d'Alzheimer, et inhibiteurs de la cholinestérase. D'autres articles ont été identifiés à partir des articles déjà identifiés par cette recherche. Des données ont aussi été extraites de la monographie du produit. SÉLECTION DE LINFORMATION: Les articles ont été comparés quant à la description adéquate des patients, la méthodologie, et les résultats attendus. RÉSUMÉ Le donépézil est un inhibiteur sélectif de la cholinestérase spécifique pour l'acétylcholinestérase. Il est métabolisé par les enzymes hépatiques CYP2D6 et CYP3A4 et subit la glucuronidation. L'information sur les interactions médicamenteuses est limitée, mais des interactions médicamenteuses sont possibles compte tenu de la voie d'élimination de ce produit. La biodisponibilité du donépézil est complet 100% par la voie orale et n'est pas modifiée en présence d'aliments. Dans des essais cliniques de 15 et 30 semaines, le donépézil est efficace chez les personnes avec de la maladie d'Alzheimer l'égère à modérée, tel que montré par des améliorations sur des échelles d'évaluation (ADAS-C, CIBIC). Les effets indésirables du donépézil dans ces études sont comparables à ceux du placébo et des tests de la fonction hépatique ne sont pas requis comme avec la tacrine. CONCLUSIONS Le donépézil est un traitement symptomatique efficace chez quelques personnes avec de la maladie d'Alzheimer légère à modérée. Même s'il n'existe pas d'études comparatives, le donépézil semble une alternative sécuritaire à la tacrine, compte tenu de sa prise uniquotidienne, de ses effets indésirables minimes et de son faible coût.

La stratégie à adopter face à un EDM au décours d’un AVC est délicate. Bien qu’ayant un effet positif sur la récupération fonctionnelle après un AVC, les antidépresseurs IRS risquent d’induire des effets indésirables hémorragiques, notamment cutanéomuqueux et digestifs. Ils pourraient donc majorer le risque d’AVC hémorragique chez les patients les plus fragiles. Les antidépresseurs IRSNa pourraient intervenir à différents niveaux pour majorer ce risque. Cette problématique sera illustrée à travers un cas clinique. Puis, nous détaillerons les mécanismes biologiques impliqués, particulièrement l’inhibition des voies concourant à la formation du caillot. La venlafaxine, par son activité dopaminergique, concourt de façon plus importante à ce risque en majorant la tension artérielle. Dans ce contexte, il paraît nécessaire d’être particulièrement vigilant dans la prescription d’IRS et d’IRSNa chez les populations à risque de saignements et en cas d’interactions potentielles avec un traitement intervenant sur l’hémostase (AINS, antiagrégants plaquettaires, anticoagulants…). L’usage d’autres classes thérapeutiques d’antidépresseur constitue une alternative intéressante.

Introduction : L’orthèse d’avancée mandibulaire (OAM) constitue une alternative efficace à la ventilation par pression positive continue (VPPC) chez les patients atteints de troubles respiratoires obstructifs du sommeil (TROS). Elle consiste en un dispositif endobuccal qui maintient la mandibule et la langue en position avancée, élargissant et stabilisant les voies aérifères supérieures (VAS) pendant le sommeil. Matériels et méthodes : Un examen clinique préalable, réalisé par le chirurgien-dentiste, permet de valider sa faisabilité et de sélectionner le type d’OAM le mieux adapté pour un patient donné. Après la pose du dispositif, une titration de l’avancée permettra d’optimiser son efficacité au travers de l’amélioration, voire de la disparition des symptômes cliniques subjectifs. Résultats : Un contrôle par polysomnographie ou polygraphie ventilatoire validera l’efficacité de ce traitement (réduction de l’Index d’Apnées Hypopnées (IAH), normalisation du taux d’oxygène sanguin, amélioration des principaux symptômes du TROS). Un suivi clinique sera nécessaire pour évaluer les résultats, les effets indésirables et l’observance thérapeutique à long terme. Ce traitement est efficace et bien toléré, et, à court terme, les principaux critères sont une réduction de l’index d’apnées hypopnées de plus de 50 % et une résolution complète des symptômes.

Les pesticides sont des substances chimiques et naturelles destinées à détruire, combattre ou repousser les organismes indésirables ou nuisibles qui causent des dommages aux cultures et produits agricoles. Leur utilisation permet aussi d’entretenir les espaces publics et les voies ferrées. Ces utilisations multiples des pesticides expliquent leur présence dans divers compartiments environnementaux comme l’eau, les sols et l’air. Cette présence dans l’environnement a des conséquences néfastes sur les êtres vivants, en particulier chez l’Homme où l’exposition aux pesticides peut causer des maladies neurodégénératives, congénitales et divers types de cancer. Il est donc nécessaire de contrôler les sources d’émission, réduire leurs transferts dans l’environnement et traiter les milieux d’exposition contaminés à l’aide de procédés d’épuration efficaces comme les procédés d’oxydation avancée (POA). Dans cette revue de synthèse bibliographique, l’accent est mis sur les différents paramètres opératoires qui influencent l’efficacité des procédés électrochimiques, photochimiques et électro-photochimiques dans le traitement des eaux contaminées par les pesticides. De manière globale, l’efficacité des POA est influencée par la nature de l’effluent à traiter (synthétique ou réel), le pH, et le temps de traitement. Les procédés électrochimiques sont influencés par la nature des électrodes et la densité du courant appliquée. Les procédés photochimiques comme la photocatalyse sont influencés par la nature et la concentration du photocatalyseur et par la longueur d’onde de la source lumineuse. Les procédés électro-photochimiques comme l’électro-photocatalyse sont influencés par la nature de la photo-anode. Cette revue de littérature a permis de montrer l’efficacité de POA pour la dégradation totale et la minéralisation partielle de l’atrazine en concentration initiale identique (C0 = 0,1 mM).

