Дисертації: "Tumeurs – Métabolisme"

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Lonjon, Michel. "Exploration du métabolisme tumoral cérébral par microdialyse : étude expérimentale et clinique." Nice, 2001. http://www.theses.fr/2001NICE5688.

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Lussey, Charlotte. "Apport de l'imagerie multimodale à l'étude de l'angiogenèse et du métabolisme des tumeurs liées aux mutations SDHB." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB151/document.

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Анотація:

Les phéochromocytomes et les paragangliomes (PCC/PGL) sont des tumeurs neuroendocrines rares qui se développent aux dépens de la médullosurrénale et des paraganglions sympathiques et parasympathiques. Près de 40% des patients ont une prédisposition génétique, et, à ce jour 13 gènes de prédisposition ont été identifiés. Les mutations du gène SDHB sont un facteur de risque de malignité et de mauvais pronostic qui conduisent à une perte de fonction de la succinate déshydrogénase (SDH), enzyme du complexe mitochondrial II. Il en résulte une accumulation intracellulaire de succinate responsable du phénomène dit de « pseudohypoxie » qui stimule la production de VEGF et donc l’angiogenèse, ainsi que l’expression du transporteur membranaire du glucose GLUT-1. Le surrisque de malignité liée à SDHB et l’absence de traitement curatif des formes métastatiques de PCC/PGL justifient l’élaboration d’un modèle murin permettant de mettre en place des essais précliniques. L’obtention d’un modèle murin prédisposé au PCC/PGL par mutation du gène Sdhb s’étant révélée infructueuse, notre équipe a finalement généré des cellules chromaffines Sdhb-/- immortalisées (imCC Sdhb-/-) dont l’implantation dans le coussinet adipeux sous-cutané (Fat-pad) de souris nudes NMRI a permis l’établissement du premier modèle de tumeurs porteuses d’une inactivation complète du gène Sdhb. La caractérisation phénotypique du modèle a été réalisée par imagerie multimodalité in vivo, comparativement à un groupe contrôle de souris ayant reçu des imCC non mutées (WT). L’angiogenèse tumorale évaluée par imagerie optique retrouve une expression des intégrines αvβ3 plus marquée dans le groupe Sdhb-/- avec une rétention du traceur prolongée 12 h après injection. L’IRM dynamique de contraste (IRM-DCE), montre un rehaussement tumoral global nettement plus important dans le modèle Sdhb-/-, que le post-traitement par le logiciel PhysioD3D permet d’attribuer à une augmentation du volume capillaire intratumoral. Sur le plan métabolique, la consommation globale de glucose mesurée par TEP au 18FDG est également plus marquée dans les tumeurs Sdhb-/-. Enfin, la spectroscopie par résonance magnétique (1H-MRS) a mis en évidence une accumulation de succinate dans les tumeurs Sdhb-/-, non retrouvée dans les tumeurs WT. Ce résultat a été confirmé par spectrométrie de masse et cette technique innovante de détection du succinate in vivo a été transférée avec succès en clinique pour l’exploration des patients porteurs de PCC/PGL. En conclusion, l’imagerie in vivo a permis de distinguer le phénotype des tumeurs Sdhb-/- de celui des WT, avec une néoangiogenèse, une microcirculation et un métabolisme glucidique augmentés. Ces résultats permettent de proposer des études précliniques de réponse précoce aux traitements. La détection de l’accumulation de succinate par 1H-MRS ouvre la possibilité d’un diagnostic « métabolique » préopératoire pour détecter les patients de mauvais pronostic
Pheochromocytomas and paragangliomas (PCC/PGL) are rare neuroendocrine tumours that arise from chromaffin cells of the adrenal medulla, sympathetic and parasympathetic paraganglia respectively. Around 15% of PCC are malignant. SDHB mutations are associated with malignancy and poor prognosis. SDH deficiency leads to succinate accumulation that induces a cellular pseudohypoxic phenotype, promoting in particular VEGF and GLUT-1 expression and increasing angiogenesis and glucose metabolism. The high malignancy hazard associated with SDHB and the absence of curative treatment of metastatic forms of the disease make it essential to develop a mouse model for preclinical trials launching. The quest for a predisposed mouse model of Sdhb-deficient tumors being unsuccessful, Sdhb-/- and wild-type (WT) immortalized mouse chromaffin cells previously generated in the laboratory were propagated in the fat pad of NMRI nude mice, thereby providing the first pattern of Sdhb- deficient tumors. These mice were compared to a control group receiving non-mutated imCC (WT) and characterization was performed in vivo by multimodality imaging. Optical imaging assessing the tumor angiogenesis with Angiostamp®, an RGD fluorescent peptide, found an increased expression of integrins αvβ3 in the Sdhb-/- group 12 h after tracer injection. Dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI) showed an overall tumor enhancement significantly higher in the Sdhb-/- model secondary to an increase of the tumor blood flow (F) and of the intratumoral capillary volume fraction (Vb) (compartmental analysis using PhysioD3D software). Metabolic imaging assessed by 18FDG-PET confirmed the expected high glucose consumption by Sdhb-/- tumors. Finally, magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) detected succinate accumulation in Sdhb-/- tumors and not in WT tumors. This result was confirmed by mass spectrometry and this innovative procedure for in vivo detection of succinate was translated into patients suffering from PCC/PGL. A succinate peak was specifically observed in SDHx-related PCC/PGL patients. In conclusion, these results show strong differences between Sdhb-/- and WT allografts and suggest that preclinical therapeutic studies could be implemented in this unique model of Sdhb-deficient tumour. Our noninvasive, highly sensitive and specific method allowing in vivo detection of succinate, the major biomarker of SDHx-mutated tumors was translated into clinical imaging

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Bessière, Laurianne. "Exploration génomique et fonctionnelle des tumeurs des cellules de la granulosa ovarienne." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC308.

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Анотація:

Les gamètes féminines se composent d'un ovocyte, entouré par les cellules de la granulosa. Ces dernières peuvent former des Tumeurs des Cellules de la Granulosa Ovarienne (GCTs). Deux types de tumeurs sont décrits : la forme adulte (95% des cas, AGCT) ou juvénile (JGCT). Les AGCTs se caractérisent par une mutation de FOXL2 p. C134W, retrouvée dans 95% des cas ; aucun marqueur génétique n'est défini pour les JGCTs. Mes travaux de thèse se sont répartis en deux axes, fonction des deux types de tumeurs. Le premier consistait en la recherche d'un marqueur génétique commun aux JGCTs. Nous avons utilisé une approche globale de caractérisation des tumeurs et une approche par gènes candidats, orientée vers la voie PI3K/AKT/mTOR. Nous avons identifié des duplications en phase dans la protéine AKT1 dans plus de 60% de nos échantillons. Puis nous avons caractérisé les protéines mutantes d'AKT1 : elles sont enrichies à la membrane, sous forme hyper-phosphorylée et hyper-active et donnent aux cellules un phénotype membranaire hirsute. Nous avons également découvert des mutations ponctuelles, différentes d'une tumeur à l'autre. L'activité de ces mutations reste à caractériser, ainsi qu'il reste à comprendre pourquoi les duplications trouvées sont spécifiques des JGCTs. Le deuxième axe des travaux visait à mieux comprendre les mécanismes d'action de la mutation C134W de FOXL2. Nous avons créé un outil cellulaire contenant une copie de notre gène d'intérêt sous forme sauvage ou mutée, à un locus précis et invariable. L'objectif est de déterminer si la mutation C134W influe sur la liaison de la protéine à l'ADN ou si elle affecte l'interaction avec des partenaires
Female gametes consist of an oocyte surrounded by granulosa cells. These can form ovarial granulosa cells tumors (GCT). Two types of tumors are described: the adult form (95% of cases AGCT) or juvenile (JGCT). The AGCTs feature a FOXL2 mutation p. C134W, found in 95% o cases; no genetic marker is set for JGCTs. My PhD work was divided into two areas, according to the two types of tumors. The first was th search for a common genetic marker to JGCTs. We used a global approach to characterize th tumors and candidate genes approach, oriented towards the PI3K / AKT / mTOR pathway. W identified duplications in phase in the AKT1 protein in 60% of our samples. We they characterized the mutant proteins of AKT1: they are enriched in the membrane, under hyper phosphorylated and hyper-active form and give cells a shaggy membrane phenotype. We have also found point mutations, different from one tumor to another. The activity of these mutation remains to be characterized, as it is unclear why the found duplications are specific JGCTs. The second focus of the work was to better understand the mechanisms of action of the C134V mutation FOXL2. We have created a cell- tool containing a copy of our gene of interest unde wild or mutated form, at a specific and unchanging locus. The objective is to determine if tht mutation C134W influences the binding of the protein to DNA or affect the interaction witl partners

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Bergeaud, Marie. "Etude de la nature et du rôle de l'interaction de la protéine suppresseur de tumeurs p53 avec la mitochondrie." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2012. http://www.theses.fr/2012VERS0032.

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Анотація:

Le suppresseur de tumeurs p53 est inactivé dans la majorité des cancers humains. Actuellement, de nombreuses données mettent en évidence une régulation du métabolisme via p53, dans les cellules exposées ou non à de faibles stress. Fonction qui pourrait faire partie intégrante de son rôle d’oncosuppresseur. Nous avons mis en évidence que p53 à un niveau basal est localisée à la mitochondrie dans des cellules primaires et tumorales humaines ou de rongeurs. P53 semble majoritairement soluble et se localise à la surface des mitochondries mais également dans l’espace inter-membranaire et la matrice dans des cellules humaines. Nous avons trouvé que p53 à la mitochondrie interagit avec OCSP, une sous-unité matricielle du complexe F1F0ATPsynthase. Dans le but de préciser le rôle direct de p53 à la mitochondrie, nous avons établi des lignées exprimant de manière stable une protéine p53 adressée à l’espace inter-membranaire ou à la matrice. Nous avons mis en évidence que les cellules exprimant p53 localisée dans la matrice produisent moins d’espèces activées de l’oxygène que les cellules p53-/-. Il semble que p53 matricielle puisse aussi promouvoir la respiration mitochondriale, la production d’ATP mitochondrial et favoriser la formation des complexes IV et V de la phosphorylation oxydative. P53 dans l’espace inter-membranaire ne semble pas impliquée dans ces différents processus. De manière intéressante, p53 matricielle interagit avec OSCP, tandis que cette interaction ne semble pas avoir lieu lorsque p53 est localisée dans l’espace inter-membranaire. Nos résultats suggèrent que p53 pourrait avoir un rôle dans la physiologie mitochondriale à un niveau basal
The p53 tumor suppressor protein is found inactivated in most human cancers. Currently, there is increasing evidence for a role of p53 in metabolism regulation notably in proliferative cells exposed or not to low stress. These p53’s activities could be of major importance on p53 oncosuppressive function. We present evidence, that p53 is localized in mitochondria, in primary and tumor human and rodent cells in unstressed condition. More precisely, p53 localizes on the surface of mitochondria but also in the inter-membrane space and matrix. Furthermore this protein is mostly soluble or weakly bound to mitochondria membranes. Interestingly, we found that p53 interacts, either directly or indirectly, with a matrix protein named OSCP a subunit of F1F0-ATP synthase complex. In order to precise p53 direct role at mitochondria, we have established stably expressing cells with a matrix or inter-membrane space mitochondria-targeted p53 protein and we have investigated the effects of p53 on mitochondrial physiology. We have given rise that cells expressing matrix p53 produced less reactive oxygen species than p53 null cells. It seems that matrix localized p53 could also promote mitochondrial respiration, increase mitochondrial ATP production and favour formation of complex IV and V of OXPHOS. Conversely inter-membrane space localized p53 doesn’t seem to be implicated in these different process. Interestingly, matrix p53 interacts with OSCP, this interaction is not found when p53 localized in inter-membrane space. Taken together, our results indicate that p53 protein could have an important role in regulating mitochondrial physiology in proliferative conditions

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François, Charlotte. "Rôles respectifs des oestrogènes et des gonadotropines sur la pathogenèse des tumeurs ovariennes de la granulosa et sur l'activité de l'ovaire avant la puberté." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC059.

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Les tumeurs de la granulosa sont rares et agressives. Des récurrences peuvent apparaître plus de 10 ans après l'ablation de la tumeur primaire, provoquant le décès de 80% des patientes. Cette maladie s'accompagne d'une hyperoestrogénie dans 70% des cas. La première partie de ma thèse met en évidence que l'E2 limiterait l'essaimage des métastases des tumeurs de la granulosa. En effet, les études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires, issues d'une tumeur primaire de la granulosa humaine (C0V434) ou de métastases (KGN), montrent que l'E2 n'affecte pas leur prolifération, mais diminue significativement la capacité migratoire et invasive des cellules KGN. Cet effet est provoqué par un mécanisme rapide non génomique, qui inhibe l'activité de ERK1/2 via le récepteur GPER (François et al. , 2015). La "mini-puberté", présente chez les mammifères après la naissance, est caractérisée par des quantités très élevées de gonadotropines (LH et FSH) et d'E2. Cette activation précoce de l'axe gonadotrope se produit au moment où l'ovaire possède des follicules en croissance. La seconde partie de ma thèse montre que les niveaux élevés de FSH dans la période infantile sont indispensables pour optimiser la production d'E2 par les follicules tout en bloquant leur croissance, les protégeant ainsi d'une maturation trop précoce. En effet, les études in vivo et ex vivo révèlent que les concentrations élevées de FSH assurent une production significative d'E2 en augmentant l'expression de l'aromatase, mais qu'elles n'ont plus d'action sur l'induction de l'expression de la cycline D2, un facteur essentiel pour la prolifération des cellules de la granulosa (François et al. , en préparation)
The granulosa cell tumors are rare and aggressive. Recurrences may appear more than 10 years after the removal of the primary tumor, causing the death of 80% of patients. This disease is accompanied by hyperestrogenism in 70% of cases. The first part of my thesis shows that E2 limit spreading of metastases from granulosa cell tumors. Indeed, in vitro studies on cell lines-derived from a primary tumor of human granulosa (C0V434) or from metastases (KGN) highlight that E2 did not affect their proliferation, but significantly reduces the capacity of migration and invasion of KGN cells. This effect is caused by a rapid non-genomic mechanism that inhibits the activity of ERK1 / 2 via the GPER receptor (François et al. , 2015). The "mini-puberty", present in mammals after birth, is characterized by very high amounts of gonadotropins (LH and FSH) and E2. This early activation of the hypothalamic—pituitary—gonadal axis occurs at a time when the ovary contains growing follicles. The second part of my thesis shows that high levels of FSH in infantile period are essential to optimize the production of E2 by the follicles white blocking their growth and protecting them from premature maturation. Indeed, in vivo and ex vivo studies highlight that high concentrations of FSH provide significant production of E2 by increasing the expression of aromatase, but that they have no more action on the induction of the expression of cyclin D2, a key factor in the proliferation of granulosa cells (François et al. , in preparation)

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Gadéa-Deschamps, Émilie. "Impact de la chimiothérapie sur le métabolisme énergétique des patientes atteintes d'un cancer du sein non métastatique : Mécanismes impliqués et conséquences métaboliques." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2014. http://www.theses.fr/2014CLF1MM04.

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De nos jours, les femmes sont confrontées à deux tendances épidémiologiques fortes : une constante augmentation de l’incidence de l’obésité, et l’augmentation de l’incidence du cancer du sein. Les Françaises de plus de 50 ans doivent faire face à ces deux problèmes majeurs de santé publique, l’obésité pouvant augmenter le risque de cancer du sein de 30 à 50% en post-ménopause. Néanmoins, grâce aux progrès du dépistage et des thérapies, la mortalité diminue, et le nombre de femmes ayant reçues un traitement contre le cancer du sein augmente. Les traitements par chimiothérapie présentent de nombreux effets secondaires, parmi lesquels une variation de poids significative au cours du traitement (gain ou perte) qui semble perdurer dans le temps. Que ce soit une perte ou un gain de poids, une telle variation a été associée à un mauvais pronostic pour ces patientes. S’agissant de données principalement issues de cohortes américaines présentant un IMC plus élevé qu’une population européenne, le centre Jean Perrin a mené une étude rétrospective afin de vérifier ces résultats sur une population française (Thivat et al. 2010). Cette étude a tout d’abord confirmé qu’un IMC élevé au moment du diagnostic était associé un mauvais pronostic. De plus, la variation de poids observé au cours du traitement par chimiothérapie (gain et perte ≥5% du poids initial) était associée à une augmentation significative du risque de rechute et de décès. Néanmoins, les causes de cette variation de poids et les mécanismes impliqués dans ce mauvais pronostic restent encore mal connus. L’objectif de ce travail est de caractériser la variation de poids en termes de composition corporelle et d’étudier les facteurs de la balance énergétique responsables de ces variations. Les facteurs biologiques associés à la variation de la composition corporelle, potentiellement impliqués dans le mauvais pronostic, sont également étudiés. Le premier chapitre consiste en une étude bibliographique permettant de décrire la pathologie du cancer du sein (partie I), les modifications du métabolisme énergétique suite à un traitement par chimiothérapie (partie II), le rôle du tissu adipeux brun dans la régulation du métabolisme énergétique (partie III) et pour finir, l’impact des modifications du métabolisme énergétique sur la santé des patientes (partie IV). Dans le deuxième chapitre sont présentés les résultats des études réalisées. La première étude, toujours en cours, est exposée sous forme de rapport, tandis que les deux suivantes sont sous forme d’article. Une discussion générale de l’ensemble des résultats dégage les perspectives de recherche à envisager pour donner suite à ce travail
Today, women face two strong epidemiological trends: a steady increase in the incidence of obesity, and an increase in the incidence of breast cancer. French women over the age of 50 face these two major public health problems, with postmenopausal obesity increasing the risk of breast cancer by 30 to 50%. Nevertheless, thanks to advances in screening and therapies, mortality is decreasing, and the number of women who have received treatment for breast cancer is increasing.Chemotherapy treatments have many side effects, including a significant change in weight during treatment (gain or loss) that seems to persist over time. Whether it is gain or loss, such weight variation has been associated with poor prognosis for these patients. Since data come mainly from American cohorts with a higher BMI than a European population, the Jean Perrin Center conducted a retrospective study to verify these results in a French population (Thivat et al., 2010). This study first confirmed that a high BMI at the time of diagnosis was associated with a poor prognosis. In addition, the weight change observed during chemotherapy treatment (gain and loss ≥5% of initial weight) was associated with a significant increase in the risk of relapse and death. Nevertheless, the causes of this weight variation and the mechanisms involved in this poor prognosis are still insufficiently understood. The objective of this work is to characterize the variation of weight in terms of body composition and to study the factors of the energy balance responsible for these variations. Biological factors associated with the change in body composition, potentially implicated in the poor prognosis, are also studied. The first chapter consists in a bibliographic review describing the pathology of breast cancer (Part I), the changes in energy metabolism following chemotherapy treatment (Part II), the role of brown adipose tissue in the regulation of energy metabolism (Part III) and finally, the impact of changes in energy metabolism on patient health (Part IV). In the second chapter the results of the studies carried out are presented. The first study, still in progress, is presented as a report, while the next two are in article form. A general discussion of all the results identifies the research perspectives to be considered in order to follow up on this work

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Pham, Minh Hien. "Etudes sur le métabolisme de l'acide flavone-8-acétique (FAA), un composé à visée antivasculaire antitumorale." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P631.

