Дисертації з теми "Tumeurs du rein – génétique"
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Hebert, Lucie. "Etude du rôle de BAP1 dans la prédisposition aux cancers et dans la tumorigenèse." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077142.
Анотація:
Le gène BAP1 est un gène suppresseur de tumeurs dont les mutations germinales prédisposent à un ensemble de cancers appelé « syndrome BAP1 ». Ces cancers sont rares et majoritairement agressifs, tels que le mélanome uvéal et le mésothéliome. Dans un premier temps, mon travail de thèse s'est porté sur l'étude d'une famille présentant une forte agrégation de cancers du rein et du sein, et a conduit à l'identification d'une mutation germinale de BAP1 chez l'ensemble des individus atteints de cancers du rein. Une collaboration à l'échelle nationale a montré que l'occurrence des cancers du rein est significativement plus élevée chez les individus porteurs de mutations de BAP1, indiquant que les mutations germinales de BAP1 prédisposent aux cancers du rein, et que ce cancer s'ajoute au spectre de tumeurs du « syndrome BAP1 ». Cependant, l'implication de BAP1 dans la prédisposition aux cancers sein reste incertaine. La recherche d'altérations de BAP1 dans les cancers du sein a permis de montrer que le gène est inactivé dans ces cancers par un mécanisme qui reste à définir. Dans un deuxième temps, j'ai réalisé l'analyse des profils protéomiques par approche SILAC puis spectrométrie de masse sur deux lignées isogéniques présentant ou non l'inactivation de BAP1. Ces travaux ont montré que la réexpression de BAP1 à un effet sur la gestion du stress oxydatif, qui influe à son tour sur la dynamique du cytosquelette d'actine, la migration et l'invasion cellulaire. Nous proposons que ces observations soient dues à un rôle indirect de BAP1 dans le maintien de la stabilité des protéines cytoplasmique par le biais de son activité poly-déubiquitinaseBAP1 is a tumor suppressor gene which germline mutations predispose to a cancer predisposition syndrome named "BAP1 syndrome". The BAPI-related cancers are rare and aggressive, such as uveal melanoma and malignant mesothelioma. The first axis of my work was the study of a family harboring numerous kidney and breast cancers. We identified a germline BAP1 mutation carried by aIl individuals affected by kidney cancers ii this family, and a national study showed that the risk of developing kidney cancers is significantly higher for BAP1 mutation carriers. Those results demonstrate that BAP1 germline mutations predispose to kidney cancer, and that this tumor is part of the spectrum of BAPI-related cancers syndrome. However, the role of BAP1 in breast cancer predisposition remains uncertain. The identification of several breast cancers inactivated for BAP1 showed that this event is not specific to the family we studied, but the mechanisms of BAP1 inactivation remain to be understood. The second axis of my work consisted in the analysis of proteomic profiles of two isogenic cell lined inactivated or not for BAP1. This work showed that BAP1 re-expression in this cell line model has an effect on oxidative stress response, which in turn influences the dynamic of actin cytoskeleton, cell migration and invasiveness. We propose that BAP1 poly-deubiquitinase activity plays a role in the stability of a wide range of nuclear proteins that is turn regulates the stability of cytoplasmic proteins
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Nesslany, Fabrice. "Etude de la spécificité du test des comètes in vivo : application à l'étude de produits à tropisme rénal." Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S023.
Анотація:
En France, le cancer du rein représente 3 % de l'ensemble des cancers et se situe par sa fréquence au 7ème rang chez l'homme et au 9ème chez la femme. Au cours des deux dernières décennies, l'incidence des cancers du rein chez l'Homme a augmenté aussi bien aux Etats-Unis, dans les autres pays occidentaux et au Japon qu'à travers le monde. De part leurs fonctions de filtration, réabsorption et sécrétion, les reins sont effectivement exposés à des concentrations élevées de substances potentiellement néphrotoxiques qui peuvent être présentes dans l'environnement, dans le milieu professionnel ou utilisées en thérapie. A ce jour, l'évaluation de la génotoxicité d'un produit fait appel à une batterie de tests dont certains sont bien reconnus mais la recherche de nouvelles techniques capables d'identifier le(s) organe(s) cible(s) et/ou de refléter les divers mécanismes d'action mis en jeu lors d'une atteinte du matériel génétique, reste toujours d'actualité. Dans ce contexte, le test des comètes in vivo, méthode très sensible d'évaluation de la génotoxicité applicable à tout type cellulaire ou à tout tissu qui permet de quantifier, au niveau de cellules individualisées, les cassures de brins de l'ADN ainsi que les sites alcali-labiles induits par différents traitements, a été mis en oeuvre en conditions alcalines (pH>13) sur cellules isolées de rein de rat. Au cours de cette étude, nous avons tout d'abord montré que le test des comètes in vivo sur cellules isolées de rein était capable de distinguer les cancérogènes rénaux génotoxiques des cancérogènes rénaux épigénétiques alors que la cytotoxicité ne s'est pas révélée être un facteur interférant : les 5 cancérogènes rénaux agissant selon différents mécanismes génotoxiques ont été clairement détectés directement ou indirectement dans le cas du cis-platine, alors que les cancérogènes rénaux épigénétiques et les produits néphrotoxiques non-cancérogènes se sont révélés clairement négatifs. La réponse positive observée sur l'acide nitrilotriacétique, classé comme cancérogène chez le rongeur agissant par un mécanisme non génotoxique, pourrait être liée à la déprivation en cations divalents (incluant les ions Ca2+) au niveau des cellules du tractus urinaire menant à un effet clastogène local et indirect ce qui suggère l'existence d'une dose seuil au-delà de laquelle des événements générant l'apparition de tumeurs seront observés. En revanche, l'effet néphrocancérogène du tris-chloro-éthyl-phosphate est lié à son activité génotoxique intrinsèque et non à des phénomènes épigénétiques comme cela est décrit dans la littérature. Enfin, la génotoxicité organospécificique du Chloracétal C5, suspecté d'être responsable d'un excès de cancers du rein au sein de la population salariée d'une usine chimique, démontrée in vitro a été confirmée in vivo par le test des comètes. En conclusion, le test des comètes in vivo a montré une grande sensibilité et une bonne spécificité ce qui permet de l'utiliser comme outil pour évaluer le potentiel génotoxique d'un produit lorsque des changements néoplasiques/prénéoplasique ont lieu consécutivement à des traitements subchroniques ou chroniques afin de déterminer le rôle de la génotoxicité dans l'induction de tumeur, et/ou d'en étudier l'organospécificité.
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Maubec, Eve. "Prédisposition génétique au mélanome : de la génétique à la recherche clinique." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T034.
Анотація:
Ce travail avait deux objectifs: 1) définir des groupes de patients (pts) susceptibles de bénéficier d’un conseil génétique par l’identification de facteurs prédictifs de l’existence d’une mutation du gène CDKN2A, un des gènes majeurs de prédisposition au mélanome, dans les familles ne comportant que deux cas (Fam_2 cas). 2) la caractérisation épidémiologique et clinique d’entités particulières du mélanome dans l’objectif secondaire de contribuer à l’identification de gènes de prédisposition à ces entités. Les 2 entités étudiées étaient le mélanome cutané (MC) associé au cancer du rein (CR) et les mélanomes muqueux de la sphère ano-génitale (MMAG).Les populations d’étude sont une collection de 293 pts atteints de MC recrutés de façon consécutive sans connaissance à priori de l'histoire familiale et la collection française MELARISK qui comprend ≥ 3000 sujets prélevés appartenant à des familles à cas multiples de mélanomes ou ayant un MC survenant dans un contexte particulier (association à un autre cancer, topographie rare, survenue avant l’âge de 20 ans, MC multiples sporadiques). Nous avons étudié l'effet de 3 facteurs prédictifs potentiels sur la présence d’une mutation de CDKN2A dans une famille en fonction du nombre de pts atteints dans une famille (2 pts versus ≥3 pts). L’étude a été menée dans 483 familles françaises comprenant 387 Fam_2 cas, et 96 familles avec ≥3 pts atteints de mélanome (Fam_3+ cas). Les facteurs étudiés dans la famille un à un puis conjointement étaient : l’âge médian <50 ans au diagnostic de MC, la survenue de ≥1 cas de MC primitifs multiples (MPM) et la survenue de ≥1 cas de cancer du pancréas (CPCP). La fréquence des mutations était plus élevée dans les Fam_3+ cas (32%) que dans les Fam_2 cas (13%). Alors qu’un âge jeune au diagnostic et la survenue de ≥ 1 MPM étaient associés à la présence de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas, un âge jeune au diagnostic ainsi que la présence de ≥1 cas de CP était associé significativement aux mutations de CDKN2A dans les Fam_3+ cas. L’étude a montré que les caractéristiques cliniques associées aux mutations de CDKN2A varient, en France, pays de faible incidence de mélanome, en fonction du degré d’agrégation familiale. L’identification de facteurs prédictifs de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas a contribué à définir des sous-groupes de familles (âge jeune au diagnostic, survenue de MPM) dans lesquels la fréquence des mutations de CDKN2A est supérieure à 20% et auxquels il est légitime de proposer un test génétique. L’analyse des deux séries de pts MM+CR et MMAG a permis d’identifier, en les comparant à la série de MC recrutés de manière consécutive, leurs caractéristiques cliniques et histologiques. Dans ces deux séries, nos résultats ont mis en évidence un contexte de prédisposition héréditaire en partie indépendant de CDKN2A. L’étude de l’association MC et CR chez un même patient a eu deux conséquences pratiques: pour les cliniciens ces résultats suggèrent l’intérêt d’un examen dermatologique en cas de CR et l’intérêt de l’échographie abdominale dans le bilan initial d’un MC pour le dépistage du CR; pour la recherche en génétique, cette série a contribué à l’identification d’une mutation germinale dans le gène MITF qui augmente le risque de développer un MC, un CR ou l’association des deux cancers et qui a des propriétés biologiques intéressantes. L’étude des MMAG a montré que ces mélanomes pouvaient être associés à des MC chez un même malade et/ou survenir dans un contexte familial de mélanome. Le corollaire clinique de ces résultats est que l’examen dermatologique de dépistage ou de surveillance doit être à la fois cutané et muqueux dans un contexte familial de mélanome et qu’en cas de MMAG un examen dermatologique des apparentés doit être proposé comme c’est la règle dans les MC. L’absence de mutation de CDKN2A dans ces localisations muqueuses incite à entreprendre des études génétiques pour identifier les gènes impliquésThis thesis had two main objectives: 1) To define groups of patients which may benefit from genetic counseling by identifying predictors of mutations of the CDKN2A gene, a major gene predisposing to cutaneous melanoma (CM) in families with only two cases. 