The majority of studies conducted in the Italoromance area have dealt with issues of language transmission by analyzing declared language practices. In this paper, we will present detailed analyses of the effective practices observed within family interactions involving speakers belonging to three generations from Veneto (northeastern Italy). Adopting a qualitative approach, we seek to document the modalities of transmission of the minority languages to the younger generations. Each interlocutor's production will be analyzed in order to gain knowledge on the types of interaction contexts which favour the usage of Italian or dialect. In cases of codeswitching within or between utterances, we will focus on the possible reasons underlying the change from one code to the other.

Abstract: This research investigated how early childhood teachers responded to young children’s cultural and ethnic diversity through the visual arts. The visual arts are a critical means through which children’s cultural ways of knowing can be communicated and made visible. This was a key discovery from a research project underpinned by the New Zealand early childhood curriculum, Te Whāriki, which cites cultural diversity as a central principle, and motivated by statistics in the 2013 New Zealand Census that showed a strong demographic contrast between the ethnicities of the youthful and adult populations. The research findings presented the teacher participants’ understandings of culture and ethnicity and their interpretation of the multi-faceted and complex ways children’s visual artwork expresses children’s cultural and ethnic identities. Fragments of the artworks were interwoven within a tapestry to visualise these complex and multi-faceted findings.Keywords: Early Childhood Education; Visual Arts; Cultural and Ethnic diversity Résumé : Cette recherche tente d’identifier de quelle façon les éducateurs de la petite enfance réagissent face à la diversité culturelle et ethnique des enfants par le biais des arts visuels. Les arts visuels sont un medium essentiel pour transmettre et rendre tangibles les voies culturelles du savoir chez les enfants. Il s’agit d’une découverte importante faite dans le cadre d’un projet de recherche soutenu par le programme d’étude TeWhāriki de la petite enfance en Nouvelle-Zélande, qui fait de la diversité culturelle un principe fondamental, sur la base de statistiques issues du Recensement néozélandais de 2013 qui met en évidence un contraste démographique important entre les populations de jeunes enfants et d’adultes. Les résultats de cette recherche illustrent les perceptions culturelles et ethniques des enseignants participants et leur interprétation des voies complexes et à multiples facettes utilisées par les jeunes enfants pour exprimer leur identité culturelle et ethnique à travers leurs œuvres artistiques. Des fragments de ces œuvres ont été regroupés dans une tapisserie pour mieux illustrer ces résultats complexes et à multiples facettes (Figure 1).Mots-clés : éducation de la petite enfance ; arts visuels ; diversité ethnique