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: L’acide flavone-8-acétique (FAA) est très actif sur les tumeurs solides chez la souris, mais n’a pas montré d'effets anticancéreux chez l’homme. Etant donné que le métabolisme de la FAA pourrait être responsable de cette différence d’activité anticancéreuse, nous avons donc étudié son métabolisme chez la souris et l'homme. Nous avons montré que la FAA est métabolisée par des microsomes murins en 6 nouveaux métabolites de phase I. A comparer aux microsomes humains, la FAA est mieux métabolisée par des microsomes murins en terme de nombre et de quantité de métabolites. Plusieurs cytochromes P450 et l’époxyde hydrolase ont été identifiés dans le métabolisme de la FAA in vitro. Plusieurs métabolites ont aussi été identifiés in vivo chez la souris. Des résultats biologiques in vitro des principaux métabolites de la FAA suggèrent que le métabolisme de la FAA pourrait être impliqué dans la différence d’activité anticancéreuse observée entre deux espèces
Flavone-8-acetic acid (FAA) was shown to be very active against solid tumours in the mouse, but was not active in man. Because metabolism could be responsible for this interspecies difference, our aim was to compare FAA metabolism in mouse and man. We showed that FAA is metabolized into 6 new metabolites using mouse microsomes. Compared with human microsomes, FAA was a better substrate for mouse microsomes and yielded more metabolites. Several cytochrome P450s and epoxide hydrolase were identified in FAA metabolism in vitro. Several metabolites were also identified in vivo in the mouse. In vitro, biological results of major FAA metabolites suggest that FAA metabolism could be involved in the marked difference in anticancer activity observed between the two species

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Dayot, Stéphanie. "Rôle antitumoral de l'orexine A et des ligands biaisés dans les cancers digestifs : Impact sur le trafic intracellulaire d'OX1R." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC301.

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Анотація:

Les orexines sont des neuropeptides hypothalamiques qui possèdent deux isoformes, A et B (OxA et OxB, respectivement). Elles vont interagir avec deux sous-types de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG),OX1R et OX2R. Une fois activés, ces deux récepteurs induisent la mobilisation du Ca2+ intracellulaire via la protéine Gq. Au sein de l’équipe où j’ai effectué ma thèse, il a été clairement montré que le système orexines/OX1Ravait des propriétés anti-tumorales dans certains cancers dont le cancer du côlon. Il a été montré que l’OxA mais aussi l’OxB induisait une apoptose mitochondriale via OX1R. Ces résultats signifient que le système orexines/OX1R représente une cible potentielle dans le traitement du cancer du côlon.Mon premier objectif de thèse a été d’étudier le rôle des orexines et en particulier de l’OxA sur l’adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) chez l’Homme. Ces travaux m’ont permis de montrer qu’OX1R était exprimé dans 96% des PDAC testés. De plus, j’ai montré qu’OX1R était exprimé précocement dans les lésions pré-cancéreuses (PanIN). J’ai démontré que la lignée cellulaire humaine dérivée d’un PDAC, la lignée AsPC1-exprimait OX1R et que l’OxA était capable d’induire une apoptose mitochondriale comparable à celle observée dans les cancers du côlon. Enfin contre toute attente, j’ai montré que l’almorexant, un antagoniste de type DORA (Dual Orexin Receptor Antagonist) avait des propriétés antitumorales identique à l’OxA, l’agoniste naturel d’OX1R. Les résultats inattendus de l’almorexant vis-à-vis de ses propriétés anti-tumorales m’ont interpellée et ont ainsi déterminé l’axe de mon deuxième objectif. J’ai donc voulu savoir si cet effet était uniquement lié au PDAC ou s’il était plus largement dans d’autres cancers. Pour cela j’ai étudié l’effet de l’almorexant dans des lignées cellulaires dérivées d’adénocarcinomes coliques humains, les lignées HT-29 et LoVo. De plus, en collaboration avec le groupe de B. Robert nous avons développé, par une stratégie de « phage display », un anticorps agonis te dont j’ai montré qu’il mimait les effets de l’OxA sur les mêmes lignées cellulaires. Mon troisième objectif a été ’étudier les phénomènes d’internalisation d’OX1R sous l’action d’OxA et son devenir intracellulaire par des approches de microscopie confocale et d’analyse d’images. En effet, à ce jour peu, pour ne pas dire rien n’est connu. Plusieurs marqueurs de vésicules associées à l’internalisation des protéines ont été utilisés. Bien entendu, à la vue des effets inattendus, de l’almorexant, il me paraissait important d’étudier son impact sur ces phénomènes de régulation.Pour conclure, le récepteur OX1 est une cible potentielle pour le traitement thérapeutique des adénocarcinomes humains du côlon et du pancréas. Deplus, la mise en évidence que l’almorexant et l’anticorps C2 miment les effets proapoptotiques et antitumoraux de l’OxA, représente une très bonne alternative au peptide naturel dont les inconvénients en terme de stabilité et d’administration peuvent représenter un frein dans son utilisation thérapeutique éventuelle. De plus, l’expression membranaire du récepteur OX1 au sein de la cellule et son devenir sont différentes en fonction du ligand. Ces données ont donc un intérêt d’un point de vue thérapeutique car l’almorexant comme l’anticorps C2 permettent au récepteur OX1 de rester exprimé à la surface cellulaire et ainsi d’être disponible pour son activité proapoptotique
Orexins are hypothalamic neuropeptides, which have two isoforms, A and B (OxA and OxB, respectively). They interact with two G protein-coupled receptor (GPCR) subtypes, OX1R and OX2R. Once activated, these two receptors induce the mobilization of intracellular Ca2+ via the Gq protein. In the team, where I began my PhD, it was clearly show that the orexins/OX1R system had anti-tumor properties in some cancers including colon cancer (Voisin et al., 2011). It has been showed that OxA but also OxB induce mitochondrial apoptosis via OX1R. These results mean that the orexins/OX1R system represents a potential target in the treatment of colon cancer.My first objective was to study the role of orexins and in particular OxA on pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) in human. This work showed that OX1R was expressed in 96% of PDACs tested. In addition, I have shown that OX1R is expressed early in pre-cancerous lesions (PanIN). I have demonstrated that the PDAC-derived human cell line, the AsPC-1 line, expressed OX1R, and that OxA was able to induce mitochondrial apoptosis comparable to that observed in colon cancers (Voisin et al. 2011). Finally, suprisingly, my results show that almorexant, a DORA antagonist, has antitumor properties identical to OxA, the natural agonist of OX1R. The unexpected results of the almorexant with regard to its anti-tumor properties challenged me and thus determined the axis of my second objective. So I wanted to know if this effect was only related to the PDAC or if it was more widely effective in other cancers in particular colon cancer. For this, I studied the effect of almorexant in cell lines derived from human colon adenocarcinoma, lines HT-29 and LoVo. In addition, in collaboration with B. Robert's group (CRCM, INSERM U1194, Montpellier)we have developed, by a "phage display" strategy, an agonist antibody that mimicked the effects of OxA on the same cancer cells. My third objective was to study the phenomena of OX1R internalization under the action of OxA and its intracellular traffick by confocal microscopy and images analysis approaches. Indeed, so far, little or nothing is known. Several vesicle markers associated with the internalization of proteins have been used. Of course, in view of the almorexant unexpected effects, it seemed important for me to study its impact on the regulation.To conclude, the OX1 receptor is a potential target for the therapeutic treatment of human adenocarcinoma of the colon and pancreas. In addition, the demonstration that almorexant and the C2 antibody mimic the proapoptotic and antitumor effects of OxA, represents a very good alternative to the natural peptide whose disadvantages in terms of stability and administration may represent a brake in its possible therapeutic use. In addition, the membrane expression of the OX1 receptor within the cell and its fate is different depending on the ligand. These data are therefore of interest for a therapeutic point of view because the almorexant as the antibody C2 allow the OX1 receptor to stay expressed on the cell surface and thus to be available for its proapoptotic activity

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Rémy, Chantal. "Intérêt de la spectroscopie RMN pour l'étude in vivo du métabolisme cérébral dans le cas de pathologies globales et localisées." Grenoble 1, 1990. http://www.theses.fr/1990GRE10110.

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Анотація:

Le but de ce travail est l'évaluation de l'intérêt de la spectroscopie RMN in vivo pour des applications en clinique et en recherche, sur des modèles expérimentaux de pathologie générales et localisées. Ce travail étant lie à l'évolution des techniques de spectroscopie RMN in vivo, quelques points de méthodologie sont tout d'abord développés de manière simplifiée (localisation spatiale du signal et suppression de l'eau). L’évolution du métabolisme cérébral est suivie in vivo par spectroscopie alternée #3#1P-#1H au cours d'une intoxication aiguë au cyanure chez le rat. Une relation dose-effet, un découplage lactate-PH et l'effet protecteur de l'hydroxocobalamine sont mis en évidence. La première partie de l'étude des tumeurs in vivo porte sur des modèles de tumeurs greffées en sous-cutané. Les temps de relaxation T1 et T2 #3#1P sont plus élevés dans un gliome de rat greffe sur des souris athymiques que dans le cerveau de rat. La croissance de ce modèle de tumeur et de plusieurs tumeurs humaines ainsi que l'effet d'un traitement sur un épendymoblastome murin ont été suivis in vivo par spectroscopie #3#1P. La seconde partie de l'étude de tumeurs porte sur un modèle de gliome de rat in situ dans le cerveau. La croissance de la tumeur est suivie par spectroscopie #3#1P et #1H. En spectroscopie #1H, trois techniques de localisation spatiale du signal différentes sont utilisées et comparées, deux d'entre elles étant assistées par l'imagerie. Enfin l'évolution de l'étendue et du métabolisme des territoires ischémies est suivie in vivo sur plusieurs jours par spectroscopie et imagerie #1H sur un modèle d'infarctus cérébral focalisé chez le rat.

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Berthe, Julie. "Rôle de la protéine immuno-régulatrice PD-L1 sur le métabolisme des cellules tumorales." Thesis, Lille, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S006.

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Lorsque les cellules normales évoluent vers un état néoplasique, elles acquièrent de nombreuses caractéristiques. Par exemple, ces cellules exhibent des voies métaboliques anormales et possèdent la capacité d’échapper à la destruction par les cellules de l’immunité, notamment en exploitant des points de contrôles immunitaires ou « immune checkpoints ». La molécule PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) appartient à la famille de protéines immuno-régulatrices B7 et a tout d’abord été décrite comme impliquée dans l’immuno-échappement tumoral suite à son interaction avec PD-1, récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T. Associée à un mauvais pronostic, une expression aberrante de PD-L1 est retrouvée dans les hémopathies malignes ainsi que dans de multiples tumeurs solides. De manière intéressante, il a été montré que PD-L1 possède également des fonctions pro-tumorales intrinsèques. En effet, cette protéine joue un rôle dans la prolifération des cellules cancéreuses et leur résistance aux chimiothérapies, sans interagir avec PD-1. Toutefois, les mécanismes moléculaires modulés par PD-L1 et impliqués dans ces fonctions sont encore inconnus. Des voies métaboliques anormales ont été décrites comme pouvant contribuer à la croissance tumorale et la résistance aux thérapies. Ainsi, les objectifs de ma thèse ont été d’explorer le potentiel rôle de la protéine PD-L1 dans le métabolisme des cellules tumorales. En utilisant la méthode d’édition du génome avec les Zinc Finger Nucleases, nous avons invalidé le gène CD274 codant la protéine PD-L1 dans les cellules cancéreuses de sein MDA-MB-231 et investigué les fonctions métaboliques de cette molécule après surexpression dans ces mêmes cellules. Nous avons observé que PD-L1 induit un shift de la phosphorylation oxydative vers la glycolyse, correspondant à l’effet Warburg. Afin de valider cette reprogrammation métabolique, nous avons analysé le profil métabolique de ces cellules et mis en évidence une élévation des niveaux des intermédiaires de la glycolyse tels que le F-6-P, le F-1,6-P, le GAP, le DHAP, le PEP et le pyruvate dans la lignée surexprimant PD-L1, confirmant nos précédents résultats. D’autre part, et en accord avec nos observations quant à une augmentation de la production de ROS (Reactive Oxygen Species), nos données transcriptomiques suggèrent une répression de la voie de réponse au stress oxydatif NRF2 suite à l’expression de PD-L1 et notamment de ses gènes cibles tels que NQO2, GSTM3 et ABCC2. En outre, l’analyse in silico de bases de données de cohortes de patients atteints de cancer du sein a révélé une corrélation entre l’expression du gène PD-L1/CD274 et l’expression des gènes de la voie du stress oxydant (GSTM3 ; CYBB) ou des gènes codant les transporteurs de glucose (SLC2A1/GLUT1 ; SLC2A3/GLUT3), ces données supportant nos résultats obtenus in vitro. Par ailleurs, le glucose étant principalement utilisé par les cellules cancéreuses pour favoriser la biosynthèse de diverses biomolécules nécessaires à la prolifération cellulaire, ces résultats pourraient expliquer la tumorigénicité augmentée dans la lignée surexprimant PD-L1 lors des expériences de xénogreffe de cellules de cancer du sein humain chez des souris Nude. Ainsi, les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence de nouvelles fonctions intrinsèques de PD-L1 promouvant le développement tumoral, suggérant l’utilisation d’agents thérapeutiques inhibant ces mécanismes seraient prometteurs pour le traitement du cancer du sein
Evolving to a neoplastic state, normal cells acquire many characteristics; indeed, tumor cells follow abnormal metabolic pathways and exhibit the ability to avoid immune destruction, partly by exploiting immune checkpoints. Many of these are currently under clinical investigation for new cancer treatments, notably the PD-1/PD-L1 axis.Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) molecule belongs to the B7 immunoregulatory proteins family and was originally described as mediating tumor immuno-escape through interaction with its receptor PD-1 on T cells. Associated with poor cancer outcome, aberrant PD-L1 expression has been observed in hematologic malignancies and in multiple solid tumor types. Actually, this protein has been shown to regulate tumor cell proliferation and resistance to chemotherapy through apoptosis inhibition, without interacting with PD-1. However, cellular mechanisms modulated by PD-L1 and involved in these functions are still unclear. Abnormal metabolic pathways are known for contributing to tumor growth and therapy resistance; therefore, the objective of my PhD thesis was to investigate the impact of PD-L1 in breast cancer cell metabolic reprogramming.Using genome editing, we knocked-out the CD274 gene encoding PD-L1 in breast cancer cell line MDA-MB-231 and investigated metabolic functions after PD-L1 overexpression in the same cells. We observed that PD-L1 induces a shift from oxidative phosphorylation to glycolysis, indicating this molecule promotes the Warburg effect in these tumor cells. To validate PD-L1 metabolic reprogramming, we performed metabolomic profiling that highlighted significantly increased levels of glycolysis intermediated such as F6P, F1,6P, GAP, DHAP, PEP and pyruvate in PD-L1-expressing cells, confirming our latter results. Moreover, in agreement with an increasing mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production, transcriptomic study suggested that PD-L1 represses NRF2-mediated oxidative stress response pathway, especially NQO2, GSTM3 and ABCC2 genes. Furthermore, in silico analysis of breast cancer patients databases highlighted a correlation between PD-L1/CD274 gene and oxidative stress gene signature (GSTM3; CYBB) or glucose transporters genes (SLC2A1; SLC2A3) expressions, supporting our results. Besides, glucose is mostly used by cancer cells to favor biosynthesis of diverse biomolecules required for cellular proliferation; the above results could explain our human breast cancer cells xenograft experiments in Nude mice demonstrating that PD-L1 increases tumoreginicity.Thus, the work presented in this thesis evidences novel PD-L1 intrinsic tumor-promoting functions, suggesting that therapeutic agents inhibiting these mechanisms would be promising for breast cancer treatment

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Bouvard, Claire. "Rôle de la sous-unité d'intégrine alpha6 dans l'angiogènese et la vasculogènese." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077062.

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Анотація:

Les territoires situés en aval d'un thrombus ou au centre d'une tumeur sont privés d'oxygène et de nutriments. En réponse à cette ischémie, ces tissus sécrètent des facteurs proangiogènes qui vont promouvoir la formation de néovaisseaux et ainsi permettre la revascularisation de ces tissus. Les intégrines α6ß1 et α6ß4 sont des récepteurs à la laminine, le constituant principal de la membrane basale endothéliale. Le but de cette thèse a été d'étudier le rôle de la sous-unité d'intégrine α6 dans la formation de néovaisseaux. Dans un modèle murin d'ischémie des membres inférieurs, la délétion du gène codant pour α6 sous la dépendance du promoteur de Tie2 (système cre-lox) réduit la revascularisation et la reperfusion de la patte ischémiée. En effet, lorsqu' a6 est délétée, la formation de néovaisseaux à partir des vaisseaux préexistants (angiogenèse) est réduite ainsi que l'infiltration de macrophages proangiogènes appelés Tie2-expressing macrophages (TEMs). En ce qui concerne la vasculogenèse, nous avons montré qu'α6 était impliquée dans la mobilisation des PECs à partir de la moelle et était nécessaire à leur recrutement au niveau du site ischémie, probablement en raison de son rôle dans l'adhésion et la migration des PECs vis-à-vis de la laminine. Nous avons également démontré que la délétion d'α6 sous dépendence de Tie2 réduisait la croissance et la vasularisation des tumeurs, ainsi que l'infiltration des TEMs
In tumors or after the obstruction of an artery, ischemic tissues secrete growth factors to promote their revascularization. Integrins α6ß1 and α6ß4 are receptors for laminin, the major component of the endothelial basement membrane. We studied the role of α6 in neovessel formation. Tie2-dependent α6 gene deletion (using the cre-lox System) reduced the reperfusion and the revascularization of the ischemic leg in a mouse model of hindlimb ischemia, due to a decreased angiogenesis, a decreased recruitment of proangiogenic Tie2-expressing macrophages and decreased endothelial progenitors fonctions. Indeed, α6 expression at the surface on endothelial progenitors is important for their adhesion and migration on laminin containing substrates. Consequently, endothelial progenitor lacking 016 displayed reduced mobilization from the bone marrow and recruitment at the site of ischemia was reduced. We also demonstrated that Tie-2 dependent α6 deletion reduces tumor growth and vascularization, with a decreased recruitment of Tie2-expressing macrophages

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Iankova, Irena. "Régulation de PPARγ et son implication dans le métabolisme et le cancer". Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T025.

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PPARγ fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires hormonaux et joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires impliqués dans le métabolisme, le cycle cellulaire, la cancérogenèse, l'inflammation et l'athérosclérose. Le recrutement différentiel de cofacteurs, ainsi que les modifications post-traductionnelles régulent de manière très précise l'activité transcriptionelle de PPARγ. Nous avons montré que, dans le cancer de la prostate, l'activité de ce récepteur était inhibée en présence de HDACs. La levée de cette inhibition, en combinaison avec l'activation de PPARγ par des agonistes, induit l'expression de gènes cibles de ce récepteur, comme l'E-cadhérine et RGS4, dans les cellules de cancer de la prostate. Nous avons observé que l'E-cadhérine était impliquée dans l'inhibition de l'invasion cellulaire, alors que RGS4 jouait un rôle important dans le métabolisme lipidique. L'absence de RGS4 induit une augmentation de la lipolyse entraînant une intolérance au glucose. Nous avons également montré que, pendant la différenciation adipocytaire, un régulateur du cycle cellulaire, la cycline D3, ainsi que le facteur d'élongation de la transcription P-TEFb activent PPARγ par phosphorylation aboutissant ainsi à une stimulation de l'adipogenèse. Nos résultats indiquent donc qu'au cours de certains processus physiologiques ou pathologiques, dans des conditions spécifiques, l'activité transcriptionnelle de PPARγ pourrait être régulée par des facteurs du cycle cellulaire ou de la machinerie de transcription basale, assurant ainsi l'efficacité d'action de PPARγ.

