Добірка наукової літератури з теми "Voie alterne d'activation du complément"

Les maladies monogéniques sont des maladies génétiques rares mais très nombreuses, avec une sévérité variable. Les premières utilisations des anticorps monoclonaux dans ces maladies remontent aux années 2000 et de nombreux essais sont désormais en cours. Les anticorps monoclonaux anti-(interleukine)IL-1β ont profondément transformé la prise en charge des maladies auto-inflammatoires en modulant la composante inflammatoire et en diminuant le risque d’amylose secondaire ; les anticorps monoclonaux anti-TNF-α et anti-IL-6 sont également prescrits dans ces maladies. Dans le syndrome hémolytique et urémique atypique lié à des défauts de régulation de la voie alterne du complément, l’éculizumab, un anticorps monoclonal anti-C5, a permis d’améliorer le pronostic rénal des patients traités. Plus récemment, le lanadélumab, un anticorps monoclonal anti-kallicréïne plasmatique, est venu renforcer l’arsenal thérapeutique des angiœdèmes héréditaires et le burosumab, un anticorps monoclonal anti-FGF23, celui du rachitisme hypophosphatémique lié à l’X. Ces exemples illustrent bien l’importance de l’utilisation des anticorps monoclonaux dans la prise en charge des maladies monogéniques, l’intérêt de considérer cette option thérapeutique dans ce domaine et la nécessité de poursuivre des recherches.

La glomérulopathie à dépôts de C3 (GC3) est une glomérulopapthie rare liée à une dérégulation de la voie alterne du complément (VA), en particulier des deux enzymes clés de la cascade : les C3 et C5 convertases. Le plus souvent, elle est secondaire à l'acquisition d'un auto-anticorps ciblant la C3 convertase alterne. Plus rarement, on identifie des variants pathogènes dans les gènes codants pour les composants de la C3 convertase alterne (C3 et FB) ou les principaux régulateurs de la VA (FH et FI). La présentation clinique, histologique et immunologique (profil de biomarqueurs témoins de l'activation du complément) est hétérogène. La moitié des patients évolue vers l'insuffisance rénale terminale à 10 ans, les principaux facteurs pronostics de survie rénale sont cliniques et histologiques, non spécifiques à la GC3. Dans une première partie, nous avons caractérisé les anomalies génétiques des protéines du complément au sein de la cohorte française des GC3 en lien avec la présentation clinique, biologique et le pronostique rénal. Parmi les 398 patients ayant bénéficié d'une exploration génétique, 66 (17%) présentaient un variant rare de CFH, CFI ou C3 (75% classés pathogènes). Hormis la présence de microangiopathie thrombotique biologique, plus fréquente chez ceux avec variants de CFI, la présentation clinique n'était pas différente entre les groupes avec variants de CFH, CFI ou C3. Les patients porteurs de variants de CFH et CFI avaient une fréquence accrue de déficit quantitatif en FH et FI, sans différence dans les dosages de C3, C4, sC5b-9. Le pronostic rénal était moins bon dans le groupe avec variants (CFH, CFI ou C3) comparé aux patients sans variant. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés au lien entre le profil d'activation des convertases et la réponse immunitaire intrarénale. Dans une première cohorte de GC3 (n=42) nous avons démontré que la majorité présentait une activation intra-rénale de la voie finale commune du complément (VFC) reflétée par des dépôts de C5b-9. L'importance de l'activation corrélait avec la présentation histologique et le pronostic rénal (moins bon pronostic chez les patients avec l'activation la plus importante). Une analyse transcriptomique en bulk de biopsies rénales a identifié 301/847 gènes immuns up-régulés chez les GC3 comparés aux contrôles. A partir de ces données, un clustering non supervisé a individualisé 4 groupes. Un groupe se caractérisait à la fois par un enrichissement en populations immunes et fibroblastiques (déconvoluées), plus d'activation intrarenale de la VFC, une importante chronicité histologique et une moins bonne survie rénale.Dans une seconde cohorte de GC3 (n=47), nous avons démontré qu'il existait une compartimentalisation de l'infiltrat immun intrarénal avec une majorité de neutrophiles et macrophages dans les glomérules vs une majorité de lymphocytes B, T et macrophages dans l'interstitium. Les patients avec un infiltrat glomérulaire riche en neutrophiles présentaient davantage de stigmates biologiques d'activation systémique de la VA et de la VFC, plus d'activation intrarénale de la VFC et entraient plus