OBJECTIVE To review recent developments in the pharmacotherapy of obesity, including the agents currently approved for use in the management of obesity and those under development. DATA SOURCES A MEDLINE search from January 1990 to July 1997 was conducted to identify English literature available on the pharmacotherapy of obesity. The search was supplemented by a review of the bibliographies of identified literature. STUDY SELECTION All controlled and uncontrolled trials were reviewed. When available, double-blind, placebo-controlled trials were used preferentially. DATA EXTRACTION Agents were reviewed with regard to mechanism of action, clinical trial data regarding efficacy, adverse effects, pharmacokinetics, drug interactions, and contraindications where information was available. Study design, selected population, results, and adverse effect information were included. DATA SYNTHESIS: The anorexiants currently available or under development for the management of obesity regulate food intake and satiety via the adrenergic and/or serotonergic pathways. Clinical trials have shown a 10–15% weight loss can typically be anticipated; however, little long-term safety and efficacy data are available. Adverse events tend to be mild and self-limiting, but serious adverse events can occur. Treatment options under development include thermogenic agents, digestive inhibitors, and analogs and antagonists of hormones that regulate food intake and satiety. CONCLUSIONS Several mechanisms to control weight are currently under investigation for the management of obesity. Since obesity is a chronic condition, further studies should be conducted to evaluate the long-term safety and efficacy of these agents and the role of combination therapy using different modalities. OBJETIVO Revisar los recientes avances farmacológicos en el tratamiento de la obesidad, incluyendo aquellos medicamentos actualmente aprobados para este uso y otros que todavía se encuentran en desarrollo. FUENTES DE INFORMACION Se realizó una búsqueda computarizada de MEDLINE para determinar artículos publicados en la literatura inglesa entre enero de 1990 a julio de 1997. Además, se utilizarón las referencias citadas en los artículos identificados en la búsqueda. SELECCION DE ESTUDIOS Estudios clínicos de tipo controlados y no-controlados fueron incluidos en el análisis. Se le dió preferencia a aquellos estudios clínicos que eran de diseño doble ciego, controlados, y que usaron un grupo control de placebo. EXTRACCIÓN DE DATOS Los medicamentos fueron evaluados de acuerdo al mecanismo de acción farmacológica, la información ciéntifica relacionada con su eficacia, efectos secundarios, farmacocinética, interacciones de medicamentos, y contraindicaciones de uso. El disefio ciéntifico utilizado en los estudios clínicos, el grupo de pacientes incluido en los estudios, los resultados obtenidos, y los efectos adversos fueron además incluidos en el análisis. SINTESIS Los medicamentos anoréxicos actualmente disponibles para el tratamiento de la obesidad regulan la cantidad de alimentos ingeridos y la sensación de saciedad através de los mecanismos adrenérgicos y de serotonina. Los estudios clínicos disponibles han demostrado que usualmente se puede esperar de un 10–15% de perdida de peso con el uso de estos medicamentos. Sin embargo, no existe mucha información relacionada al uso seguro y la eficacia de estos medicamentos a largo plazo. Los efectos adversos observados con estos medicamentos tienden a ser leves y de corta duración, pero efectos adversos severos pueden ocurrir. Otras opciones de tratamiento incluyen medicamentos termogénicos, inhibidores digestivos, y análogos y antagonistas de diferentes hormonas que regulan la ingestión de alimentos y la sensación de saciedad. CONCLUSIONES Actualmente, algunos de los mecanismos relacionados con el control de peso están siendo investigados para poder determinar futuros tratamientos de la obesidad. Debido a que la obesidad es un problema crónico, se tienen que realizar estudios clínicos adicionales disefiados para evaluar la eficacia y el uso seguro de estos medicamentos a largo plazo. Además, el uso de estos medicamentos en combinación tiene que ser evaluado. OBJECTIF Réviser les développements dans la pharmacothérapie de l'obésité ainsi que les médicaments actuellement utilisés et ceux qui sont en développement. REVUE DE LITTÉRATURE Une recherche sur MEDLINE a été entreprise pour identifier les publications en langue anglaise concernant le traitement de l'obésité et publiées entre janvier 1990 à juillet 1997. Les bibliographies des références pertinentes ont aussi été scrutées. SÉLECTION DES ÉTUDES Toutes les études, contrôlées ou non, ont été révisées. Cependant, les études à double insu ou contrôlées par placebo ont été préférées. EXTRACTION DE L'INFORMATION: Chaque médicament a été révisé pour le mécanisme d'action, les données d'efficacité clinique, les réactions indésirables, la pharmacocinétique, les interactions médicamenteuses, et les contre-indications. Le devis des études, la population à l'étude, les résultats, et les réactions indésirables sont présentes. RÉSUMÉ Les anorexigènes disponibles sur le marché contrôlent l'apport alimentaire et la satiété par une action sur les voies adrénergiques et sérotoninergiques. Les études cliniques ont démontré qu'une perte de poids de 10–15% est un objectif réaliste. Cependant, peu d'études d'efficacité et de sécurité à long terme sont disponibles. Les réactions indésirables sont généralement mineures et se résolvent spontanément. Cependant, des réactions sévères peuvent aussi survenir. De nouvelles avenues thérapeutiques sont en développement. Elles comportent des agents thermogéniques, des inhibiteurs de la digestion, des analogues et antagonistes hormonaux qui régissent l'apport alimentaire et la satiété. CONCLUSIONS Plusieurs stratégies de contrôle de l'obésité sont actuellement en investigation. Puisque l'obésité est une maladie chronique, des études devraient être réalisées pour évaluer l'efficacité et la sécurité des médicaments ainsi que le rôle des thérapies combinées.