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Robert, Olivier. "RMN et extraits tissulaires cérébraux : RMN du proton et gradation des tumeurs cérébrales primitives humaines, RMN du proton et modifications métaboliques chez les brebis atteintes de tremblante, RMN du fluor et métabolisme du 5-fluorouracile dans les tumeurs gliales chez le rat." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30177.

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Dans cette thèse, nous avons utilisé la spectroscopie par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) in vitro pour l'étude de prélèvements cérébraux dans trois cas différents. La première partie constitue le travail principal de cette thèse. Elle a trait à l'analyse de biopsies de tumeurs cérébrales humaines par RMN 1H. Elle nous a permis d'établir des profils métaboliques caractéristiques de pathologies cérébrales. La deuxième partie est consacrée à l'étude de prélèvements cérébraux de brebis saines ou atteintes de tremblante. Ici aussi, nous avons pu établir des profils métaboliques caractéristiques de cette pathologie dans deux régions du cerveau. Dans une troisième partie, l'analyse par RMN 19F d'extraits cérébraux de rats traités au 5-fluorouracile (5-FU) nous a permis d'étudier le métabolisme de cet agent anticancéreux fluoré sur un modèle expérimental de gliome
In this manuscript we used Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy () in vitro for the study of brain samples in three different cases. The first part, which forms the principal work of this manuscript, consists of the analysis of human cerebral tissue extracts by 1H NMR. We established metabolic profiles, characteristic of cerebral pathologies. In the second part, we used 1H-NMR to compare brain extracts of healthy and scrapie sheeps. In this case, we also established metabolic profiles for this pathology in two brain areas. In the last part, we used 19F-NMR for the study of 5-fluorouracile (5-FU) metabolisation in experimental rat gliomas

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Bousseau, Simon. "Implication de la phostine 3.1a sur l’angiogenèse, le métabolisme endothélial et les pathologies associées." Thesis, Angers, 2018. http://www.theses.fr/2018ANGE0029/document.

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Les thérapies anti-angiogéniques actuelles sont limitées, et cibler le métabolisme endothélial représente une nouvelle stratégie prometteuse. Parmi la famille de glycomimétiques Phostines, le composé PST 3.1a possède des propriétés anti-tumorales contre le glioblastome à la fois in vitro et in vivo. L’objectif de ce projet est d’étudier l’impact de PST3.1a sur l’angiogenèse et le métabolisme endothélial. L’angiogenèse est un processus complexe décrivant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’une vasculature préexistante, dirigée par des facteurs pro-angiogéniques locaux tel que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). L’angiogenèse intervient dans différentes conditions pathologiques, et notamment la croissance tumorale. PST 3.1a (10 μM) inhibe les principales étapes menant à l’angiogenèse in vitro, parmi lesquelles la migration, la prolifération, l’adhésion et la formation de tubes. PST 3.1a réduit également l’angiogenèse in vivo dans les modèles murins et du poisson zèbre, ainsi que l’angiogenèse tumorale et la progression du glioblastome. En particulier nos résultats démontrent une diminution d’interaction entre le récepteur au VEGF 2 et la galectine 1, cette interaction étant décrite comme cruciale dans le cadre des résistances tumorales face aux thérapies anti-angiogéniques actuelles. Ces résultats fournissent une ouverture thérapeutique sur une approche innovante et originale contre les pathologies associées à une angiogenèse excessive, tel que le cancer
Actual anti-angiogenic therapies are limited, and targeting endothelial metabolism is a new promising strategy. One of the lead compound of the Phostin family, PST 3.1a has anti-glioblastoma properties both in vitro and in vivo. The objective of the present study was to assess the effect of PST3.1a on angiogenesis and endothelial metabolism. Angiogenesis is a complex process describing the growth of new blood vessels from existing vasculature, triggered by local pro-angiogenic factors such as the vascular endothelial growth factor (VEGF). Angiogenesis takes part in various pathological conditions and particularly in tumor growth. PST 3.1a (10 μM) inhibited the main steps leading to angiogenesis in vitro including migration, proliferation, adhesion and tube formation. PST 3.1a also reduced physiological angiogenesis in both mice and zebrafish models, and pathological angiogenesis and glioblastoma progression in vivo. In addition, our results highlight the alteration of the interaction between VEGF receptor 2 and galectin-1, a binding known as a key component of the regulation of angiogenesis associated to tumor resistance.These results provide a new route towards an innovative and original approach to target angiogenesis related diseases, including cancer

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Robil, Noemie. "Recherche d'antigènes spécifiques de tumeurs et analyse des cellules souches de glioblastomes." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ057/document.

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Les glioblastomes sont les tumeurs du système nerveux central les plus fréquentes et agressives. Avec une survie médiane inférieure à 2 ans, les thérapies actuelles restent inefficaces. Cet échec pourrait être expliqué en partie par l’existence de cellules particulières, les cellules souches cancéreuses. Ces cellules ont plusieurs propriétés communes aux cellules souches, qui les rendent résistantes aux traitements des glioblastomes. Il est donc important de pouvoir les identifier et les cibler pour pouvoir éliminer totalement la tumeur. L’objectif de ce travail de thèse est de déterminer des biomarqueurs des cellules souches de glioblastomes (gCSCs). Pour cela, nous avons d’abord développé une méthode générique permettant de prédire des antigènes spécifiques de cancer à partir de données de puces d’expression. Puis, nous avons travaillé sur les gCSCs, en identifiant des biomarqueurs potentiels, puis en étudiant les modifications du signal calcium, dérégulé dans de nombreux cancers
Glioblastoma are the most common and aggressive nervous system tumors. With a median overall survival smaller than 2 years, usual therapies remain inefficient. This failure could be explained in part by the existence of cancer stem cells. These cells share several properties with stem cells which make them resistant to glioblastoma treatments. This is why it is important to identify and target them to suppress the whole tumor.The goal of this thesis work is to identify glioblastoma stem cells (gCSCs) biomarkers. To this end, we first developed a global method predicting cancer antigens from microarray data. Then, by studying gCSCs we identified several putative biomarkers and generated insights concerning the calcium signals which are deregulated in numerous cancers

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Exner, Cécile. "Hyperaldostéronisme primaire par adénome de Conn et normotension : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M061.

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Bouzier-Sore, Anne-Karine. "Etude par RMN du 13 C du métabolisme de la cellule C6 et du cerveau de rat sain ou porteur d'un gliome." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28735.

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André, Fanny. "Influence du métabolisme mitochondrial dans la survie et la mort des cellules tumorales : intérêt du ciblage mitochondrial pour le traitement des cancers." Thesis, Lille 2, 2017. http://www.theses.fr/2017LIL2S001/document.

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La mitochondrie occupe un rôle essentiel au sein des cellules cancéreuses. Etant la source principale de synthèse d’ATP mais est également le lieu de réactions anaboliques et cataboliques, la mitochondrie supporte le développement tumoral. De plus, la mitochondrie est également impliquée dans la réponse aux stress cellulaire en régulant notamment l’autophagie ou la mort des cellules cancéreuses.Dans ce contexte, nous avons démontré que la fonction mitochondriale peut altérer la réponse au stress réticulaire permettant la survie des cellules tumorales. En effet, la surexpression de la protéine GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) atténue la mort cellulaire induite par le stress réticulaire. Ceci est permis grâce au maintien du réseau mitochondrial et à l’augmentation de la fonction mitochondriale. Dans cette étude, nous avons démontré que le maintien de la fonction mitochondriale est important pour l’effet protecteur de GILZ puisque l’utilisation de lignées cellulaires de mélanome dépourvues d’activité mitochondriale (lignées ρ0) et surexprimant GILZ sont sensibles à la mort induite par les inducteurs de stress réticulaire. Nos études ont également démontré que l’augmentation de la fonction mitochondriale induite par GILZ peut être utilisée pour resensibiliser les cellules cancéreuses à la mort notamment en utilisant des molécules prooxydantes comme l’elesclomol.Dans un autre contexte tumoral, nous avons également démontré qu’une sous population de cellules de mélanome BRAFV600E peuvent augmenter leur métabolisme mitochondrial dans le but de survivre à la mort cellulaire induite par les inhibiteurs de MAPK. La résistance aux MAPKi implique une augmentation significative de l’OxPHOS mitochondriale associée un remodelage du réseau mitochondrial autour du réticulum endoplasmique facilitant la recapture du calcium mitochondrial. Nos résultats ont permis de démontrer que la fonction mitochondriale est cruciale pour la survie des cellules cancéreuses. De part son rôle cellulaire multiple, il apparaît clairement que la mitochondrie constitue une cible thérapeutique de choix dans le traitement des cancers
Mitochondria occupies a key role in cancer cells. As the main source of ATP synthesis and the site of anabolic and catabolic reactions, mitochondria support tumor development. Besides, mitochondria are also involved in the response to cellular stress regulating autophagy or cancer cell death.In this context, we have demonstrated that mitochondrial function may alter the ER stress response thus promoting tumor cell survival. Indeed, overexpression of the Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper protein (GILZ) protein attenuates endoplasmic reticulum stress mediated cell death. This is achieved by maintaining the mitochondrial network and the increase of mitochondrial function. In this study, we demonstrated that maintaining mitochondrial function is important for the protective effect of GILZ since using melanoma cell lines lacking mitochondrial activity (ρ0 cell lines) and overexpressing GILZ are susceptible to death induced by reticular stress inducers. Our studies have also shown that the increase of mitochondrial function induced by GILZ can be used to re-sensitize the cancer cells to death induced by prooxidant molecules as elesclomol.In another tumoral context, we have also demonstrated that a sub-population of BRAF mutated melanoma cells can increase mitochondrial metabolism to survive to ER stress-mediated cell death induced by several MAPK inhibitors. Resistance to MPAki involves a significant increase in mitochondrial OXPHOS associated with mitochondrial network remodeling around the ER, which facilitates mitochondrial calcium uptake. Our results have shown that mitochondrial function is crucial for the survival of cancer cells. Altogether our data indicate that given their multiple cellular roles, cancer cell mitochondria constitute attractive therapeutic targets

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Tournel, Gilles. "Analyse du profil d'expression des gènes impliqués dans le métabolisme et le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires humains : identification d'un polymorphisme génétique du cytochrome P450CYP2F1." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S049.

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Afin d'analyser l'expression de protéines impliquées dans le métabolisme ou le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires sains et tumoraux, nous avons confronté deux approches méthodologiques d'analyse de l'expression des gènes à haut débit, l'un faisant appel à la technologie des biopuces à oligonucléotides (oligomicroarrays), l'autre basée sur le principe de la RT-PCR quantitative en temsp réel (TaqManTM Low Density Arrays). La comparaison des données obtenues par ces deux techniques a révélé des discordances importantes, posant certaines interrogations sur la qualité des données générées par les microarrays. A l'aide des TaqManTM Low Density Arrays, nous avons pu établir le profil d'expression précis d'une centaine de gènes d'EMX de phase I, de phase II et de transporteurs cellulaires dans les tissus broncho-pulmonaires humains sains (muqueuse bronchique et parenchyme pulmonaire) et tumoraux (de type adénocarcinome et de type épidermoïde). Ce travail a permis également de montrer l'existence de variations d'expression intertissulaire relativement importantes, à la fois entre les tissus sains et entre les tissus sains et les tissus tumoraux correspondants, apportant des informations essentielles sur la capacité métabolique de chacun des tissus broncho-pulmonaires et sur leur susceptibilité aux composés chimiques inhalés ainsi qu'aux pathologies liées à l'environnement. Comme certains EMX et transporteurs exprimés dans le poumon sont également impliqués dans le métabolisme de médicaments et en particulier d'agents anticancéreux ; la caractérisation de ces protéines dans les différents tissus tumoraux fournit des renseignements non négligeables pour expliquer les phénomènes de chimiorésistance rencontrés fréquemment dans le cadre du traitement des cancers du poumon. Bien que ces données ouvrent des perspectives intéressantes, des investigations supplémentaires, réalisées sur un plus grand nombre d'échantillons sont indispensables pour affirmer ou infirmer les tendances que nous avons observées sur les quelques patients testés. Des variations interindividuelles d'expression ont également été mises en évidence par les TaqManTM Low Density Arrays pour certains gènes exprimés dans le poumon humain, et en particulier pour celui du cytochrome P450 CYP2F1. L'analyse des séquences promotrice et codante de ce gène a confirmé l'existence d'un polymorphisme génétique fonctionnel relativement fréquent dans la population caucasienne. Ce polymorphisme génétique est soumis à d'importantes variations interethniques puisque sa fréquence est doublée dans les populations noires africaines. Comme le CYP2F1 est exprimé de façon quasi-exclusive dans le poumon et qu'il participe à la bioactivation de plusieurs composés carcinogènes pneumotoxiques, nous avons comparé la distribution des mutations affectant son gène entre des populations de patients atteints de cancer du poumon et de sujets contrôles. Les données statistiques obtenues n'apportent, à ce jour, aucun élément en faveur d'une influence du polymorphisme génétique CYP2F1 sur le risque de développer un cancer broncho-pulmonaire. Une étude épidémiologique à plus grande échelle semble nécessaire afin d'aboutir à dezs conclusions définitives statistiquement significatives.

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Soues, Sylvie. "Etude des mécanismes de résistance cellulaire sélectionnés in vitro sous l'action combinée de deux agents antitumoraux." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30132.

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Le but de ce travail est d'etudier in vitro l'origine de la resistance simultanee des cellules cho-aa8 a des combinaisons, deux a deux, de trois agents antitumoraux: l'adriamycine, la vincristine et l'etoposide. L'adriamycine et la vincristine selectionnent essentiellement des cellules resistantes par amplification et surexpression des genes pgp codant pour la p-glycoproteine. L'etoposide, dont la cible est la topoisomerase ii, selectionne de facon preferentielle des cellules resistantes par modification de la capacite de la topoisomerase ii a former le complexe clivable. La frequence d'apparition des cellules resistantes simultanement a deux agents (frequence observee) a ete comparee au produit des frequences d'apparition des cellules resistantes a chaque agent utilise isolement. Une tres forte augmentation de la frequence observee (700 fois) est trouvee pour la combinaison vincristine-adriamycine, alors que cette augmentation est au maximum de 10 fois pour la combinaison vincristine-etoposide. Pour l'association adriamycine-etoposide la situation est intermediaire: l'augmentation est au maximum de 50 fois. Les cellules selectionnees par la combinaison adriamycine-vincristine presentent toute une amplification et une surexpression des genes pgp. Les cellules selectionnees par la combinaison adriamycine-etoposide presentent: soit une amplification et une surexpression des genes pgp, soit une modification de la capacite de la topoisomerase ii a former le complexe clivable ou ces deux mecanismes. Les cellules selectionnees par la combinaison etoposide-vincristine presentent toutes les deux mecanismes etudies

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Nlend, Tjomb Albert. "Une thrombose veineuse profonde révélatrice d'un glucagonome pancréatique." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M188.

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Schumacher, Yoann. "Régulations et fonctions biologiques du co-activateur transcriptionnel CRTC1 dans l'épithélium colique : implication dans l'expression de gènes pro-tumoraux en réponse aux PGE2." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077158.

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Mis en évidence comme co-activateur de CREB, CRTC1 a été impliqué dans plusieurs fonctions neuronales en raison de son expression prédominante dans le cerveau. Cependant, des publications récentes montrent que CRTC1 est activé de manière aberrante dans un nombre croissant de pathologies chez l'Homme. Dans cette étude, nous montrons que les quantités protéiques et l'activité de CRTC1 sont augmentées dans des modèles murins de cancer colorectaux (CRC) de forme sporadique (souris APCmin/+) ou associée à la colite (souris AOM/DSS) et dans des échantillons de tumeurs de patients souffrant de CRC, comparativement à la muqueuse adjacente normale. Parmi les signaux qui pourraient activer CRTC1 au cours de la tumorigenèse colique, nous montrons qu'un traitement avec un inhibiteur de COX-2 réduit la quantité nucléaire de CRTC1 actif dans les tumeurs des souris APCmin/+ et AOM/DSS. De plus, un traitement aux PGE2, sur des lignées cellulaires issues d'adénocarcinomes coliques humains, induit via EP1 et EP2, la déphosphoration et la translocation nucléaire de CRTC1 conduisant à une augmentation de son activité transcriptionnelle. Cet effet est médié par l'activation de la calcineurine et de la PKA. L'identification du programme transcriptionnel stimulé par l'activation de CRTC1 durant la tumorigenèse colique, révèle plusieurs gènes cibles pro-tumoraux de CRTC1 (NR4A2, COX-2, AREG, IL-6). Enfin, nous démontrons que l'activité des promoteurs de COX-2, AREG et l'IL-6 induite par CRTC1 est dépendante des facteurs de transcription CREB et AP-1. En conclusion, notre étude met en évidence CRTC1 comme un médiateur des PGE2 et dévoile le rôle de sa dérégulation dans le cancer colorectale
First identified as a dedicated CREB co-activator, CRTC1 has been widely implicated in varions neuronal functions due to its predominant expression in the brain. However, recent evidences converge to indicate that CRTC1 is aberrantly activated in an expanding number of adult malignancies. In this study, we provide strong evidences of enhanced CRTC1 protein content and transcriptional activity in mouse models of sporadic (APCmin/+ mice) or colitis¬associated colon cancer (AOM/DSS treated mice), and in human colorectal tumors specimens compared with adjacent normal mucosa. Among signals that could activate CRTC1 during colonie carcinogenesis, we demonstrate that treatment with COX2 inhibitors reduced nuclear active CRTC1 levels in colonie tumors of APCmin/+ or AOM/DSS mice. In accordance, PGE2 exposure to human colon cancer cell lines promoted CRTC1 dephosphorylation and parallel nuclear translocation, resulting in enhanced CRTCI transcriptional activity, through EP I and EP2 receptors signaling and consecutive calcineurin and PKA activation. Identification of the transcriptional program triggered by enhanced CRTC1 expression during colonie carcinogenesis, revealed some notable pro-tumorigenic CRTCI target genes including NR4A2, COX2, AREG and IL-6. Finally, we demonstrate that COX2, AREG and IL-6 promoter activities triggered by CRTCI are dependent on functional API and CREB transcriptional partners. Overall, our study establishes CRTC1 as new mediator of PGE2 signaling, unravels the role of its dysregulation in colon cancer and strengthens its use as a bona fide cancer marker

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Masliah-Planchon, Julien. "Complexe SWI/SNF et cancer _ Altérations génétiques et anomalies métaboliques." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS112/document.