2) Epidemiological and clinical characterization of specific entities of melanoma with the secondary objective of contributing to the identification of susceptibility genes for these entities. Coexistence of CM with renal cell carcinoma and mucosal anogenital melanomas were studied.The study populations are a collection of 293 melanoma patients that were ascertained systematically and the French collection MELARISK which is a collection including over 3000 subjects drawn from families with multiple cases of melanoma or melanoma occurring in a particular context (association with another cancer, rare locations, occurrence before the age of 20, multiple sporadic melanomas).We investigated association of three clinical features with the presence of a CDKN2A mutation in a family by extent of CM family clustering (2 versus ≥3 CM patients among first-degree relatives in a family).The study was conducted in 483 French families including 387 families with two melanoma patients, and 96 families with three or more patients with melanoma. The factors examined individually and in a joint analysis in a family were: median age at diagnosis <50 years, ≥1 patient in a family with multiple primary melanomas (MPM) or with pancreatic cancer. The frequency of CDKN2A mutations was higher in F3+ families (32%) than in F2 families (13%). While early age at melanoma diagnosis and occurrence of MPM in ≥1 patient were significantly associated with the risk of a CDKN2A mutation in F2 families, early age at melanoma diagnosis and occurrence of pancreatic cancer in a family were significantly associated with CDKN2A mutations in F3+ families. Thus this study showed that clinical features associated with CDKN2A mutations vary, in France, a country of low incidence of melanoma, according to the degree of familial clustering. Identifying predictors of CDKN2A mutations in families with two melanoma cases has helped to define subgroups of families (early age at CM diagnosis, and/or ≥1 MPM patient) in which the frequency of CDKN2A mutations is above 20% such that these subgroups of F2 families should be offered genetic testing.The analysis of two series of patients, either patients with melanoma coexisting with renal cell carcinoma or patients with anogenital mucosal melanoma identified their clinical and histological features by comparing them to a series of melanomas that were ascertained systematically. In both series, our results suggested a genetic predisposition at least partly independent of CDKN2A. The study of the c renal cell carcinoma; coexistence of CM and renal cancer in the same patient had two practical consequences for clinicians: it suggests the interest of a dermatologic screening visit in patients with renal cell carcinoma and that abdominal ultrasonography or computed tomography scanning performed at the initial workup and during the follow-up of patients with CM may be of value for the early detection of renal cancer. Regarding genetic research, this series has contributed to the identification of a germline mutation in the MITF gene that increases the risk of developing melanoma, renal cancer or both cancers and has interesting biological properties. The study of anogenital melanoma has shown that these melanomas could be associated with cutaneous melanoma in the same patient and it has also shown a high frequency of family history of melanoma associating mucosal and CM suggesting a shared genetic predisposition. Consequently dermatological screening or monitoring must include examination of both skin and mucosa in families with multiple cases of CM; and in case of a mucosal melanoma, a dermatological examination should be offered to relatives. The genetic mechanism has to be identified
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Guérin, Célia. "Caractérisation de nouvelles mutations activatrices dépendantes de l'HGF dans le lobe N-terminal du domaine kinase du récepteur MET dans le cancer du rein héréditaire." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS074.pdf.
Анотація:
Les thérapies ciblées révolutionnent actuellement la prise en charge des patients atteints de cancer, à la condition qu’ils présentent une altération moléculaire ciblable responsable de la progression tumorale. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) présentant des mutations activatrices sont les cibles majeures des thérapies ciblées avec, comme exemple représentatif, l’EGFR dont les mutations conduisent à son activation constitutive le rendant indépendant d’une stimulation par son ligand.Le récepteur MET, un autre RTK de cette famille, présente des mutations activatrices dans le cancer du rein et le cancer du poumon. En effet, le carcinome rénal papillaire de type I (HPRC), un cancer héréditaire peu fréquent, a la particularité de présenter dans plus de 80 % des cas des mutations activatrices de MET. En revanche, dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), les mutations de MET conduisent au saut de l’exon 14 codant pour le domaine juxtamembranaire (mutations MET ex14). Ce saut d’exon conduit à la perte du domaine juxtamembranaire, un domaine régulateur impliqué dans la régulation négative du récepteur. De façon originale par rapport à d’autres mutations de RTK, ces mutations nécessitent toujours une stimulation par l’HGF, le ligand de MET, plaçant la production d’HGF comme un paramètre à considérer dans la stratification des patients pouvant bénéficier de thérapies ciblées.Des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) dirigés contre MET ont été approuvés très récemment pour une utilisation en clinique, offrant un véritable espoir pour les patients présentant ces mutations.Grâce au développement du séquençage haut-débit pour le diagnostic et l’émergence de nouvelles mutations de résistance suite aux traitements par les thérapies ciblées, le spectre des mutations affectant les RTK s’élargit considérablement. L’enjeu actuel n’est plus la détection de ces mutations mais leur interprétation fonctionnelle, pouvant démontrer leur caractère activateur ou leur ciblage par des TKI.Dans ce contexte, mon objectif de thèse a été d’exploiter les données de séquençage de patients souffrant d’un HPRC ou d’un CBNPC afin d’identifier de nouvelles mutations activatrices de MET et de caractériser leurs mécanismes d’activation afin de déterminer leur éligibilité pour un traitement potentiel par des TKI.Grâce à une collaboration avec l'Institut Gustave Roussy qui centralise les données de séquençage des patients atteints d’HPRC, nous avons identifié dans une cohorte de 158 patients, 8 mutations non décrites jusqu'à présent, touchant le domaine extracellulaire (V37A et R426P), le domaine juxtamembranaire (S1018P et G1086E) et le lobe N-terminal de la kinase de MET (H1086L, I1102T, C1125G et L1130S). En parallèle, grâce à notre collaboration avec le CHU de Lille, qui centralise les données de 2808 patients atteint d’un CBNPC, nous avons identifié 2 mutations du domaine kinase non décrites.Dans un premier temps, nous avons démontré dans un modèle de transformation de fibroblastes que les quatre mutations du lobe N-terminal, répertoriées dans les HPRC, sont potentiellement des mutations activatrices de MET. De façon intéressante, bien qu’elles soient localisées dans la kinase, ces mutations conservent une dépendance à l’HGF pour induire la transformation cellulaire. De plus, ces quatre mutations sont sensibles aux TKI dirigés contre MET.Dans un second temps, afin de mieux caractériser ces nouvelles mutations activatrices, nous avons établis des lignées cellulaires épithéliales T47D exprimant deux des nouvelles mutations activatrices (H1086L et I1102T) que nous avons comparé à MET sauvage et MET ex14, connue pour conserver sa dépendance à l’HGF. Nos résultats confirment que ces deux mutations nécessitent une activation par l’HGF pour l’activation des voies de signalisation en aval et l’induction de réponse comme la mobilité cellulaire [...]Targeted therapies are currently revolutionizing the management of cancer patients, provided they present a targetable molecular alteration responsible for tumor progression. Receptor tyrosine kinases (RTKs) with activating mutations are major targets of targeted therapies, with EGFR as a representative example, whose mutations lead to its constitutive activation, making it independent of stimulation by its ligand.The MET receptor, another RTK in this family, has activating mutations in kidney and lung cancer. Indeed, type I papillary renal cell carcinoma (HPRC), an uncommon hereditary cancer, is unique in that over 80% of cases have MET activating mutations. In contrast, in non-small cell lung cancer (NSCLC), MET mutations lead to skipping of exon 14 encoding the juxtamembrane domain (MET ex14 mutations). This exon skipping leads to the loss of the juxtamembrane domain, a regulatory domain involved in the negative regulation of the receptor. In an original way from other RTK mutations, these mutations always require stimulation by HGF, the ligand of MET, making HGF production a parameter to be considered in the stratification of patients eligible for targeted therapies.Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) directed against MET have very recently been approved for clinical use, offering real hope for patients with these mutations.Thanks to the development of high-throughput sequencing for diagnosis and the emergence of new resistance mutations following treatment with targeted therapies, the spectrum of mutations affecting TKIs is expanding considerably. The current challenge is no longer the detection of these mutations, but their functional interpretation, which can demonstrate their activating character or their targeting by TKIs.In this context, my thesis objective was to exploit sequencing data from patients suffering from HPRC or NSCLC to identify new MET activating mutations and characterize their activation mechanisms in order to determine their eligibility for potential treatment by TKIs.Thanks to a collaboration with the Institute Gustave Roussy, which centralizes sequencing data from HPRC patients, we have identified 8 previously undescribed mutations in a cohort of 158 patients, affecting the extracellular domain (V37A and R426P), the juxtamembrane domain (S1018P and G1086E) and the N-terminal lobe of MET kinase (H1086L, I1102T, C1125G and L1130S). In parallel, thanks to our collaboration with the Lille University Hospital, which centralizes data on 2808 NSCLC patients, we have identified 2 undescribed kinase domain mutations.First, we demonstrated in a fibroblast transformation model that the four N-terminal lobe mutations identified in HPRC are potential MET-activating mutations. Interestingly, although localized to the kinase, these mutations retain a dependence on HGF to induce cell transformation. Moreover, all four mutations are sensitive to TKIs directed against MET.In a second step, to better characterize these new activating mutations, we established T47D epithelial cell lines expressing two of the new activating mutations (H1086L and I1102T), which we compared with wild-type MET and MET ex14, known to retain its dependence on HGF. Our results confirm that both mutations require activation by HGF for activation of downstream signaling pathways and induction of responses such as cell motility. Transcriptomic analysis reveals significant similarities between the transcriptional programs of the MET I1102T, H1086L and MET exon14 mutations, highlighting their involvement in extracellular matrix remodeling and invasion. Xenografts of cells expressing these new mutations in mouse models demonstrate their ability to promote tumor growth [...]