rapidement en rémission que ceux avec une faible densité de neutrophiles glomérulaires. A l'inverse, il n'y avait pas d'association entre l'importance de l'infiltrat immun interstitiel et le profil d'activation du complément. Les glomérules riches en neutrophiles présentaient une surexpression de gènes impliqués dans le recrutement et l'activation des neutrophiles, et dans l'acquisition d'un phénotype mésangial profibroblastique (transcriptomique spatiale). Avec l'émergence des thérapeutiques inhibitrices du complément, la meilleure compréhension du lien entre profil d'activation du complément, réponse immune intra-rénale et expression phénotypique de la pathologie ouvre la voie à une prise en charge personnalisée de ces patients
C3 glomerulopathy (C3G) is a rare glomerulopathy resulting from dysregulation of the complement alternative pathway (AP), particularly involving the two key enzymes of the cascade: the C3 and C5 convertases. Most often, it is secondary to the acquisition of an autoantibody targeting the alternative C3 convertase. More rarely, pathogenic variants are identified in the genes encoding the components of the alternative C3 convertase (C3 and FB) or the main regulators of the AP (FH and FI).The clinical, histological, and immunological presentation (biomarker profile indicating complement activation) is heterogeneous. Half of the patients progress to end-stage renal disease within 10 years; the main prognostic factors for renal survival are clinical and histological and are not specific of C3G.In the first part, we characterized the genetic abnormalities of complement proteins within the French cohort of C3G, in relation to clinical presentation, biological profile, and renal prognosis. Among the 398 patients who underwent genetic exploration, 66 (17%) had a rare variant in CFH, CFI, or C3 (75% classified as pathogenic). Aside from the presence of biological thrombotic microangiopathy, which was more frequent in those with CFI variants, the clinical presentation was not different between groups with CFH, CFI, or C3 variants. Patients with CFH and CFI variants had an increased frequency of quantitative deficiency in FH and FI, without differences in the levels of C3, C4, and sC5b-9. The renal prognosis was poorer in the group with variants (CFH, CFI, or C3) compared to patients without variants.In the second part, we explored the link between the profile of convertase activation and intrarenal immune response. In a first C3G cohort (n=42), we demonstrated that the majority had intrarenal activation of the complement terminal pathway (TP), reflected by C5b-9 deposits. The extent of activation correlated with histological presentation and renal prognosis (poorer prognosis in patients with the most significant activation). A bulk transcriptomic analysis of renal biopsies identified 301/847 upregulated immune genes in C3G compared to controls. From these data, unsupervised clustering identified four groups. One group was characterized by enrichment in immune and fibroblastic populations (deconvoluted), more intrarenal TP activation, significant histological chronicity, and poorer renal survival.In a second C3G cohort (n=47), we demonstrated compartmentalization of the intrarenal immune infiltrate with a majority of neutrophils and macrophages in the glomeruli versus a majority of B cells, T cells, and macrophages in the interstitium. Patients with a neutrophil-rich glomerular infiltrate exhibited more biological markers of systemic AP and TP activation, greater intrarenal TP activation, and entered remission more quickly than those with low glomerular neutrophil density. Conversely, there was no association between the extent of the interstitial immune infiltrate and the complement activation profile. Neutrophil-rich glomeruli showed overexpression of genes involved in neutrophil recruitment and activation and in acquiring a mesangial profibroblastic phenotype (spatial transcriptomics). With the emergence of complement inhibitory therapies, better understanding the link between complement activation profile, intrarenal immune response, and phenotypic expression of the pathology paves the way for personalized management of these patients