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Il y a presque 20 ans, la mise en évidence de mutations bi-alléliques inactivatrices du gène SMARCB1 dans les tumeurs rhabdoïdes établissait la première démonstration d’altérations du complexe SWI/SNF de remodelage de la chromatine en oncologie. Depuis, l’avènement des techniques d’analyse moléculaire à haut débit appliquées à la cancérologie a permis de montrer que des altérations dans d’autres gènes du complexe SWI/SNF était présentes dans un très grand nombre de cancers. A travers la présentation de plusieurs types de tumeurs SWI/SNF déficientes et de nos modèles d’étude des tumeurs rhabdoïdes, nous montrons que la perte de SMARCB1 est associée à une augmentation de la biosynthèse de la sérine et des voies métaboliques en aval importantes pour l’oncogenèse. Ces résultats pourraient aboutir à une option thérapeutique pour les tumeurs rhabdoïdes voire, plus généralement, pour d’autres modèles de tumeurs SWI/SNF-déficientes. Enfin, la mise en perspective de ces changements métaboliques avec les altérations épigénétiques observées dans les tumeurs SWI/SNF déficientes pourrait se révéler pertinente pour continuer d’approfondir nos connaissances sur ces tumeurs
Nearly 20 years ago, the demonstration of truncated bi-allelic mutations in the SMARCB1 gene in rhabdoid tumors established the first demonstration of alterations in the SWI/SNF chromatin remodeling complex in oncology. Since then, the advent of high-throughput molecular analysis techniques applied to oncology has shown that alterations in other genes of the SWI/SNF complex are present in a wide variety of cancers. Through the presentation of several types of SWI/SNF deficient tumors and our models of rhabdoid tumors, we show that the loss of SMARCB1 is associated with an increase of the serine biosynthesis pathway and the downstream metabolic pathways important for oncogenesis.These results could lead to a therapeutic option for rhabdoid tumors or, more generally, for other models of SWI/SNF-deficient tumors. Finally, the prospect of these metabolic changes with the epigenetic alterations observed in SWI / SNF deficient tumors may be relevant to continue to deepen our knowledge of these tumors

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Misticone, Stanislas. "Mécanismes post-traductionnels contrôlant la conformation, la localisation et la signalisation du suppresseur de tumeurs PTEN." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC151.

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PTEN restreint la voie PI3K/Akt via son activité à l'encontre du PIP3 et régule de nombreuses fonctions cellulaires. L'altération de mécanismes contrôlant l'expression et les fonctions de PTEN est observée dans les cancers. L'étude de la manière dont ces mécanismes sont déréglés est essentielle pour comprendre la dérégulation de PTEN dans les cancers. Nous avons développé un biosenseur de PTEN basé sur le BRET intramoléculaire pour suivre ses changements de conformation. Des changements de BRET indiquant un réarrangement conformationnel ont été observés suite à des mutations perturbant les interactions intramoléculaires de PTEN mais aussi suivant l'activation de PTEN par différents signaux. Ainsi, le biosenseur représente un nouvel outil pour mesurer des changements fonctionnels dynamiques dans les cellules vivantes. Le gène PTEN est la cible de nombreuses mutations faux sens dans les cancers. Nous avons examiné les changements associés à une mutation de la lysine 254 située au sein d'un site de SUMOylation de PTEN. Le mutant K254E abroge la SUMOylation et provoque un changement de conformation de PTEN. Cela résulte en une augmentation de la poly-ubiquitination de PTEN réduisant sa stabilité mais aussi en une accumulation nucléaire accrue via l'augmentation de sa mono-ubiquitination. PTEN K254E présente un défaut de recrutement membranaire résultant en une perte de sa capacité à inhiber la voie PI3K/Akt et la prolifération, malgré une activité préservée in vitro. Nos résultats montrent comment une mutation n'affectant pas l'activité catalytique peut altérer les fonctions de PTEN en impactant sa conformation, ses modifications post-traductionnelles et sa localisation
PTEN restrains the PI3K/Akt pathway through its activity against PIP3 and regulates numerous cellular functions. Alterations of mechanisms that control PTEN expression and function are observed in cancers. Molecular definition of how these mechanisms go awry is essential to understand PTEN downregulation in cancers. We developped an intromolecular BRET biosensor to follow dynamic PTEN conformationnal change. Changes in BRET indicating conformational rearrangement were observed following mutations that disrupt intramolecular PTEN interaction and also following signal-dependent PTEN activation. The biosensor thus represents a new tool to probe dynamic PTEN functional change in live cells. The PTEN gene is targeted by numerous missense mutations in cancers. We investigated the changes associated with a mutation of the lysine 254 localized inside of a PTEN SUMOylation site. The K254E mutant abrogates SUMOylation and provokes a conformational switch in PTEN. This results in increased PTEN polyubiquitination, which reduces PTEN stability, but also augments its nuclear accumulation through enhanced monoubiquitination. PTEN K254E displays defective plasma membrane-targeting resulting in loss of capacity to inhibit the PI3K/Akt pathway and cellular proliferation, despite displaying intact catalytic activity in vitro. Our results show how a non-catalytic mutant can alter PTEN function by impacting PTEN conformation, post-translational modification and subcellular localisation

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Mrad, Marguerite. "Etude des altérations du métabolisme de la sphingosine-1-phosphate dans le mélanome cutané : rôle sur l'infiltration et la polarisation des macrophages associés aux tumeurs." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30215/document.

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L'infiltration des mélanomes par les macrophages (TAM) est souvent corrélée à un mauvais pronostic. Cependant, les mécanismes qui régulent le recrutement et la fonction de ces cellules restent encore mal compris. Des études récentes ont montré un rôle majeur de la sphingosine kinase 1 (SK1) tumorale, l'enzyme qui produit la sphingosine-1-phosphate (S1P), dans le remodelage du stroma associé à la tumeur. Le but de ce projet a été d'étudier le rôle de la SK1 tumorale sur le microenvironnement inflammatoire, et en particulier les macrophages, lors du développement des tumeurs mélaniques. In vitro, nous avons montré que l'inhibition de SK1 dans les cellules de mélanome : 1) bloque la migration des macrophages. A l'inverse, la surexpression de cette kinase dans les cellules tumorales stimule la migration des cellules inflammatoires. Cet effet est dépendant de la S1P et de sa fixation sur les récepteurs S1PR présents à la surface des macrophages ; 2) réduit la sécrétion de TGF-ß et 3) stimule la différenciation des macrophages vers un phénotype M1 antitumoral. Ce phénomène n'est pas dépendant de la S1P, ni des S1PRs, mais de la sécrétion de TGF-ß par les cellules tumorales. En effet, la différenciation macrophagique peut-être réversée par l'addition de TGF-ß recombinant dans le milieu de sécrétion des cellules tumorales. In vivo, nos résultats montrent que la greffe orthotopique, i.e. intradermique, de cellules de mélanome murin invalidées pour la SK1 à des souris syngéniques C57BL/6 est associée à une réduction de la croissance tumorale, comparée à des souris ayant reçu des cellules de mélanome contrôles. De plus, l'invalidation de la SK1 tumorale conduit à une augmentation significative de l'expression de cytokines anti-tumorales ainsi qu'à une polarisation Th1 au sein de la tumeur. Ce phénomène s'accompagne d'une réduction du pourcentage de macrophages M2 CD206+MHCIIlow, et à l'inverse, d'une augmentation du pourcentage de macrophages M1 CD206-MHCIIhigh ainsi que de lymphocytes T CD4+ et CD8+ infiltrés dans la tumeur. Ces résultats suggèrent un rôle clé de la SK1 tumorale dans le recrutement et la polarisation des macrophages dans les mélanomes. Ainsi, l'axe SK1/ TGF-ß pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse dans le contrôle de la croissance de cette tumeur
Melanoma infiltration by macrophages (TAM) is often correlated with poor prognosis. However, the mechanisms that regulate the recruitment and function of these cells remain poorly understood. Recent studies have shown a major role of tumor sphingosine kinase 1 (SK1), the enzyme that produces sphingosine-1-phosphate (S1P), in tumor stroma remodeling. The aim of this project was to investigate the role of tumor SK1 on the inflammatory microenvironment, particularly macrophages, during the development of melanoma. In vitro, we showed that the inhibition of SK1 in melanoma cells: 1) blocks macrophage migration. Conversely, overexpression of this kinase in tumor cells stimulates the migration of inflammatory cells. This effect is dependent on S1P binding to its receptors (S1PR) on the macrophage surface; 2) reduces the secretion of TGF-ß and 3) stimulates macrophage differentiation towards an antitumor M1 phenotype. The latter phenomenon does not depend on S1P nor S1PRs, but on the secretion of TGF-ß by tumor cells. Indeed, macrophage differentiation can be reversed by adding recombinant TGF-ß in the tumor cell-conditioned medium. In vivo, our results showed that orthotopic injection, i.e. intradermal, of murine melanoma cells invalidated for SK1 in C57BL / 6 syngenic mice was associated with a reduction in tumor growth compared to mice having received control melanoma cells. Furthermore, the invalidation of tumor SK1 leads to a significant increase in the expression of anti-tumor cytokines and a Th1 polarization within the tumor. This phenomenon is accompanied by a reduction in the percentage of CD206+MHCIIlow M2 macrophages, and conversely, an increase in the percentage of M1 macrophages CD206-MHCIIhigh as well as CD4+ and CD8+ cells infiltrated into the tumor. These results suggest a key role of tumor SK1 in the recruitment of macrophages and their polarization in melanoma. Thus, the axis SK1 / TGF-ß could be a promising therapeutic target in controlling the growth of this tumor

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Gueddari, Nai͏̈ma. "Mise en évidence et expression du récepteur aux LDL dans des lignées tumorales humaines : étude de sa régulation dans la lignée d'adénocarcinome pulmonaire A549." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30160.

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Des sites de liaison aux ldl ont ete mis en evidence dans les lignees tumorales humaines d'origine epitheliale a549, mcf 7, igrov 1 et ovccr. L'analyse des resultats par la methode de scatchard revele une heterogeneite dans les affinites et les capacites de fixation maximale de ces sites dans ces lignees. Cette heterogeneite est retrouvee au niveau des taux d'arnm specifique du rldl exprimes par ces lignees. Les sites de liaison aux ldl exprimes par la lignee a549 sont sujets a une regulation par retrocontrole par les sterols. Cette regulation est relativement faible par rapport a celle observee dans les fibroblastes. Le nombre de sites et le taux d'arnm specifique, plus eleves en presence de cholesterol, sont moins stimules, lors d'une deprivation en cholesterol, que dans les fibroblastes. Cependant lorsque les cellules sont aussi deprivees en cholesterol endogene (biosynthese bloquee par la compactine), la capacite de liaison et le taux d'arnm specifique sont a nouveau stimules dans les cellules a549 mais pas dans les fibroblastes. Cette stimulation est abolie en presence de ldl. Par ailleurs, l'inhibition de l'activite tyrosine kinase entraine une baisse du nombre de sites rldl associee a une disparition d'arnm specifique. Ces travaux apportent des arguments en faveur d'anomalies de fonctionnement du rldl dans les cellules a549 qui aboutissent a leur surexpression dans un milieu contenant des lipoproteines. D'autre part, ils mettent en lumiere l'importance de l'activite de l'hmgcoa reductase et le role de la voie des tyrosine kinases dans la regulation de l'expression du rldl dans ces cellules

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Le, Goff Jean-Marc. "Contenu et métabolisme des C-19 A⁵-stéroïdes dans les tumeurs mammaires Shionogi (androgeno-dépendantes ou-indépendantes) : hypothèse d'adaptation enzymatique de cancers hormono-regules lors de la castration." Master's thesis, Université Laval, 1985. http://hdl.handle.net/20.500.11794/33553.

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Nous avons étudié la mêtabolisation des C-19 stéroïdes tritiês: androstenedione (A4-dione), déhydroépiandrostérone (DHEA) et androst-5-ene-3B, 17B-diol (A⁵-diol) lors d’une incubation de 3 heures à 37°C avec des homogénats de tumeurs mammaires murines Shionogi androgêno-dépendantes et androgêno-indêpendantes. L’analyse et la mesure des métabolites par chromatographie sur colonnes de Séphadex LH-20 puis chromatographie sur couche mince avec gel de silice a prouvé l’existence dans les 2 types de tumeurs d’enzymes (17B-déhydrogénase, 3B-déhydrogénase A⁵, A4-isomêrase et 5a-ré- ductase) qui assurent la conversion des androgènes surrénaliens en androgènes actifs, principalement T (testostérone) et A (androsté- rone) à partir du A4-dione, 3a-diol (androstane-3a, 17B-diol) à partir du A⁵-diol, androstérone à partir du DHEA. Les tumeurs indépendantes présentaient une activité 5a-réductase significativement plus élevée (p < 0.01) que les tumeurs dépendantes alors que ces dernières seulement ont conduit à la formation de produits identifiés comme catêcholestrogènes, à partir du A5-diol presque exclusivement. Par ailleurs, nous avons mesuré par radioimmunoétalonnage les niveaux plasmatiques de P (progestérone), DHEA, A⁵-diol, A4, T, DHT (dihydrotestostérone), 3a-diol, 3B-diol (androstaene-3B, 17B- diol) chez des souris mâles DD/Sio intactes ou castrées et dans des tumeurs qui se sont développées chez des animaux intacts et castrés, à la suite de l'inoculation de 106 cellules de la même tumeur androgéno-dêpendante Shionogi SC 115. Il est apparu que si 2 jours après castration, la testostérone et le A4-dione avaient pratiquement disparu de la circulation, des précurseurs (A⁵-diol) ou des androgènes puissamment actifs (DHT, 3a-diol) y étaient encore présents (plus de 30%). De plus, alors que les concentrations tumorales de testostérone et de A4-dione étaient réduites de plus de 90% chez les castrés, celles du A⁵-diol ne l'étaient que de 70%, celle du DHEA que de 30%. Les concentrations de 3a-diol et de DHT chez les castrés (60% et 7% des concentrations mesurées chez les normaux) étaient suffisantes pour induire une réponse androgénique dans ces tumeurs. De fortes corrélations enfin ont été trouvé liens et dans ces mêmes tumeurs entre des précurseurs surrénaliens et des androgènes actifs (DHEA et 3a-diol, r = 0.97, par exemple). Ces résultats viennent étayer une hypothèse que nous proposons dans cette thèse d'adaptation de tumeurs androgéno-dépendantes à "privatif” dépourvu d'androgènes testiculaires. Cette consisterait en un démasquage ou une activation d'enzymes qui convertissent in situ des précurseurs stéroïdiens périphériques (C-19 stéroïdes surrénaliens en particulier) en des androgènes actifs.
Montréal Trigonix inc. 2018

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Deneubourg, Laurence. "Etude du rôle potentiel de SHIP2 et PTEN dans un modèle de tumeurs stromales gatrointestinales (GIST), les souris KitK641E." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2012. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209764.

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Le métabolisme des phosphoinositides est constitué d’un réseau complexe d’enzymes et de seconds messagers phospholipidiques et solubles cruciaux pour de nombreux processus cellulaires. Le phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P3), second messager très important dans la cellule est contrôlé par plusieurs phosphatases. La phosphatase PTEN, fréquemment mutée dans de nombreux cancers humains (glioblastome, cancer de la prostate, cancer du sein, …), le déphosphoryle en position 3 pour donner du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2). Les cellules de mammifères possèdent également une activité « inositol 5-phosphatase » pour de nombreux dérivés du myo-inositol. C’est la protéine SHIP2 (SH2-containing Inositol 5-phosphatase 2), une lipide phosphatase membre de la famille des phosphatidylinositol polyphosphate 5-phosphatases qui est, entre autres, responsable de cette activité.

Le but de ce travail de thèse a été de mettre en évidence un rôle potentiel de SHIP2 et/ou PTEN dans un modèle murin de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) ;ce modèle exprime une forme constitutivement active du récepteur tyrosine kinase Kit muté sur l’acide aminé 641. Les souris qui ont été générées par le groupe du Dr Brian Rubin (Lerner Research Institute and Taussig Cancer Center, Cleveland) sont dénommées, les souris KitK641E.

La caractérisation des souris KitK641E nous a permis de montrer que SHIP2 et PTEN étaient exprimés dans les cellules Kit positives, les cellules de Cajal et qu’ils semblaient régulés de façons différentes.

En effet, nous avons pu mettre en évidence une augmentation de l’expression de PTEN dans l’antre gastrique des souris KitK641E homozygotes. Cette augmentation d’expression a également été observée dans l’antre gastrique de souris double transgéniques KitK641E x PTEN+/- alors que l’expression de PTEN dans le foie, un tissu n’exprimant pas de cellules Kit positives, était bien diminuée. Des expériences de PCR quantitative ont également permis de montrer que cette augmentation d’expression de PTEN ne provenait pas d’une augmentation du taux d’ARNm mais qu’elle se situait plutôt au niveau post-traductionnel. Ces données nous permettent de conclure que l’augmentation d’expression de PTEN dans les cellules Kit positives des souris KitK641E homozygotes est influencée par l’activation constitutive du récepteur Kit.

A l’inverse, l’expression de SHIP2 dans les cellules Kit positives n’a pu être mise en évidence qu’après activation constitutive du récepteur Kit. En parallèle, l’étude des voies de signalisation dépendantes du récepteur Kit nous ont permis de montrer que la phosphorylation de PKB ne semblait pas être affectée et que ce serait plutôt la voie des MAPK kinases qui interviendrait dans ce modèle.

Nous avons également observé la localisation subcellulaire de SHIP2 et de PTEN en utilisant un modèle cellulaire de cellules GIST882 (cellules dérivées d’un GIST humain portant la mutation correspondante à notre modèle murin). Dans ce modèle, PTEN est principalement localisé dans le noyau alors que SHIP2 est localisé à la fois au sein du noyau et du cytoplasme. Ce modèle nous a également permis de montrer que la forme phosphorylée sur tyrosine de SHIP2 (Y1135) était localisée dans le noyau et qu’elle était modulée en fonction du cycle cellulaire.

En conclusion, ces travaux ont permis de montrer que dans le modèle de souris KitK641E, SHIP2 et PTEN étaient localisés au sein des cellules Kit positives et qu’ils étaient modulés par des mécanismes différents. L’augmentation d’expression de PTEN observée dans les souris KitK641E homozygotes pourrait constituer un mécanisme de rétrocontrôle négatif afin de modifier l’impact de voies de signalisation en aval du récepteur Kit dans ce modèle oncogénique.

Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Jonckheere, Nicolas. "Régulation des gènes de mucines humaines et murines par le TGF-β et par les facteurs de transcription impliqués dans la différenciation gastro-intestinale". Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S027.