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Salzmann, Franck. "L'oncocytome rénal : à propos de quatorze observations." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON11088.
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Molle, Rachel Kessler Michèle. "Risque de développer un cancer après une transplantation rénale étude rétrospective chez 504 patients transplantés au CHU de Nancy /." [S.l] : [s.n], 2004. http://www.scd.uhp-nancy.fr/docnum/SCDMED_T_2004_MOLLE_RACHEL.pdf.
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Jaunait, Eric. "Adénomatose rénale : à propos de deux cas." Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3104.
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Cales, Valérie. "Oncocytomes rénaux et tumeurs rénales à cellules éosinophiles." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR23025.
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Ibrahim, El Chérif. "Regulation de l'expression de gene hla-g lors de la reponse au stress et analyse de l'activation selective de ce gene dans les melanomes et les carcinomes renaux." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05N085.
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Bensalah, Charles Karim. "La spectroscopie optique : une nouvelle approche pour l'étude des tumeurs du rein." Rennes 1, 2010. http://www.theses.fr/2010REN1B135.
Анотація:
L'objectif était d'étudier les techniques de spectroscopie optique pour caractériser les tumeurs rénales. Des mesures de réflectance (SOR) ont été faites chez 22 patients opérés de néphrectomie pour tumeur. Une 2ème série de mesures Raman (SR) a été acquise chez 44 patients. Les signaux SOR ont été analysés dans les régions visible et proche de l'infrarouge. Les signaux Raman ont été traités par une machine à vecteur de support élaborant un algorithme de classification. La SOR pouvait différencier les tissus rénaux sain et tumoral et distinguer les tumeurs rénales nenignes et malignes. L'algorithme Raman pouvait classer avec une précision > 80% les spectres en catégories normale/tumorale, haut/bas grade et selon le sous-type histologique. SOR et SR sont des techniques non invasives qui reconnaissent avec une bonne précision le tissu rénal sain du tissu tumoral, peuvent différencier les tumeurs malignes et bénignes et apprécier les caractéristiques des tumeurs rénales malignesThe objective was to evaluate the ability of optical spectroscopy to characterize renal tumors. Reflectance optical spectroscopy measurements (ROSM) were acquired in 22 patients who underwent a nephrectomy for a renal tumor. Raman Spectroscopy measurements were made in another population of 44 patients with a suspicion of renal cancer. ROSM were analyzed in the visible and near infrared region. Raman spectra were processed with a vector support machine to create a classification tool. ROS could differenciate normal and tumoral renal tissue as well as malignant and benign tumors. Raman algorithm could classify spectra with a >80% precision as normal/tumoral, high and low grade and according to hystologic subtype. RS and ROS are non-invasive techniques that can recognize with high accuracy normal and tumoral renal tissue, benign and malignant renal tumors and characterize malignant renal tumors
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Devouassoux, Shisheboran Mojgan. "Analyse génétique des tumeurs germinales : recherche d'instabilité génétique et caractéristiques génotypiques." Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO1T132.
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Baudouin, Didier. "Les tumeurs à rénine : à propos d'un cas." Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3115.
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L'Hostis, Hélène. "Angiomyolipome rénal, à propos de 46 observations : étude histologique, immunohistochimique et évolutive." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR23077.
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Nrecaj, Patrick Nucléaire Alain. "Apport du morpho-TEP au F-Fluorodeoxyglucose dans la prise en charge des cancers du rein." [S.l] : [s.n], 2004. http://www.scd.uhp-nancy.fr/docnum/SCDMED_T_2004_NREJAC_PATRICK.pdf.
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Rabiller, Vincent. "Contribution à l'étude de l'hémi-hypertrophie corporelle congénitale : à propos de 3 cas." Nantes, 1985. http://www.theses.fr/1985NANT3470.
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Simoneau, Maryse. "Analyse génétique des tumeurs superficielles da la vessie." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0005/NQ39395.pdf.
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Armaignac, Catherine. "La polykystose rénale autosomique dominante ou la polykystose rénale de l'adulte : à propos de deux époux atteints : étude clinique et génétique de la famille." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11281.
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Vives, Olivier. "Angiomyolipome rénal de l'adulte - intérêt du diagnostic radiologique : à propos d'un cas relevé par une rupture spontanée." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M183.
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GRELLAUD, RODIER ANNE. "Les tumeurs du rein bilaterales : a propos de 3 observations et d'une enquete aupres des centres d'hemodialyse." Limoges, 1988. http://www.theses.fr/1988LIMO0116.
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Méjean, Arnaud. "La chirurgie conservatrice dans les tumeurs du rein de l'adulte : a propos de 47 observations." Lille 2, 1993. http://www.theses.fr/1993LIL2M191.
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Bousard, Aurélie. "Etude génétique et épigénétique de l'adénocarcinome du rein à cellules claires." Thesis, Evry-Val d'Essonne, 2015. http://www.theses.fr/2015EVRY0004/document.
Анотація:
Ce travail de thèse comporte trois projets visant à approfondir la caractérisation moléculaire des adénocarcinomes du rein à cellules claires (ccRCC) et à en améliorer le diagnostic.Le premier projet traite de l’identification de mutations oncogéniques présentes dans les éléments régulateurs actifs du génome des ccRCC. L’utilisation de données de séquençage pangénomique de patients atteints de ccRCC et de données épigénétiques (ChIP-seq et ATAC-seq) de lignées cellulaires de cancer du rein a permis l’identification d’îlots de mutations situés dans ces éléments régulateurs. De plus, l’utilisation de données de RNA-seq a permis d’identifier plusieurs îlots de mutation associés à un changement d’expression génique, dont un situé dans le premier intron du gène WWC1. Ce gène appartient à la voie Hippo, connue pour être impliquée dans l’oncogenèse. Ce travail constitue la première étude à permettre l’identification de mutations non-codantes localisées sur des éléments régulateurs actifs définis dans un type cellulaire pertinent.Le deuxième volet de ce travail consiste en une étude des altérations moléculaires de la voie FGF/FGFR qui est actuellement la cible d’essais cliniques dans le ccRCC. Il a permis de suggérer une implication de l’activation de la voie FGF/FGFR dans l’oncogenèse du ccRCC et dans le pronostic vital des patients, notamment par l’action de régulateurs négatifs de cette voie tel que SEF.Enfin, la troisième partie concerne la mise au point d’un test de diagnostic non-invasif du ccRCC à partir de l’ADN circulant. Il a abouti à l’identification de biomarqueurs hyperméthylés et au développement de tests sensibles basés sur des qPCR spécifiques de la méthylationThis thesis is composed of three projects looking to improve molecular characterization and diagnosis of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). The first project concern the identification of oncogenic mutations located on active regulatory elements of ccRCC. The use of whole-genome sequencing data of an hundred patients affected by ccRCC and epigenetic data (ChIP-seq and ATAC-seq) from renal cancer cell lines enabled the identification of mutation islands located in these active regulatory elements. Moreover, the use of RNA-seq data highlighted the association between some mutation islands and gene expression changes. One mutation island has been identified on a regulatory element located in the first intron of KIBRA. This gene is a member of the Hippo pathway known to be involved in ccRCC tumorigenesis. This pioneer work in integrating approach of genetic and epigenetic data consists in the first study that describes non-coding mutations located on active regulatory elements identified on a cell type relevant to the study. The second project consists of a study of the molecular alterations of the FGF/FGFR pathway, that is currently the target of clinical assays in ccRCC. It suggests an involvement of the FGF/FGFR pathway activation in ccRCC tumorigenesis and in patient prognosis, partly through the expression alterations of negative regulators of this pathway such as SEF.Finally, the set-up of a ccRCC non-invasive diagnostic test from circulating DNA has been initiated. Hypermethylated biomarkers have been identified and sensible tests based on methylation-specific qPCR have been set up in the third project
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Adida, Colette. "Etude par immunohistochimie de l'expression de l'urokinase dans les tumeurs renales : a propos de 5 cas." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1992. http://www.theses.fr/1992STR1M159.
