Дисертації з теми "VIH (virus) – Reproduction (biologie)"
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Gonzales, Baptiste. "Etudes des facteurs cellulaires et lipidiques déterminant la localisation du site d'assemblage et de bourgeonnement du VIH-1." Electronic Thesis or Diss., Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3811.
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La formation des particules du VIH-1 résulte de l'assemblage des précurseurs Gag sur le feuillet interne de la membrane plasmique (MP) des cellules infectées. Les protéines Gag sont spécifiquement adressées à la MP grâce à des interactions entre le domaine MA et le PI(4,5)P2. Cette étude décrit le rôle des phosphadidylinosito1-4-phosphate 5-kinase de type 1 (PIP5K1alpha, beta et sigma) au cours des étapes tardives du VIH-1 dans le modèle celllulaire HeLa. Nous avons démontré que la PIP5K1alpha est l'enzyme principalement impliquée dans la production du PI(4,5P2. En suivant le trafic de Gag à la MP. Leur inhibition respective induit l'accumulation des précurseurs viraux dans les compartiments intracellulaires distincts et diminue la libération des pseudo-particules Gag dans les deux cas. L'ensemble de nos résultats démontre pour la première fois l'importance de l'activité des PIP5K1alpha et sigma dans l'assemblage et le bourgeonnement du VIH-1 et fournit de nouveaux éléments utiles à la compréhension des étapes tardives du cycle de multiplication viralThe production pocesses of HIV-1 particle of HIV-1 particles results from the assembly of Gag Precursors at the inner leaflet of the plasma membrane (PM) of infected cells. Gag proteins are specifically targeted to PM through interactions between MA domain and PI(4,5)P2. This study describes the role of phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase type 1 (PIP5K1alpha, beta et sigma) in the late stages of HIV-1 in the context of HeLa cells. We determined that PIP5K1alpha is the principal producer of cellular PI(4,5)P2. By using a confocal microscopy approach, we followed the Gag proteins trafficking and showed that only alpha and y isoforms are required for the correct targeting of Gag to PM. Their respective inhibition leads to the accumulation of viral precursors at distinct intracellular comprtements, and decreases the release of Gag pseudoparticles in both cases. Altogether, our results highlight for the first time the crucial role PIP5K1alpha and sigma in the HIV-1 assembly and budding and provide new insights for a better understanding of the late stages of the virus replication cycle
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Escaich, Sonia. "Étude quantitative et qualitative de la réplication du VIH-1 au cours des différents stades de l'infection : applications au pronostic et au suivi de traitement antiviral." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T023.
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Cheynet, Valérie. "De la détection du virus VIH-1 : protéines recombinantes et modèles cellulaires d'infection." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T211.
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Rakotobe, Dina. "Étude de la fonction de la protéine cellulaire EED dans le cycle viral du virus VIH-1." Lyon 1, 2007. http://www.theses.fr/2007LYO10092.
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La protéine EED (Embryonic Ectoderm Development) appartient à la famille des Polycomb Group agissant comme répresseurs épigénétiques. EED interagit avec la matrice du VIH (MA) et Nef. Nous avons mis en évidence qu'EED se lie aussi à l'intégrase (IN), et forme un complexe ternaire EED-MAIN. Ce ‘ménage-à-trois' est retrouvé aux pores nucléaires (NPC) et dans le noyau des cellules MT4 infectées par le VIH entre 1. 5 et 6h après l'infection. A la phase tardive du cycle viral, EED provoque un effet negatif important sur la production de VIH (~ 2 log). Nef restaure la production virale, et joue le rôle d'antagoniste d'EED. EED et Nef se relocalisent dans une fraction cellulaire insoluble, différente des microdomaines membranaires (ou ‘lipid rafts'). L'imagerie cellulaire révèle qu'EED induit la localisation aberrante de NPC dans le cytoplasme des cellules 293T. Ces NPC ectopiques pourraient séquestrer ou/et perturber le trafic cellulaire des génomes viraux, et donc l'assemblage des virionsHuman protein EED (Embryonic Ectoderm Development) belongs to the Polycomb Group family, which act as gene silencers. EED interacts with the matrix protein of HIV-1 (MA) and Nef. We found that EED also binds to integrase (IN), and forms a ternary complex with MA and IN. This ‘menage-a-trois’ EEDIN- MA was found at the nuclar pore complexes (NPC) and in the nucleus of HIV-infected MT4 cells at early times post-infection (1. 5-6h pi). Overexpression of EED in transfected 293T cells resulted in a strong negative effect on HIV-1 yields (~ 2 log) at late times pi. This late negative effect was antagonized by Nef (and its G2A mutant), and was associated with a relocation of EED and Nef to a non-raft, pelletable cellular fraction. Cellular imaging showed that EED induced an aberrant location of clusters of NPC in the cytoplasm of 293T cells. These ectopic NPC might sequester the viral genomic RNA (gRNA), provoke a mistrafficking of gRNA, and result in a lower efficiency of virion assembly
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Hemonnot, Bénédicte. "Rôle de la phosphorylation des protéines virales dans le cycle de rétrovirus VIH-1 et HTLV-1." Montpellier 2, 2004. http://www.theses.fr/2004MON20143.
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Roulet, Vanessa. "Étude de l'infection du testicule humain par le VIH." Rennes 1, 2005. http://www.theses.fr/2005REN1S191.
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Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse portent sur l'infection du testicule humain par le VIH. Nous avons tout d'abord montré que les celulles de Leydig isolées sont permissives à certaines souches de VIH-2 et de SIV, mais ne sont pas infectées par le VIH-1. Ensuite, nous avons adapté et caractérisé un système de culture organotypique de testicule humain. Ce modèle permet de conserver les interactions cellulaires et moléculaires de l'ensemble des types cellulaires présents au sein des explants et de préserver l'activité métabolique des cellules de Leydig. L'architecture globale des tubes séminifères et l'intégrité du tissu interstitiel sont maintenus jusqu'à 16 jours de culture. Finalement, ce modèle nous a permis d'étudier la réplication d'une souche de VIH-1 R5X4 au sein du tissu testiculaire. La production de particules virales infectieuses a été détectée dans les surnageants de cultures exposées au virus, associée à une augmentation du nombre de copies d'ADN provirales au sein des explants. En conclusion, nos résultats montrent que le testicule infecté de manière productive par le VIH in vitro, représente un réservoir potentiel pour le virus.
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Zazopoulos, Emmanuel. "Étude de la structure et de la fonction de la protéine Nef du virus d'immunodéficience humaine de type 1." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1T078.
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Vergne, Laurence. "Génotypes et phénotypes du HIV-1 en Afrique : implications biologiques et thérapeutiques de la diversité génétique." Montpellier 2, 2003. http://www.theses.fr/2003MON20114.
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Sirois, Mélissa. "INTERACTIONS VIH-HÔTE : Modulation de l'expression de facteurs cellulaires." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28492/28492.pdf.
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Mary, Catherine. "Utilisation séquentielle des sites accepteurs d'épissage lors de l'expression du provirus HIV-1 : analyse par cartographie à la RNAse." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T236.
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Macé, Katherine. "Réplication du virus de l'immunodéficience humaine (HIV-1) dans les cellules promonocytaires U937 : inhibition du cycle viral par les interférons et rôle de la protéine Tat sur la différenciation cellulaire." Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO1T010.
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Ennifar, Eric. "Structures cristallographiques du site d'initiation de la dimérisation de l'ARN génomique du virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13163.
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Le génome ARN du VIH-1 est encapsidé sous forme dimérique. La dimérisation du génome viral est un point clé du cycle viral qui constitue une cible de choix pour une éventuelle approche thérapeutique. La dimérisation a lieu au niveau d'une séquence très conservée nommée Site d'Initiation de la Dimérisation (DIS). Le DIS adopte une structure en tige-boucle, la boucle contenant neuf nucléotides, dont six sont auto-complémentaires, bordés par trois purines très conservées. Cette auto-complémentarité permet au DIS d'initier la dimérisation par la formation d'une interaction boucle-boucle, ou 'kissing-complex', stabilisé par la protéine NCp7 sous la forme d'un duplexe étendu. Au cours de cette thèse, j'ai cristallisé un fragment de 23 nucléotides correspondant au DIS, sous la forme d'un duplex étendu mais aussi sous la forme de complexe boucle-boucle. Les formes duplex et kissing-complex ont été résolues à 1. 85 Å et 2. 60 Å de résolution. La structure du complexe boucle-boucle est en excellent accord avec les précédents résultats d'études structurales en solution. Elle montre un empilement parfaitement coaxial des deux hélices intrabrins avec l'hélice inter-brins formée par les séquences auto-complémentaires. Les deux purines en 5' de la séquence auto-complémentaire sont non-appariées, exclues de l'hélice et empilées l'une sur l'autre. La purine en 3', également non-appariée, est quand à elle empilée à l'intérieur de l'hélice, à l'interface entre les hélices intra- et inter-brins. Une comparaison de cette structure avec celle du duplex étendu nous permet de proposer une hypothèse originale concernant le mécanisme de transition menant du kissing-complex au duplex étendu. L'obtention de ces différentes structures pourra servir de base à l'élaboration rationnelle d'une nouvelle classe d'inhibiteurs dirigés contre l'étape de dimérisation du cycle viral du VIH-1. Ceci permettrait ainsi de contribuer à renforcer l'arsenal de molécules utilisées dans les multi-thérapies actuelles.