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La mucine épithéliale transmembranaire MUC4, qui est un ligand potentiel de ErbB2, pourrait jouer un rôle dans la signalisation cellulaire médiée par cet oncogène. Cette mucine est sur-exprimée dans le cancer pancréatique alors qu'elle n'est pas exprimée dans le pancréas sain. Dans ce travail nous avons étudié la régulation de MUC4 par le TGF-b dans des différents modèles de cancer pancréatique afin de montrer s'il pouvait éventuellement servir de cible thérapeutique et/ou de marqueur pronostic/diagnostic. Nous avons montré que le TGF-b active l'expression de MUC4 dans les cellules pancréatiques différenciées via la voie Smad2/Smad4 mais aussi via les voies MAPK, PKC et PI3K lorsque la voie Smad n'est pas active. Dans les cellules pancréatiques indifférenciées, l'expression de MUC4 est réprimé par la désacétylation des histones. D'autre part, nous avons isolé, caractérisé et étudié la régulation de la région 5'-flanquante du gène murin Muc5ac afin d'établir les bases pour de futures études sur les modèles animaux et avoir une meilleure compréhension du rôle biologique de MUC5AC humain dans la physiopathologie des épithéliums. Nous montrons que le TGF-b induit l'expression de Muc5ac et que les facteurs Smad4 et Sp1 agissent de manière coopérative pour activer la transcription de ce gène. D'autre part, nous avons étudié la régulation des gènes MUC4 et MUC2 par les facteurs de transcription HNF-1/-3/-4, GATA-4/-5/-6 et Cdx-1/-2 responsables des programmes de différenciation cellulaire au cours du développement des organes dérivés de l'intestin primitif car MUC4 et MUC2 sont exprimés très tôt au cours du développement fœtal. Nos travaux, effectués dans différents modèles cellulaires, nous permettent de montrer que MUC4 est un gène cible de ces facteurs de transcription. Cette régulation est spécifique du type cellulaire et dépend du taux de différenciation. De plus, nous montrons que Cdx-1 et Cdx-2 activent l'expression du gène MUC2 dans des cellules cancéreuses gastriques et coliques. Enfin, nous avons isolé, caractérisé et étudié la régulation de la région 5'-flanquante du gène murin Muc5b. L'expression de Muc5b est régulé par les facteurs ubiquitaires Sp1 et USF-1 et par les facteurs impliqués dans la différenciation du tractus respiratoire GATA-4/-5/-6 alors qu'une corrélation inverse entre l'expression de MUC5B et TTF-1 a été mise en évidence dans certains cancers trachéo-bronchiques
During my thesis, We focused on the regulation of epithelial mucin genes and especially that of MUC4, which is a transmembrane glycoprotein and the ligand of oncogene ErbB2. MUC4 is overexpressed in pancreatic cancer whereas it is not expressed in normal pancreas. Using transient transfection, RT-PCR, immunofluorescence, gel-shift and immunohistochemistry, we showed that TGF-b upregulates the expression of MUC4 both at the mRNA and protein levels in well-differentiated pancreatic cancer cells. The activation goes through Smad2/Smad4 pathway with translocation of Smad4 in the nucleus where it binds directly to Smad binding elements present throughout both promoters of MUC4. When the Smad pathway is inactive, TGF-b is able to activate MUC4 via MAPK, PKC and PI3K signaling pathways. In undifferentiated pancreatic cancer cells PANC-1, which do not express MUC4, we have shown that MUC4 expression is repressed by histone deacetylation. We also studied MUC2 (main mucin gene expressed in the intestine) and MUC4 regulation by HNF-1/-3/-4, GATA-4/-5/-6 and Cdx-1/-2 transcription factors that are involved in cytodifferentiation in organs derived from primitive gut (respiratory and gastrointestinal tracts). These two genes are expressed very early during fetal development before the mucus-secreting cell cytodifferentiation has started (MUC4 at 6. 5 weeks and MUC2 at 10 weeks of development). We showed that MUC4 is a target gene of these transcription factors. The regulation is cell-specific and depends on the state of cellular differentiation. Moreover, we showed that Cdx-1 and Cdx-2 up-regulates MUC2 mucin gene expression in gastric and colonic carcinoma cells. We have also isolated, characterized and studied the regulation of the 5'-flanking region of mouse mucin genes Muc5b and Muc5ac in order to develop new tools for future study in animal models. We have shown that TGF-b induces Muc5ac expression and that Smad4 and Sp1 transcription factors act in a cooperative manner to up-regulate Muc5ac transcription. Human and mouse promoters of MUC5B mucin genes are very conserved (67. 5 %) in their proximal part. We have shown that Muc5b is regulated by Sp1 and USF-1, two ubiquitous factors, and by TTF-1/Nkx2. 1 and GATA-4/-5/-6 transcription factors involved in respiratory tract differentiation and lung morphogenesis

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D'Almeida, Sénan. "Rôle de l’éctonucléotidase CD39 dans l’acquisition d’un phénotype immunorégulateur par les macrophages associés aux tumeurs." Thesis, Angers, 2015. http://www.theses.fr/2015ANGE0006/document.

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Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont des cellules immunorégulatrices qui s’accumulent massivement dans le microenvironnement (ME) tumoral. Chez les patients atteints de cancer de l’ovaire (CO) ou de mésothéliome pleural malin (MPM), leur densité est associé à un mauvais pronostic. Le projet est porté sur la caractérisation des mécanismes impliqués dans leur recrutement et leur polarisation. L’éctonucléotidase CD39 hydrolyse l’ATP enadénosine extracellulaire, présentant des propriétés immunosuppressives. Nous avons montré que les TAMCD14+CD163+ isolés de CO et les M générés in vitro en présence de M-CSF, expriment un niveau élevé de CD39membranaire comparativement aux M immunostimulants. L’inhibition de CD39 diminue les fonctions immunorégulatrices des M CD163+CD39+high (i.e. IL-10 etPD-L1). Nous avons identifié la cytokine IL-27, sécrétée parles neutrophiles infiltrants la tumeur, comme rhéostat de l’expression de CD39. En conséquence, neutraliser l’IL-27pendant la différenciation des M en présence de M-CSF diminue l’expression de CD39 et PD-L1 ainsi que la sécrétiond’IL-10 par ces M . Parallèlement, nous avons montré que les effusions pleurales du MPM induisent la migration des monocytes via CCL2, polarisent les monocytes en MCD163+ et protègent des cellules tumorales de l’effet des agents cytotoxiques. L’ensemble de ces résultats suggère que le ciblage du recrutement (CCL2) et des molécules impliquées dans la polarisation des TAM (ligands du MCSFR,IL-27, CD39) représentent de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de certaines tumeurs solides
Tumor-associated macrophages (TAM) are immunosuppressive cells that can massively accumulate in the tumor microenvironment (ME). In patients with ovarian cancer (OC) and malignant pleural mesothelioma (MPM), their density is correlated with poor prognosis. Targeting mediators that control the recruitment or the polarization of immunoregulatory macrophages (M ) represents therapeutic challenge to overcome tumor-associated immunosuppression. The ectonucleotidase CD39 hydrolyzes ATP into extracellular adenosine that exhibits potent immunosuppressive properties. We report here thatCD14+CD163+ TAM isolated from OC patients and Mgenerated in vitro with M-CSF, express high levels of the membrane ectonucleotidase CD39 compared to classically activated M . CD39 blockade diminished some of the immunosuppressive functions ofCD163+CD39hugh, such as IL-10 secretion. We identified the cytokine IL-27, secreted by tumorin-filtrating neutrophils, located close to infiltratingCD163+ M , as a major rheostat of CD39 expression and consequently, on the acquisition of immunoregulatory properties by macrophages. Accordingly, the depletion of IL-27 down-regulatedCD39, PD-L1 expression as well as IL-10 secretion byM-CSF-M . In parallel, we showed that pleural effusion of MPM induced monocytes migration via CCL2, the polarization of monocytes into CD163+ and induced protection to tumor cell death after chemotherapeutic treatments. Collectively, these data suggest that targeting the recruitment (CCL2) or molecules that maintain the immunosuppressive phenotype of TAM(CD39, drived by IL-27 and M-CSFR ligands) could give substantial benefit to the treatment of some solid tumors

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Abitbol, Shirley. "Etude du rôle de l'Axine1 dans la physiopathologie hépathique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCC043.

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent et représente la seconde cause de décès par cancer dans le monde. C’est une tumeur hétérogène tant sur le plan histologique que moléculaire. La voie de signalisation Wnt/β-caténine est la voie la plus fréquemment dérégulée dans les carcinomes hépatocellulaires. De plus, l’AXINE1 est une protéine d’échafaudage, initialement définie comme un facteur limitant du complexe de dégradation de β-caténine. Les études génomiques plaçaient jusqu’à présent les tumeurs mutées pour l’AXINE1 et celles mutées pour la β-caténine (CTNNB1) dans un même groupe de tumeurs activées pour cette voie de signalisation. Pourtant, les tumeurs mutées CTNNB1 forment un sous-groupe de tumeurs non stéatosiques, cholestatiques, chromosomiquement stables et de meilleur pronostic, alors que les tumeurs présentant des mutations de l’AXINE1 sont à l’opposé génétiquement instables, stéatosiques et de mauvais pronostic.L’objectif de mon projet de thèse a été d’élucider cette contradiction apparente en étudiant les bases de donnéesde CHCs humains et en développant un modèle murin d’invalidation hépatique constitutive ou inductible del’AXINE1.Dans un premier temps, l’étude de deux cohortes de CHCs humains caractérisés par leur profil d’expression transcriptomique ainsi que par leurs mutations génétiques nous a permis de montrer que la majorité des tumeurs mutées AXINE1 n’expriment pas de programme CTNNB1 alors que plus de 80% des tumeurs mutées CTNNB1expriment fortement ce programme.Nous avons alors développé deux modèles murins délétés pour l’Axine1 dans le foie. Ces animaux développent spontanément des tumeurs primitives du foie dans 40% des cas. L’étude in vivo de ces modèles confirme l’absence d’induction des gènes cibles de la voie Wnt/β-caténine, aussi bien à des temps précoces que dans les tumeurs induites par la perte d’Axine1.Nos données permettent de confirmer que l’Axine1 est un gène suppresseur de tumeur dont la mutation nécessite l’implication d’autres voies moléculaires oncogéniques pour induire un processus tumoral. Nous avons défini une signature de 329 gènes, commune aux CHCs humains et murins, significativement enrichie en gènes des voies oncogéniques Notch et YAP. Enfin, la voie du cholestérol/mévalonate est également activée dans les foies dépourvus d’Axine1, préalablement au développement tumoral. Ainsi, à l’heure d’une médecine personnalisée,ces résultats pourraient déboucher sur des orientations thérapeutiques adaptées au type de mutation, notamment pour les CHCs mutés AXINE1
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most frequent primitive liver cancer and represents the second cause of cancer death worldwide. It is a heterogeneous tumor both on the histological level and molecular level. TheWnt/β-catenin pathway is the most frequently pathway deregulated in HCC. Furthermore, AXIN1 is ascaffolding protein, initially identified as the limiting factor of the β-catenin degradation complex. Until nowgenomics studies placed the AXIN1-mutated tumors and those mutated for β-catenin (CTNNB1) in the same group of tumors activated for this pathway. However, CTNNB1 tumors form a sub-group of nonsteatosic, cholestatic, chromosomally stable tumors with a better prognosis, whereas, on the other hand, AXIN1-mutated tumors are genetically unstable, steatosic and associated with a poor prognosis. The objective of my thesis project was to elucidate this contradiction by studying the human databases of HCCand by developing a murine model of constitutive or inducible hepatic invalidation of AXIN1. Firstly, the study of two cohorts of human HCC characterized by their transcriptomic expression profile as wellas by their genetic mutations allowed us to show that the majority of AXIN1 mutated HCC do not express aCTNNB1 program whereas more than 80% of CTNNB1 mutated HCC strongly express this program. Then, we developed two murine models inactivated for AXIN1 in the liver. These models spontaneously developprimitive liver cancer in 40% of cases. In vivo studies of these models confirm the absence of induction of targetgenes of the Wnt/β-catenin pathway both at early times and in the tumors induced by the loss of Axin1. Our data allowed us to confirm that AXIN1 is a tumor suppressor gene which deletion requires the involvementof other oncogenic molecular pathways to induce tumorigenesis. We defined a common signature of 329 genes,in human and murine HCC, significantly enriched in genes of Notch and YAP pathways. Lastly, thecholesterol/mevalonate pathway is also activated in livers inactivated for Axin1, prior to tumoral development. Thus, at the time of personalized medicine, these results could lead to therapeutic directions adaptated to the type of mutation, in particular for AXIN1-mutated HCC

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Paolini, Léa. "Impact de l’acide lactique sur le phénotype et le métabolisme des macrophages humains." Thesis, Angers, 2018. http://www.theses.fr/2018ANGE0036.

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Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) orchestrent l'inflammation nécessaire à la croissance tumorale (propriétés de type M1) et favorisent les métastases et l'angiogenèse (caractéristiques de type M2). Cependant, la nature des facteurs capables de conférer des propriétés M1 et M2 aux macrophages humains demeure inconnue. L'acide lactique (AL) est un métabolite produit par les cellules tumorales connu pour moduler les fonctions des cellules présentes dans le microenvironnement tumoral. Dans cette étude, nous avons analysé son impact sur la différenciation des monocytes humains. Les résultats montrent que l’AL induit la différentiation des monocytes (cultivées en présence de GM-CSF) en macrophages présentant un phénotype atypique (CD14high CD163high IL-10low IL-12low) et, de manière intéressante, des caractéristiques phénotypiques M1 (production de cytokines inflammatoires) et M2 (production de facteurs de croissance, expression de gènes prototypiques M2). Un profil similaire est obtenu lorsque les monocytes sont cultivés avec des cellules cancéreuses primaires glycolytiques. Ces effets de l'AL sur la polarisation des macrophages nécessitent l'entrée du lactate dans les cellules (via le transporteur MCT-1) et son oxydation en pyruvate et sont médiés par une stabilisation de HIF-1α et une consommation autocrine de M-CSF.Ces résultats (i) identifient l'AL comme un médiateur induisant la génération de macrophages humains présentant des caractéristiques M2 et des propriétés inflammatoires et (ii) renforcent l'intérêt de l’utilisation des inhibiteurs de la glycolyse aérobie pour moduler les fonctions des TAM
In established tumors, tumor-associated macrophages (TAM) orchestrate unresolving cancer-related inflammation (M1-related properties) and favor tumor development, metastasis and angiogenesis (M2-like properties). However, to date, the nature of the polarization factor(s) able to confer M1 and M2 functional properties to human macrophages remains unknown.Lactic acid (LA), a metabolite produced at high levels in most established tumors, can impact the phenotype and functions of cells present in the tumor microenvironment. In this study, we analyzed the impact of LA on the human monocyte differentiation. Results showed that LA skews monocytes (differentiated in the presence of GM-CSF) into macrophages (GM+LA-Mφ) exhibiting an atypical CD14high CD163high IL-10low IL-12low phenotype. Interestingly they harbor M1 and M2 phenotypic features, as assessed the production of a wide variety of inflammatory and growth factors and the expression of prototypic M2-like genes. A similar profile is induced by culturing monocytes with glycolytic human primary cancer cells. These effects of LA on macrophage polarization require the entry of lactate into the cells (via the monocarboxylate transporter 1) and its oxidation into pyruvate and are mediated via HIF-1α stabilization and autocrine M-CSF consumption by differentiating cells. These results identify tumor-derived LA as a missing link reconciling the M2-like features of TAM with their inflammatory properties. They also reinforce the interest of aerobic glycolysis inhibitors to modulate the functions of TAM

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Lessard, Frédéric. "Rôle de arf, de l'ubiquitinylation et de la sumoylation dans la régulation de TTF-I et dans la biogénèse des ribosomes." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28327/28327.pdf.

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Perrière, Clémentine. "Effets d’un mélange de polluants organiques persistants sur le métabolisme énergétique de cellules cancéreuses coliques humaines." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05P629.

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L’être humain est exposé quotidiennement et simultanément à des dizaines de polluants environnementaux, pourtant il n’existe encore que peu ou pas d’études sur les effets de ces mélanges. Des études épidémiologiques et transcriptomiques montrent que les polluants peuvent perturber le métabolisme glucidique et lipidique. Le lien entre métabolisme et cancer a été démontré depuis plusieurs décennies, en effet, une dérégulation du métabolisme oxydatif, appelée effet Warburg, et commune à presque toutes les cellules tumorales se caractérise par une déviation du métabolisme oxydatif mitochondrial vers une glycolyse anaérobie entrainant une augmentation de la production de lactate. Pour ce travail les effets d’un mélange de deux polluants organiques persistants ayant des voies de signalisation différentes sont étudiés. Le mélange associe la TCDD, une substance cancérigène, à un pesticide l’α-endosulfan, afin d’évaluer les effets combinés de ces deux polluants sur le métabolisme énergétique de cellules cancéreuses coliques humaines Caco2. Le traitement des cellules pendant 48 heures par la TCDD (25 nM) et l’α-endosulfan (10µM) conduit à une diminution de l’oxydation du glucose, corrélée à une augmentation de la production de lactate, alors que chaque polluant seul exerce un effet peu significatif. Le mélange diminue l’activité globale de la mitochondrie caractérisée par une diminution de la respiration cellulaire, et de la production d’ATP sans toutefois modifier l’intégrité mitochondriale. L’étude des mécanismes impliqués dans ces effets indique l’implication de l’AMPK et du complexe PDH, deux enzymes clés régulant de façon très importante la glycolyse cellulaire ; en effet l’inhibition de l’AMPK abolit les effets des polluants. Des modifications du calcium intracellulaire qui régule entre autre l’activité de ces deux enzymes sont observées et l’inhibition du calcium abolit également les effets des polluants. Ces travaux montrent que le mélange induit une aggravation de la dérégulation du phénotype métabolique des cellules Caco2 à l’état prolifératif. Cela pourrait signifier une synergie de l’activité de ces polluants qui pourrait accentuer ce phénotype dans un contexte tumorale via un mécanisme impliquant le calcium
During tumorigenesis most of cancer cells exhibit an altered metabolism that is characterized by an elevated uptake of glucose and an increased glycolytic rate; this phenomenon is known as the Warburg effect. Compelling recent evidences suggest that alteration of cellular metabolism is critical during cancer development and constitutes a major feature of aggressive tumour. Considering the recent observations on the impact of persistent organic pollutants (POPs) on cell metabolism, we hypothesize that POPs could exert their carcinogenic effects by promoting metabolic alterations that could converge to a metabolic shift supporting a tumoral phenotype. Proliferating colon cancer cells (Caco2) were treated with TCDD (25 nM) or/and α-endosulfan (10 µM), two environmental pollutants mainly produced by human activities and designated by the International Agency for Research on Cancer as probably or well-established carcinogenic to humans. A significant decrease of glucose and glutamine oxidation (60%) was observed after a treatment for 48 hours with the two pollutants while each pollutant alone had no significant effect. These observations are correlated with an increased lactate production by two fold. These effects are maintained in the presence of antioxidative NAC (10 mM), suggesting that they are independent of the oxidative status of the cell. We also observed a decreased incorporation of glucose in total lipids (50%). The ATP production and the cell respiration level were significantly decreased by the mixture by about 50% and 80%, respectively. In the same conditions, the glycogen production and the NADPH/NADPH,H+ ratio were unchanged. Taken together, these results suggest that POPs could worsen the metabolic phenotype of cancer cells. The molecular mechanisms underlying the POPs-induced metabolic reprograming are under investigation and should provide a better understanding of the signalling pathways involved in POPs action on the regulation of the energetic metabolism balance and their consequence on cancer

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Rakotomalala-Andrianasolo, Andria. "Développement et caractérisation de modèles cellulaires pour l'étude du rôle de l'oncohistone H3.3 K27M dans le phénotype agressif et la réponse aux thérapies des gliomes pédiatriques diffus de la ligne médiane." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILS015.