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Tuchmann, Christine. "Tumeurs multiples du rein : étude rétrospective radio-clinique de 110 observations colligées entre 1971 et 1994." Strasbourg 1, 1995. http://www.theses.fr/1995STR1M061.
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Chabannes, Eric. "Tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure : étude rétrospective d'une série de 105 observations et revue de la littérature." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23093.
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Ingels, Alexandre. "Développement de techniques d’imageries pour le diagnostic et le pronostic des tumeurs du rein." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS451/document.
Анотація:
Le but du projet est le développement de nouvelles techniques d’imagerie pour le diagnostic et le traitement du cancer du rein. Nous avons évalué différentes techniques comprenant la tomographie en cohérence optique et l’imagerie moléculaire. Nous avons évalué différents marqueurs potentiels pour l’imagerie moléculaire en étudiant l’expression de différents marqueurs dans le cancer du rein et leur association avec le pronostic de la maladie. Enfin, nous avons évalué deux techniques d’imagerie moléculaire sur des modèles précliniques : l’Imagerie par Résonnance Magnétique moléculaire et l’échographie moléculaireThe aim of this project is the development of new imaging techniques for renal cancer diagnostic and treatment.We have assessed several techniques including optical coherence tomography and molecular imaging. We assessed a series of potential markers for molecular imaging by measuring some pre-defined markers expressions by immunohistochemistry in renal cell carcinoma and their association with disease’s prognostic. Finally, we assessed two molecular imaging techniques in pre-clinical models: Molecular Magnetic Resonance Imaging and Molecular Ultrasound Imaging
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Chomy, Isabelle. "Métastases rénales de tumeurs solides : à propos de trois cas de cancers broncho-pulmonaires : revue de la littérature." Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25227.
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Labit-Bouvier, Corinne. "Marqueurs moléculaires diagnostiques et pronostiques des tumeurs neuroépithéliales." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20691.
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Laurent, Christophe. "Développement des traitements HIFU guidés par IRM de température en temps réel : étude sur le foie et le rein." Bordeaux 2, 2008. http://www.theses.fr/2008BOR21583.
Анотація:
Le but de ce travail était de proposer une amélioration de l'efficacité et de la sécurité des HIFU sur des organes hypervascularisés et mobiles, en utilisant un monitorage de la température par IRM rapide et volumique. Une première étude a proposé une méthode quantitative pour estimer les coefficients thermiques sur rein de porc ex vivo traité par HIFU, avec modulation du débit artériel. L'excellente correspondance entre les résultats de la thermo-IRM rapide et le modèle de transfert de chaleur suggère que ce modèle est applicable pour décrire l'évolution spatio-temporelle de la température au sein d'organe hypervascularisé. Secondairement, un monitoring temps réel par thermo-IRM de la température au cours de chauffage HIFU sur des reins et des foies de porcs in vivo a été testé. Ce monitoring était réalisable avec une excellente résolution spatio-temporelle et le calcul des doses thermiques a confirmé que la dose létale pouvait être atteinte dans un organe hypervascularisé et mobile. Par ailleurs, il a été possible d'induire des lésions de nécrose dans le rein et le foie sans aucune brûlure cutanée. Enfin, une sonication volumétrique continue, utilisant la diffusion thermique tissulaire, a permis d'augmenter le volume de destruction tissulaire tout en diminuant la durée du traitement. Les développements en imagerie rapide et l'optimisation de la correction des mouvements devraient permettre d'améliorer les performances des ablathermies par HIFU et autoriser prochainement son utilisation en pratique cliniqueThe aim of this work was to propose an improvement of HIFU efficacy and safety in highly perfused and mobile organs, using rapid and volumetric MRI thermometry. A first study proposed a quantitative estimation of thermal parameters in pig kidney ex vivo, treated by HIFU, under different arterial flow condition. The excellent correspondence between rapid thermo-MRI and the BHT showed that this model is applicable for describing the spatio-temporal evolution of temperature in highly perfused organ. Secondarily, the possibility to perform rapid and volumetric temperature monitoring, in real time, of HIFU ablations in the kidney and liver was tested. This monitoring was feasible with an excellent spatio-temporal resolution and calculation of thermal dose confirmed that the letal value could be reached in highly perfused and mobile organs. Moreover, it was possible to create necrotic area in kidney and liver without skin bun. Finally, continue volumetric sonication, using thermal diffusivity, allowed an increasing of ablated tissue volume in a limited time. Recent improvements in rapid imaging techniques and optimization of the motion correction might significantly improve the performances of HIFU ablation and allow its use soon in clinical practice
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Taourel, Patrice. "Rôle de l'I. R. M. . Dans l'exploration des tumeurs rénales de l'adulte : à propos de 30 cas." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11002.
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Maire, Georges. "Caractérisation génétique d'une tumeur dermique : le dermatofibrosarcoma protuberans." Nice, 2005. http://www.theses.fr/2005NICE4004.
Анотація:
Le Dermatofibrosarcoma Protuberans (DP) est une tumeur dermique rare de malignité intermédiaire. Les travaux réalisés antérieurement au laboratoire avaient identifié de façon préliminaire un gène de fusion dans cette tumeur. Grâce à la mise au point d’une RT-PCR multiplexe et de FISH bicolore adaptées aux prélèvements fixés et inclus en paraffine, nous avons étudié au niveau moléculaire la plus grande série de cas de DP à ce jour. Nous montrons que le gène de fusion COL1A1-PDGFB est pathognomonique du DP. De plus, nous l’avons détecté dans des tumeurs proches comme le fibroblastome à cellules géantes, la tumeur de Bednar. Ces résultats nous ont permis d’identifier une nouvelle famille de tumeur définie par la présence moléculaire du gène de fusion COL1A1-PDGFB. La variabilité de la localisation du point de cassure dans COL1A1 n’est pas corrélée avec des paramètres cliniques ou histologiques. Nous avons notamment identifié pour la première fois le gène de fusion dans des cas congénitaux de DP. De plus, une étude par cytogénétique et RT-PCR nous a montré que la forme de l’anomalie chromosomique est indépendante de la localisation du point de cassure dans COL1A1. En revanche, la forme de l’anomalie chromosomique est corrélée avec l’âge du patient. Les cas pédiatriques présentent exclusivement des translocations alors que les anneaux sont observés chez les adultes. Au cours de notre étude rétrospective, nous avons identifié 13 % de cas de DP. Nous avons identifié dans un cas de DP une nouvelle translocation t(5 ;8) dont notre étude montre l’implication des gènes PTK2B et PDGFRB. PTK2B semble être le lieu d’un point de cassure. Le gène PDGFRB semble être dérégulé puisque nous avons observé un niveau de transcription anormalement élevé similaire au niveau mesuré dans les DP avec le gène de fusion COL1A1Dermatofibrosarcoma Protuberans (DP) is a rare slow-growing infiltrating dermal neoplasm of intermediate malignancy. At the cytogenetic level, DP cells are characterized by either supernumerary ring chromosomes or t(17;22) that are most often unbalanced. Both the rings and linear der(22) contain a specific fusion of COL1A1 with PDGFB. Whereas rings have been mainly observed in adults, translocations have been reported in all paediatric cases. DP is therefore a unique example of tumor in which (i) the same molecular event occurs either on rings or linear translocation derivatives, and (ii) the chromosomal abnormalities display an age-related pattern. In all DP cases that underwent molecular investigations, the breakpoint localization in PDGFB was found to be remarkably constant in exon 2. In contrast, the COL1A1 breakpoint was found to be variably located within the exons of the alpha-helical coding region (exons 6-49)/ No preferential COL1A breakpoint and no correlation between the breakpoint location and the age of the patient or any clinical or histological particularity have been described. Congenital case as well as paediatric or adult case presented all the same COL1A1-PDGFB rearrangement. The COL1A1-PDGFB fusion is detectable by multiplex RT-PCR or dual colour FISH experiment adapted to fixed and paraffin embedded tissues. In approximately 13 % of DP cases, the COL1A1-PDGFB fusion is not found, suggesting that genes other than COL1A1 or PDGFB might be involved in a subset of cases. We identified a DP without the COL1A1-PDGFB fusion gene. We observed a t(5;8) where PTK2B gene was found rearranged. In addition, we detected a high level of PDGFRB transcription in the case
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Dolley-Hitze, Thibault. "Expression et rôle du récepteur de type 1 à l'angiotensine II par les carcinomes rénaux à cellules claires." Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1B010.