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Bourara, Khaoula. "Mise en évidence d'un processus d'édition des ARNm rétroviraux au cours de l'expression du virus de l'immunodéficience humaine de type 1." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28751.
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Valentin, Emmanuel. "Diversité structurale des phospholipases A2 sécrétées : clonage et étude fonctionnelle de nouvelles enzymes." Nice, 2000. http://www.theses.fr/2000NICE5473.
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Les phospholipases A2 hydrolysent la liaison ester en position 2 des phospholipides, libérant un acide gras et un lysophospholipide. Ces enzymes jouent un rôle dans la libération d'acide arachidonique et de ses métabolites. Elles interviennent dans des fonctions telles que la digestion, l'inflammation, la défense antibactérienne, le cancer ou l'athérosclérose. Au moins quinze gènes de phospholipases A2 intracellulaires et sécrétées (sPLA2) sont connus. Trois nouvelles sPLA2 de groupe II ont été clonées au cours de cette thèse. Une sPLA2 humaine de groupe III a aussi été clonée. Une sPLA2 de groupe I et cinq sPLA2 de groupe III homologues à la sPLA2 humaine de groupe III ont été clonées chez D. Melanogaster. Enfin, une sPLA2 humaine appartenant à un groupe structural nouveau (groupe XII) a été clonée. Les sPLA2 de mammifères ont une distribution tissulaire distincte. La sPLA2 de groupe IB est impliquée dans la digestion du bol alimentaire mais aussi dans d'autres fonctions. L'expression de la sPLA2 de groupe IIA augmente dans l'inflammation. La sPLA2 de groupe V semble jouer un rôle similaire à celui de la sPLA2 de groupe IIA. Les fonctions physiologiques des autres sPLA2 restent inconnues. L'utilisation de sPLA2 de venin a permis la caractérisation de deux types majeurs de récepteurs (M et N). Les sPLA2 se lient également à d'autres protéines, comme les protéoglycanes ou le facteur Xa de la coagulation, suggérant que les sPLA2 possèdent non seulement des fonctions d'enzyme mais aussi des fonctions de ligand. (. . . )
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Kolb, Gaëlle. "Oligonucléotides et peptides dirigés contre l'ARN TAR du VIH-1 : expression d'un aptamère in cellulo." Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21064.
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Le virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) présente un génme ARN très structuré. Une structure située dans la région 5' promotrice de ce virus appelée TAR ("Trans-Activation Responsive element") interagit avec fdes facteurs protéiques et provoque une transactivation de la transcription virale. Nous ciblons cet élément TAR par une méthode de sélection in vitro (SELEX). Un aptamère ARN (R06) affin et spécifique de l'ARN TAR a été identifié. Des sélections in vitro de ligands peptidiques par "mRNA" et "phage display" ont été développées contre l'élément TAR. Puis, l'aptamère R06 a été exprimé dans trois compartiments cellulaires : le cytoplasme, le noyau et le nucléole. Parallèlement cet aptamère a été testé en chimie HNA ("Hexitol Nucleic Acid") pour son interaction avec TAR et sa capacité à inhiber la transactivation de la transcription in vitro et in celluloHIV-1 contzins highly structured motifs in its RNA genome. One element refered to as TAR (Trans-Activation Responsive element) is implicated in the transactivation of viral transcription when interacting with regulatory factors. In the laboratory, we use routinely in vitro selections (SELEX) to select high affinity ligands against the TAR element. An RNA aptamer called R06 which interact tightly and specifically with TAR RNA by forming a so-called kissing complex was identified. Peptid in vitro selection by "mRNA display" and phage display were driven against TAR RNA. Beside, the efficiency of this aptamer in a cellular context was evaluated. On the one hand we expressed R06 into cells by targetting three compartments, namely, cytoplasm, nucleus and nucleolus. On the other hand, the evaluation of a HNA-modified version of R06 aptamer was conducted for the interaction with TAR RNA and for the ability to inhibit transactivation of transcription in vitro and in cellulo
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Freund, Frédéric. "Utilisation des oligonucléotides antisens 2'-O-méthyl comme inhibiteurs de l'étape d'initiation de la transcription inverse du VIH-1 et du VIH-2 : étude du complexe d'initiation de la transcription inverse." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28748.
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Ternois, François. "Etude structurale de l'assemblage du virus de l'immunodéficience humaine et de son inhibition." Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA112089.
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Jossinet, Fabrice. "Etude de la dimérisation de l'ARN génomique du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (HIV-1) : comparaison avec les virus HIV-2 et SIVsm." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13160.
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Varin, Audrey. "Transcription du VIH-1 dans le macrophage et dans les cellules promonocytaires : rôle des protéines Nef et Vpr exogènes." Besançon, 2005. http://www.theses.fr/2005BESAA009.
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Les monocytes/macrophages sont des réservoirs majeurs du VIH-1 qui, contrairement aux lymphocytes T, sont plus résistants à la mort cellulaire, lors de l'infection par le VIH-1. Les macrophages infectés sont encore détectés aux phases tardives de la maladie alors que les lymphocytes T deviennent indétectables. De plus, grâce à leur capacité à pénétrer dans les tissus, les macrophages servent de réservoirs viraux dans les tissus infectés, permettent la transmission du virus à de nouvelles cellules cibles et produisent différentes cytokines, modulant ainsi les fonctions des cellules cibles ainsi que la réplication virale. Le macrophage joue donc un rôle essentiel dans la pathogenèse de l'infection à VIH-1. Des protéines virales, telles que Tat, Nef et Vpr sont détectées dans le sérum des patients et pourraient moduler l'état d'activation des macrophages infectés par le VIH-1. --- Au cours de nos travaux, nous avons ainsi montré que les protéines exogènes Nef et Vpr, présentes toutes les deux dans le sérum des patients infectés par le VIH-I, activent le facteur de transcription NF-kB. (. . . ) Les facteurs de transcription AP-1 et NF-kB, activés par Vpr et Nef exogènes, présentent des éléments de réponse au niveau du LTR du VIH -1. Nous nous sommes donc intéressés au rôle de ces deux protéines sur la transcription et la réplication virale. (. . . ) L'activation de ces deux facteurs de transcription est également associée à une augmentation de la réplication virale. Nous avons ainsi montré que Nef et Vpr exogènes activent la réplication du VIH-l dans les cellules promonocytaires chroniquement infectées U1. De plus, Vpr stimule également la réplication dans des macrophages primaires infectés par différentes souches virales du VIH -1. Nous avons ainsi pu montrer que les protéines virales, détectées dans le sérum des patients, peuvent jouer le même rôle que certaines cytokines dans la progression de la maladie, en stimulant, de manière faible mais permanente, la réplication du provirus dans les réservoirs macrophagiques. --- Nous nous sommes également intéressés à la stimulation des différentes voies d'activation des macrophages primaires au cours d'une infection bactérienne, pathologie détectée fréquemment chez des patients infectés par le VIH-1. (. . . ) Nous avons ainsi montré que HDAC3 contrôle la production de certaines cytokines proinflammatoires, telles que le TNFα, par une modulation de la voie p38/ATF2. --- L'ensemble de ces études nous a permis de mieux comprendre les mécanismes d'activation des macrophages au cours de l'infection par le VIH-1
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Cartier, Christine. "Étude des protéines kinases cellulaires incorporées dans les particules virales du VIH-1 et de la phosphorylation de leurs substrats viraux." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T119.
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Benkirane, Monsef. "Rôle de la molécule CD4 dans le cycle de réplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 "VIH-1"." Aix-Marseille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX22076.
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Le virus de l'immunodeficience humaine (vih) est l'agent etioloque du syndrome d'immunodeficience acquise (sida). Le vih se sert de la molecule cd4 comme recepteur lui permettant d'infecter les lymphocytes t auxilliaires. Au cours de ces trois annees de these nous nous sommes interesses au role de la molecule cd4 dans le cycle de replication du vih-1. Pour cela nous avons etudie l'effet d'un acm anti-cd4 (13b8-2) sur l'infection et la replication virale dans les cellules cd4+. Nous avons identifie un nouveau mecanisme d'inhibition du cycle viral a l'aide de l'acm 13b8-2. L'utilisation de cellules exprimant differents mutants de la molecule cd4 nous a permis de montrer que le domaine intracytoplasmique de cette molecule joue un role important au cours du cycle viral et que l'inhibition de la transcription du vih par 13b8-2 est dependante de la presence de ce domaine. L'ensemble des resultats rapportes dans cette these nous permettent de mieux comprendre le role des differentes regions de la molecule cd4 dans le cycle de replication du vih
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Chapel, Alain. "Expression différentielle du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 dans les clones lymphocytaires T humains CD4+ : implications dans les phénomènes de latence." Paris 12, 1992. http://www.theses.fr/1992PA120006.