L'homme est exposé quotidiennement à divers produits chimiques provenant de différentes sources, notamment environnementales et pharmaceutiques. Ces expositions sont suspectées d'être la cause de certaines pathologies. L'évaluation et la caractérisation de la toxicité des produits chimiques sont cruciales. Cependant, les difficultés rencontrées dans l'évaluation de la toxicité des substances chimiques reste difficile à cause non seulement des capacités limitées des méthodes traditionnelles mais aussi de la complexité des mécanismes d'action de ces substances sur le système humain. Face à ces difficultés, des approches plus innovantes et plus efficaces ont été développées. La technologie de criblage à haut débit (`High-throughput screening'ou HTS) a largement amélioré l'identification de molécules potentiellement dangereuses. L'intégration des données HTS et des données in vivo dans le concept des `voies d'effets indésirables` ("Adverse Outcome Pathways" ou AOPs) et les modèles de toxicologiques systémiques pourraient aider à mieux comprendre les interactions entre les produits chimiques et le corps humain, et ce à différents niveaux de l'organisation biologique (c'est-à-dire les gènes, les protéines, les cellules, les tissus, les organes, etc). Durant ma thèse, j'ai développé des modèles de toxicologie systémique prédictifs dans le but de contribuer à l'évaluation du risque des substances chimiques. Ces modèles de toxicologie systémique (basés ici sur la science des réseaux biologiques) ont été construits à partir de données publiques. Afin de mieux comprendre les mécanismes d'action des substances chimiques et de progresser vers le développement d'AOP, des outils statistiques et bioinformatiques tels que l'analyse de surreprésentation ont été utilisés pour identifier des voies potentiellement affectées par les substances chimiques. En outre, pour montrer la capacité de prédiction des modèles de toxicologie systémique, différents scores statistiques ont été proposés afin de prédire les liens non caractérisés actuellement entre les substances chimiques et leurs effets toxiques. Certaines de ces prédictions ont été validées par la littérature. Les incertitudes des modèles de toxicologie systémique ont également été mesurées. Dans l'ensemble, cette thèse souligne que les modèles bioinformatiques de toxicologie systémique sont des outils innovants et efficaces pour illustrer les mécanismes de toxicité peu connus des produits chimiques. De plus ces modèles de toxicologie systémique peuvent être utilisés comme une alternative aux approches animales dans l'évaluation du risque des substances chimiques
Humans are daily exposed to amount of chemicals from different sources including environmental and drug molecules. The exposures of these chemicals are suspected as the etiology of certain pathologies. Evaluating and characterizing the toxicity of chemicals is crucial. However, the difficulties in chemicals risk assessment can be the result of low throughput of traditional methods and also the limited knowledge of the mechanisms of action of these chemicals in systems biology. To face these difficulties, recent innovative and efficient approaches have been developed. High-throughput screening (HTS) technology has largely improved the efficiency of hazard identification in the in-vitro platform. Integrating HTS data and in vivo data into the concept of `Adverse Outcome Pathways' (AOPs) combined with systems toxicological models could aid studying how chemicals interact with the human body at various levels (i.e, genes, proteins, cells, tissues, organs, etc) leading at the end to adverse effects. In this Ph.D. thesis, I elaborated on how systems toxicology models could contribute to determine chemical risk assessment. The systems toxicology models (i.e, network-based models) for chemicals were first constructed based on publicly available data. To better understand mechanisms of action of chemicals and move towards the development of AOPs, bioinformatics tools such as over representation analysis (ORA) were applied in the identification of potential pathways affected by chemicals. Furthermore, to show the predictive ability of the systems toxicology models, scoring systems were developed for predicting relationships between chemicals, biological targets and human pathologies. Finally, the predictions were externally validated through literature. The uncertainties of systems toxicology models were also measured in this thesis. Overall, the studies conducted in this thesis highlight that computational systems toxicology models are reliable and effective tools in illustrating the unknown toxicity mechanism of chemicals. Therefore, we suggested that systems toxicology models can be used as an alternative animal approach in chemical risk assessment

L’hydrolyse de la fraction organique des matières résiduelles municipales (FOMRM) est une approche peu étudiée comme alternative au tri mécanique des traitements mécano-biologiques (TMB) appliqués aux matières résiduelles municipales (MRM) issues de la collecte à deux voies. L’objectif est d’étudier ce tri biologique pour extraire la FOMRM en un lixiviat riche en acides organiques et valorisable par biométhanisation. Les MRM sont représentées par une matrice artificielle composée de résidus de fruits et légumes et d’inertes. L’impact de plusieurs traitements (immersion, recirculation du lixiviat, pré-compostage, prétraitement thermique), seuls ou combinés, sur les performances de tri et le potentiel de biométhanisation (PBM) est étudié. Comparativement à une dégradation passive, l’immersion et le pré-compostage augmentent respectivement : 1) le tri de 1 à 5%, séparant 65% de la FOMRM en près d’une semaine (2.5 fois plus rapidement), et 2) le PBM de 10 à 65%, pouvant générer de 10 à 33 Nm³ CH₄/tonne STV.

L'epithelium intestinal est une structure en renouvellement perpetuel. Il est le lieu d'une intense proliferation cellulaire qui genere differentes populations de cellules differenciees et notamment les enterocytes qui constituent 80% de la population totale. Ces processus sont influences par de nombreuses molecules presentes dans le sang, l'alimentation ou les terminaisons nerveuses. L'arginine, acide amine dibasique semi-essentiel, outre sa contribution a la forte synthese proteique dans les enterocytes, est metabolise en ornithine puis en polyamines (putrescine, spermidine et spermine) ou en monoxyde d'azote (no) ayant des effets antagonistes sur la proliferation. Afin de detailler son utilisation dans l'une ou l'autre de ces voies dans des cellules proliferantes ou differenciees, nous avons utilise une lignee tumorale car il n'est pas actuellement possible de maintenir en survie des cellules souches capables de se differencier in vitro. Notre choix s'est porte sur la lignee ht-29 issue d'un adenocarcinome colique ht-29 glc /+ capable de se differencier spontanement en culture en cellules de type enterocytaire. Nous avons observe des differences dans l'utilisation de l'arginine dans l'une ou l'autre de ces voies de metabolisation entre les cellules isolees en phase de proliferation ou en phase de differenciation. Les cellules proliferantes ont montre une importante capacite de synthese de putrescine ainsi qu'une grande aptitude a liberer cette diamine prealablement accumulee dans les cellules. L'arginine constitue le precurseur majoritaire dans nos conditions de culture. Lorsque ces cellules sont traitees avec une haute concentration de valine, utilisee pour bloquer l'utilisation de l'arginine dans la voie des polyamines, elles presentent une augmentation de leurs capacites de synthese et d'importation de polyamines a partir du milieu exterieur. Par ailleurs, une faible quantite de no est generee au depart de l'arginine grace a la nos. Cette faible production n'a ffecte pas la proliferation des cellules ht-29 qui est en revanche tres fortement inhibee par des concentrations croissantes d'un donneur exogene de no. Cet effet anti-proliferant semble du, en partie du moins, a une inhibition marquee de l'activite de l'odc. Par ailleurs, ces cellules sont capables de synthetiser de l'arginine et de l'uree a partir de la citrulline. Cette caracteristique rapproche ces cellules des enterocytes de nouveau-nes comme l'indiquent egalement certains criteres morphologico-fonctionnels. En revanche, les cellules ht-29 ne realisent pas la conversion de l'ornithine en citrulline. Les cellules differenciees, quant a elles, se distinguent par l'apparition d'une bordure en brosse et l'augmentation de l'activite d'enzymes qui lui sont associees. Ces cellules possedent une capacite moindre a synthetiser la putrescine due a une chute dramatique de l'activite et de la quantite de l'odc. La capacite a liberer la diamine est egalement diminuee. Malgre ces changements dynamiques, aucune modification des contenus intracellulaires en polyamines n'est notee. Si ces cellules ne synthetisent pas plus de no que les cellules proliferantes non differenciees, en revanche, elles ont une plus grande capacite a synthetiser de l'arginine et de l'uree a partir de la citrulline. Ces travaux mettent en evidence, avec les limitations inherentes a l'utilisation d'une lignee tumorale comme modele de proliferation et de differenciation enterocytaire, que l'ornithine derivant de l'arginine est essentiellement utilisee pour la synthese de polyamines grace a une activite odc importante. Ces cellules possedent une aptitude a regenerer de l'arginine a partir de la citrulline ; cette derniere est donc un precurseur potentiel de polyamines. En definitive, l'arginine, a travers ses derives, peut influencer la proliferation des cellules ht-29.