La biosynthèse de trois protéines de la voie alterne du complément (facteur H, C3 et facteur B) a été étudiée au cours de l'inflammation, en utilisant plusieurs modèles expérimentaux. Dans un modèle in vivo, les analyses réalisées sur les foies de rats développant une inflammation (induite par l'injection sous-cutanée d'essence de térébenthine) ont indiqué une augmentation des niveaux hépatiques des ARNm spécifiques des trois protéines, révélant ainsi une régulation pré-traductionnelle de leur synthèse. Afin d'éclaircir le rôle du TNF-alpha au niveau de cette synthèse du complément, des rats ont reçu une injection sous-cutanée de cette interleukine. L'analyse des ARNm hépatiques des trois protéines et de leurs niveaux sériques, après cette administration de TNF-alpha, montre une augmentation au niveau pré-traductionnel de la biosynthèse du C3 et du facteur B, alors que la biosynthèse du facteur H n'est pas affectée. Les études menées in vitro sur des cultures primaires d'hépatocytes de rat indiquent que le TNF-alpha n'agit pas directement sur les hépatocytes pour augmenter la biosynthèse du C3, mais plutôt par l'intermédiaire d'autres interleukines (IL-1, IL-6). Dans un autre modèle in vitro, nous nous sommes intéressés à la sécrétion des trois protéines par les cellules endothéliales humaines en culture. Ces dernières synthétisent et sécrètent constitutivement les trois protéines étudiées. L'IL-1 stimule la sécrétion du C3 et du facteur B et inhibe celle du facteur H. La dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse, module de façon opposée ces sécrétions: la biosynthèse du C3 et du facteur B est diminuée, contrairement à celle du facteur H qui est stimulée. Le rôle d'une telle régulation différentielle de la sécrétion des protéines d'activation ou de régulation de la cascade du complément par les cellules endothéliales est discuté

L’identification fréquente de mutations des protéines régulatrices du complément suggère que les lésions endothéliales du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) résultent d’une activation incontrôlée de la voie alterne du complément. Les mutations, en soi, ne constituent cependant que des facteurs de susceptibilité et les mécanismes menant de l’anomalie de régulation du complément au développement de lésions de microangiopathie thrombotique rénale restent mal compris. L’objectif de ce projet était donc d'étudier certains mécanismes de l’activation du complément à la surface des cellules endothéliales dans le SHUa et les conséquences de cette activation pour l’endothélium. Dans ce but, ce travail s’est initialement concentré sur la mutation C3R139W, dont nous avons réalisé la caractérisation phénotypique et fonctionnelle et qui a constitué un modèle d’étude des conséquences d’un complément dérégulé sur l’endothélium. Cette mutation a été identifiée de façon sporadique chez 4% des patients de la cohorte française de SHUa. Son étude phénotypique a mis en avant une évolution fonctionnelle rénale souvent sévère mais inhomogène ainsi qu’une fréquence non négligeable d’événements cardio-vasculaires. Sa caractérisation fonctionnelle a révélé une augmentation de son affinité pour le facteur B, à l’origine de la formation d’une « hyper C3 convertase », échappant également en partie aux systèmes de contrôle (diminution de liaison avec la MCP). L’étude de ses conséquences endothéliales a montré, à la surface de cellules pré-activées, une augmentation des produits d’activation du complément et de l’expression membranaire de facteur tissulaire, faisant le lien avec l’acquisition d’un phénotype endothélial prothrombotique. Nous rapportons également, sous l’effet de sérum porteur de cette mutation, une majoration de la perméabilité et du détachement cellulaire, susceptibles de traduire une souffrance endothéliale. Dans la deuxième partie et en vue de préciser les liens entre anomalie du complément et activation des cellules endothéliales, nous nous sommes intéressés au rôle de l’hémolyse, dénominateur commun des SHU. Nous avons ainsi montré que l’hème libre activait la voie alterne du complément dans le sérum et à la surface des cellules endothéliales et ce, de façon exacerbé, en cas de dysrégulation sous-jacente du complément. Nous avons identifié plusieurs mécanismes d’action par lesquels l’hème peut activer le complément : il favorise les interactions C3/C3 et ainsi la formation d’une hyper C3/C5 convertase, déclenche une mobilisation des corps de Weibel-Palade à l’origine de l’expression membranaire de P-selectine, qui est capable d’activer la voie alterne du complément et induit une diminution de l’expression membranaire des régulateurs MCP et DAF. Par ces travaux, nous avons précisé les liens entre activation du complément et acquisition d’un phénotype endothélial prothrombotique dans le SHUa. Nous avons notamment identifié l’hémolyse comme un acteur potentiel de l’amplification des lésions endothéliales complément-dépendantes. Son contrôle pourrait ainsi constituer une nouvelle voie thérapeutique dans le SHU