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Au cours de ce travail, nous avons etudie la replication differentielle du virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1), dans les clones lymphocytaires humains t cd4#+, et son implication dans les phenomenes de latence virale. Des clones lymphocytaires t humains cd4#+, cd8#+, cd45ro#+, cd29+ ont ete isoles de donneurs sains, puis testes pour leur permissivite a deux souches de vih-1. Bien que tous les clones possedent du provirus integre dans leur genome (sans apparemment de deletions), deux types de reponses a l'infection par le vih-1, ont ete retrouvees: dans les clones repliquants, il s'instaure tres rapidement une production virale intense associee a une activite cytotoxique elevee; tandis que les clones non repliquants peuvent normalement croitre, sans subir d'effet cytopathogene, et sans que le virus ne soit transcrit, durant une periode de 60 jours. De plus, la replication du vih-1 ne semble pas inductible par la 5-iodo-2-deoxy-uridine (iudr), dans les clones non repliquants. Les phenomenes de latences semblent lies a une repression de l'expression du vih-1 par la cellule hote, plutot qu'aux produits des genes de viraux de regulation, puisqu'aucune transcription virale n'a ete detectee dans les clones non repliquants. La replication differentielle ne parait donc pas due a des differences fonctionnelles ou phenotypiques (par exemple cd45), mais, en partie a une susceptibilite propre des clones au vih-1. L'etude de ces phenomenes de latence pourrait permettre d'analyser les mecanismes impliques dans la physiopathologie de la maladie aboutissant au sida
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Menasria, Rym. "Les facteurs solubles sécrétés par les cellules B en réponse à Leishmania infantum et leurs effets sur la réplication du VIH-1." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26247.
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Le nombre de co-infections VIH-1/Leishmania ne cesse d’augmenter dans les zones d’endémicité. La leishmaniose viscérale est souvent causée par Leishmania infantum et se caractérise par le parasitisme incontrôlé des viscères. Dans la présente étude, nous avons exposé des cellules B provenant d’amygdales humaines aux amastigotes de Leishmania infantum et avons observé une augmentation de l’expression de plusieurs marqueurs d’activation ainsi qu’une augmentation dose-dépendante de la sécrétion de l’IL-10. Les milieux conditionnés extraits de cultures de cellules B exposées à Leishmania ont un effet inhibiteur sur l’activation des lymphocytes T CD4+ et sur la réplication du VIH-1 dans ces cellules. Ainsi, l’exposition des cellules B à Leishmania favorise leur activation et induit la sécrétion de facteurs solubles ayant des propriétés régulatrices qui modulent la réplication du VIH-1 dans les lymphocytes T CD4+.The number of HIV-1/Leishmania co-infections is increasing in areas of endemicity. Visceral leishmaniasis is often caused by Leishmania infantum and is characterized by an uncontrolled parasitization of viscera. In this study, we exposed B cells from human tonsils to amastigotes of Leishmania infantum and observed an upregulation in the expression of several activation markers as well as a dose-dependent increase in the secretion of IL-10. Conditioned media from cultures of B cells exposed to Leishmania had an inhibitory effect on the activation of CD4+ T lymphocytes and on HIV-1 replication in these cells. Thus, the exposure of B cells to Leishmania promote their activation and induces the secretion of soluble factors with regulating properties that modulate replication of HIV-1 in CD4+ T cell.
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Emiliani, Stéphane. "Etude de la variabilité moléculaire du virus HIV-1 : caractérisation du virus HIV-1 GER, un nouvel isolat hautement replicatif." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON1T008.
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Mavigner, Maud. "Réplication résiduelle du VIH-1 et homéostasie lymphocytaire T sous traitement antirétroviral efficace." Toulouse 3, 2011. http://www.theses.fr/2011TOU30307.
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Une réplication résiduelle du HIV-1 et une déplétion des lymphocytes T CD4+ intestinaux semblent pouvoir persister chez les sujets recevant un traitement antirétroviral. D'une part, notre étude a montré que la virémie résiduelle persistant chez certains patients sous traitement, provient d'un relargage passif à partir des réservoirs cellulaires latents et d'une réplication virale active. Cette virémie résiduelle est associée au niveau d'activation lymphocytaire chez les patients présentant une faible reconstitution immunitaire et pourrait ainsi contribuer au dysfonctionnement immunitaire persistant sous traitement antirétroviral prolongé. D'autre part, nos travaux ont mis en évidence un défaut de homing des lymphocytes T CD4+ CCR9+α4ß7+ vers la muqueuse intestinale qui semble contribuer à la persistance d'une translocation de produits microbiens de la lumière intestinale vers le sang et participer ainsi au maintien d'une activation lymphocytaire néfaste à la reconstitution immunitaireHIV-1 residual replication and CD4+ T-cell depletion are likely to persist in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. We find evidence that the residual viremia that persist in some patients despite prolonged antiretroviral therapy could be due to the release of archival virus from reservoir cells and/or ongoing virus replication. Our results also showed that the residual viremia in the poor immunological responders to antiretroviral therapy was positively correlated with the activation of their CD4+ and CD8+ T-cells. The ongoing low-level virus production despite antiretroviral therapy in some patients might thus contribute to persistent immune activation. Additionally we demonstrate persistent alteration of CCR9+α4ß7+ CD4 T-cells homing to the GALT in HIV-infected patient. This lack of recruitment of CD4+ T-cells contributes to the gut mucosal damage, microbial translocation, and systemic T cell activation and could be involved in incomplete mucosal immune reconstitution
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Bertine, Mélanie. "Caractérisation des virus défectifs induits par APOBEC3F/3G dans l'infection VIH-2." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC202.
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L'infection VIH-2 représente un modèle d'infection rétrovirale atténuée. Dans l'infection VIH-1, les protéines cellulaires APOBEC3F/3G introduisent des mutations dans le génome viral pouvant mener à la production de virus défectifs et/ou hypermutés. Cette activité est contrecarrée par la protéine virale Vif. L'objectif de ce travail est d'évaluer l'impact de ce phénomène dans l'infection VIH-2. Le séquençage des régions vif et pol a été réalisé à partir d'ADN proviral de 82 patients naïfs d'antirétroviraux et 71 patients traités en échec virologique, inclus dans la cohorte ANRS C05 VIH-2. Les virus hypermutés ont été identifiés grâce au programme Hypermut2. 0. La quantification de l'ADN VIH-2 total a été réalisée par PCR en temps réel. Nous avons montré pour la première fois un niveau élevé d'édition dans les séquences VIH-2 avec 23% de séquences provirales vif défectives. Un effet groupe a été observé avec un niveau d'édition plus élevé dans les séquences du groupe B par rapport aux séquences du groupe A. Plusieurs polymorphismes de la protéine Vif du VIH-2, identifiés comme critiques in vitro dans l'interaction Vif-APOBEC3, étaient exclusivement détectés dans les provirus défectifs chez les patients naïfs d'antirétroviraux. Aucune association n'a pu être mise en évidence entre la présence de virus défectifs et les paramètres immuno-virologiques des patients étudiés. Les niveaux d'ADN VIH-2 total étaient significativement plus élevés chez les patients traités que chez les patients naïfs d'antirétroviraux. Nous avons observé pour la première fois une corrélation positive entre les niveaux d'ADN VIH-2 et les niveaux de charges virales plasmatiques chez les patients traitésHIV-2 infection represents a model of attenuated retroviral infection. In HIV-1, APOBEC3F/3G cellular proteins introduce mutations in viral genome that could lead to defective and/or hypermutated viruses. This activity is counteracted by the Vif viral protein. The objective of this study was to assess the impact of APOBEC3F/3G editing in HIV-2 in vivo sequences. Direct sequencing of vif and pol regions was performed on proviral HIV-2 DNA of 82 antiretroviral-naïve and 71 treated patients in virological failure included in the ANRS C05 HIV-2 Cohort. Hypermutated viruses were identified using Hypermut2. 0 program. HIV-2 total DNA quantification was assessed using real-time PCR assay. We showed for the first time a high level of APOBEC3F/3G editing in HIV-2 sequences with 23% of defective vif proviral sequences. A group effect was observed with a significantly higher level of APOBEC3F/3G editing in group B than in group A sequences. Several HIV-2 Vif polymorphisms, known critical in vitro in Vif-APOBEC3 interactions were exclusively detected in defective proviruses from antiretroviral-naïve patients. No difference could be evidenced between patients harboring defective and non-defective viruses regarding immuno-virological parameters. Total HIV-2 DNA levels were significantly higher in treated than in antiretroviral-naïve patients. We showed for the first time a significant positive correlation between HIV-2 total DNA and plasma RNA levels in treated patients
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Fenard, David. "Étude de l'effet inhibiteur des phospholipases A2 secrétées sur la réplication du virus de l'immunodéficience humaine." Nice, 2000. http://www.theses.fr/2000NICE5458.