Анотація:
Les Carcinomes Rénaux à Cellules Claires (CRCC) sont des tumeurs de mauvais pronostic dans leur forme métastatique et ce malgré l’apport thérapeutique récent des thérapies ciblant la néo-angiogénèse, plus particulièrement des inhibiteurs des tyrosine kinases. En parallèle, les 2 principaux récepteurs à l’angiotensine-2 de type 1 et de type 2 (AT1-R et AT2-R) ont été décrits récemment comme étant surexprimés par de nombreuses tumeurs avec parfois un lien entre surexpression et agressivité tumorale. Ce travail n’avait jamais été réalisé pour les CRCC. De plus, le blocage d’AT1-R par des antagonistes des récepteurs à l’angiotentine-2 (ARA2) pourrait exercer une action anti-tumorale via une inhibition de la néo-angiogénèse et de la prolifération cellulaire tant sur des modèles de cultures de cellules tumorales que sur des modèles animaux. L’association d’un inhibiteurs des tyrosine kinases avec un bloqueur d’AT1-R pourrait ainsi exercer un rôle synergique anti-tumoral pour le traitement des CRCC. Dans ce travail l’objectif a été double : d’une part étudier l’expression des récepteurs à l’angiotensine-2 par les CRCC et d’autre part montrer l’intérêt de l’association d’un ARA2 et d’un inhibiteur des tyrosine kinases dans le traitement des CRCC. Pour l’étude de l’expression d’AT1-R et d’AT2-R, des tissus tumoraux de CRCC fixés en paraffine ou congelés à l��état frais ont été analysés par immunohistochimie, western blot et PCR quantitative. Au total 84 CRCC ont été analysés. Les protéines d’AT-1R et AT2-R sont surexprimés par les tumeurs les plus agressives. La surexpression de chacun de ces 2 récepteurs est en outre corrélée à la survie sans progression des patients. AT1-R et AT2-R pourraient donc être considérés comme facteurs pronostiques pour les CRCC. L’étude de l’association d’un ARA2, le telmisartan, avec un inhibiteur des tyrosine kinases, le sunitinib, a été réalisée sur un modèle murin de xénogreffe de cellules tumorales humaines de CRCC, des 786-O et sur un modèle de culture cellulaire de ces mêmes cellules et d’une lignée endothéliale : les HUVEC. Par l’analyse des tissus tumoraux, il est mis en évidence que l’association augmente la nécrose tumorale par diminution de la néo-vascularisation. Le telmisartan associé au sunitinib pourrait diminuer la sécrétion tumorale de VEGF-A ce qui induirait une moindre activation des récepteurs de type-2 au VEGF. AT1-R et AT2-R sont surexprimés par les CRCC les plus agressifs et sont corrélés à un pronostic vital amoindri ce qui permet de les considérer comme facteurs pronostiques de ces tumeurs. Par ailleurs, le blocage d’AT1-R potentialise l’effet antitumoral antiangiogénique du sunitinib dans des modèles expérimentaux. Ces résultats restent à confirmer par des études cliniquesThe prognosis of metastatic clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) is poor. Nethertheless, new targeted anti-angiogenic therapies, particularly tyrosine kinase inhibitors (TKI), improved patients’ survival. In parallel, the 2 principal angiotensin-2 receptors, type-1 and type-2 (AT1-R and AT2-R), have been described overexpressed in many aggressive tumors but never in ccRCC. Blocking AT1-R is also known to have anti-tumour properties by inhibiting neo-angiogenesis and tumour cells proliferation on cell culture and animal experiments. Associating one AT1-R blocker (ARB) with one TKI could be synergistic in the treatment of ccRCC. In this work 2 objectives are pursued: the description of AT1-R and AT2-R expressions by ccRCC and the study of associating one ARB and one TKI on ccRCC cultured cells and on ccRCC xenograft in mice. For the study of angiotensin-2 receptors expressions by ccRCC, tumours embedded in paraffin or frozen were analysed by ImmunoHistoChemistry (IHC), western blot and quantitative PCR. On the 84 tumours analysed, AT1-R and AT2-R were over-expressed by the most aggressive tumours. Their expressions were also correlated with patients’ survival. Telmisartan, one ARB, was combined with sunitinib, one TKI. For xenograft experiments, ccRCC cell lines, 786-O, were injected to nude mice. For cultured cells experiments, 786-O and Human Umbilical Vein Endothelial Cells were grown in different conditions. This association significantly increases tumour necrosis by inhibiting neo-angiogenesis. It could be explained by a decreased tumour VEGF-A secretion and by less activation of endothelial VEGFR2. In conclusion, AT1-R and AT2-R are overexpressed by the most aggressive tumours and are correlated with patients’ survival so that they could be considered as prognostic factors. AT1-R could also represent a new therapeutic target in the treatment of ccRCC. Its blockage could improve the antiangiogenic effects of sunitnib. Clinical studies are now required
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Khawam, Krystel. "Evaluation du rôle du système IL-15/IL-15R dans la physiologie et la pathologie des cellules épithéliales rénales humaines." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T036.
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Aubert, Sébastien. "Régulation par l'hypoxie de l'expression du gène de mucine membranaire MUC1 dans un modèle cellulaire rénal : implications potentielles de MUC1 en physiopathologie rénale." Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S036.
Анотація:
MUC1 est une O-glycoprotéine hautement glycosylée transmembranaire relativement ubiquitaire. Les précédents travaux réalisés au sein du laboratoire ont montré une surexpression de MUC1 dans les carcinomes à cellules claires du rein (cRCC) qui était corrélée de façon significative avec le grade nucléaire de Fürhman et le stade TNM, deux éléments pronostiques majeurs des cRCC. La principale voie de cancérogenèse rénale est la voie pVHL/HIF, où pVHL contrôle la demi-vie du facteur de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factor). En hypoxie ou lorsque VHL est inactivé (80% des cRCC), HIF est stabilisé et peut exercer ses effets transactivateurs sur le promoteur de multiples gènes cibles tels que VEGF, AC9. Notre hypothèse est que MUC1 est régulé en conditions hypoxiques via HIF et que MUC1 jouerait un rôle dans la progression tumorale rénale. A l’aide de différents modèles cellulaires rénaux, nous mettions en évidence une surexpression de MUC1 tant au niveau ARN que protéique en conditions hypoxiques. Cette induction était inhibée soit par technique d’ARN interférence ciblant la sous-unité HIF1α soit à l’aide d’un inhibiteur pharmacologique spécifique de HIF1α, YC-1. Par transfections transitoires, nous montrions une augmentation de l’activation transcriptionnelle de MUC1 en conditions hypoxiques. Par immunoprécipitation de la chromatine et technique de retard sur gel, nous montrions une interaction directe entre HIF1 et le promoteur de MUC1, que nous confirmions par mutagenèse dirigée des éléments cis de HIF1 sur le promoteur de MUC1. On observait en outre, en conditions hypoxiques, une dérégulation de l’expression de MUC1 via les voies PI3K et NF-κB, à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques. Dans un modèle d’hypoxie chez le rat, on confirmait in vivo l’induction de MUC1 dans le parenchyme rénal après clampage du pédicule vasculaire. D’autre part, nous observions dans nos modèles cellulaires rénaux que l’hypoxie induisait l’acquisition de propriétés migratoires et invasives. En invalidant de façon permanente l’expression de MUC1 par technique de shRNA, nous 13 observions une perte des propriétés d’invasion et de migration. Ces données font état que i) MUC1 est un gène cible de HIF1 ii) la régulation de MUC1 en hypoxie s’effectue également via les voies PI3K et NFκB iii) MUC1 pourrait jouer un rôle dans la progression tumorale rénale. Au cours de ces travaux, nous observions que l’hypoxie prolongée était responsable d’un processus de transition épithélium mésenchyme (TEM) où les cellules rénales changeaient de morphologie, perdaient certaines de leurs caractéristiques épithéliales et acquerraient des marqueurs mésenchymateux ainsi que des propriétés invasives. De façon surprenante, MUC1, considérée comme un marqueur épithélial, présentait une expression augmentée au cours de ce processus. Ces résultats préliminaires nous font suggérer que MUC1 pourrait jouer un rôle au cours de la TEM et plus particulièrement dans les processus de régénération/réparation rénale mais aussi dans la progression tumorale, qui est apparenté de plus en plus à une TEM dans la littérature.
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Basset, El Essawy Abdel. "Influence du polymorphisme des gènes impliqués dans l'hypertension artérielle tels que ACE, AGT, AT1-R et ecNOS sur les résultats en transplantation rénale." Saint-Etienne, 2005. http://www.theses.fr/2005STET014T.
Анотація:
Introduction : Le système rénine-angiotensine (SRA) joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle mais aussi dans le développement et la progression de la néphropathie chronique de l’allogreffe. La pression artérielle après greffe rénale a une influence hautement significative sur la survie du greffon rénal à long terme. Matériel et méthodes : Il s’agit d’une étude d’association, prospective sur une cohorte historique de 560 patients ayant été greffés entre le 1/08/1984 et le 31/07/1994. Tous ces patients sont traités par la ciclosporine A comme immunosuppresseur principal associé au début à l’azathioprine et prednisolone. Le but de l’étude est de déterminer l’influence du polymorphisme des gènes de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ACE), de l’angiotensinogène (AGT), du récepteur AT1 de l’angiotensine II (AT1-R), et de l’enzyme synthétase du monoxyde d’azote (NOS) dans sa forme endothéliale constitutive (ecNOS) sur les résultats à long terme en transplantation rénale : survie du greffon, qualité de fonction du greffon ; prévalence et nombre des crises de rejet aigu, et enfin fréquence et sévérité de l’hypertension artérielle post-greffe. Finalement, 430 receveurs sont entrés dans l’étude et ont été génotypés par les techniques classiques de biologie moléculaire. Résultats : Il s’agit de 296 hommes (68. 8 %) et de 134 femmes. L’âge moyen au moment de la greffe était de 42. 1 + 12. 7 ans. La cohorte étudiée était représentative de la cohorte initiale sauf en ce qui concerne le nombre de décès ; nous n’avons donc pas étudié la survie des patients. La distribution des différents génotypes et allèles chez les receveurs n’était pas différente d'une population contrôle locale (N=303). Nous n’avons décelé aucune influence de ces différents polymorphismes sur la survie et la qualité de fonction du greffon. Les seuls résultats positifs sont les suivants : - l’allèle a (génotypes aa+ab) de ecNOS est associé à une fréquence plus faible (P=0. 005) et une sévérité plus faible (P=0. 0003) de l’HTA post-greffe (rôle protecteur ?) - le rare génotype CC de AT1-R est associé à une HTA plus sévère (P=0. 009). Ce même génotype est associé à des rejets multiples chez les receveurs (P=0. 002). Conclusion : Les résultats de cette étude sont globalement négatifs bien qu’obtenus sur une large cohorte de patients. Ils soulignent le caractère multifactoriel des résultats en transplantation rénale.