Pas de résumé en anglais

Ce travail est consacré à l'analyse des relations existant entre la cellule endothéliale et le complément au cours de l'inflammation. Une première approche a consisté en une étude in vitro de la synthèse constitutive et de sa régulation, sous l'influence de cytokines pro-inflammatoires et d'un agent pharmacologique anti-inflammatoire, par les cellules endothéliales, de protéines essentielles de la voie alterne: les protéines activatrices C3 et facteur B et les protéines inhibitrices facteur H et facteur I. Les résultats suggèrent que, in vivo, les cellules endothéliales seraient orientées, dans des conditions physiologiques normales, vers une fonction inhibitrice de l'activation spontanée du complément par la voie alterne, c'est-a-dire vers une fonction anti-inflammatoire. Cytokines et corticoïdes influenceraient les synthèses dans un sens, qui respectivement, favoriserait l'activation locale du complément ou au contraire renforcerait son inactivation constitutive. L'existence de ces synthèses locales hautement régulées des protéines de la voie alterne du complément constituerait de nouveaux éléments dans les processus d'activation de l'endothélium au cours de l'inflammation et d'inactivation de l'endothélium au cours de glucocorticothérapie. La deuxième approche est une étude clinique de l'implication du complément au cours de pathologies inflammatoires de l'endothélium à complexes immuns: les vascularités leucocytoclasiques cutanées. Elle a permis de démontrer: i) l'intérêt, dans l'exploration clinique du complément au cours de ces maladies, de nouveaux dosages plasmatiques des marqueurs d'activation initiale et finale, le fragment C3d,g et le complexe d'attaque membranaire (CAM); ii) l'implication de l'intégralité de la cascade, jusqu'à formation du CAM  à la surface de l'endothélium, dans la genèse des lésions vasculaires; iii) la responsabilité potentielle prépondérante des immunoglobulines A dans l'activation pathologique du complément; iv) l'intervention d'un processus de contrôle de l'activation par les protéines régulatrices du complément. A la fois source et cible du complément, l'endothélium pourrait potentialiser le processus inflammatoire local, mais aussi subir les dommages consécutifs à son activation pathologique

La formation du complexe C3b-H est essentielle au bon fonctionnement de la voie alterne du système du complément puisqu’elle permet d’inhiber la formation du complexe d’attaque membranaire à la surface de nos cellules, préservant l’organisme de toute destruction auto-immune. L’interaction de H avec C3b permet notamment de favoriser l’inactivation protéolytique de C3b par le facteur I, bloquant de ce fait l’activation de la voie alterne. Malgré l’importance du complexe C3b-H, l’interaction entre ces deux protéines à l’échelle moléculaire reste méconnue. En effet, à l’heure actuelle, aucune structure tridimensionnelle de ce complexe n’a pu être obtenue, que ce soit par cristallographie ou par résonance magnétique nucléaire, en raison de sa taille (335 kg.mol-1) et de la flexibilité de H. Cependant, la connaissance de l’organisation de ce complexe est nécessaire à la compréhension de la régulation de la voie alterne et pourrait de plus, se révéler utile quant au développement de thérapies vis-à-vis des maladies auto-immunes tel que le syndrome hémolytique et urémique atypique. Au cours de ces travaux, nous nous sommes donc intéressés à l’étude du complexe C3b-H à l’échelle de l’édifice entier par marquage oxydatif et pontage chimique couplés à la spectrométrie de masse. Ces approches expérimentales nous ont ainsi permis de proposer, à l’échelle de la molécule entière, un modèle tridimensionnel de ce complexe de haut poids moléculaire