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Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est l'agent étiologique du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). L'année 96 restera marquée par la découverte des corécepteurs du VIH et l'utilisation de nouvelles combinaisons pharmacologiques incluant les inhibiteurs de la protéase virale. Les conséquences immédiates de ces progrès sont d'orienter les futures approches thérapeutiques vers l'optimisation des traitements déjà existants et la recherche de nouvelles molécules inhibitrices. Cette thèse met en évidence la découverte d'une nouvelle famille d'inhibiteurs de l'entrée du VIH dans la cellule : les phospholipases A2 secrétées (sPLA2). Les SPLA2 sont des enzymes capables d'hydrolyser des glycérophospholipides libérant ainsi un acide gras et un lysophospholipide. Les sPLA2 sont présentes chez tous les mammifères et sont impliquées dans de nombreuses fonctions physiologiques. Également, les sPLA2 représentent un constituant majeur des venins animaux dans lesquels elles exercent parfois des effets toxiques. Nous montrons pour la première fois que certaines sPLA2 de venins (serpent, abeille) bloquent l'infection de lymphocytes humains par VIH avec une IC50 inférieure au nanomolaire. Cette activité antivirale n'est pas la conséquence d'un effet cytotoxique ou d'un effet virucide. En fait, l'activité antivirale corrèle avec la propriété de liaison des sPLA2 au récepteur aux sPLA2 de type N. L'utilisation d'inhibiteurs enzymatiques et de sPLA2 catalytiquement inactives montrent que l'activité enzymatique n'est pas impliquée dans le processus d'inhibition. Les sPLA2 agissent à un stade précoce du cycle viral, après la liaison du virus sur la cellule, mais avant l'étape de transcription inverse. (. . . )
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Simard, Sébastien. "Étude sur l'effet de l'activation du TLR4 des macrophages humains sur la réplication du VIH-1." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23816/23816.pdf.
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Abdouni, Ahmed. "Contrôle de l’expression du VIH-1 par les complexes associés au facteur de transcription Iws1." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB073.
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Les traitements antirétroviraux (ARV) ont profondément amélioré l’espérance de vie des patients infectés par le VIH-1. Cependant, chez ces patients traités par ARV, le Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) reste présent dans les réservoirs cellulaires composés notamment de lymphocytes T CD4+ quiescents infectés de façon latente dans lesquels le provirus intégré est transcriptionellement silencieux. L’existence de ces réservoirs très stables au cours du temps et contenant des provirus réactivables compromet la possibilité d’une éradication complète du VIH-1. Le VIH-1 s’intègre préférentiellement dans les régions codantes du génome grâce à l’action de l’Intégrase virale et de son cofacteur cellulaire LEDGF/p75. Bien que la majorité des événements d’intégration se traduisent par l’expression des gènes viraux, une partie des provirus intégrés dans les lymphocytes T CD4+ activés peuvent également être inhibés transcriptionnellement. Au laboratoire, nous avons montré que LEDGF/p75 forme un complexe avec deux autres protéines cellulaires Iws1 (Interacting With Spt6) et Spt6. Ce complexe est recruté au niveau du provirus et participe à l’établissement et au maintien de la latence dans les lymphocytes T CD4+ (Gérard et al, 2015). Iws1 est une protéine qui intervient dans la régulation transcriptionnelle particulièrement au cours de la phase d’élongation de l’ARN polymérase II (ARNPII). Nos travaux indiquent que l’extinction de l’expression d’Iws1 dans des cellules infectées de manière latente induit la réactivation de l’expression virale. L’objectif de ma thèse a été de comprendre comment Iws1 participe au contrôle de l’expression du VIH-1 à la fois lors des étapes post-intégratives conduisant à la latence mais aussi au cours de la réactivation de l’expression des gènes viraux. La purification de la protéine Iws1 suivi de l’identification par spectrométrie de masse nous a permis d’identifier plusieurs de ses cofacteurs cellulaires. Parmi eux, nous avons identifié PNUTS, Tox4, Wdr82 et la protéine phosphatase 1 (PP1) qui sont les sous-unités du complexe PTW/PP1 récemment décrit comme étant impliqué dans la régulation transcriptionnelle de gènes cellulaires. Le rôle de ce complexe dans la régulation de l’expression du VIH-1 a ensuite été exploré. L’extinction de l’expression des protéines du complexe PTW aboutit à la réactivation du promoteur viral. Des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) indiquent qu’Iws1, PNUTS et Wdr82 sont présents au niveau du provirus transcriptionnellement inactif. L’activation de l’expression - 2 - virale induite par traitement au phorbol ester corrèle avec une forte augmentation du recrutement d’Iws1 et de PNUTS le long de la région codante du VIH-1 alors que la distribution de Wdr82 n’est pas affectée. Nous avons développé une lignée de cellule J-Lat dans laquelle le gène codant pour Iws1 a été invalidé (J-Lat Iws1 -/-) afin d’étudier son rôle dans le recrutement du complexe PTW/PP1. Au cours de l’activation transcriptionnelle, la déplétion d’Iws1 augmente sensiblement le recrutement de PNUTS et de l’ARNPII le long du génome viral alors que le recrutement de Wdr82 diminue dans sa région 3’. Ces travaux montrent qu’en interagissant avec le complexe PTW/PP1, Iws1 participe à la régulation transcriptionnelle du VIH-1No abstract
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Ben, M'Barek Najoua. "La résistance de la protéase du VIH-2 : une approche phénotypique à l'aide de la levure." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20716.
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La protéase virale constitue une cible majeure de la thérapie anti-VIH. L’émergence, au cours du traitement, de virus résistants est liée à l’apparition de mutations dans la protéase virale. Mon but a été d’élaborer une stratégie originale pour définir les mutations conférant la résistance aux traitements. Cette stratégie repose sur l’effet létal de l’expression de la protéase dans la levure et sa réversion par l’ajout d’inhibiteurs dans le milieu de culture. Ceci a permis de définir (i) le phénotype de résistance des protéases de VIH-2 issus de patients en échec thérapeutique, (ii) le spectre des mutations dans la protéase du VIH-2 conférant une résistance à deux inhibiteurs majeures de la protéase virale , et (iii) les bases moléculaires de l’action de l’expression de la Protéase virale dans la levureThe viral protease constitutes a major target of the anti-HIV therapy. The emergence of resistant viruses during the treatment is related to the appearance of mutations in the gene of the viral protease. My objective was to work out an original strategy to determine the mutations conferring resistance to the treatments. This strategy is based on the lethal effect of the protease expression in the yeast and its reversion by the addition of inhibitors in the culture medium. We thus could define (I) the phenotype of resistance of the VIH-2 proteases arising from patients in therapeutic failure, (II) the mutations in the VIH-2 protease conffering a resistance to two major inhibitors, starting from a bank of an aleatory mutations proteases, and (III) the molecular bases of the viral protease action in the yeast. All together, our results show that the yeast is an excelent tool for the study of the HIV resistance to the antiretroviral agents
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Minoui, Adissa. "Intérêt de la biologie moléculaire dans le diagnostic des mycobactérioses à M. Avium chez les patients infectés par le VIH." Brest, 1993. http://www.theses.fr/1993BRES3052.
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Brou, Hermann Armel. "Sexualité et procréation face au VIH/sida à Abidjan, Côte d'Ivoire." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05H018.
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Dans cette recherche, nous avons analysé l’adaptation des comportements sexuels et de procréation face à l’infection à VIH, chez des femmes infectées et des femmes non infectées, à qui le test de dépistage du VIH et les conseils qui Lui sont associés ont été proposés dans le cadre d’un programme de prévention de la transmission mère-enfant, à Abidjan. De 2001 à 2005, 580 femmes séropositives et 400 femmes séronégatives ont été incluses dans deux cohortes séparées et suivies pendant 24 mois post-partum. Le dépistage en prénatal a permis de sensibiliser les femmes suivies sur les risques de transmission du VIH. Cette sensibilisation a induit une attention accrue aux risques de VIH mais n’a pas toujours conduit à une mise en oeuvre effective des conseils de prévention contre ces risques. En matière de prévention des risques liés au VIH, les comportements des femmes apparaissent liées à l’information donnée à leurs partenaires sur ces risques, et à la relation conjugale vécue par ces femmesIn this research, we analysed sexual and chiLdbearing behaviours changes in erea of HIV, among HIV-infected women and HIV-negative women, to whom counselling and testing were proposed in a prevention of mother-to-child of HIV programmes in Abidjan. From 2001 to 2005, 580 HIV-infected women and 400 HIV-negative women were followed-up on two different cohorts during 24-months post-partum. Prenatal HIV-testing allowed to increase women’s awareness of risks of HIV transmission. But in spite of this growing awareness, women were not systematically adopted preventive behaviours. In the risk management of HIV, women’s behaviours seem to be linked to information they give to theirs partners and their conjugal relationship
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Vigneault-Edwards, Jimmy. "Régulation des gènes de l'hôte par les microARN dérivés de l'élément TAR du VIH-1." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29666/29666.pdf.