Avec les nouvelles avancées en biologie et toxicologie, on constate de plus en plus la complexité des mécanismes et le grand nombre de voies de toxicité. Les concepts de ‘biologie systémique’ (SB) et de ‘voies des effets indésirables’ (adverse outcome pathway, AOP) pourraient être des outils appropriés pour l’étude de la toxicologie à ces niveaux de complexité élevés. Le point central du travail de cette thèse est le développement d’un modèle de SB du rôle de la voie de signalisation Nrf2 dans le contrôle du stress oxydant. Pour la calibration de ce modèle avec des données expérimentales (exposition des cellules rénales RPTEC/TERT1 à différentes doses de bromate de potassium), plusieurs cycles de proposition/vérification d’hypothèses ont progressivement contribué à l’ajout de nouvelles réactions. Ces nouvelles hypothèses (par exemple : action directe du bromate de potassium sur le DCF, atténuation de la fluorescence du DCF avec le temps, etc.) devraient être confirmées par de futures expérimentations. Ce modèle de SB a été ensuite utilisé pour la quantification d’un AOP de l’insuffisance rénale chronique et comparé à deux autres approches: l’utilisation de modèles statistiques empiriques et celle d’un réseau Bayésien dynamique. Les calibrations des paramètres ont été effectuées par chaînes de Markov simulées MCMC avec le logiciel GNU MCSim avec une quantification des incertitudes associées aux prédictions. Même si la mise au point du modèle SB a été une tâche complexe, la compréhension de la biologie qu’offre ce modèle n’est pas accessible aux deux autres approches. Nous avons aussi évalué les interactions entre Nrf2 et deux autres voies de toxicité, AhR et ATF4, dans le cadre d’une analyse utilisant des données de toxico-génomique provenant de trois projets différents. Les résultats de cette dernière analyse suggèrent d’ajouter au modèle SB de Nrf2 la co-activation par AhR de plusieurs gènes (par exemple, HMOX1, SRXN1 et GCLM) ainsi que d’associer (au moins partiellement) à ce modèle la voie ATF4. Malgré leur complexité, les modèles SB constituent un investissement intéressant pour le développement de la toxicologie prédictive
New understanding of biology shows more and more that the mechanisms that underlie toxicity are complex and involve multiple biological processes and pathways. Adverse outcome pathways (AOPs) and systems biology (SB) can be appropriate tools for studying toxicology at this level of complexity. This PhD thesis focuses on the elaboration of a SB model of the role of the Nrf2 pathway in the control of oxidative stress. The model’s calibration with experimental data (obtained with RPTEC/TERT1 renal cells exposed to various doses of potassium bromate) comprised several rounds of hypotheses stating/verification, through which new reactions were progressively added to the model. Some of these new hypotheses (e.g., direct action of potassium bromate on DCF, bleaching of DCF with time, etc.) could be confirmed by future experiments. Considered in a wider framework, this SB model was then evaluated and compared to two other computational models (i.e., an empirical dose-response statistical model and a dynamic Bayesian model) for the quantification of a ‘chronic kidney disease’ AOP. All parameter calibrations were done by MCMC simulations with the GNU MCSim software with a quantification of uncertainties associated with predictions. Even though the SB model was indeed complex to conceive, it offers insight in biology that the other approaches could not afford. In addition, using multiple toxicogenomic databases; interactions and cross-talks of the Nrf2 pathway with two other toxicity pathways (i.e., AhR and ATF4) were examined. The results of this last analysis suggest adding new AhR contribution to the control of some of the Nrf2 genes in our SB model (e.g., HMOX1, SRXN1 and GCLM), and integrating in it description of the ATF4 pathway (partially at least). Despites their complexity, precise SB models are precious investments for future developments in predictive toxicology