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Le traitement des DMG altérés H3 K27, n’ayant pas connu d’amélioration au cours de ces 50 dernières années, figure parmi les plus grands défis de la neuro-oncologie pédiatrique. En 2012, a été découverte une mutation spécifique de l’histone 3 (oncohistone), dite H3.3 K27M, présentant une prévalence très élevée (70-80% des cas) dans les DMG. Bien que l’impact épigénétique de cette mutation ait été décrit, des études demeurent nécessaires afin de mieux comprendre son rôle dans le phénotype agressif et la réponse aux thérapies des cellules DMG. Afin d’étudier précisément l’impact de la mutation H3.3 K27M sur le phénotype des cellules de DMG,nous avons développé et caractérisé des modèles cellulaires isogéniques complémentaires de gliome pédiatrique de haut grade induits et invalidés pour l’oncohistone. À l’aide de ces modèles, nous souhaitions élucider l’impact de H3.3 K27M sur la biologie des cellules de DMG et leur réponse aux traitements anti-cancéreux, notamment la radiothérapie, unique traitement de référence actuel pour la prise en charge des DMG. Par la caractérisation de nos lignées cellulaires de gliomes pédiatriques sustentoriels induites pourH3.3 K27M, nous avons montré que l’oncohistone impacte la réponse aux radiations ionisantes et à certaines thérapies ciblées de manière dépendante du contexte cellulaire.Sur la base de ce constat, nous avons pris le parti de caractériser les impacts biologiques de l’oncohistone dans un contexte cellulaire plus pertinent de DMG. En ce sens, nous avons établi des modèles cellulaires knock-out pour H3.3 K27M et les avons caractérisés comparativement à leurs lignées cellulaires parentales mutées. Par des caractérisations omiques (transcriptomique et protéomique) et du métabolisme cellulaire de ces modèles, nous avons notamment identifié un impact de la mutation H3.3 K27M sur le métabolisme lipidique des cellules DMG. De surcroit, dans des modèles de sphéroïdes 3D, cette modification du métabolisme lipidique associée à l’oncohistone semblait conditionnée par des facteurs du microenvironnement encore à l’étude.D’autre part, une approche fonctionnelle par criblage pharmacologique nous a permis d’identifier des dépendances à certaines voies de réparation des dommages à l’ADN spécifiquement associées à la mutationH3.3 K27M. De plus, la caractérisation radiobiologique de nos modèles, actuellement en cours, indique une radiosensibilité associée à H3.3 K27M, corrélant avec une diminution de l’efficacité de réparation de l’ADN postirradiation. Au-delà de cet impact sur la réparation des dommages à l’ADN, notre criblage pharmacologique a également révélé une sensibilité exacerbée à certains composés de la famille des glycosides cardiaques induite par H3.3 K27M. Ce résultat apparaît particulièrement intéressant au regard de nos données transcriptomiques montrant un enrichissement en gènes impliqués dans les cardiomyopathies et l’homéostasie ionique parmi les gènes différentiellement exprimés en présence de l’oncohistone. Dans ce contexte, nous avons entrepris l’étude des processus moléculaires et biologiques sous-jacents à cette différence de sensibilité gouvernée parH3.3 K27M.In fine, nous avons utilisé nos modèles cellulaires isogéniques pour montrer que l’oncohistoneH3.3 K27M entraîne des modifications du métabolisme lipidique des cellules de DMG. Ces changements métaboliques pourraient rendre les cellules de DMG altérés H3 K27 plus susceptibles au déclenchement de certaines voies de morts cellulaires (e.g. ferroptose) et affecter la réponse à certaines thérapies. De plus, H3.3K27M semble induire des sensibilités spécifiques, notamment à la radiothérapie et aux glycosides cardiaques [...]
H3K27-altered DMG treatment is one of the most significant challenges in pediatric neuro-oncology,with no improvement in patient survival over the past 50 years. In 2012, it was shown that DMGs harbor a specific histone 3 mutation (oncohistone) called H3.3 K27M with a very high prevalence (70-80% of cases). Although theH3.3 K27M impact on the epigenetic landscape has been well described, studies are needed to understand betterits role in DMG cells’ aggressiveness and response to therapies.To study the H3.3 K27M mutation impact on DMG cell phenotypes precisely, we developed andcharacterized pediatric high-grade glioma isogenic cellular models induced and knock-out for the oncohistone.Using these models, we aimed to decipher the oncohistone impact on DMG cell biology and response to anticancertherapies, including radiation therapy, the only current standard of care for DMGs. Characterization of our H3.3 K27M-induced pediatric supratentorial glioma cell lines reveals that the oncohistone affects the response to ionizing radiations and specific targeted therapies in a cellular context-dependentway. Based on these results, we settled to characterize oncohistone biological impacts in a more relevant cellular context of DMG. In that sense, we established H3.3 K27M knock-out cellular models and characterized them regarding their parental DMG H3.3 K27M mutated cell lines. Through omic (transcriptomic and proteomic)and cell metabolism characterizations of these models, we notably showed the H3.3 K27M mutation impact on DMG cells’ lipid metabolism. In 3D spheroid models, this H3.3 K27M-induced lipid metabolism rewiring appeared conditioned by microenvironment factors still under investigation.On the other hand, a functional pharmacological screen identified H3.3 K27M-driven dependencies tospecific DNA repair pathways. In addition, ongoing radiobiological characterization of our models indicates anH3.3 K27M-associated radiosensitivity correlating with a decrease in DNA repair efficiency following ionizingradiations. Beyond this DNA repair impact, our pharmacological screen also revealed an H3.3 K27M-relatedsensitivity to cardiac glycoside drugs. This result makes sense with our transcriptomic data showing enrichmentin genes involved in cardiomyopathies and ion homeostasis among differentially expressed genes with theoncohistone. In this context, we began unraveling the molecular and biological processes underlying thisH3.3 K27M-driven effect.Finally, we used our isogenic cellular models to show that the H3.3 K27M oncohistone drives lipidmetabolism modifications. These metabolic changes could prime H3K27-altered DMG cells to specific regulatedcell death pathways (e.g., ferroptosis) and affect the response to certain therapies. Moreover, the H3.3 K27Mseems to drive specific sensitivities, notably to radiation therapy and cardiac glycoside drugs. Understanding the underlying molecular mechanisms governing these H3.3 K27M-associated Achille heels could highlight newinsights into the oncohistone role in DMG cells and provide rationales for developing new therapeutic strategies

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Charlot, Anouk. "Caractérisation du rôle délétère des glucides dans la physiopathologie de l’obésité et le cancer du sein et rôle bénéfique de l’alimentation cétogène." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ011.

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L’obésité et le cancer sont les principales causes de mortalité dans le monde, et l’augmentation de leur prévalence est liée, en partie, à notre mode de vie. Cependant, le rôle joué par l’alimentation dans leur physiopathologie ainsi que dans leur prise en charge reste un sujet de débat. Dans un modèle murin d’obésité, nous avons montré qu’un régime riche en glucides et en lipides induit le développement de complications liées à l’obésité alors qu’un régime cétogène (KD), riche en lipides et pauvre en glucides, prévient leur apparition malgré un apport calorique similaire. Dans un modèle murin de cancer mammaire spontané, nos travaux démontrent que le développement tumoral induit des adaptations hépatiques avec l’activation des voies endogènes de fabrication de glucose. Supprimer l’apport en glucose via le KD réduit la croissance tumorale, mais et exacerbe l’activation de la néoglucogenèse hépatique. Nos travaux mettent en avant le rôle central du sucre et des glucides dans la physiopathologie de l’obésité et du cancer du sein, et indiquent que le régime KD, via sa restriction en glucides, est une approche thérapeutique intéressante dans leur prise en charge
Obesity and cancer are the leading causes of mortality worldwide, and their prevalence increase is partly linked to our lifestyle. However, the role of the alimentation in their pathophysiology and management remains a topic of debate. In a murine model of obesity, we demonstrated that a high-carbohydrate and high-fat diet is responsible for the development of obesity complications, whereas a ketogenic diet (KD), a high-fat but low-carbohydrate diet, prevents their development, despite a similar caloric intake. In a murine model of spontaneous breast cancer, we demonstrated that tumor development induces hepatic adaptations with the activation of endogenous glucose pathways. Removing glucose intake through the KD reduces tumor growth but exacerbates hepatic neoglucogenesis activation. Our work highlights the central role of sugar and carbohydrates in the pathophysiology of obesity and breast cancer, indicating that the ketogenic diet, through its carbohydrate restriction, is an interesting therapeutic strategy in their management

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Reinhardt, Camille. "Impact de la voie d’import mitochondrial contrôlée par le complexe AIF/CHCHD4 sur la survie des cellules cancéreuses et la réponse aux traitements anticancéreux." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS542.

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Dans la majorité des cas, les mitochondries sont nécessaires à la tumorigenèse et à la réponse des cellules cancéreuses aux signaux générés par les facteurs micro-environnementaux (exemples : privation de nutriments, hypoxie) ou par les traitements anticancéreux (exemples : chimiothérapie, radiothérapie). Presque toutes les protéines mitochondriales sont codées par le génome nucléaire et importées dans l'organelle. Des machineries d'import ont donc évolué afin de répondre aux besoins d'import protéique. Dans ce contexte, la machinerie régulée par CHCHD4/Mia40 fonctionne dans l’espace intermembranaire et contrôle l’import d’un groupe de protéines (substrats) qui joue des rôles importants dans la survie et la réponse au stress. Les substrats de CHCHD4/Mia40 sont impliqués dans un vaste panel d’activités mitochondriales qui inclut la biogenèse des complexes de la chaîne respiratoire, l’homéostasie lipidique, le stockage du calcium, ainsi que l'ultrastructure et la dynamique mitochondriale. Ce programme de thèse a été dédié à l’étude de la voie d’import CHCHD4/Mia40 dans les cellules cancéreuses et a porté un intérêt tout particulier à l'un des substrats CHCHD4/Mia40 qui façonne l'ultrastructure mitochondriale. En utilisant des techniques d’ARN interférence et de sur-expression de protéines recombinantes, dans un modèle de cancer du côlon, nous avons montré que l’expression du substrat étudié a un effet crucial sur la prolifération et la croissance tumorale. Nos données ont également impliqué cette protéine dans la réponse aux traitements anticancéreux. Dans l'ensemble, ces travaux ouvrent un nouveau champ d'investigations qui non seulement permettra de mieux comprendre la plasticité métabolique des cellules cancéreuses, mais aidera également à identifier de nouveaux biomarqueurs métaboliques
In the vast majority of cases, mitochondria are required for tumorigenesis and also for the tumoral response to signals generated by the microenvironmental factors (e.g. nutrient deprivation, hypoxia) or to the effects of anti-cancer treatments (e.g. chemotherapy, radiotherapy). As almost all mitochondrial proteins are nuclear-encoded and imported into the organelle, specialized import machineries have evolved in order to meet the need for protein import. Among these machineries, the one that operates in the intermembrane space and is controlled by CHCHD4/Mia40, regulates the import of a group of proteins (substrates) that play important roles in survival and stress response. Substrates of CHCHD4/Mia40 are involved in a broad panel of mitochondrial activities that includes the biogenesis of respiratory chain complexes, lipid homeostasis, calcium storage, as well as ultrastructure and mitochondrial dynamics. This thesis program was dedicated to the study of the CHCHD4/Mia40 import pathway in cancer cells, with a particular interest for one of the CHCHD4/Mia40 substrates that shapes mitochondrial ultrastructure. Using RNA interference approach and recombinant protein overexpression technique, in a colon cancer model, we showed that the expression of this substrate had a crucial effect on proliferation and tumor growth. Our data also involved this protein in the response to anti-cancer treatments. All together, this work opens a new field of investigations that will not only shed new lights on the metabolic plasticity of cancer cells but also help to identify new metabolic biomarkers

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Perquin, Magali. "Etude épidémiologique et moléculaire des voies métaboliques associées au glutathion dans le cancer du sein." Nancy 1, 2000. http://www.theses.fr/2000NAN11322.

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Thèse de doctorat en génie biologique et médicale. Les glutathion 5-transférases (GST) et peroxydases (GPX) associées à la glutathion réductase (GSSR) catalysent des réactions essentielles dans la prbtection des cellules contre les molécules toxiques comme les agents anticancéreux et les espèces réactives du stress oxydant. Centrées Sur le glutathion (GSH), les voies métaboliques ainsi composées sont activées dans la plupart des tumeurs et associées au phénotype résistant. Deux approches sont développées dans ce travail. 1)Une étude épidémiologique sur 41 patientes a permis de constater l'élévation des teneurs en glutathion et l'augmentation des activités associées dans le tissu mammaire cancéreux, améliorant nettement les conditions redox intracellulaires. Les nombreuses corrélations entre les composantes du système du GSH dans le sein non malade suggèrent une organisation hautement coordonnée, mais ayant totalement disparu dans le sein cancéreux. Les niveaux de GSH et des enzymes associées sont corrélés à divers facteurs pronostiques associés à la prolifération cellulaire, suggérant l'incidence de ces inductions dans la résistance et l'agressivité du cancer mammaire. 2)Une étude moléculaire a été menée sur des lignées d'adénocarcinome mammaire humain MCF-7 sensibles ou résistantes à la doxorubicine et à la vincristine. Les niveaux d'activité et d'expression des GST et GPX sont augmentés proportionnellement au degré de résistance, alors que la GSSR et les taux de glutathion suivent une évolution inverse. Nous avons focalisé notre attention sur le rôle de la GPX que nous avons induite sélectivement par le sélénium, mais sans amélioration visible de la protection antioxydante, et sur la sous-unité GSTT2, induite dans la lignée résistante à la vincristine et dont la région 5' régulatrice du gène a été isolée en vue d'étudier son expression. Le phénotype résistant résulterait donc de la modification concomitante de voies métaboliques parallèles distincte de la réponse adaptative précoce à un cytotoxique donné
Glutathione S-transferases (GST) and glutathione peroxidases, (GPX), together with glutathione reductase (GSSR) catalyse essential reactions for cell defence from toxic agents such as anticancer drugs and/or reactive oxygen species. With glutathione as the central component, this metabolic pathway is activated in most tumours and linked to resistant phenotype. Two approaches have been developed in this work. 1) An epidemiological study, on 41 patients, showed higher glutathione contents and an increase of the above-mentioned glutathione-dependent enzymes in the breast tumours, resulting in the improvement of the intracellular redox status. The numerous correlations between the components of the glutathione system observed only in non-cancerous breast suggest a highly coordinated and organised system that is disrupted in cancerous breast. The increased levels of GSH contents and its related enzymes activities are correlated with various prognostic factors linked to cell proliferation, suggesting the incidence of these inductions in resistance and tumour aggressiveness in breast cancer. 2) A molecular study was performed on human breast adenocarcinoma cell line MCF-7 sensitive or resistant to doxorubicin and/or vincristine. GST as well as GPX activities and expressions were increased according to cellular resistance levels, whereas GSSR and glutathione contents decreased. We focused on the one hand on the role of GPX, that we selectively induced with selenium, which nonetheless did not improve the antioxidative defence and, on the other hand, on GSTT2 subunit overexpressed in vincristine resistant cells and whose 5' regulatory gene region was isolated in order to further study its expression. Resistant phenotype could result from a concomitant variation of parai lei metabolic pathways, distinct from the early adaptive response to a defined cytotoxic agent

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Mohamed, Amerh Amira. "Nouvelles molécules thérapeutiques en développement pour les tumeurs neuroendocrines d'origine gastroentéropencréatiques et hypophysaires : preuves de concept in vitro." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5049.

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Les GEPNETs (tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques), représentent le deuxième cancer digestif. L’octréotide (agoniste Sst2) contrôle efficacement leurs sécrétions et plus modérément la croissance cellulaire. Au cours de ma première partie de thèse, j’ai développé la culture primaire de GEPNETs humaines. Ceci m’a permis d’étudier l’effet antiprolifératif et antisécretoire du pasireotide (pan agoniste Sst) et de l’évérolimus (inhibiteur de la voie pi3 kinase Akt) en comparaison avec l’octréotide. J’ai mis en évidence un effet inhibiteur significatif et similaire de l’octréotide et du pasiréotide sur la viabilité cellulaire et la sécrétion de chromogranine A. Cependant, le trafic intracellulaire du Sst2 est diffèrent en présence de pasireotide. L’évérolimus inhibe la viabilité et la secretion cellulaire des GEPNETs de manière similaire aux SSA. Nous n’avons pas retrouvé d’additivité entre l’évérolimus et les SSA. Dans la deuxième partie de mon travail j'ai étudié l’effet de la surexpression du Sst2 dans les cellules de prolactinomes et NFPA humains. Apres surexpression de Sst2, l’octréotide est capable d’inhiber la sécrétion de PRL et la prolifération cellulaire des NFPAs. Cette surexpression n’améliore pas la sensibilité aux dopastatines (agonistes chimériques Sst2-D2DR) des prolactinomes alors qu’une amélioration est bien observée dans les NFPAs. En conclusion, la culture primaire des GEPNETs représente un bon modèle d’étude pharmacologique. La coopération Sst2–D2DR dans les NFPA est effective dans ce modèle et permettra l’étude des mécanismes mises en jeu par les dopastatines
GEPNETs represent, in terms of prevalence, the second digestive cancer. Octreotide (Sst2 agonists) effectively control their secretion and partially cell growth. we developed a primary cell culture of human GEPNETs. Cell culture allowed the study of antisecretory and antiproliferative effect of pasireotide and everolimus, alone or in combination, as compared to octreotide, in 20 tumors. We highlighted a significant and similar maximal inhibitory effect of octreotide and Pasireotide either on cell viability or on chromogranin A secretion in all analyzed tumors. However, the intracellular trafficking of Sst2 was strikely different in the presence of pasireotide and octreotide. In all analyzed tumors, everolimus inhibits cell viability and secretion of GEPNETs similarly to SSA. We couldn’t reveal any additivity between everolimus and SSA in cell viability suppression.My second goal was to study the effect of overexpression of Sst2 by adenoviral transfer in cells of human prolactinomas and NFPA. In both cell types. Nevertheless, octreotide efficiently suppressed PRL secretion and cell proliferation (NFPA). Overexpression of Sst2 did not improve the efficcacy of dopastatines (chimeric Sst2 - D2DR agonists) on prolactin secretion in prolactinomas, but clealy improved suppression of cell proliferation in NFPA. These results suggest that dopostatin promotes a Sst2 D2DR cooperation in NFPA, but not in prolactinomas, where DRDR activation remains dominant. In conclusion, GEPNETs primary cell culture represents a good model for pharmacological In pituitary adenomas, Sst2 overexpression opens an interesting perspective for gene therapy in recurrent NFPA after surgery

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Le, Grand Marion. "La protéine Akt, lien entre mitochondries et microtubules dans le mécanisme d'action des agents anti-microtubules ou quand les MTA s'invitent dans de nouvelles stratégies thérapeutiques." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5017/document.