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Les microARN (miARN) sont des acides ribonucléiques (ARN) endogènes, d’environ 19 à 24 nucléotides (nt), produits lors du clivage d’une structure d’ARN en forme de tige-boucle par la ribonucléase III (ARNase III) Dicer. Il a été rapporté que le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), en période de latence dans les lymphocytes T CD4+, produit un court transcrit d’ARN appelé « Trans-Activation Response element » (TAR) et que celui-ci est sujet au clivage par Dicer, ce qui génère deux miARN fonctionnels, soit miR-TAR-5p et miR-TAR-3p. Il a donc été suggéré que les miARN dérivés de TAR pourraient jouer un rôle dans la latence du VIH-1. L’objectif, au cours de ma maîtrise, était de déterminer le rôle potentiel de ces miARN dans la régulation de l’expression des gènes de l’hôte en utilisant les cellules en culture J-lat et Jurkat exprimant miR-TAR-5p et miR-TAR-3p de manière stable. Suite à cela, une analyse protéomique grande échelle iTRAQ a été effectuée pour tenter de faire la lumière sur le rôle potentiel des miARN dérivés de l’ARN TAR du VIH-1.
En conclusion, il a été montré que la majorité des protéines d’intérêts sont réfractaires à une régulation génique par les miARN. Par contre, ceci ne supporte pas l’idée que ces miARN ne possèdent aucun rôle, d’où l’importance des résultats protéomiques qui ont montré que plusieurs protéines sont potentiellement régulées par les miARN viraux.
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Vidricaire, Gaël. "Étude des étapes précoces du cycle de réplication du virus d'immunodéficience humaine de type 1 dans les cellules trophoblastiques: vers une compréhension de la transmission materno-foetale." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23548/23548.pdf.
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Plus de deux millions d’enfants dans le monde vivent actuellement avec le virus d’immunodéficience humaine de type 1 (le VIH-1). De plus, les femmes, particulièrement celles en âge de procréer, sont plus vulnérables à cette infection. Or, 90% des infections par ce rétrovirus chez l’enfant sont attribuables à la transmission de la mère à l’enfant (TME). Quoique des traitements antirétroviraux soient disponibles pour la prévenir, seulement une infime proportion des femmes séropositives y a accès encore aujourd’hui. On estime donc que la transmission verticale du VIH-1 est un problème de santé public alarmant, non seulement pour les générations d’aujourd’hui, mais aussi pour celles de demain.
La contamination fœtale est l’une des voies par laquelle la TME peut se produire. Cependant, les mécanismes qui y sont associés demeurent peu connus, particulièrement en ce qui concerne l’infection directe des trophoblastes, éléments structuraux du placenta. Afin d’éclaircir ce sujet, nous avons étudié, dans cette thèse, les évènements précoces du cycle réplicatif du VIH-1 dans les trophoblastes, première étape conduisant à l’infection d’une cellule cible.
Nous avons découvert que le mécanisme d’infection des trophoblastes est inhabituel pour ce rétrovirus. En effet, le VIH-1, au contact de ces cellules, est internalisé par celles-ci et se retrouve alors dans les endosomes. Nous avons établi que l’endocytose du VIH-1 se fait par une voie indépendante de la clathrine, des cavéoles et de la dynamine-2, mais requérant toutefois que le cholestérol membranaire soit libre. Nous avons suivi le parcours intracellulaire des particules virales et noté qu’elles se rendaient principalement aux endosomes tardifs, transit contrôlé par les protéines Rab5 et Rab7. Quoique ce transport entraîne la dégradation d’une grande partie des virions, il est de façon étonnante essentiel à leur processus infectieux dans les trophoblastes. Finalement, l’accès du VIH-1 au cytoplasme cellulaire se fait en l’absence des protéines de l’enveloppe virale, la gp120 et la gp41, suggérant que le virus fusionne dans les endosomes grâce à la machinerie cellulaire présente. Les données présentées dans cette thèse décrivent donc une nouvelle voie d’infection pour le VIH-1. La compréhension de ce processus est essentielle si l’on veut mieux contrôler un jour la transmission mère-enfant du VIH-1 durant la grossesse et/ou trouver des solutions alternatives aux antirétroviraux existants.More than two million children under fifteen years of age are currently living with the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) worldwide and 90% of these infections are associated with mother-to-child transmission (MTCT) of this retrovirus. Women, particularly those of child-bearing age, are highly susceptible to HIV-1 infection. In spite of available antiretroviral treatments to prevent MTCT, only a minority of infected women have access to these treatments. Hence, vertical transmission of HIV-1 is an alarming public health issue for both current and future generations. One of the postulated models for how HIV-1 is transmitted by the mother is foetal contamination. However, the mechanisms underlying such an event are poorly understood. In particular, the process whereby HIV-1 may directly infect trophoblasts, the structural cells of the placenta, is unknown. In this thesis, we have studied the early events associated with HIV-1 life cycle in trophoblasts, the first step towards infecting a target cell. Our data demonstrate that the mechanism whereby HIV-1 infects trophoblasts is unusual for this retrovirus. Upon contact with these cells, HIV-1 is rapidly and massively endocytosed. We have tracked the step-by-step movements of incoming particles and found that HIV-1 traffics primarily towards late endosomes, via Rab5 and Rab7. Surprisingly, although this transit leads to the degradation of the majority of the internalized virions, it is necessary for HIV-1 to establish a productive infection in these cells. In addition, we found that endocytosis of HIV-1 in these placental cells relies on a clathrin-, caveolae- and dynamin-independent pathway that requires free membrane cholesterol. Finally, viral entry occurs in the absence of the viral envelope glycoproteins, gp120 and gp41, suggesting that HIV-1 undergoes fusion within the endosomes via the host cell machinery. Collectively, the data presented in this thesis describe a novel infection pathway for HIV-1. An understanding of this unique process is essential if we are to learn how to control MTCT and/or find alternate solutions to existing antiretroviral drugs.
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Deval, Jérôme. "Mécanismes de suppression de la résistance de la transcriptase inverse du VIH-1 aux analogues de nucléotides." Aix-Marseille 1, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX11006.
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Le virus d'immunodéficience humaine (VIH), isolé en 1983, est l'agent pathogène responsable de la maladie du SIDA. Dès 1987, l'arrivée de l'AZT sur le marché des antiviraux a permis de conforter l'idée que bloquer l'activité des enzymes du VIH pouvait servir à empêcher la multiplication virale. En effet, l'AZT est un analogue de nucléoside qui, une fois phosphorylé dans la cellule infectée, inhibe la polymérase virale : la transcriptase inverse. La découverte de l'activité antivirale de cette molécule a ouvert le champ des monothérapies anti-SIDA, basées au départ sur l'utilisation de nucléosides, puis élargies à d'autres molécules et à d'autres cibles enzymatiques telles que la protéase. A partir de 1996, la combinaison des traitements en tri-thérapies permet de ralentir de manière spectaculaire la progression de l'infection par le VIH. Toutefois, la faible efficacité des antirétroviraux facilite la sélection de mutations dans le génome du VIH entraînant une perte progressive de sensibilité aux traitements, en donnant aux enzymes cibles la capacité de contourner l'inhibition par les antiviraux. En particulier, les mutations dans le gène "pol" de la transcriptase inverse s'accumulent progressivement à travers les cycles de réplication, et conduisent irrémédiablement à l'échec thérapeutique. Dans quelle mesure la connaissance au niveau moléculaire des mécanismes de résistance de la transcriptase inverse peut être exploitée de façon à concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques ? Nous avons évalué le potentiel inhibiteur des boranophosphates, une nouvelle génération de nucléotides capables d'inhiber "in vitro" la transciptase inverse mutée résistante aux autres molécules existantes. Nous avons aussi évalué les bases rationnelles de la suppression de résistance par accumulation de mutations antagonistes. Ce phénomène complexe permettrait peut-être de choisir des combinaisons antivirales obligeant le virus à évoluer vers une "impasse génétique". La sélection de mutations de résistance se fait dans de nombreux cas au détriment de l'activité enzymatique de la transcriptase inverse. Nous avons donc déterminé comment certaines de ces mutations, une fois combinées, peuvent amplifier cette baisse d'activité, qui se répercute alors sur la capacité du virus à se répliquer.
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Gobeil, Lise-Andrée. "Étude de l'endocytose du VIH-1 dans les macrophages dérivés de monocytes humains." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29453/29453.pdf.
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Basta, Beata. "Nouvelles molécules antivirales ciblant la protéine de la nucléocapside du virus VIH-1." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00868465.
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Étant donnée la séquence hautement conservée de la NC et son rôle crucial dans le cycle viral de VIH-1, les molécules inhibant la NC sont susceptibles d'agir comme complément aux thérapies anti-rétrovirales à haute activité (HAART) basées sur des médicaments ciblant les enzymes virales, Des médicaments anti-NC sont ainsi susceptibles d'entraîner un maintien de l'inhibition de la réplication d'un large panel d'isolats VIH-1 incluant des lignées virales résistantes aux médicaments ciblant les enzymes virales. Récemment, dans le cadre du consortium Européen TRIoH, de nouvelles stratégies visant à cibler spécifiquement les propriétés chaperonnes de la NC sur les acides nucléiques ont été développées. Selon une stratégie protégée par un brevet soumis, une série de peptides a été conçue afin d'agir comme compétiteurs de la NC et pouyant ainsi inhiber la réplication du virus. Au sein de cette série, plusieurs peptides ont montré une inhibition efficace des propriétés de déstabilisation des acides nucléiques par la NC. Quatre de ces peptides ont été testés en milieu cellulaire et trois d'entre eux ont montré qu'ils pouvaient inhiber efficacement la réplication du HIV-1 dans les lymphocytes. Dans ce contexte, un premier objectif de cette thèse fût de caractériser avec précision les propriétés de ces peptides. En outre, un objectif supplémentaire fût de caractériser le mécanisme moléculaire vis-à-vis de la NC de petites molécules anti-virales développées par les groupes de D. Daelemans (Leuven) et M. Botta (Sienne).