Le cetuximab (CTX) est un anticorps monoclonal anti-EGFR indiqué dans les cancers ORL dont les modalités de prescription pourraient être améliorées. Après chimiothérapie d’induction (étude Tremplin), en comparaison au cisplatine, il était moins toxique mais sans améliorer la préservation laryngée. À la première injection, le CTX peut déclencher un choc anaphylactique lié à la préexistence d’IgE anti-αGal. Des tests prédictifs détectant ces IgE ont été développés et réalisés chez 41 patients avec une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%. La relation entre concentrations sériques et efficacité/toxicité a été étudiée chez 34 patients. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide d’un modèle combinant des mécanismes d’élimination non saturable (CL) et saturable (k0). La clairance globale du CTX, reflet de l’exposition des patients, était reliée aux survies sans progression et globale (SG). Le grade de radiodermite était associé à la SG. Une simulation pharmacocinétique suggère, qu’en comparaison à l’injection standard de CTX, une injection toutes les trois semaines entrainera des AUC proches mais des concentrations résiduelles différentes
Cetuximab (CTX) is an anti-EGFR monoclonal antibody approved in head and neck cancer, which prescription modalities may be improved. After induction chemotherapy (Tremplin study), compared to cisplatin, CTX was less toxic but did not improve larynx preservation. During first infusion, CTX can induce an anaphylaxis reaction due to the presence of preexisting anti-αGal IgE. Predictive assays detecting these IgE were developed and tested in 41 patients, with sensitivity and negative predictive values of 100%. Relationship between serum concentrations and efficacy/toxicity was studied in 34 patients. CTX pharmacokinetics was described using a model combining non-saturable (CL) and saturable (k0) eliminations. Global clearance, which reflects patient exposure, was related to progression free and overall (OS) survivals. Severe radiation dermatitis was also associated with OS. A pharmacokinetic simulation suggests that, in comparison to standard CTX infusion, an infusion every three weeks will lead to similar AUC but to different residual concentrations

L’Assistance Médicale à la Procréation est considérée comme une solution thérapeutique en cas d’infertilité. Au-delà des questions économiques et éthiques qui sont soulevées au niveau de la société, l’impact sur la santé des enfants nés grâce à ces techniques pose de nombreuses questions. En effet, ces techniques ont été introduites chez l’homme sans aucun essai clinique ni aucune évaluation sur les effets à long terme sur la santé.Dans ce travail, nous présentons trois études réalisées à partir d’une cohorte de plus de 3000 enfants (singletons et jumeaux) constituée depuis 1994 au sein du service de médecine et de biologie de la reproduction de l’Hôpital Saint Joseph à Marseille. Nous avons évalué différents indicateurs de la santé périnatale (la prématurité, le faible poids et la macrosomie à la naissance, l’hypotrophie et l’hypertrophie pondérales par rapport à l’âge gestationnel et les anomalies congénitales), chez des enfants conçus à partir de différentes techniques : fécondation in vitro classique, fécondation in vitro avec micromanipulation, fécondation après transfert d’embryon congelé et fécondation après vitrification et réchauffement ovocytaire.Nos résultats ont suggéré que l’Assistance Médicale à la Procréation, quelle que soit la technique mise en œuvre, était associée à des problèmes de santé chez les enfants nés grâce à ces techniques. Il est nécessaire de continuer à développer des systèmes de surveillance visant à rendre plus performant le suivi de l’état de santé à long terme des enfants concernés, d’autant plus que de nouvelles techniques et procédés continueront à être développés
Assisted reproductive technologies are considered as a therapeutic solution in infertility cases. Beyond the economic and ethical questions that arise at the societal level, the impact on children’s health born after these techniques raises many questions. Indeed, these techniques have been introduced to the human without any clinical trial or assessment of long-term health effects. The main interest of this thesis is to contribute to the existing debate on the safety of these techniques regarding children’s health and well-being and to open new perspectives for future research on this subject.This research presents three studies based on a cohort of more than 3000 children (singletons and twins) constituted since 1994 in the Medicine and Reproductive Biology Department at the Saint Joseph Hospital in Marseille. The thesis evaluates various indicators of perinatal health (preterm birth, low birth weight and macrosomia, small and large for gestational age, and congenital anomalies) in children conceived from different techniques: classical In Vitro fertilisation, In Vitro fertilisation with micromanipulation, fertilisation after frozen embryo transfer and fertilisation after vitrified/warmed oocyte.The results suggest that assisted reproductive technologies, regardless of the technique used, were associated with health problems in children born through these techniques. There is a need to continue to develop surveillance systems to improve the long-term monitoring of the health status of children, especially as new techniques and procedures will continue to be developed