The C3b-H complex plays an essential role in regulation of the complement alternative pathway (AP) because it blocks the attack membrane complex (MAC) formation on our self-surface, thus preserving host from autoimmune disease. The C3b-H interaction leads to the proteolytic inactivation of C3b induced by factor I, thus blocking the MAC formation and consequently AP activation. Despite this importance of C3b-H complex for the innate immunity, the mechanism of interaction between these two molecules at the molecular level remains to be established. Indeed, up to date, no three-dimensional structure of this complex is available, either by X-ray crystallography or nuclear magnetic resonance, due to its large size (335 kg.mol-1) and flexibility of H. Yet, these data are required for a better understanding of AP regulation and, might moreover, be useful for the implementation of therapy against autoimmune disorders. In this study, we investigate the C3b-H complex by using oxidative footprinting and cross-linking coupled with mass spectrometry. Our experimental approaches have been successfully applied, allowing us to propose a three-dimensional model of this high molecular complex

De façon physiologique, la voie alterne (VA) du complément est activée en permanence. Elle doit donc être finement régulée à tous les niveaux de la cascade afin de ne pas être délétère pour l'hôte. Chez l'homme, deux pathologies rénales sont associées à une activation non contrôlée de la VA du complément: le syndrome hémolytique et urémique atypique et la glomérulopathie à dépôts de C3 (GP-C3). Pathologie du sujet jeune essentiellement, la GP-C3 regroupe deux entités, la maladie des dépôts denses (GN-DD) et la glomérulonéphrite à dépôts de C3 (GN-C3), d'expressions clinique et histologique hétérogènes et toutes les deux de pronostic rénal réservé en l’absence de traitement efficace disponible (médiane de survie rénale de l’ordre de 8 à 10 ans). Les anomalies de la VA du complément mises en évidence dans la GP-C3 sont essentiellement acquises en rapport avec la présence d'auto anticorps (Ac) dirigés contre la C3 convertase alterne, le C3NeF, ou contre le FH, une protéine régulatrice essentielle de la VA. Dans 15 à 20% des cas seulement, les anomalies sont génétiques en rapport avec des mutations du FH, du FI. Les approches in silico de modélisation moléculaire des protéines mutées apportent des éléments de réponse quant à la responsabilité potentielle d'une mutation dans l’activation non contrôlée de la VA, néanmoins, l'étude des conséquences fonctionnelles est indispensable pour relier l'anomalie à la survenue de la pathologie rénale mais aussi pour comprendre les mécanismes précis impliqués dans le déterminisme des lésions rénales, de GN-DD ou de GN-C3. J'ai dans un premier temps étudié les conséquences fonctionnelles de la première mutation de C3 identifiée dans une forme familiale de GN-C3. In silico, cette mutation I734T est située au niveau d'un site impliqué dans la liaison de C3 avec deux protéines régulatrices, le FH et CR1 et à proximité du site d’interaction avec le FB. In vitro, j'ai pu confirmer que la mutation était responsable d'une activation de la VA au niveau tissulaire en rapport avec un défaut induit de régulation par le FH mais surtout CR1, une protéine régulatrice membranaire, identifié pour la première fois comme acteur dans la physiopathologie de la GP-C3. Par ailleurs, en raison de l'expression exclusivement podocytaire de CR1 au niveau glomérulaire, nous avons émis l'hypothèse que les régulateurs pouvaient jouer un rôle déterminant dans la localisation préférentielle des dépôts de C3 au niveau glomérulaire dans cette pathologie. Dans une deuxième partie, à la fois clinique et expérimentale, j'ai travaillé sur les formes acquises de GP-C3 en étudiant un sous-groupe particulier de patients de la cohorte française de GP-C3, âgés de plus de 50 ans et présentant une gammapathie monoclonale. La partie clinique de ce travail a permis de démontrer que la fréquence des gammapathies monoclonales est très nettement augmentée dans la GP-C3 chez les patients âgés de plus de 50 ans comparée à la population générale, que le pronostic rénal est particulièrement sombre avec une médiane de survie rénale de l’ordre de 2 ans et demi mais que le traitement efficace du clone B sous-jacent permet d'améliorer significativement la survie rénale. Les données de l’étude clinique suggèrent indirectement qu’il existe un lien entre l'immunoglobuline (Ig) monoclonale et l'activation de la VA responsable de l'apparition des lésions rénales. Dans la partie expérimentale, j'ai étudié les mécanismes d'activation de la VA dans ce contexte de gammapathie afin de confronter les données de l’étude clinique. L'étude des biomarqueurs d'activation de la C3/C5 convertase et le démembrement des mécanismes d'activation ont permis de conclure que la GP-C3 associée aux gammapathies monoclonales est caractérisée par une activation tissulaire de la VA impliquant la C3 convertase mais aussi et surtout la C5 convertase. (...)