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Corbeau, Pierre. "Effets sur le cycle de replication du virus de l'immunodéficience humaine dans la cellule T d'anticorps monoclonaux anti-CD4 et anti-HLA de classe I et de la lectine jacaline." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T001.
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Bertin, Jonathan. "Rôles des leucotriènes dans l'infection du système nerveux central par le VIH-1." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29315/29315.pdf.
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St-Pierre, Christian. "Rôle de la galectine-1 dans la pathogenèse du VIH-. Mécanisme d'action de la galectine-1 et inhibition." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28856/28856.pdf.
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Ropers, Delphine. "Etude expérimentale du rôle des protéines SR dans la régulation de l'épissage de l'ARN du virus HIV-1, responsable de l'immunodéficience humaine, et modélisation mathématique de ces régulations." Nancy 1, 2003. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2003_0177_ROPERS.pdf.
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L'épissage est une étape majeure du cycle de multiplication du virus HIV-1. L'utilisation combinée des 4 sites 5' et 8 sites 3' d'épissage de l'ARN de HIV-1 permet la production d'une quarantaine d'ARNm. Nous avons montré que les sites 3' A1 à A5 sont régulés de façon différentielle par les protéines SR ASF/SF2, SC35, 9G8 et SRp40 (régulateurs cellulaires de l'épissage). Notre étude fine du site A3 met en évidence un élément activateur en cis, ESEt, qui fixe les protéines ASF/SF2 et SC35. Elle montre aussi que la protéine SC35 se lie à l'élément inhibiteur ESS2, et entre en compétition avec la protéine hnRNP A1. Nous avons montré la conservation de l'activation du site A3 par les protéines SC35 et ASF/SF2 chez les virus SIVcpz et HIV-1. Enfin, sur la base de nos résultats expérimentaux, des modèles mathématiques reflétant l'un, les régulations qui s'exercent au site A3 et l'autre, la compétition entre les sites A3 à A7 ont été construits par l'équipe d'A. Bockmayr (LORIA Nancy)Splicing is a key step for virus HIV-1 multiplication. Four donor and eight acceptor splicing sites are used in combinaison to produce about 40 mRNAs. We showed that the acceptor sites A1 to A5 are differentially regulated by the SR proteins ASF/SF2, SC35, 9G8 and SRp40 (regulator of cellular splicing). Our deep study of the regulation at site A3 shows the presence of a splicing activatory element, ESEt, that binds both the SC35 and ASF/SF2 proteins. We also showed that protein SC35 binds the ESS2 inhibitory element, and compete protein hnRNP A1 for binding to this site. We showed that regulation of site A3 by the SR proteins is conserved in SIVcpz virus and HIV-1. Based on our experimental results, mathematical models simulating splicing regulations at site A3 and competition of the A3-A7 sites, respectively, were established by the team of A. Bockmayr (LORIA, Nancy)
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Langon, Tania. "Clonage, séquençage et caractérisation des propriétés biologiques d'une souche très pathogène du virus de l'hépatite delta." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T288.
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Liégeois, Florian. "Diversité génétique et histoire naturelle des virus de l'immunodéficience simienne." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20035.
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Les virus de l'immunodéficience simienne infectent une grande variété de primates non humains en Afrique. Deux de ces virus, le SIVcpzPtt du chimpanzé (Pan troglodytes troglodytes) et le SIVsmm du mangabé enfumé (Cercocebus atys), ont été transmis à l'Homme à de multiples occasions et ont respectivement généré l'apparition des différents groupes de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 et de type 2. A ce jour, les humains restent exposés à ces virus. L'objectif principal de cette thèse est d'identifier et de caractériser de nouveaux lentivirus chez trois nouvelles espèces simiennes : le Miopithecus talapoin (SIVtal) au Cameroun, les colobes rouges d'Afrique de l'Ouest (SIVwrcPbt et Pbb) et chez le colobe olive (SIVolc) dans le parc national de la forêt de Taï en Côte d'Ivoire et ce, afin d'approfondir nos connaissances sur l'histoire évolutive de lentivirus de primate et d'évaluer la prévalence de ces infections chez les colobes rouges de la forêt de Taï en Côte d'Ivoire. L'analyse phylogénétique des génomes complets de ces virus a mis en évidence qu'ils représentaient de nouvelles lignées lentivirales. Cependant les SIVtal sont plus proches des lentivirus infectant les singes du genre Cercopithecus et partagent avec ces derniers des motifs fonctionnels spécifiques à ce groupe de virus. Nous avons également montré que les colobes rouges en Afrique de l'Ouest sont les hôtes naturels du SIVwrc et qu'ils sont apparentés au SIVolc isolé chez le colobe olive. Plus généralement, les SIVwrc et SVolc sont également apparentés aux virus de la lignée lhoest et l'ensemble de ces virus présente une histoire commune avec le SIVcol, isolé chez un Colobus guereza au Cameroun, sur la partie 5' du gène pol. Nous présentons aussi la première étude d'épidémiologie moléculaire des SIVwrc dans une population de colobes rouges sauvages, lesquels sont fréquemment chassées par les populations humaines et par les chimpanzés (Pan troglodytes verus). Nous avons montré un taux minimal de prévalence des infections lentivirales de 26 % chez ces animaux. L'ensemble de nos résultats souligne, une fois de plus, la complexité de l'histoire naturelle et de l'évolution des lentivirus de primates et nous avons montré que les colobes rouges d'Afrique de l'Ouest sont les hôtes naturels du SIVwrc. Par ailleurs, les associations polyspécifiques observées entre les colobes rouges et d'autres espèces simiennes, la pression de chasse exercée par les chimpanzés et les braconniers autour et dans le parc pourraient mener à des transmissions inter-espèces du SIVwrc entre les singes mais également entre les singes et l'Homme. Ces résultats illustrent la nécessité de conduire des campagnes de surveillance des microorganismes qui infectent les primates non humains et seraient susceptibles de franchir les barrières d'espèces menant à l'émergence de nouveaux agents infectieux dans les populations humaines en AfriqueSimian immunodeficiency viruses (SIVs) are found in an extensive number of African primates. It is now well established that SIVs from chimpanzees (Pan troglodytes troglodytes) in West central Africa and from sooty mangabeys (Cercocebus atys) in West Africa are the progenitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and HIV-2, respectively. To date humans continue to be exposed to these viruses by hunting and handling primate bushmeat. In this thesis, we aimed to identify and characterize full-length genome of new SIVs in three different primate species: Miopithecus talapoin (SIVtal) from Cameroon and captive animals, Western red colobus (SIVwrcPbb and SIVwrcPbt) from West Africa (Senegal and Côte d'Ivoire) and olive colobus from the Taï forest national park in Côte d'Ivoire, in order to further document the natural history of primate lentiviruses and to evaluate the SIV prevalence within the Western red colobus from the Taï forest in Côte d'Ivoire. Phylogenetic analyses of full-length genomes of these viruses confirmed that each of them represents a new SIV lineage. We observed a significant clustering of the SIVtal lineage with the Cercopithecus-specific SIVs and SIVtal and Cercopithecus-specific SIVs share functional motifs specific of these viruses. We also showed that western red colobus are the natural hosts of SIVwrc and that SIVolc, isolated from an olive colobus, is related to SIVwrc. Overall, SIVwrc and SIVolc are related to the SIV from Lhoest lineage and are related to the divergent SIVcol isolated from mantled guereza in Cameroon, in the 5'part of the pol gene. We also present the first molecular epidemiological survey of simian immunodeficiency virus (SIVwrc) in wild-living western red colobus monkeys which are frequently hunted by the human population and represent a favourite prey of western chimpanzees (Pan troglodytes verus). We showed a minimal prevalence of 26% among the individuals sampled. Overall, these results highlight once more the complexity of the natural history and evolution of primate lentiviruses. We showed that wild-living red colobus represent a substantial reservoir of SIVwrc. Moreover, because of their frequent association with other monkey species, the predation pressure exerted by chimpanzees (Pan troglodytes verus) and by poachers around and inside the park, simian to simian and simian to human SIVwrc cross-species transmission cannot be excluded illustrating the need for surveillance of primate pathogens and their cross-species transmissions in this part of Africa and elsewhere
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Kuenemann, Mélaine. "Etude de l'espace chimique des modulateurs d'interactions protéine-protéine et leurs applications en chimie biologie." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC215.