La fraction particulaire des fumées de soudage (FS) a très récemment été suspectée d’êtrel’un des acteurs majeurs de leurs effets néfastes sur la santé humaine. Cependant, à ce jour,la toxicité de cette fraction n'a pas encore été étudiée de manière approfondie. Notre travailde thèse a consisté à caractériser la fraction ultrafine des FS émises par le soudage à l'arc del’acier inoxydable et à étudier, dans un modèle de cellules épithéliales bronchiques humaines(BEAS-2B), les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans sa toxicité pulmonaire.Les particules ultrafines (PUF), générées par le soudage à l'arc de l’acier inoxydable, avaientdes caractéristiques physico-chimiques proches de celles généralement rencontrées en milieuprofessionnel. Nos résultats ont clairement démontré le rôle crucial joué par les PUF des FS,très riche en métaux, dans la production d’un stress oxydant, causant des dommagesoxydatifs, des altérations génétiques et épigénétiques, et activant certaines voies designalisation cellulaire critiques. Ils ont aussi souligné l’urgence d'inclure les PUF des FS dansles futures normes de qualité de l'air
The particulate fraction of welding fumes (WF) has very recently been suspected to be oneof the major contributors to their harmful effects on human health. However, to date, thetoxicity of this fraction has not yet been fully deciphered. This work attempted to bettercharacterize the ultrafine fraction of WF emitted by arc welding of stainless steel and to betterstudy, in human bronchial epithelial cells (BEAS-2B), the cellular and molecular mechanismsinvolved in its lung toxicity. Ultrafine particles (UFP), generated by arc welding of stainlesssteel, had physicochemical characteristics close to those generally encountered in theworkplace. Our relevant results clearly demonstrated the crucial role played by the metal-richUFP of WF in the production of oxidative stress, causing oxidative damage to all themacromolecules, and genetic and epigenetic alterations, and activating certain critical cellsignaling pathways. They also underlined the urgent need to include UFP in future air qualitystandards

Le prolapsus de la valve mitrale (MVP) est une valvulopathie fréquente qui touche près de 1 personne sur 40 dans la population générale. Il s'agit de la première indication de réparation et / ou de remplacement de la valve. De nombreux gènes comme FLNA, DCHS1 pour les formes familiales et TNS1 et LMCD1 pour les formes sporadiques ont récemment été décrit comme associés au MVP. Cependant, les défauts génétiques touchant ces gènes n'expliquent pas tous les cas du MVP. De plus, les mécanismes biologiques expliquant la susceptibilité génétique au MVP, notamment pour les formes sporadiques les plus fréquentes restent mal compris. Dans cette thèse, mon objectif était 1) de caractériser globalement les mécanismes biologiques impliqués dans le risque génétique du MVP dans le contexte des études d'association pangénomique (GWAS), et 2) d'améliorer la résolution du génotypage par l'imputation génétique et par l'addition d'une nouvelle étude cas témoins, (UKBioBank) afin de permettre la découverte de nouveaux loci de prédisposition. Dans la première partie, j'ai appliqué des outils d'enrichissement de voies biologiques ou sets de gènes (i-GSEA4GWAS, DEPICT) aux données GWAS. J'ai pu montrer que les gènes présents autour des loci GWAS sont impliqués dans l'organisation des filaments d'actine, l'organisation du cytosquelette et le développement cardiaque. Nous avons également décrits de nombreux régulateurs de la transcription impliqués le développement, la prolifération cellulaire et la migration, comme le gène GLIS1 qui joue un rôle dans les transitions morphologiques cellulaires (EndoMT, MET). Afin de confirmer le rôle de GLIS1 dans l'association avec le MVP, j'ai réalisé une analyse génétique dans UKBiobank et, en combinaison avec les données françaises, l'association a atteint le seuil de significativité génomique. Des expériences d'immunohistochimie ont indiqué que Glis1, la protéine orthologue de la souris est exprimée au cours du développement embryonnaire principalement dans les noyaux des cellules endothéliales et interstitielles des valves mitrales. D'autre part, l'inactivation de Glis1 à l'aide d'oligonucléotides de type Morpholinos ont été l'origine d'une régurgitation atrio-ventriculaire chez le poisson zèbre. Dans la deuxième partie, j'ai généré des données de génotypage plus dense à l'aide d'une imputation basée sur Haplotype Reference Consortium (HRC) et TOPMed. J'ai d'abord comparé la précision d'imputation entre les données utilisant les différents panels et constaté qu'aucun panel n'atteignait une précision optimale pour les variants rares (MAF <0,01) dans nos échantillons. La précision d'imputation s'améliorait pour les variants fréquents (MAF> 0,05), en particulier pour les cohortes dont le génotypage étaient réalisé avec des puces identiques. J'ai pu ainsi cartographier avec plus de précision les loci déjà confirmés (ex. Chr 2 autour de TNS1). J'ai également identifié 6 nouveaux loci associés au MVP prometteurs. Les nouveaux variants associés sont tous fréquents. L'annotation fonctionnelle fine à l'aide de données publiques a indiqué leurs rôles potentiels dans la régulation transcriptionnelle de plusieurs gènes candidats (ex. PDGFD et ACTN4). En résumé, mes travaux de thèse ont apporté des résultats génétiques originaux mettant en lumière de nouveaux mécanismes biologiques en rapport avec la biologie et le développement de la valve. Ces travaux ont fait appel à de nombreuses stratégies génétiques d'association et d'enrichissement, d'imputation haute densité et d'annotations fonctionnelles. Mes travaux ont également été renforcés par des validations dans des modèles animaux en collaboration. Il sera nécessaire toutefois de confirmer par réplication, et potentiellement par des expériences biologiques, les résultats nouveaux issus des travaux d'imputation haute densité afin de déclarer ces nouveaux gènes de prédispositions au MVP
Mitral valve prolapse (MVP) is a common heart valve disease affecting nearly 1 in 40 individuals in the general population. It is the first indication for valve repair and/or replacement and moreover, a risk factor for mitral regurgitation, an established cause of endocarditis and sudden death. MVP is characterized by excess extracellular matrix secretion and cellular disorganization which leads to bulky valves that are unable to coapt correctly during ventricular systole. Even though several genes including FLNA, DCHS1 TNS1, and LMCD1 were reported to be associated with MVP, these explain partially its heritability. However, understanding the biological mechanisms underlying the genetic susceptibility to MVP is necessary to characterize its triggering mechanisms. In this thesis, I aimed 1) to characterize globally the biological mechanisms involved in the genetic risk for MVP in the context of genome-wide association studies (GWAS), and 2) improve the genotyping resolution using genetic imputation, which allowed the discovery of additional risk genes for MVP. In the first part of my study, I applied pathway enrichment tools (i-GSEA4GWAS, DEPICT) to the GWAS data. I was able to show that genes at risk loci are involved in biological functions relevant to actin filament organization, cytoskeleton biology, and cardiac development. The enrichment for positive regulation of transcription, cell proliferation, and migration motivated the follow-up of GLIS1, a transcription factor that regulates Hedgehog signalling. I followed up the association with MVP in a dataset of cases and controls from the UK Biobank and, in combination with previously available data, I found a genome-wide significant association with MVP (OR=1.22, P=4.36 ×10-10). Through collaborative efforts, immunohistochemistry experiments in mouse indicated that Glis1 is expressed during embryonic development predominantly in nuclei of endothelial and interstitial cells of mitral valves, while Glis1 knockdown using morpholinos caused atrioventricular regurgitation in zebrafish. In the second part of my work, I generated larger genotyping datasets using a imputation based on Haplotyp Refernece Consortium and TOPMed, two large and highly dense imputation panels that were recently made available. I first compared the imputation accuracy between data using HRC and TopMED and found that both panels have low imputation accuracy for rare allele (MAF<0.01). However, the imputation accuracy increased with the input sample size for common variants (MAF>0.05), especially when genotyping platforms were harmonised. I was able to fine map established loci (e.g Chr 2) and also able to identify six novel and promising associated loci. All new loci are driven by common variants that I confirmed as high profile regulatory variants through an extensive computationally-based functional annotations at promising loci that pointed at several candidate genes for valve biology and development (e.g PDGFD and ACTN4). In summary, my PhD work applied up-to-data high throughput genetic association methods and functional enrichment and annotation to GWAS data. My results provide novel insights into the genetics, molecular and cellular basis of valve disease. Further genetic confirmation through replication, but also through biological experiments are expected to consolidate these statistically and computationally supported results