Complement alternative pathway is physiologically activated. It need to be tightly regulated to avaoid uncontrolled deleterious overactivation on host cell surface. In human, two renal diseaes are associated with uncontrolled AP activation, hemolytic uremic syndrom atypical (aHUS) and C3 glomerulopathy (C3G). C3G occures mainly in children and young adults and regoups two distinct histopathological entities, dense deposit disease (DDD) and C3 glomerulonephritis (C3GN). Renal outcomes in C3G is poor since up to 50% of patients reach end stage renal disease 8 to 10 years after diagnosis. Complement abnormalities in C3G are mainly acquired induced by the presence of C3 Nephritic Factor (C3NeF): an autoantibdy targeting the AP C3 convertase. Less frequently C3G patients have anti-FH autoantibodies (Ref) or genetic abnormalities (variants in the FH, FI or CFHR5 genes. In silico analysis of mutated proteins give information about the role of mutation on AP overactivation. However, characterization of functional consequences of these mutations is required to proved the direct link between the abnormality and the occurrence of C3G. I first studied the functional consequences of the first C3 mutation, C3I734T, identified in a familial C3GN. In silico analysis revealed that the mutated residue, T734, is located on the C3 and C3b protein surface and that the substitution I734T may not be associated with major structural changes. The mutated amino acid is located on interaction site between C3b and complement regulatory proteins, FH and CR1. In vitro, the major defect of C3I734T was a decrease in binding to CR1, resulting in lower CR1 dependent cleavage of C3b by FI. These results provide evidence for a CR1 functional deficiency being responsible for deficient complement regulation. Binding of C3I734T to Factor H (FH) was normal, but C3I734T was less efficiently cleaved by Factor I, leading to enhanced C3 fragments binding on glomerular cells. In the second part of my work, I studied acquired C3G in patients with concomitant monoclonal gammopathy. In the clinical part of this study, we demonstrated The high prevalence of monoclonal gammopathy in C3G patients aged over 50, reaching 65% in the French C3G national cohort, strongly suggests a pathogenic link between the two conditions. Next, we demonstrated that renal outcomes is significantly worser in patients with monoclonal gammopathy compared to patients without monoclonal gammopathy but that efficient chemotherapy resulted in higher renal response rate and longer renal survival than conservative or immunosuppressive therapy. Results of the clinical part of the study strongly suggest a link betwwen the monoclonal gammopathy and the occurrence of C3G. In the experimental part of this work, I studied the mechanisms of complement AP activation in these population. Biomarkers of C3 and C5 convertase activation were present 40% and 81% of patients respectively. Anti-complement protein antibodies were found in 23/41 (56%) patients, including in most of patients, anti-FH and anti-CR1 antibodies. I found new antigenic target, C5 and properdin in few cases. The anti-FH and anti-CR1 antibodies were associated with clear functional consequences. Nevertheless, the anti-complement proteins reactivity was not carried out by the MIg in 75% of the cases. I discovered that the MIg induced a direct AP C3 convertase overactivation in 23/34 (67%) patients responsaible for a C5 convertase overactivation in presence of patients’ Ig, in a properdin dependant manner. Our results suggest that MIg and polyclonal autoantibodies could act in synergy: AP overactivation induced by the MIg could be amplified by the inefficient complement regulation, caused by the polyclonal anti-complement autoantibodies. All my results allow to better understand the pathophysiological mechanisms involved in C3G and open up reflection on therapeutic approaches for C3G associated with monoclonal gammopathy

En 1987, Levi-Strauss et Mallat décrivirent, pour la première fois, la synthèse in vitro de deux composants du complément (C), le C3 et la facteur B (FB), par des astrocytes de rongeurs. Nous avons voulu poursuivre cette observation en réalisant une étude sur l'expression in vitro de 20 composants du C, de la voie alterne (C3, FB, FD, FP, FH, FI), de la voie classique (C1q, C1r, C1s, C1-Inh, C4, C4bp, C2, C3), et de la voie effectrice du complexe d'attaque membranaire (CAM) (C5, C6, C7, C8, C9, S-protein), par un modèle de lignées d'astrocytes humains. Ce mémoire de thèse décrit: 1) les différentes approches expérimentales qui ont été utilisées (Western blot, ELISA, immunoprécipitation, tests fonctionnels, Northern blot et RTPCR pour détecter les ARNm; 2) la régulation de ces biosynthèses par des cytokines (interféron-gamma, interleukine-1β, TNF-α). D'une manière générale, les cinq lignées d'astrocytes humains sont capables de synthétiser tous les composants nécessaires à l'activation des deux voies du C, mais également à la formation du CAM, responsable d'activité cytotoxique. Ces synthèses sont pour la plupart constitutives, avec cependant un rôle très important des cytokines (principalement l'interferon-gamma). Selon ces observations, nous pouvons considérer: 1) que, via l'astrocyte, le système nerveux central semble disposer d'une source locale en C; 2) qu'un tel potentiel pourrait être impliqué dans des activités neurodégénératives (maladie d'Alzheimer) et démyélinisantes (sclérose en plaques)