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Proslier, Dominique. "L'atteinte rénale dans le syndrone branchio-oto-rénal." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11145.
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Wager, Michel. "Statut moléculaire - oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs - des tumeurs gliales de l'adulte en relation avec le grade anatomo-pathologique et l'évolution tumorale." Poitiers, 2007. http://www.theses.fr/2007POIT1401.
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Hervouet, Éric. "Mécanismes impliqués dans la régulation de la biogenèse mitochondriale de tumeurs rénales : carcinomes à cellules claires et oncocytomes." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10089.
Анотація:
Le but de ce travail était de comprendre les mécanismes liés aux déficiences mitochondriales dans les cancers. Dans des tumeurs rénales graves, les CRCC, l’absence du gène vhl fonctionnel est corrélée à la diminution des complexes des OXPHOS. La stabilisation du facteur de transcription HIF ("Hypoxia-inducible factor") due à la déficience de vhl doit être associée à une augmentation de la production de ROS pour induire ce phénomène. Si HIF est stabilisé par du CoCl2, celui-ci peut exercer un effet toxique additionnel en inhibant le clivage du précurseur d'une sous unité de la cytochrome c oxydase, la COX4, et empêcher ainsi l'assemblage de ce complexe. Dans les oncocytomes rénaux, tumeurs bénignes caractérisées par une prolifération mitochondriale, l'identification de mutations de l'ADN mitochondrial du complexe I et/ou du complexe IV suggère que la prolifération soit due à une induction de la biogenèse similaire à celle observée dans des pathologies mitochondriales typiquesThis thesis aimed at better understanding the origins of mitochondrial disorders in renal tumors. The CRCC that are often associated with poor prognosis in patients, and characterized by vhl invalidation, exhibit a decrease in OXPHOS complexes. This phenomenon could be due both to HIF (Hypoxia-inducible factor) stabilization induced by the lack of pVHL in CRCC and to an increase in ROS production. HIF can also be stabilized by cobalt treatment but this compound brings additional toxic effects, since it inhibits the processing of a precursor of the cytochrome c oxidase 4 subunit and therefore prevents the cytochrome c oxidase assembly. On the opposite, renal oncocytoma, that are non-malignant tumors are characterized by mitochondrial proliferation. We identified mutations in mitochondrial DNA genes of complex I or IV, which might suggest that the mitochondrial proliferation in these tumors is similar to that observed in typical mitochondrial pathologies
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Bigot, Pierre. "Approche génétique et protéomique de la carcinogénèse rénale." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066077.
Анотація:
Le cancer du rein se situe au 7ème rang des tumeurs solides de l'adulte et son incidence est en forte augmentation. L'objet de nos recherches a été d'étudier la carcinogénèse rénale et d'identifier des marqueurs pronostiques.Nous avons utilisé le marquage isobarique iTRAQ® pour réaliser une quantification relative des protéines de tumeurs rénales. Nous avons identifié 928 protéines, dont 346 avaient des expressions modifiées en fonction du profil d'agressivité des tumeurs. L'analyse des voies métaboliques impliquées a mis en évidence une amplification du métabolisme préférentiel du glucose en lactate et une diminution du métabolisme oxydatif dans les carcinomes agressifs. Quatorze protéines ont été sélectionnées comme étant de possibles biomarqueurs. Parmi ces protéines, nous avons pu confirmer que l'expression des tumeurs en TGFBI était un marqueur de mauvais pronostique.Pour appréhender la carcinogénèse rénale, nous avons étudié le locus de prédisposition au cancer du rein 12p11.23. La première étape de ce travail a été de confirmer par une étude de réplication indépendante que cette région génétique prédisposait au cancer du rein. La seconde étape nous a permis de démontrer que ce locus agissait comme un activateur de l'expression du gène SHARP1 par l'intermédiaire du facteur de transcription c-Jun et du SNP rs7132434. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer la fonction, précise de SHARP1 dans la carcinogénèse rénaleKidney cancer is the 7th largest solid tumors in adults and its incidence is rising. The purpose of our research was to study renal carcinogenesis and to identify prognostic biomarkers in clear cell renal cell carcinoma.We used the isobaric tagging iTRAQ® to perform a relative quantification of kidney tumor proteins. After proteomic analysis, 928 constitutive proteins were identified and 346 had a modified expression in tumor compared with that of normal tissue. Pathway and integrated analyses indicated the presence of an up-regulation of the pentose phosphate pathway in aggressive tumors. In total, 14 proteins were excreted and could potentially become biomarkers. Among them, we confirmed that TGFBI was significantly associated with oncologic outcomes.To understand renal carcinogenesis, we investigated the 12p11.23 renal cancer susceptibility locus. The first step was to confirm this locus by an independent study. Then we performed a functional analysis of the 12p11.23 region in relation to RCC risk. Our results suggest rs7132434 is a functional SNP at 12p11.23 responsible for the GWAS RCC signal, and that this locus acts as an enhancer of SHARP1 expression by binding c-Jun. Further investigations will be necessary to understand the role of SHARP1 in renal carcinogenesis
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Chauveinc, Laurent. "Etudes génétiques des tumeurs radio-induites." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T040.
Анотація:
Les tumeurs radio-induites sont une des complications inhérentes à la radiothérapie. De nombreuses études épidémiologiques ont évalué les risques en fonction des différents tissus humains. En revanche, le mécanisme génétique n'a jamais été complètement élucidé. Deux profils cytogénétiques différents ont été décrits, soit un profil avec translocations, évoquant une activation d'oncogène, soit des pertes chromosomiques, plus en faveur d'une évolution anti-oncogénique. Dans ce travail, plusieurs voies ont été explorées permettant une meilleure compréhension des processus en cause. Dans une première partie, l'étude de l'âge et du délai des secondes tumeurs, chez des patients traités dans l'enfance pour un rétinoblastome, a permis de conclure à l'implication d 'au moins deux gènes dans la transformation des cellules normales. A partir de 12 cas, analysés par cytogénétique dans le laboratoire, et des 25 cas de la littérature, les tumeurs radio-induites se caractérisent par des pertes de matériel chromosomique. Le cancer de la thyroïde est la seule exception, peut-être par la localisation des gènes en cause. Différents mécanismes de formation des déséquilibres chromosomiques existent. Nous avons testé la diminution de tailles des télomères. Les résultats préliminaires présentés ici ne montrent pas de diminution importante de cette taille, faisant suspecter un processus une réactivation de la télomérase qui stabilise les télomèresRadiation induced tumors are a possible very late complications of radiotherapy. Many epidemiologist studies exists, with the evaluation of the relative risk for different tissues. But, the genetic studies are rare, and no global theory exists. With the published cases, two profiles existed, one with translocations and one with genetic material losses, evoking two different genetic evolutions. In this work, a few ways to explain the chromosomic evolution of the radiation-induced tumors were explored. In the fust part, with study of the age and the latency period of second tumor after retinoblastomas, two or more genes were modified by the irradiation. With 12 cytogenetic cases, analyzed in the laboratory, and the 25 cases of the literature, the radiation-induced tumors were characterized by genetic material losses. A anti-oncogenic evolution is probable. Only thyroid tumors did not have this evolution. The mechanism of the chromosomic material losses could be the chromosomic instability. The telomere length decreasing is a possible explanation of these phenomena. In our preliminary results, the telomere length of radiation-induced tumor did not decrease comparing to normal human cells, suggesting that telomerase activity stabilized this length
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Benhassine, Manel. "Caractérisation du mode de régulation du récepteur 2B de la sérotonine (HTR2B) dans le mélanome uvéal." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/30257.
Анотація:
Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018Le mélanome uvéal (MU) est la principale forme de cancer intraoculaire possédant la capacité d’engendrer des métastases au foie et aux poumons des patients atteints, cette maladie est incurable et fatale dans les 8 mois suivant le dépistage des métastases. Grâce à des analyses en profilage génique sur biopuces à ADN, une signature moléculaire de 12 gènes dérégulés permettant de subdiviser les MU en deux classes: à faible (classe 1) ou haut (classe 2) risque d’évoluer vers le stade métastatique a pu être identifiée. Parmi les 4 gènes de la classe 2, la surexpression du gène codant le récepteur 2B de la sérotonine (HTR2B) est l’indice le plus fiable menant à l’identification des patients à risque d’évoluer vers la maladie métastatique. Cette étude a pour but de caractériser le promoteur de ce gène et les mécanismes moléculaires menant à sa surexpression aberrabte dans les lignées métastatiques de MU. Différents segments du promoteur du gène HTR2B ont été clonés dans le plasmide pCATbasic, puis introduits par transfection dans les lignées cellulaires MU. Des analyses d’interférence de méthylation au diméthylsulfate (DMS) et de retard sur gel de polyacrylamide (EMSA) ont été réalisées afin de démontrer la liaison de facteurs de transcription (FTs) au promoteur HTR2B. La transfection des délétants HTR2B/CAT a permis d’identifier des régions régulatrices positives et négatives en amont du promoteur HTR2B. Les analyses EMSA et d’interférence de méthylation au DMS nous ont permis de démontrer la liaison des FTs NFI et RUNX1 au promoteur du gène HTR2B. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la surexpression du gène HTR2B et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient permettre le dépistage des patients à risque d’évoluer vers la maladie métastatique.