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De nos jours, les agents anti-microtubules (MTA) sont administrés dans de nombreuses pathologiques cancéreuses reflétant ainsi leur grande efficacité anti-tumorale. Cependant, leur utilisation se voit limitée pour deux raisons : (i) l’apparition d’effets indésirables et, (ii) l’émergence de cellules tumorales résistantes. Pour palier ces problèmes, les MTA font l’objet de nombreux travaux de recherche faisant ainsi de ces composés des médicaments toujours dans l’ère du temps. L’objectif principal des travaux présentés dans ce manuscrit repose sur l’étude du mécanisme d’action des MTA afin d’optimiser, par la suite, leur administration. Dans une première partie s’inscrivant dans le domaine de la recherche fondamentale, nous avons caractérisé les mécanismes moléculaires à l’origine de l’efficacité anticancéreuse de ces agents. En effet, nous avons mis en lumière l’existence d’un pont signalétique entre les mitochondries et les microtubules avec un rôle crucial de la voie de signalisation Akt/GSK3β plaçant ainsi, de façon inattendue, la kinase Akt au cœur de l’efficacité des MTA. Ces résultats fournissant un rationnel mécanistique aux stratégies thérapeutiques associant les MTA aux thérapies ciblées anti-Akt, nous avons alors mené une étude oncopharmacologique démontrant que l’association MTA/anti-Akt est fortement synergique in vitro et in vivo.Mieux comprendre le mécanisme d’action des MTA, afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques aux cliniciens était l’objectif principal de cette thèse. Les résultats obtenus ici ouvrent ainsi la voie de l’association de ces agents avec les thérapies ciblées anti-Akt nouvelle génération
Microtubule-Targeting Agents (MTA) are a broad group of anticancer drugs that are currently administered in a lot of cancers. Nevertheless, they can cause undesired side effects and can lose their effectiveness as a result of resistance development. The main objective of my PhD work was to characterize the MTA’s mechanism of action in order to optimize their administration in the future. In the first part, we demonstrated the important role of the kinase Akt in MTA effects. In the second part, we evaluated the interest to combine MTA with anti-Akt drugs. We observed that MTA efficacy is highly important with Akt targeting drugs, particularly in lung adenocarcinoma. These promising results will need further explorations in order to develop more convenient cancer therapy strategies

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Desmée, Solène. "Modélisation conjointe de données longitudinales non-linéaires et de données de survie : application au cancer de la prostate métastatique." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC115.

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L'évaluation de traitements pour le cancer de la prostate métastatique (CPM) repose sur le temps de décès et des mesures de PSA. La modélisation conjointe analysant simultanément évolution du biomarqueur et survie est alors adaptée, mais souvent limitée à un processus longitudinal linéaire. L'objectif de cette thèse est d'étudier la modélisation conjointe quand la cinétique du biomarqueur est décrite par un modèle non-linéaire à effets mixtes (MNLEM). Nous avons montré par simulations que l'algorithme SAEM de Monolix estimait sans biais les paramètres d'un modèle conjoint non-linéaire, avec un risque de première espèce et une puissance à détecter un lien entre les processus satisfaisants. Puis nous avons développé un modèle conjoint mécanistique pour caractériser le lien entre cinétique du PSA et survie chez des patients ayant un CPM et traités par docetaxel. Le modèle structurel du MNLEM a été défini par un système d'équations différentielles (ED) décrivant le mécanisme de production du PSA par des cellules sensibles ou résistante au docetaxel. Le modèle final souligne le rôle prépondérant sur la survie des cellules résistantes, non-observées. Afin de proposer des prédictions individuelles dynamiques, une méthode bayésienne a été implémentée pour fournir la distribution des paramètres individuels. Les performances prédictives du modèle ont pu être évaluées à l'aide de métriques de discrimination et de calibration dépendant du temps. Ces travaux ouvrent la voie au développement de modèles conjoints mécanistiques, tenant compte de l'influence de plusieurs biomarqueurs sur la survie, au moyen d'ED, afin d'améliorer évaluation thérapeutique et prédiction
Treatment evaluation for metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) relies on time-to-death. Prostate-specific antigen (PSA), assumed to be linked to survival, is frequently measured. Joint modelling which consists in the simultaneous analyse of biomarker's evolution and survival is particularly adapted, but often limited to linear longitudinal process. The objective of this PhD is to study joint modelling when biomarker kinetics is described by a nonlinear mixed-effects model (NLMEM). We established by simulations that the SAEM algorithm of Monolix provided unbiased parameter estimations of a nonlinear joint model, with satisfying type 1 error and power to detect a link between the processes. Then we developed a mechanistic joint model to characterize the relationship between PSA kinetics and survival in mCRPC patients treated by docetaxel. The structural model of the NLMEM was defined by a system of differential equations (DE) describing the mechanism of PSA production by docetaxel-sensitive and -resistant cells. Model selection and evaluation were detailed. The final model showed the predominant role of the non-observed resistant cells on survival. Lastly we expanded tools developed in a linear context for individual dynamic prediction using nonlinear joint model. A Bayesian method provided the distribution of individual parameters. Predictive performances of the model were assessed using time-dependent discrimination and calibration metrics. These works open the way for the development of mechanistic joint models, which enable to account for the impact of several biomarkers on survival through DE, in order to improve therapeutic evaluation and prediction

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Chico, Galdo Vanessa. "Etude in vivo et in vitro de l'action de xénobiotiques sur la tumorigénèse thyroïdienne et la régulation de l'expression génique." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2010. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210095.

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Dans une première partie du travail, nous nous sommes intéressés à l'effet de l'acrylamide sur la tumorigénèse thyroïdienne. En effet des chercheurs suédois avaient récemment attiré l’attention de la communauté scientifique sur la présence de ce xénobiotique dans des denrées alimentaires couramment utilisées. Des études antérieures avaient montré que l’acrylamide, administré chroniquement à des rats pendant deux ans, induisait des tumeurs parmi lesquelles les tumeurs thyroïdiennes étaient les plus fréquentes. Pour ces raisons l’acrylamide est considéré comme une substance potentiellement cancérigène pour l’homme. Nous avons voulu investiguer les mécanismes d’action possibles de l’acrylamide dans la tumorigénèse thyroïdienne avec un modèle in vitro et ensuite un modèle in vivo.

Dans le modèle in vitro, nous avons d’abord testé l’effet de l’acrylamide sur les propriétés caractéristiques de la thyroïde, qui pourraient expliquer la spécificité de cette substance pour ce tissu. Dans un premier temps, nous avons donc testé l’effet de l’acrylamide sur l’accumulation d’AMPc (médiateur de la croissance) et sur la génération d’H2O2 potentiellement cancérigène mais nous avons montré qu’aucun de ces deux paramètres n’est modulé suite au traitement des cellules thyroïdiennes. Nous avons ensuite montré que l’acrylamide n’avait pas d’effet sur la prolifération dans les lignées thyroïdienne de rat, un facteur qui aurait pu expliquer l’effet tumorigène de l’acrylamide mais pas sa spécificité thyroïdienne. Nous avons enfin testé en utilisant l’essai comète la capacité de l’acrylamide à générer des cassures au niveau de l’ADN. Ceci nous a permis de montrer que l’acrylamide était capable d’induire des cassures dans l’ADN de lignées thyroïdiennes de rat ainsi que dans des cultures primaires de thyroïde humaines, de chien et de mouton. Afin de déterminer que l’effet observé sur l’ADN était dû à des cassures double brin, nous avons utilisé une technique de détection de l’histone H2AX phosphorylée. En effet, la phosphorylation de cette histone se produit lorsque des cassures d’ADN double brin sont présentes. Les résultats obtenus ne soutiennent pas l’hypothèse que l’acrylamide provoque des cassures double brin. Néanmoins ces dommages à l’ADN sont susceptibles d’induire des mutations qui peuvent jouer un rôle dans le processus de tumorigénèse de l’acrylamide.

Nous avons donc testé l’effet de l’acrylamide sur un modèle in vivo. Pour cela nous avons traité des souris avec de l’acrylamide additionné à l’eau de boisson à des doses comparables à celles administrées aux rats pendant 2, 6 ou 8 mois. Ce traitement a également été combiné avec de la thyroxine (T4) afin de mettre la thyroïde au repos ou avec du méthimazole qui inhibe la sécrétion des hormones thyroïdiennes et par conséquent induit la sécrétion de TSH, ce qui a pour effet de stimuler la glande. Ces traitements modérés ont eu les effets attendus au niveau des taux de TSH et de T4 circulants ainsi que sur la morphologie de la glande. L’acrylamide a eu de faibles effets sur le système nerveux périphérique traduit par une paralysie des membres postérieurs. Par contre nous n’avons pas observé d’apparition de tumeurs dans la thyroïde des souris. La cible thyroïdienne de l’acrylamide chez le rat semble donc spécifique de l’espèce et jette un doute sérieux sur un rôle cancérigène potentiel chez l’homme au niveau thyroïdien.

Dans une deuxième partie, nous avons investigué la réexpression de certains gènes thyroïdiens dans des lignées cancéreuses humaines. En effet nous avons montré au sein du laboratoire que la plupart des lignées thyroïdiennes les plus utilisées avaient perdu les gènes de différentiation spécifiques de la thyroïde. Pour cela nous avons utilisé des agents capables de modifier soit la méthylation de l’ADN comme la 5-aza-2’-déoxycytidine (5-AzadC) soit la compaction de la chromatine comme la trichostatine A (TSA), ce qui a pour conséquence de moduler le niveau d’expression des gènes. Ces traitements ont été utilisés à différentes concentrations, différents temps, seuls ou en combinaison. La 5-AzadC, utilisée seule a permis de réexprimer fortement les gènes Duox1 et Duox2 et faiblement NIS. En combinaison avec la TSA et la forskoline (un activateur de la voie AMPc), nous avons montré une forte réexpression de NIS mais au stade actuel de notre étude celui-ci n’est pas fonctionnel. Ceci montre que les agents modifiant la chromatine peuvent influencer l’expression des gènes de différenciation, cependant nous devons investiguer de façon plus large les différents agents ainsi que les conditions de culture pouvant mener à la réexpression d’un NIS fonctionnel. Grâce à ce traitement différenciant, qui permettrait un rétablissement du transport de l’iodure, un traitement par l’I131 des cancers indifférenciés de la thyroïde pourrait être réenvisagé.

Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Leguelinel, Géraldine. "Rôle des récepteurs des xénobiotiques CAR (Constitutive Androstane Receptor, NR1I3) et PXR (Pregnane X receptor, NR1I2) dans le métabolisme des chimiothérapies conventionnelles du cancer colorectal." Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON13512.

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Le cancer colorectal est marqué par une importante mortalité dans les stades avancés du fait du fort taux de récidives tumorales après chimiothérapie. La prédiction de l'efficacité et de la toxicité des cytotoxiques s'impose comme un des enjeux majeurs de ces prochaines années. Parce que la majorité des anticancéreux sont pris en charge par les enzymes et transporteurs dont l'expression est contrôlée par le niveau d'expression et d'activation des xénosenseurs CAR et PXR, il est fort probable que ces xénosenseurs puissent représenter des facteurs prédictifs à prendre en compte dans la prise en charge des cancers. Notre équipe a récemment montré que les récepteurs des xénobiotiques PXR (NR1I2) (Raynal et al, 2010) et CAR (NR1I3) sont exprimés dans des lignées cellulaires et des tissus coliques humains. Leur surexpression dans les lignées coliques LS174T et T84 entraine leur résistance à l'irinotécan et à son métabolite actif le SN38 alors que leur inhibition antagonise cette résistance. Des dosages intra- et extra-cellulaires du SN38 et du SN38-G, ainsi que la quantification des ARNm des l'UGT1As et du transporteur MDR1, montrent que CAR et PXR augmentent le métabolisme détoxifiant et l'efflux du SN38. L'impact de la surexpression de ces xénosenseurs sur la viabilité des cellules LS174T à différentes classes de cytotoxiques (anti-métabolites, intercalants, inhibiteurs de topoisomérases, poisons du fuseau) a ensuite été évaluée. Nous avons observé que l'expression de CAR ou PXR conduit à une forte chimiorésistance au paclitaxel, au docétaxel et au 4-hydroxy-cyclophosphamide alors que PXR entraîne une sensibilisation marquée au cisplatine et au carboplatine en augmentant la quantité d'adduits de platine sur l'ADN. Les études du transcriptome de nos modèles cellulaires nous ont permis d'identifier les gènes cibles impliqués dans ces variations de cytotoxicité. Des études de confirmation par modulation pharmacologique ou ARNs interférents de ces gènes cibles sont en cours et nous permettront de préciser les mécanismes mis en jeu dans les variations de chimiosensibilité. Ces travaux devraient permettent de mieux appréhender le rôle des xénosenseurs CAR et PXR sur le métabolisme intra-tumoral des cytotoxiques et potentiellement sur la réponse à des chimiothérapies variées
Colorectal cancer is characterized by high mortality in advanced stages due to the high rate of tumor recurrence after chemotherapy. The prediction of the efficacy and toxicity of cytotoxic drugs represents a major challenge in the coming years. Because the majority of cancer drugs are supported by the enzymes and transporters whose expression is controlled by the level of expression and activation of the xenosensors CAR (NR1I3) and PXR (NR1I2), it is likely that they may represent predictive factors in the management of cancer. Our team has recently shown that xenobiotic receptors PXR (Raynal et al, 2010) and CAR are expressed in cell lines and human colon tissues. Their overexpression in colon cancer cell lines LS174T and T84 leads to resistance to irinotecan and to its active metabolite SN38, while their inhibition reverse this resistance. Irinotecan metabolites detection assays of SN38 and SN38G, and the quantification of UGT1As and MDR1 mRNA, show that CAR and PXR increase the detoxifying metabolism and the efflux of SN38. The impact of overexpression of these xenosensors on LS174T cell viability to different classes of cytotoxic agents (anti-metabolites, DNA intercalators, topoisomerase inhibitors, antimitotic agents) was then evaluated. We observed that the expression of CAR or PXR results in a significant drug resistance to paclitaxel, docetaxel and 4-hydroxy-cyclophosphamide whereas PXR leads to a marked sensitization to cisplatin and carboplatin by increasing the amount of platinum adducts the DNA. Microarray studies of our cell models allowed us to identify the target genes potentially involved in these changes in cytotoxicity. Further studies by pharmacological modulation or interfering RNAs of these target genes are in progress and will allow us to clarify the mechanisms involved in the changes in chemosensitivity. This work should help us to understand the impact of CAR and PXR xenosensors on the intratumoral metabolism of cytotoxic drugs and potentially on the response to various chemotherapies

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Gapihan, Guillaume. "Etude du cluster oncogénique miR17-92 dans les lymphomes B agressifs humains." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC321.

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Les lymphomes à grandes cellules B primitifs du médiastin (PMBL) partagent des caractéristiques pathologiques avec les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL), et des caractéristiques moléculaires communes aux lymphomes de Hodgkin classiques (cHL). Le cluster oncogénique miR-17-92, localisé au niveau du chromosome 13q31, est un gène amplifié dans les DLBCL. Dans notre étude, nous avons comparé le niveau d’expression de chaque membre du clustermiR-17-92 dans une série de prélèvements de patients de 40 PMBL, 20 DLBCL et 20 cHL, et étudié les gènes cibles liés aux microARN dérégulés dans les PMBL. Nous avons montré un niveau plus élevé de miR-92a dans les PMBL que dans les DLBCL, mais pas dans les cHL. La combinaison d’une analyse in silico prédictive des cibles de miR-92a et d’une analyse transcriptomique nous a permis d’identifier FOXP1 comme la cible principale de miR-92a dans les PMBL, un résultats qui n’avait jusqu’alors pas été établi. Cette observation a été confirmée par le test 3’UTR, le niveau d’expression ARN et protéique dans les lignées cellulaires transduites. Les études in vivo sur les souris à partir des cellules transduites nous a permis de démontrer l’effet tumeur suppresseur de de miR-92a et l’effet oncogénique de FOXP1. L’expression plus élevée de miR-92a et la sous-expression de FOXP1 au niveau ARN et protéique a également été retrouvé dans les prélèvements humains de PMBL, alors que le niveau d’expression de miR-92a était bas et FOXP1 était haut dans les DLBCL. Nous en avons conclu à une régulation post-transcriptionnelle de FOXP1 par miR-92a dans les PMBL, avec une relevance clinico-pathologique pour mieux caractériser les PMBL
Primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL) shares pathological features with diffuselarge B-cell lymphoma (DLBCL), and molecular features with classical Hodgkin lymphoma (cHL). The miR-17-92 oncogenic cluster, located at chromosome 13q31, is a region that is amplified in DLBCL. Here we compared the expression of each member of the miR-17-92 oncogenic cluster insamples from 40 PMBL patients versus 20 DLBCL and 20 cHL patients, and studied the target genes linked to deregulated miRNA in PMBL. We found a higher level of miR-92a in PMBL than in DLBCL, but not in cHL. Acombination of in silico prediction and transcriptomic analyses enabled us to identify FOXP1 as a main miR-92a target gene in PMBL, a result so far not established. This was confirmed by 3’UTR, and RNA and protein expressions in transduced cell lines. In vivo studies using the transduced cell lines in mice enabled us to demonstrate a tumor suppressor effect of miR-92aand an oncogenic effect of FOXP1. The higher expression of miR-92a and the down regulation of FOXP1 mRNA and proteinwere also found in human samples of PMBL, while miR-92a expression was low and FOXP1was high in DLBCL. We concluded to a post-transcriptional regulation by miR-92a through FOXP1 targeting in PMBL, with a clinico-pathological relevance for better characterisation of PMBL

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Perchet, Thibaut. "Roles of hepatic group 1 ILC during the early stages of non-alcoholic fatty liver diseases." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC314.