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Les interactions protéine-protéine (PPI) sont une grande source de cibles thérapeutiques potentielles. Cependant les cibler avec des composés synthétiques représente un défi majeur. L'objectif de cette thèse était de trouver un moyen de surmonter ces défis en étudiant le profil physico-chimique des inhibiteurs de PPI (i. E leur espace chimique). Pour cela, nous avons manuellement collectés les structures, les données pharmacologiques et physico-chimiques des inhibiteurs de PPI (iPPI) dans une base de données appelée iPPI-DB. Puis, nous avons identifié de nouvelles propriétés iPPI à favoriser et ne faisant pas obstacle au processus de développement d'un médicament. En effet, 4 descripteurs spécifiques des iPPI ont été trouvés ne reposant ni sur l'hydrophobicité ni la taille. Ils représentent soit la forme 3D des composés soit la distribution de leurs régions d'interactions hydrophobes/hydrophiles. Cela ouvre de nouvelles pistes de conception des iPPI. Dans une seconde analyse, nous avons validé ces propriétés sur un plus grand jeu de données et évalué les disparités entre les familles PPI. Nous avons montré qu'il est possible d'identifier des classes comparables de cibles PPI en effectuant soit une analyse centrée sur l'espace des ligands soit centrée sur l'espace des cibles. Cette analyse peut aider à caractériser les propriétés physico-chimiques des futurs iPPI en utilisant les profils spécifiques à chaque classe. Enfin, en utilisant un protocole combinant les approches de criblage virtuel ainsi qu'un test de survie cellulaire, nous avons pu identifier 6 composés inhibant l'interaction entre TRAIL et DR5 impliquée dans le VIH (virus de l'immunodéficience humaine)Protein-protein interactions (PPI) represent a wealth of potential therapeutic targets. However targeting them with synthetic compounds represent a major challenge. The aim of this thesis was to find a way to overcome these challenges by studying the physicochemical profile of PPI inhibitors (aka chemical space). We firstly manually collected structures, pharmacological and physicochemical profiles of inhibitors of PPI (iPPI) in a database named iPPI-DB. Then, we identified new iPPI properties to favour and that did not preclude further drug development. Indeed, 4 descriptors were found specific to iPPI and that do not rely on the hydrophobicity and on the size. They represent either the 3D shape of the compounds or the distribution of their hydrophobic/hydrophilic interacting regions. This opens new ways to design and select iPPI. In a second analysis, we further validated these properties on larger datasets and address the disparity between PPI families. We could demonstrate that comparable classes of PPI targets can identified using separately their target- or their ligand-space. This analysis may help to prioritize the desired physicochemical properties of iPPI using class-specific profiles. Finally, using a combination virtual screening and cell viability assay, we were able to identify 6 compounds that inhibit the interaction between TRAIL and DR5 implied in HIV (human immunodeficiency virus)
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Uzzan, Mathieu. "Etude de la biologie des lymphocytes B et du mécanisme d'action du vedolizumab dans la rectocolite hémorragique et au cours de l'infection chronique à VIH." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. http://www.theses.fr/2019UNIP7065.
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La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) qui est caractérisée par l’inflammation chronique du rectum et/ou du côlon. Bien que l’idée qu’il existe une réponse immunitaire exagérée contre le microbiote intestinal soit communément acceptée, la physiopathologie est encore insuffisamment connue. Parmi les dysfonctions immunitaires, il existe des arguments en faveur d’un dérèglement de la biologie des lymphocytes B. A l’aide de plusieurs techniques (dont la cytométrie en flux, le single-cell RNA sequencing et le single-cell BCR sequencing), nous avons mis en évidence des modifications marquées des populations plasmocytaires coliques chez des patients avec RCH, dont une augmentation de l’expression des IgG et IgA1 et une diminution en IgA2 associées à l’accroissement de la proportion des plasmocytes à durée de vie courte. Ce turnover accru se reflétait dans la circulation sanguine par l’élévation des plasmablastes ?7+ à tropisme intestinal, associé à l’activité de la maladie et à la survenue de complications. Notre second travail s’intéressait au mécanisme d’action du vedolizumab (anti-?4?7), traitement couramment utilisé dans les MICI et prometteur pour le VIH. Dans une cohorte de patients atteints à la fois de MICI et du VIH, mous avons mis en évidence un impact majeur sur les follicules lymphoïdes intestinaux avec une absence d’effet significatif sur la fréquence des lymphocytes T effecteurs de la lamina propria. Cette découverte, décrite pour la première fois chez l’homme, ouvre de nouvelles perspectives quant au mécanisme d’action du vedolizumab dans les MICI et le VIHUlcerative Colitis (UC) is an inflammatory bowel disease (IBD) that leads to chronic inflammation of the rectum and the colon. Even though it is commonly accepted that it results from an exaggerated immune response toward the gut microbiota, the pathophysiology is still not fully understood. Among immune defects, many evidences exist supporting a disturbed B cell system, including the presence of (auto-)antibodies and the infiltration of the lamina propria by plasma cells. Using multiple advanced techniques including single-cell RNA sequencing and single-cell BCR sequencing we extensively characterized the B cell compartment in the blood and the intestinal mucosa of UC patients. We found that the colonic plasma cells phenotype was skewed toward an increased expression of IgG and IgA1 and an increased proportion of short-lived plasma cells. This increased turnover was reflected in the blood by the expansion of ?7+ plasmablasts, which correlated with disease activity and predicted disease course. Our second work focused on the mechanism of action of vedolizumab, a monoclonal antibody targeting the ?4?7 integrin, for both IBD and HIV. In a unique cohort of patients with concomitant IBD and HIV, we unexpectedly found that memory T cells within the lamina propria were not significantly affected. Conversely, lymphoid aggregates, mostly in the terminal ileum were massively impacted. These findings are being further explored and may change the paradigm regarding the mechanism of action of vedolizumab
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Taha, Nedal. "Interaction du domaine nucleocapside de la polyprotéine Gag du VIH-1 avec la protéine cellulaire Unr : implication sur la traduction IRES-dépendante du virus." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ028/document.
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La protéine de nucléocapside (NC) du virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) joue de nombreux rôles dans les phases précoce et tardive de l’infection. La NC est une protéine à deux doigts de zinc, chaperonne des acides nucléiques. Nous avons cherché de nouveaux partenaires cellulaires de la NCp7 et identifié une protéine de liaison aux ARNs, Upstream of N-ras (Unr), dont l’interaction avec Gag et NCp7 a été confirmée. L’interaction entre Gag et Unr est dépendante de l’ARN et médiée par le domaine NC. Unr est une ITAF (IRES transacting factor) régulant la traduction médiée par plusieurs IRESs cellulaires et viraux. L’ARN génomique du VIH-1 possède deux IRESs dont un localisé dans la région non traduite en 5’ qui permet aux ARNm viraux de conserver un fort niveau de traduction lorsque la traduction coiffe-dépendante de la cellule est affaiblie par l’arrêt du cycle viral induit par l’infection. En utilisant un système de dual luciférase, nous avons montré qu’Unr est une ITAF dont la surexpression stimule l’IRES VIH-1. Des mutations ponctuelles de cet IRES, dans un motif consensus de liaison à Unr, altèrent à la fois l’activité de l’IRES et sa réponse à Unr suggérant que l’activité IRES dépend fortement de Unr. L’effet d’Unr sur l’IRES est inhibé par la surexpression de NCp7 mais pas par celle de Gag dont l’effet stimulateur sur l’IRES est additif de celui d’Unr suggérant un rôle d’Unr différent dans les phases précoce et tardive de l’infection. Pour finir, le knockdown de l’expression d’Unr entraîne une diminution significative de l’infection par un pseudovirus non réplicatif soulignant l’implication fonctionnelle d’Unr dans la phase précoceThe Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) nucleocapsid protein (NC), as a mature protein (NCp7) or as a domain of the polyprotein Gag, plays several important roles in both the early and late phase of the infection. NC is a nucleic acid chaperone protein with two zinc fingers. We searched for new cellular protein partners of NCp7 and identified the RNA binding protein Unr, Upstream of N-ras, whose interaction with both Gag and NCp7 was confirmed. Unr interaction with Gag is RNA dependent and mediated by its NC domain. Unr is an ITAF (IRES trans-acting factor) regulating the translation driven by several IRESs. The HIV-1 genomic mRNA harbors two IRESs elements: one of them found within the HIV-1 5’-Untranslated region drives HIV-1 mRNA translation when the cap-dependent translation is diminished due to the infection-induced cell cycle arrest. Using a dual luciferase assay, Unr was shown to act as an ITAF, increasing the HIV-1 IRES dependent translation. Point mutations of the HIV-1 IRES in a consensus Unr binding motif were found to alter both the IRES activity and its activation by Unr suggesting a strong dependency of the IRES on Unr. Unr stimulation effect is furthermore counteracted by NCp7, but not by Gag overexpression, which increases the IRES activity in an additive manner to Unr suggesting a differential Unr effect on the early and late phases of the infection. Finally, knockdown of Unr in HeLa cells leads to a decline in infection by a non-replicative lentivector proving its functional implication in the early phase
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Mateo, Mathieu. "Etude du rôle de la protéine VP24 dans la réplication , la pathogénicité et l'adaptation du virus Ebola." Lyon, Ecole normale supérieure, 2010. http://www.theses.fr/2010ENSL0611.