Uveal melanoma (UM) is the most common type of primary intraocular tumor in the adult population. UM will propagate to the liver as the first metastatic site. Once this organ is invaded, survival becomes a matter of months for the patient as no treatment has proven to be effective. Among the candidates from the class II gene signature, the serotonin receptor-encoding gene (HTR2B) appears to be the most discriminating as its expression strongly increases in the tumors that will progress toward liver metastases. Our study aims at characterizing the molecular mechanisms that lead to this aberrant expression of HTR2B in metastatic UM cell lines. Expression of HTR2B was monitered by microarrays in a variety of UM cell lines. Various segments from the promoter and 5’-flanking sequence of the HTR2B gene were cloned upstream the CAT gene in the plasmid pCATbasic. The genomic areas of interest were 5’end-labeled and used as probes in electrophoretic mobility shift assays (EMSAs). DMS methylation interference footprinting was also used to precisely position the DNA target sites for transcription factors (TFs) that bind the HTR2B regulatory regions. Transfection analyses revealed that the upstream regulatory regions of HTR2B promoter is made up of a combination of alternative positive and negative regulatory elements. Repressive regions also bear a high number of target sites for the TF NFI. EMSA analyses provided evidence that multiple NFI isoforms can interact with the promoter of the HTR2B gene. In addition, the TF RUNX1 was shown by DMS methylation interference footprinting to bind a target site from the HTR2B distal silencer element. This project will help understand better the molecular mechanisms accounting for the abnormal expression of HTR2B in uveal melanoma. In the long term, this study will allow us to identify new potential targets that could help screening patients at high risk of evolving toward the liver metastatic disease.
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FERRERO, VACHER CORINNE. "La sp 220k nouvelle protease matricielle : etude de son expression dans l'adenocarcinome renal et dans certaines tumeurs benignes renales." Nice, 1994. http://www.theses.fr/1994NICE6569.
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Coste-Invernizzi, Isabelle. "La β-caténine dans les tumeurs sporadiques chez la souris". Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10043.
Анотація:
Nous avons généré un modèle de tumeurs sporadiques chez la souris suite à l'expression aléatoire d'une forme oncogénique de la β-caténine. Cette expression mime les cancers sporadiques chez l'homme et résulte d'une double recombinaison homologue in vitro et in vivo. En effet, les tumeurs dans ce modèle sont issues de cellules isolées exprimant la forme mutante de la β-caténine, contrairement aux modèles classiques où la β-caténine est surexprimée simultanément dans un grand nombre de cellules, facilitant ainsi de façon artificielle le développement de tumeurs. Dans les souris mutantes ainsi générées, nous avons observé des papillomes dans la zone mammaire et, à plus faible fréquence, des lésions gastriques (dysplasie et métaplasie de type intestinal). Ces tumeurs sont classifiées comme précancéreuses, suggérant que la surexpression de la β-caténine dans des cellules isolées active le processus de transformation dans certains tissus, mais n'est pas suffisante pour le développement de tumeurs malignes
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Morcrette, Guillaume. "GEPELIN : genomics of pediatric liver neoplasms APC germline hepatoblastomas demonstrate cisplatin induced intratumor tertiary lymphoid structures and good prognosis Molecular classification of hepatocellular adenoma associates with risk factors, bleeding, and malignant transformation." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB225.
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El, Azzi Sandy. "Interleukine-15 et tumeurs du rein : implication de la cytokine dans la différenciation des cellules souches du cancer." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T094.
Анотація:
Pour ses activités immuno-activatrices, l’Interleukine-15 (IL-15) est actuellement considérée comme un candidat de choix pour le traitement des tumeurs solides, en particulier le carcinome rénal, une tumeur très agressive et résistante aux chimio- et immunothérapies. Bien qu’actuellement testée en essai clinique, les fonctions de la cytokine sur la composante rénale restent peu étudiées. Dans ces travaux, nous avons évalué le rôle de l’IL-15 sur les cellules épithéliales rénales normales et tumorales ainsi que sur une sous-population de cellules souches du cancer (CSC) très résistante aux thérapies conventionnelles. Nos résultats montrent que l’IL-15 induit la différenciation des CSC rénales en cellules épithéliales non tumorigéniques et plus sensibles aux agents cytotoxiques, confortant ainsi l’utilisation de la cytokine dans des stratégies anti-tumorales. Nos travaux révèlent cependant que l’IL-15 favorise la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules du carcinome rénal, une action pro-tumorale à considérer dans le développement de nouvelles approches thérapeutiquesThe ability of Interleukin-15 (IL-15) to activate many immune antitumor mechanisms makes it a good candidate for application in solid tumors therapy, particularly renal cell carcinoma which is a highly aggressive and resistant cancer. Although IL-15 is being currently used in clinical trials, the function of the cytokine on the kidney’s components is poorly described. In this work, we evaluated the role of IL-15 on renal normal and tumor epithelial cells as well as a subpopulation of cancer stem cells (CSC) highly resistant to conventional therapies. Our results show that IL-15 induces the differentiation of renal CSC in non-tumorigenic epithelial cells more sensitive to cytotoxic agents, supporting the use of the cytokine in antitumor strategies. Our experiments show, however, that IL-15 promotes epithelial-mesenchymal transition of renal cell carcinoma cells, a pro-tumor action to be highly considered in the development of new therapeutic approaches
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Hoffmann, Thomas. "Association entre polymorphisme de gènes de l'immunité et évènements cliniques post-transplantation rénale." Thesis, Tours, 2009. http://www.theses.fr/2009TOUR4011/document.
Анотація:
Malgré les progrès effectués en transplantation rénale, on observe encore de nombreuses pertes de greffon sur le long terme. Mettre en évidence des polymorphismes génétiques influençant le devenir du greffon pourrait permettre d’améliorer la prise en charge des patients greffés. Nous avons génotypé 6 polymorphismes de gènes de l’immunité codant l’IL-12p40, PD-1, AIF-1, Lyp, TIM-1 et -3, puis nous avons recherché une association statistique avec plusieurs événements cliniques survenus après la greffe. Nous avons montré que les polymorphismes des gènes de l’IL-12p40, PD-1 et TIM-3 étaient associés à l’infection à CMV, que celui du gène de PD-1 influait sur la survie du greffon, et que ceux d’AIF-1 et Lyp étaient liés respectivement au cancer de la peau et à la reprise retardée de fonction du greffon. Ces résultats suggèrent l’intérêt de stratifier génétiquement les patients afin d’en identifier certains qui bénéficieraient tout particulièrement d’adaptations thérapeutiquesIn spite of the continuous progress in immunosuppressive therapy, a number of factors still interfere with the complete success of renal transplantation. Revealing some factors with impact on graft outcome may therefore have important consequences in clinical practice. In the work presented here, we studied 6 polymorphisms into immunity genes coding IL-12p40, PD-1, AIF-1, Lyp, TIM-1 and -3, and we assessed their association with several clinical events occurring after transplantation. We showed that the polymorphisms into IL-12p40, PD-1 and TIM-3 genes were associated with CMV infection, that the PD-1 gene polymorphism was associated with graft survival, and that the polymorphisms into AIF-1 and Lyp genes were associated with skin cancer and delayed graft function, respectively. These results suggest that it would be interesting to genetically stratify patients in order to better adapt treatments and patient care
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Velou, Sumitra. "Syndrome WAGR (tumeur de Wilms - Aniridie - Anomalies génito-urinaires - retard mental) : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1990. http://www.theses.fr/1990BOR25080.
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Nakache, Nicole. "Le syndrome de Stauffer : à propos de trois observations." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON11127.
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De, Vries-Brilland Manon. "Caractérisation du microenvironnement immunitaire des carcinomes papillaires du rein." Electronic Thesis or Diss., Angers, 2023. http://www.theses.fr/2023ANGE0017.