INTRODUCTION: Plusieurs études ont été menées sur le risque d’issus indésirables de grossesse associé à la prise de caféine durant la grossesse; cependant aucune étude n'a encore été réalisée sur les facteurs prédictifs de cette exposition. Pourtant, une prise en considération de ces facteurs augmenterait l’efficacité des recommandations nutritionnelles à ce sujet. En outre, peu d'études ont évalué le risque de nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel (PAG) comparé aux autres issues indésirables de grossesse. OBJECTIFS: 1) Déterminer la fréquence de la consommation de caféine durant la grossesse et ses facteurs prédictifs ; 2) quantifier l’association de cette exposition au risque de (PAG). MÉTHODE: 3458 participantes ont été sélectionnées aléatoirement dans le Registre Québécois des Grossesses (RQG) créé par l’appariement de trois banques de données administratives : RAMQ, MED–ÉCHO et ISQ. Des analyses statistiques ont permis d’étudier les facteurs prédictifs de cette utilisation et une étude cas-témoins a permis de quantifier le risque de (PAG) qui lui est associé. RÉSULTATS: 87,3% des participantes consommaient de la caféine avant leur grossesse et 71,4% durant. L'âge maternel avancé, le tabagisme, l'hypertension et les hospitalisations avant la grossesse sont des facteurs prédictifs de la consommation de caféine durant la grossesse. Une augmentation de 20% de risque de PAG a été observée [OR = 1,19; 95% IC (1,01–1,40)]. CONCLUSION: La consommation de caféine pendant la grossesse est répandue et la sécurité de cette utilisation doit être questionnée. Nos résultats suggèrent que la consommation de caféine durant la grossesse augmenterait le risque de PAG.
BACKGROUND: Several studies have been conducted on the association between several adverse pregnancy outcomes and caffeine intake during pregnancy; but, no study has yet been conducted on the predictors of such exposure. However, a consideration of these factors would contribute in making nutritional recommendations in this regard more efficient. In addition, few studies had evaluated the risk of small for gestational age infants (SGA) compared to other adverse pregnancy outcomes. OBJECTIVES: 1) To determine the frequency of caffeine consumption during pregnancy and its predictors, 2) Quantify the association between SGA outcome and this exposure. METHODS: 3458 participants were randomly selected from the Quebec Pregnancy Registry (QPR) created by the linking of three administrative databases: RAMQ, MED-ECHO and ISQ. Statistical analyzes were used to examine predictors of the use and case-control study was conducted to quantify the risk of SGA associated with it. RESULTS: 87.3% of participants consumed caffeine prior to pregnancy and 71.4% during. Maternal age, smoking, hypertension and hospitalizations before pregnancy are predictors of caffeine consumption during pregnancy. A 20% increase in SGA risk was observed [OR = 1.19, 95% CI (1.01 - 1.40)]. CONCLUSION: Caffeine consumption during pregnancy is common and safety of this use must be questioned. Our results suggest that caffeine consumption during pregnancy increases the risk of SGA.