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Ces travaux de thèses mettent en évidence le rôle critique de la protéine VP24 du virus Ebola dans le développement des fièvres hémorragiques mortelles associées à l'infection par ce virus. En effet, nous avons démontré que l'acquisition de la pathogénicité du virus Ebola dans le modèle cobaye est associée à des changements de la protéine VP24. Nous avons identifié des domaines protéiques de VP24 qui permettent au virus de contrôler la réponse immunitaire innée et nous avons démontré que les mutations adaptatives n'affectent pas la fonction IFN-antagoniste de la protéine VP24. Les changements adaptatifs de la protéine VP24 ont pour effet de réduire son interaction avec la protéine cellulaire KPNA1 et d'améliorer son interaction avec les composants viraux afin d'assurer la formation de particules virales infectieuses dans les cellules primo-infectées. Nous avons par ailleurs identifié une nouvelle fonction de la protéine VP24 dans le contrôle de la réponse au stress oxydatifThis PhD work highlight the critical role of the Ebola virus VP24 protein in the development of fatal hemorrhagic fevers associated with Ebola virus infections. Indeed, we have demonstrated that the acquisition of Ebola virus pathogenicity in the guinea-pig model is associated with modifications in the VP24 protein. We have identified two domains in VP24 which allow the virus to control the innate immune system and we have demonstrated that the adaptative mutations do not affect the IFN-antagonist function of VP24. Adaptative modifications in VP24 lead to a reduced interaction with the cellular KPNA1 protein and to a better interaction with viral components, allowing the proper assembly of infectious virus particles in the primary intected cells. We also identified a new function for VP24 in the control of the oxidative stress response
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Deforges, Jules. "Etude des mécanismes moléculaires de l'initiation de la traduction de l'ARN génomique du VIH-1." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P602.
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L’ARN génomique du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est multifonctionnel et suit au moins deux destins. Soit il est traduit par la machinerie traductionnelle de l’hôte donnant naissance aux polyprotéines Gag et Gag-pol, soit il se dimérise et est encapsidé dans les virions en tant que génome viral. Les travaux du laboratoire visent à identifier les mécanismes moléculaires de la traduction de l’ARN génomique et de sa dimérisation, ainsi que les déterminants gouvernant la balance entre ces deux phénomènes. La traduction de l’ARN génomique viral peut être initiée de trois façons. Selon le mécanisme canonique nécessitant la présence d’une coiffe à l’extrémité 5’ de l’ARN, et grâce à deux sites d’initiation par entrée interne des ribosomes (IRES). Un IRES a été mis en évidence dans la 5’ UTR, dont l’activité est stimulée lors en phase G2/M du cycle cellulaire uniquement. Un second IRES a été découvert dans la région codante de gag. Il est capable de lier directement la petite sous-unité ribosome et le facteur d’initiation eIF3, et permet l’initiation à partir de deux codons AUG situés dans la même phase de lecture, conduisant à la synthèse d’une isoforme additionnelle de Gag. Mon projet de thèse a consisté en l’étude de l’influence de la structure secondaire sur la traduction et la dimérisation. Dans un premier temps, j’ai mis en place au laboratoire une nouvelle technique de sondage de structure, appelée « SHAPE », développée par le laboratoire de K. Weeks. Le SHAPE nous permet désormais de sonder rapidement la structure secondaire de nombreux ARN, et notamment de tester en routine l’effet de mutations sur la structure secondaire. Cette technique a permis d’étudier la structure secondaire de la 5’ UTR dans différentes conditions. Nous avons ainsi identifié une signature de la conformation monomère de la 5 UTR, et découvert un nouvel élément impliqué dans la dimérisation in vitro. Par ailleurs, nous avons montré que des extraits de cellules Hela synchronisées en phase G2/M du cycle cellulaire stimulent l’activité de l’IRES de la 5’ UTR et modifient le profil de réactivité de cette région, traduisant probablement une réorganisation structurale induite par le recrutement de protéines cellulaires. Une autre partie de mon projet de thèse a concerné l’étude de l’IRES de la région codante de gag, Des délétions progressives de l’IRES, à partir des extrémités 5’ et 3’ ont mis en évidence l’existence de deux sites de liaison distincts au ribosome, localisés à proximité de chacun des deux codons d’initiation. La délétion de chaque site a permis de confirmer le rôle de la liaison directe au ribosome dans la traduction de gag. L’ensemble de ces éléments nous permet de proposer un modèle moléculaire conduisant à la formation des complexes d’initiation sur chaque codon AUG. Par ailleurs, nos résultats suggèrent qu’une interaction longue-distance entre la boucle PolyA et la région codante de gag régule de la traduction de l’ARN génomique. Un tel mécanisme pourrait permettre de réguler l’efficacité de traduction du gène gag, voire du ratio entre les deux isoformes au cours du cycle réplicatifPrimate lentiviruses genomic RNA can serve both as an mRNA that encodes for Gag and Gag-Pol polyproteins and as a propagated genome. We previously reported the presence of an IRES activity embedded within Gag coding region itself that drives the production of several isoforms of the Gag polyprotein and that is conserved in HIV-1, HIV-2 and SIVmac. In addition, in vitro reconstitution experiments revealed that the initial step of initiation complex formation is the recruitment of the 40S ribosomal subunit and eIF3. The structural and functional conservation amongst lentiviruses indicates that those properties are important for the virus cycle. In order to define the RNA structural determinants responsible for the formation of IRES/eIF3/40S ternary complex, we have been following functional and biochemical approaches in parallel. Our results indicate that 2 distinct binding sites for the ribosome are present close to the 2 AUG codons used as initiation site for the translation. Further biochemical analyses have shown that 2 ribosomes can be recruited by the same RNA molecule. In order to determine the functional role of the IRES activity on gag translation, we assayed in vitro the translation efficiency of mutants unable to recruit the ribosome. In parallel, we have been following a drug screening strategy to identify small molecules that would inhibit the ribosome recruitment. This approach could pave the way to the definition of the IRESgag as a new therapeutic target, and to the identification of new drugs
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Germon, Stéphanie. "Utilisation du modèle de l'hépatite B du canard pour la détermination de l'activité antivirale du L-FMAU et l'étude de la biologie de mutants de résistance à la lamivudine." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T274.
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Suchaud, Virginie. "Conception, synthèse et activités biologiques de nouveaux inhibiteurs de fonctions enzymatiques du VIH-1 en séries quinoléine et isoquinoléine." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10198.
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Depuis son apparition dans les années 80, le SIDA est déjà responsable de la mort de 25 millions de personnes et reste un défi majeur pour les chercheurs. En raison de son fort taux de mutation, le VIH-1, agent causal du SIDA, développe des résistances vis-à-vis des médicaments utilisés en multithérapies, ce qui nécessite la mise en place de nouvelles stratégies. Après la mise sur le marché du Raltegravir (2007), premier inhibiteur de l’intégrase, des résistances ont déjà été constatées. Le laboratoire s’est intéressé à la synthèse de deux nouvelles séries d’inhibiteurs de fonctions enzymatiques du VIH: l’intégrase (IN) et la fonction ribonucléase H (RNase H) de la transcriptase inverse. Ces 2 étapes clés de la réplication virale nous ont paru pertinentes à cause de la structure similaire des sites catalytiques de ces deux enzymes capables de complexer deux cations magnésium. Nous avons, dans un premier temps, élaboré une série de 3-hydroxyquinoléin-2(1H)-ones. Nous présentons ici la synthèse de ces composés, leurs capacités de complexation des ions magnésium ainsi que leurs activités biologiques sur IN et RNase H (inhibition des activités enzymatiques, inhibition de la réplication virale et cytotoxicité sur cellules MT-4). Dans un deuxième temps, nous avons développé une série de 2-hydroxyisoquinoléine-1,3-diones qui présente un profil antiviral différent de celui du raltegravir tout en agissant sur l’IN du VIH-1. La synthèse et les résultats biologiques sur IN seront détaillés. Pour ces deux séries de molécules, une étude de docking moléculaire a été réalisée afin de mieux comprendre les relations structure/activitéSince it appeared in the eighties, AIDS has been responsible for the death of more than 25 million people and has become the most challenging pandemic of the 21st century. Multi-therapies can achieve a significant reduction of the viral load in HIV-1 infected patients but is noticeably limited by the emergence of multidrug resistant viral strains. New strategies aimed at inhibiting virus replication are still necessary. In 2007, the FDA approved raltegravir, the first drug inhibiting the HIV-1 integrase (HIV-1 IN). It led to strongly encouraging clinical results but resistant viral strains have already appeared. The laboratory was interested in the synthesis of two series of new HIV-1 enzymatic functions inhibitors: integrase and ribonuclease H of reverse transcriptase. These two key steps of the viral replication are promoted by structurally-related catalytic cores, which are able to chelate two magnesium cations. First, we decided to investigate a series of 3-hydroxyquinolin-2(1H)-ones. Herein we present the synthesis of these compounds, their magnesium chelating properties and their biological activities (integrase and RNase H inhibitory activities, viral replication inhibition and cytotoxicity on MT-4 cells). Then, we developed a series of 2-hydroxyisoquinolin-1,3-diones which inhibits integrase with different profiles from that of raltegravir. The synthesis and biological activities of this series will be described. Finally, docking studies were made to better understand structure/activities relationships