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Les maladies du foies non-alcoholiques (NAFLD) représentent un large spectre de pathologies qui comprennent la stéatose ou la stéatohepatite non alcoolique (NASH). Avec un nombre de patients diagnostiqué en constante augmentation, les NAFLD sont devenues un problème majeur de santé publique dans le monde. Un hypothése de « multiples hits » à été décrite pour regrouper l’ensemble des dérégulations métaboliques associées à la transition de la stéatose vers la NASH. Cette étape est critique au cours de la pathogénèse des NAFLD. En effet dans le cas où la NASH n’est pas prise en charge, elle peut se transformer en une fibrose ou une cirrhose et finalement en un cancer hepatocellulaire (CHC). Ainsi, l’analyse des évènements précoces au cours des NAFLD sont essentiels pour comprendre son évolution vers des pathologies plus dommageables. Dans le foie, plusieurs populations de cellules sont impliquées dans le métabolisme et les fonctions hépatiques ainsi que dans la surveillance immunitaire. Parmi celles ci, le groupe 1 ILC est enrichie dans le foie et peut rapidement induire une réponse immunitaire en produisant des cytokines ou en induisant la mort cellulaire. Le groupe 1 ILC hépatique est composé des cellules NK (Natural Killers) et des ILC1 (Cellules Lymphoïdes Innées de type 1), deux populations de cellules qui partagent un phénotype semblable. Cependant, elles forment bien deux lignages distincts avec des caractéristiques uniques. Nous proposons donc d ‘étudier le(s) role(s) des cellules NK et des ILC1 au cours des étapes précoces des NAFLD.Dans cette étude, nous avons démontré les cellules NK et les ILC1 subissent des modifications hétérogènes au cours des étapes précoces des NAFLD. Alors que les ILC1 présentent une diminution de leurs marqueurs d’activation et d’inhibition et de production de granzyme B, nous détectons une accumulation de cellules NK produisant de l’interféron gamma (IFNg). Ces modifications sont induites rapidement au cours de la stéatose et sont même antérieures au recrutement et à l’activation d’autres cellules immunitaires du foie. Nous soulignons également l’importance du système immunitaire intestinal au cours de l’inflammation hépatique et proposons que la lamina propria de l’intestin puisse servir de réservoir de cellules NK au cours de ce processus. Finalement, nous avons démontré que l’IFNg, secrétée entre autre par les cellules NK induise des dommages au cours de la stéatose mais n’est pas impliquée dans le recrutement ou les modifications observées sur le groupe 1 ILC. Cette étude apporte de nouveaux éléments sur les étapes précoces des NAFLD ainsi que le rôle du groupe 1 ILC au cours de l’inflammation hépatique. Cette étude souligne également l’importance de la distinction entre les cellules NK et les ILC1 au cours des pathologies du foie
Non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) is a spectrum of liver pathologies that encompass diseases such as steatosis or non-alcoholic steatohepatitis (NASH). With a constant increase of patients diagnosed, NAFLD is becoming a major concern of public health worldwide. A “multiple hits” hypothesis has been described to regroup the metabolic disorders that are associated with the transition from steatosis to NASH. This transition is a critical step during NAFLD pathogenesis as untreated NASH can further develop into fibrosis, cirrhosis and ultimately to hepatocellular carcinoma (HCC). Thus, the analysis of early events occurring during during NAFLD is critical to understand its evolution to more severe pathologies. In the liver, diverse cell populations are involved in hepatic metabolism, function and immune surveillance. Among them, the group 1 ILC is enriched in the liver and can quickly induce an immune response by producing cytokines or inducing cell death. Hepatic group 1 ILC is composed of Natural Killer (NK) cells and Innate Lymphoid Cells 1 (ILC1), two cell populations that share a similar phenotype. Nevertheless they constitute two distinct cell lineages that have unique features. Here we propose to study the roles of NK cells and ILC1 during the early stages of NAFLD.In this work, we demonstrated that NK cells and ILC1 diverge in phenotype and function during the early stages of NAFLD pathogenesis. While ILC1 showed a down-regulation of inhibitory markers and down-regulation of granzyme B, we detected an increase of interferon gamma (IFNg) secreting NK cells. These modifications were found shortly after the induction of steatosis and preceded other hepatic immune cell recruitment or activation. Our work highlighted the role of the immune intestinal populations during liver inflammation and identified the intestinal lamina propria as a potential source of NK cells during this process. Finally, we demonstrated that IFNg is inducing liver damage, but is not involved in hepatic group 1 ILC recruitment or modification in our model of steatosis.This study brings new insights on the early events of NAFLD and the role of hepatic group 1 ILC during liver inflammation. It also underlines the importance of distinguishing the roles of NK cells and ILC1 in liver pathologies

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Seillier, Marion. "Implication du suppresseur de tumeur TP53INP1 dans l'autophagie et le métabolisme lipidique." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4067.

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TP53INP1 est un gène cible de p53 qui code une protéine à activité suppressive de tumeur. En son absence, on observe la dérégulation de nombreux phénomènes cellulaires impliqués dans le processus tumoral, comme la mort cellulaire, la prolifération, la migration ou encore l’instabilité génétique. Certains d’entre eux sont modulés par le stress oxydatif chronique qui existe dans les cellules et organes déficients pour TP53INP1. Cette thèse a pour objectif de mieux caractériser le mécanisme d’action de TP53INP1, afin de mieux comprendre son rôle suppresseur de tumeur en lien avec la régulation du métabolisme oxydatif. Nous avons montré dans un premier temps que TP53INP1 est impliquée dans l’autophagie, où elle interagit avec les protéines de la famille LC3/Atg8 au sein des autophagosomes, et favorise la mort cellulaire de manière dépendante de l’autophagie. Puis nous avons déterminé que c’est un défaut du processus mitophagique qui est à l’origine du stress oxydatif chronique constaté en absence de TP53INP1. Ce niveau de ROS élevé induit une dérégulation du métabolisme des lipides, observée in vitro dans les cellules déficientes pour TP53INP1 (accumulation de gouttelettes lipidiques), et retrouvée in vivo dans les souris TP53INP1 KO (prédisposition à l’obésité et au phénomène de résistance à l’insuline). C’est une levée du blocage de l’expression du gène Pparg régulant la lipo- et l’adipo-genèse et une inhibition du processus de lipolyse qui expliquerait notre phénotype. Ces travaux ont donc permis de mieux caractériser le rôle suppresseur de tumeur de TP53INP1 et son mécanisme de régulation
TP53INP1 is a p53 target gene coding a protein with a tumor suppressor activity. In absence of TP53INP1, we observe deregulation of different cellular phenomena implicated in tumoral progression, such as cell death, proliferation, migration or even genetic instability. Some of them are modulated by chronic oxidative stress existing in TP53INP1-deficient cells or organs. The aim of this work is to better characterize the molecular mechanism of action of TP53INP1 in order to better understand its tumor suppressor role related to regulation of oxidative metabolism. Firstly, we demonstrated that TP53INP1 is involved in autophagy, through its direct interaction with LC3/Atg8 family proteins within autophagosomes, and induces autophagy-dependent cell death. Then we evidenced that a defect in mitophagic process is at the origin of chronic oxidative stress noticed in absence of TP53INP1. This elevated ROS level induces lipid metabolism deregulation, observed in vitro in TP53INP1-deficient cells (lipid droplets accumulation), and mirrored in vivo in TP53INP1 KO mice (predisposition to obesity and to insulin resistance phenomenon). A derepression of Pparg gene expression, which regulates lipo- and adipo-genesis, and inhibition of lipolysis process would explain our phenotype. Altogether these findings allow a better understanding of the tumor suppressive function and regulation mechanisms of TP53INP1

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Cacheux, Wulfran. "Analyse moléculaire des conséquences de l’activation de la voie Wnt/b-caténine : mise en évidence del’autophagie au cours de la carcinogenèse intestinale." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T071.

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Plus de 80% des cancers colorectaux sont initiés par la perte de fonction du gène Apc. Afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, nous avons utilisé des modèles murins présentant des mutations du gène Apc et recherché par des analyses de puces à ADN de nouveaux événements moléculaires impliqués au cours de la carcinogenèse intestinale.Cette approche nous a permis d’identifier une activation de la signalisation Notch tout au long du processus tumoral. Toutefois, cette activation n’est pas un élément clé de la progression tumorale puisque son inhibition n’empêche pas le phénotype tumoral induit par la perte du gène Apc. En parallèle, nos travaux ont permis d’identifier une induction de l’autophagie tout au long de la carcinogenèse intestinale. L’activation de ce processus biologique ouvre, quant à lui, de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement du CCR
Over 80% of colorectal cancers are linked to an Apc mutation. To identify new therapeutic targets, we used mouse models with Apc mutations and performed microarray experiments to identify key molecular events involved in intestinal carcinogenesis. This approach allowed usto identify an activation of the Notch signaling all along tumor progression. However, this induction is dispensable for tumor development since its inhibition did not prevent the Apc phenotype. In addition, we have identified an induction of autophagy throughout intestinal carcinogenesis which appears to be an attractive therapeutic target in the treatment of CRC patients

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Janin, Maxime. "Phénotype métabolique des tumeurs associées à des anomalies du cycle de Krebs." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T025/document.

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Le cycle de Krebs occupe une place centrale dans le métabolisme cellulaire et est le point de jonction de nombreuses voies essentielles. Depuis le début des années 2000, un lien a été démontré entre l’apparition de certains cancers et des mutations affectant des gènes codant pour des enzymes du cycle de Krebs, i.e., la succinate déshydrogénase, la fumarase ou les iso-enzymes 1 et 2 de l'isocitrate déshydrogénase (IDH). Les mutations des gènes IDH sont présentes dans 15 à 20 % des leucémies myéloïdes aigues (LAM) et jusqu'à 80 % dans certains gliomes. Ces mutations affectent le site actif des enzymes et elles induisent une néo-fonction enzymatique qui se traduit par la production et l'accumulation d'un oncométabolite : le stéréoisomère D du 2-hydroxyglutarate (D-2-HG) responsable de dérégulations énergétiques et épigénétiques au sein de la cellule. Afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu entre ces anomalies et la pathologie humaine, mon travail de thèse a impliqué le développement de différentes méthodes analytiques : - tout d'abord une méthode robuste de séparation et de quantification des stéréoisomères D et L par dérivation chirale du 2-HG, ceci en GC tandem MS, - également par GC tandem MS, des méthodes métabolomiques ciblées à haute spécificité pour l'analyse de plus de 120 composés d'intérêt clinique, - des méthodes analytiques à haute résolution et non-ciblées (masse exacte; n=360 composés) adaptées à l'étude de cellules, - et des méthodes d'étude de flux métaboliques sur culture cellulaire basées sur l'analyse des dérivés de traceurs marqués aux isotopes stables. Le développement de ces méthodes m'a permis d'obtenir les résultats suivants. J'ai démontré l'importance du D-2-HG comme marqueur de la présence de mutations IDH1/2 dans une large cohorte de patients leucémiques, à la fois pour le diagnostic et pour le suivi des patients sous traitement. Notre étude pilote a conduit à utiliser ce paramètre en pratique hospitalière courante dans le laboratoire de chimie analytique de l'institut Gustave Roussy (IGR; Villejuif). L'étude de profils métaboliques associés aux mutations affectant les enzymes IDH2 et succinate déshydrogénase nous a permis d'identifier des mécanismes compensatoires du dysfonctionnement du cycle de Krebs, par exemple la sur-activation de la pyruvate carboxylase. Nous avons par ailleurs montré que ces mécanismes ne sont que partiellement efficaces; ils pourraient ainsi servir de cibles thérapeutiques. Une mutation du gène IDH2 (R140Q) est retrouvée chez des patients atteint de LAM et chez des patients possédant une acidurie D-2-hydroxyglutarique, maladie héréditaire du métabolisme extrêmement rare. Un inhibiteur spécifique de l'enzyme IDH2 possédant la mutation R140Q est actuellement testé comme traitement dans un essai clinique à l'IGR pour les patients leucémiques. Nous avons étudié les effets de ce composé sur des fibroblastes de notre patient atteint d'acidurie D-2-hydroxyglutarique. Nous avons confirmé ses effets sur l'enzyme IDH et observé des effets secondaires sur le métabolisme des lipides et du cycle de Krebs, à la fois dans les fibroblastes témoin et du patient. Cet inhibiteur étant connu pour avoir des effets sur la différenciation cellulaire, nos résultats pourraient permettre d'expliquer les mécanismes impliqués. Ce travail a apporté de nouveaux outils pour l'exploration des maladies métaboliques traditionnelles ainsi que de certains types de cancers, et il met en avant de nouvelles illustrations de la puissance de l'approche métabolique pour identifier des points d'intervention et de surveillance thérapeutique personnalisée des patients ("théranostique")
The Krebs cycle has a central role in cellular metabolism and is at the junction of many essential pathways. Since 2000, a link has been shown between the development of particular cancers and mutations affecting genes coding for several Krebs cycle enzymes, i.e., succinate dehydrogenase, fumarase or iso-enzymes 1 and 2 of the isocitrate dehydrogenase (IDH). The IDH mutations are found in 15 to 20 % of acute myeloid leukemias and up to 80% of specific gliomas. These mutations affect the enzyme active site and are responsible for an neomorphic activity that is the production and accumulation of a putative oncometabolite : the D stereoisomer of the 2-hydroxyglutarate (D-2-HG) which is linked to energetic and epigenetic deregulations in the cell. To better understand the mechanisms between these abnormalities and human pathology, my PhD work involved the development of different analytical tools : - First of all, a robust method of separation and quantification of the stereoisomers D and L by chiral derivatization of the 2-HG, in tandem mass spectrometry, - GC tandem MS was also used to develop targeted metabolomic methods with high specificity for the analysis of more than 120 compounds of clinical interest, - An analytical non-targeted method using high mass resolution (exact mass; n=360 compounds) adapted to the study of fibroblast cells, - and finally, methods for the study of metabolic flux in culture cell based on derivatives of stable labeled tracers. The development of these methods led to the following results. I highlight the importance of the D-2-HG as a biomarker of the presence of IDH1/2 mutations in a large cohort of leukemic patients, for the diagnostic and the follow-up of patients under treatment. Our pilot study was the starting point for routine usage of this test in the clinical setting at the Institut Gustave Roussy (IGR; Villejuif). The study of metabolic profiles related to the mutations affecting IDH enzymes and succinate dehydrogenase allowed us to identify compensatory mechanisms of the dysfunction of the Krebs cycle, notably, the overactivation of pyruvate carboxylase. Moreover, we have shown that because these mechanisms are only partially efficient; they have potential to provide therapeutic targets. An IDH2(R140Q) mutation is shared between patients with AML and patients with D-2-hydroxyglutaric aciduria, a very rare hereditary disease of the metabolism. A specific inhibitor of the IDH2 enzyme mutant for R140Q is currently used in a clinical trial at the IGR institute. We studied the effects of this compound in fibroblasts of our aciduria patient. We confirmed the expected effect in the IDH enzyme and also observed moderate off-target effects concerning the lipid and the Krebs cycle metabolism, both in control and patient fibroblasts. Because this inhibitor is known to have effects in the cellular differentiation, our results could explain the underlying mechanisms. This work provides new tools for the exploration of traditional inherited metabolic diseases, as well as particular cancers, and illustrates the power of the metabolic approach to identify therapeutic targets and for the personalized monitoring of patients ("theranostics")

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Mezouar, Soraya. "Involvement of platelets in inflammation and cancer." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5045.

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Dans le cancer, l'activation de la cascade de coagulation et des plaquettes participent à la formation de thromboses, à la croissance tumorale, et les métastases. Ces thromboses représentent une complication clinique chez les patients atteints du cancer du pancréas. Cet état serait dû à expression par la tumeur et leurs microparticules (MPs) de facteur tissulaire (FT). Dans une première partie, nous avons identifié le FT et le FT pathway inhibitor exprimés par les MPs cancéreuses et la P-sélectine plaquettaire impliqués dans la progression tumorale, les métastases et la thrombose associée au cancer du pancréas .Nous avons montré le rôle des intégrines αvβ3 et αvβ et des "neutrophils extracellular traps" dans l’interaction des MPs cancéreuses avec les plaquettes dans des modèles murins de « deep vein thrombosis » et de blessure au laser. Nous avons alors évalué l’efficacité du clopidogrel qui présente une action anti tumorale et thrombotique. Cette étude a permis d’initier une étude clinique de phase III pour d’évaluer le potentiel thérapeutique du clopidogrel chez des patients atteints de cancer du pancréas. Dans une seconde partie, nous avons montré que des neutrophiles exprimant le FT agissent comme « starter » de la formation de thrombi. A l’inverse, dans un modèle d’inflammation stérile, nos travaux montrent le rôle de la P-sélectine plaquettaire dans le slow rolling, l’adhésion et la transmigration des neutrophiles a des temps précoses. L’ensemble de nos résultats suggère que les coopérations cellulaires entre l’endothélium, les plaquettes, les MPs et les neutrophiles constituent des mécanismes essentiels à la thrombose et l'inflammation
In cancers, the blood coagulation cascade and platelets can be activated to form thrombosis. This state will mainly due by the tumor and their microparticles (MPs) expression of tissue factor (TF), key protein of the coagulation cascade. In the first part of this study, we demonstrated that TF and the TF pathway inhibitor expressed by cancer MPs and the platelet P-selectin are involved in tumor progression, metastasis and the associated thrombosis in pancreatic cancer in mice. We showed the key role-play by αvβ3 and αvβ1 integrins and neutrophils extracellular traps in the interaction between cancer cells-derived MPs and platelets. We also evaluated the effect of clopidogrel, but not aspirin, treatment exhibits an anti-tumor action and limits thrombosis formation in preclinical models of pancreatic cancer. This study initiates a national investigation of a multicenter clinical phase III study to evaluate the therapeutic potential of clopidogrel in pancreatic cancer patients. In the second part of this study, we identified a “population of neutrophils expressing TF” that acts like a starter of the thrombus formation. At the reverse, in a sterile inflammatory model, our work showed the primordial role of platelet P-selectin in the slow rolling, the adhesion and the transmigration of neutrophils. All together our results suggest that the cooperation between the endothelium, platelets, MPs and neutrophils constitute essential mechanisms acting in the thrombosis and the inflammation

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Gouirand, Victoire. "Etude de la reprogrammation des voies métaboliques des acides aminés au cours de la carcinogenèse pancréatique." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0673.

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La progression maligne de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) s'accompagne d'une profonde réaction desmoplasique, limitant la vascularisation de la tumeur et de fait privant les cellules tumorales en nutriments, forçant les cellules tumorales à adapter leur métabolisme. L’objectif de thèse était de définir les changements métaboliques relatifs à l’ADKP. Par une analyse transcriptomique des tumeurs pancréatiques développées de manière spontanée chez les souris, nous avons établi le profil métabolique des ADKPs lié aux acides aminés au cours de leur progression. Ainsi, nous avons montré que les voies métaboliques de la proline et des acides aminés à chaînes branchées, en particulier le catabolisme de la leucine, sont celles étant les plus dérégulées dans l’ADKP. Concernant le métabolisme de la proline, nous avons montré que les cellules tumorales privées en nutriments capturent et utilisent le collagène, produit par les fibroblastes du stroma tumoral grâce à la macropinocytose, de façon le dégrader en proline. Aussi, l’inhibition de la dégradation de la proline entraine une diminution de la prolifération tumorale in vitro et in vivo. Concernant la leucine, nous montrons que l’élément clé de ce métabolisme est un de ces produits de dégradation finaux à savoir le β-hydroxybutyrate (βOHB) dont la production repose sur une enzyme cruciale : HMGCL. Dans nos travaux, nous démontrons que la suppression d’HMGCL dans les cellules d’ADKP humains entrave leurs capacités oncogéniques et métastatiques in vitro et in vivo. De plus, nous montrons in vivo que le βOHB augmente la croissance tumorale ainsi que la formation de métastases
The malignant progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is accompanied by a profound desmoplasia, depriving tumor cells from oxygen and nutrients, which forces tumor cells to adapt their metabolism to proliferate. The thesis purpose is to define the metabolic changes related to ADKP. Using a transcriptomic analysis of PDAC from mice model, we established the PDAC metabolic profile. Focusing on amino acid metabolic pathways, we identified the metabolic pathways of proline and the branched-chain amino acid, especially the leucine catabolism, as the most deregulated in ADKP compared to the normal pancreas. We demonstrated that tumor cells take up collagen-derived fibroblasts, thanks macropinocytosis, when they are nutrient deprived. Once collagen is internalized, its subsequent digestion supplies TCA with proline. Also, inhibition of proline degradation leads to a decrease in tumor proliferation in vitro and in vivo. We have shown leucine catabolism is specific to tumor cells and the final degradation products: the β-hydroxybutyrate (βOHB) appears as a key element of this metabolism. To produce βOHB, tumor cells use HMGCL, a crucial enzyme involved in leucine degradation. In our work we demonstrated that HMGCL suppression in PDAC cells decreases their oncogenic and metastatic capacities in vitro and in vivo. In addition, we have demonstrated in vivo that βOHB increases tumor growth and metastasis formation. Thus, our works show 1/ the metabolic plasticity of cells, 2/the influence of microenvironment on tumor cell metabolism, 3/ the importance to study tumor metabolism for the finding of new therapeutic targets

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Дисертації з теми "Tumeurs – Métabolisme"

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