Анотація:
Article 1 : Inhibiteurs de points de contrôle dans le carcinome rénal papillaire métastatique : le carcinome papillaire à cellules rénales (pRCC) est le CCR à cellules non claires (nccRCC) le plus courant et une entité distincte, bien qu'hétérogène, associée à de mauvais pronostics. Le paysage thérapeutique du pRCC métastatique (mpRCC) reposait jusqu'à présent sur des thérapies ciblées, imitant les développements antérieurs dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Cependant, les antiangiogéniques ainsi que les inhibiteurs de mTOR ne conservent qu'une activité limitée dans le mpRCC. Alors que le développement d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) est actuellement en cours chez les patients atteints de mpRCC, notre objectif était de discuter des données d'activité précoces et du potentiel de futures stratégies thérapeutiques en monothérapie ou en association. L'expression de points de contrôle immunitaires tels que PD-L1 et de cellules immunitaires infiltrantes dans le pRCC pourrait fournir des informations sur leur immunogénicité potentielle, bien que celle-ci soit actuellement mal décrite. Sur la base de données rétrospectives et prospectives, l'efficacité de l'ICI en monothérapie reste limitée. Les associations avec des inhibiteurs de la tyrosine-kinase, notamment avec des inhibiteurs anti-MET, présentent des taux de réponse prometteurs et pourraient entrer dans la norme de soins chez les patients non traités. Un travail collaboratif est nécessaire pour affiner le paysage moléculaire et immunitaire du pRCC et poursuivre les efforts visant à mettre en place des essais cliniques prédictifs basés sur des biomarqueurs dans ces tumeurs rares.Article 2 : Analyses complètes du microenvironnement tumoral immunitaire dans le carcinome papillaire à cellules rénales. Contexte : le carcinome papillaire à cellules rénales (pRCC) est le CCR à cellules non claires (nccRCC) le plus courant et associé à de mauvais résultats dans le contexte métastatique. Dans cette étude, nous avions pour objectif d'évaluer de manière exhaustive le microenvironnement tumoral immunitaire (TME), largement inconnu, des patients atteints de pRCC métastatique et d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Méthodes : nous avons effectué une analyse quantitative de l'expression génique du TME en utilisant la méthodologie du compteur MCP, sur 2 cohortes indépendantes de pRCC localisés (n=271 et n=98). Nous avons ensuite caractérisé le TME, en utilisant l'immunohistochimie (n = 38) et le séquençage d'ARN (RNA-seq) (n = 30) sur des pRCC métastatiques de la cohorte prospective de l'essai AXIPAP. Résultats : le clustering non supervisé a identifié 2 « sous-types de TME » dans chacune des cohortes : le « immuno-enrichi » et le « immuno-faible ». Au sein de la cohorte de l'essai AXIPAP, le cluster « immuno-enrichi » était significativement associé à un plus mauvais pronostic. selon la médiane de survie globale à 8 mois (IC95%, 6-29) versus 37 mois (IC95%, 20-NA, p=0,001). Les 2 signatures immunitaires, Teff et JAVELIN Renal 101 Immuno signature, prédictives de La réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPC) dans le ccRCC était significativement plus élevée dans le groupe « enrichi sur le plan immunitaire » (p < 0,05 ajusté). Enfin, 5 gènes différentiellement surexprimés ont été identifiés, correspondant principalement aux populations de lymphocytes B. Conclusion : pour la première fois, en utilisant RNA-seq et IHC, nous avons mis en évidence un sous-type immunitaire TME spécifique du pRCC métastatique, significativement plus infiltré par la population T et Bimmune. Ce groupe « immunoenrichi » semble avoir un pronostic plus défavorable et pourrait avoir une valeur prédictive potentielle de réponse à l’immunothérapie, justifiant la confirmation de ces résultats dans une cohorte de pRCC métastatiques traités par CPI et en association avec des thérapies cibléesArticle 1: Checkpoint inhibitors in metastatic papillary renal cell carcinoma : papillary Renal Cell Carcinoma (pRCC) is the most common non-clear cell RCC (nccRCC) and a distinct entity, although heterogenous, associated with poor outcomes. The treatment landscape of metastatic pRCC (mpRCC) relied so far on targeted therapies, mimicking previous developments in metastatic clear-cell renal cell carcinoma. However, antiangiogenics as well as mTOR inhibitors retain only limited activity in mpRCC. As development of immune checkpoint inhibitors (ICI) is now underway in patients with mpRCC, we aimed at discussing early activity data and potential for future therapeutic strategies in monotherapy or combination. Expression of immune checkpoints such as PD-L1 and infiltrative immune cells in pRCC could provide insights into their potential immunogenicity, although this is currently poorly described. Based on retrospective and prospective data, efficacy of ICI as single agent remains limited. Combinations with tyrosine-kinase inhibitors, notably with anti-MET inhibitors, harbor promising response rates and may enter the standard of care in untreated patients. Collaborative work is needed to refine the molecular and immune landscape of pRCC, and pursue efforts to set up predictive biomarker-driven clinical trials in these rare tumors. Article 2 : Comprehensive analyses of immune tumor microenvironment in papillary renal cell carcinoma. Background : papillary Renal CellCarcinoma (pRCC) is the most common non-clear cell RCC (nccRCC), and associated with poor outcomes in the metastatic setting. In this study, we aimed to comprehensively evaluate the immune tumor microenvironment (TME) ,largely unknown, of patients with metastatic pRCC and identify potential therapeutic targets. Methods : we performed quantitative gene expression analysis of TME using MCP-counter methodology, on 2 independent cohorts of localized pRCC (n=271 and n=98). We then characterized the TME, using immunohistochemistry (n=38) and RNA-sequencing (RNA-seq) (n=30) on metastatic pRCC from the prospective AXIPAP trial cohort. Results: unsupervised clustering identified 2 "TME subtypes", in each of the cohorts : the “immune-enriched” and the “immune-low”.Within AXIPAP trial cohort, the “immune-enriched” cluster was significantly associated with a worse prognosis according to the median overall survival to 8 months (95%CI, 6-29) versus 37 months (95%CI, 20-NA,p=0.001).The 2 immune signatures, Teff and JAVELIN Renal 101 Immuno signature, predictive of response to immune checkpoint inhibitors (CPI) in ccRCC, were significantly higher in the “immune-enriched” group (adjusted p<0.05). Finally, 5 differentially overexpressed genes were identified, corresponding mainly to B lymphocyte populations. Conclusion : for the first time, using RNA-seqand IHC, we have highlighted a specific immune TME subtype of metastatic pRCC, significantly more infiltrated with T and Bimmune population. This “immune-enriched” group appears to have a worse prognosis and could have a potential predictive value for response to immunotherapy, justifying the confirmation of these results in a cohort of metastatic pRCC treated with CPI and incombination with targeted therapies
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Verine, Jérôme. "Expression de l’Angiopoïétine-like 4 dans les tumeurs bénignes et malignes du rein : définition d'un biomarqueur du cancer du rein à cellules claires et lien avec les altérations du gène VHL." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077244.
Анотація:
Un criblage de nouveaux gènes modulateurs de l’angiogenèse régulés par l’hypoxie a été entrepris dans le laboratoire afin d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles dans les pathologies ischémiques ou tumorales. Parmi les 250 gènes identifiés, figure l’Angiopoïétine-like 4 (ANGPTL4) qui possède des propriétés intéressantes à la fois sur les cellules vasculaires et sur les cellules tumorales. Le laboratoire a montré que PANGPTL4 est induite par l’hypoxie (ARNm et protéine) et qu'elle est exprimée dans les régions périnécrotiques de différentes tumeurs. L'ensemble de mon travail de thèse permet de montrer qu'angptl4 est un marqueur sensible (100%) et spécifique (93,8%) du cancer du rein à cellules claires (ccRCC) sur une large série de tumeurs bénignes et malignes du rein, en incluant les formes rares. Les autres tumeurs rénales exprimant angptl4 sont représentées par le carcinome kystique multiloculaire et le carcinome papillaire à cellules claires. Ces résultats démontrent qu’angpl4 peut être utilisé comme marqueur diagnostique du ccRCC dans le cadre du diagnostic différentiel des tumeurs rénales. Par contre, le niveau d'expression d’angptl4 ne semble pas avoir de valeur pronostique dans le ccRCC. Nous montrons également, au travers de différentes tumeurs, qu'une altération préalable du gène VHL dans les cellules tumorales est ni nécessaire ni suffisante à l'expression d'angptl4 mais que, dans le ccRCC, le degre�� d'activité de la protéine VHL semble influencer le niveau d'expression d'angptl4The laboratory identified human angiopoietin-like 4 (angptl4) as a gene with hypoxia-induced expression in endothelial cells. It showed that the levels of both mRNA and protein for ANGPTL4 increased in response to hypoxia and ANGPTL4 induced a strong proangiogenic response, independently of vascular endothelial growth factor, in the chicken chorioallantoic membrane assay. In human pathology, angptl4 mRNA is produced in ischemic tissues, in conditions such as critical leg ischemia, and in the hypoxic areas surrounding necrotic regions of différent tumors. The results of my thesis show that angptl4 is a sensitive (100%) and specific (93. 8%) marker of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) in a large and retrospective series of benign and malignant renal tumors, including the uncommon forms. The other renal tumors which also express angptl4 are the multilocular cystic carcinoma and the clear cell papillary rénal cell carcinoma. Thus, angptl4 can be use as a diagnostic marker of ccRCC in differential diagnosis of renal tumors. On the other hand, the angptl4 mRNA level seems not to be a prognostic marker of ccRCC. We show also that the alterations of the VHL gene are neither necessary nor sufficient to angptl4 mRNA expression by tumour cells. Nevertheless pVHL activity level seems influence the expression level ofangptl4 mRNA in ccRCC
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Bouancheau, Delphine. "PPARγ et tumeurs colorectales humaines : altérations, expression et recherche de gènes cibles". Nantes, 2005. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=ad25116c-3684-432a-aff4-0938cd68a67b.
Анотація:
PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ) est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires. Les agonistes de PPARγ ont des effets anti-prolifératifs et induisent la différenciation et l'apoptose des cellules cancéreuses coliques. PPARγ serait donc une cible thérapeutique potentielle pour le cancer du colon. Le premier objectif de notre travail était de rechercher des altérations génétiques et de quantifier l'expression de PPARγ dans des tumeurs colorectales humaines. Nous n'avons pas retrouvé de mutations du gène PPARγ dans les échantillons testés (codon 422 et exon 6). En revanche, nous avons pu montrer que les dérégulations de la fonction de PPARγ impliquent l'expression aberrante de PPARγ, de ses co-activateurs, et d'un variant d'épissage qui agit comme un dominant négatif. L'autre partie de notre travail consistait en la recherche de gènes cibles de PPARγ. Nos résultats indiquent que dans la lignée HT29. Cl16E, les agonistes de PPARγ régulent l'expression du gène MCT1 (Monocarboxylate Transporter 1). Cette régulation semble indirecte, et impliquerait une inhibition de la voie NF-KBPPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ) is a member of the nuclear receptor superfamily. PPARγ agonists have anti-proliferative effects and induce cell differentiation and apoptosis of colorectal cancer cells. PPARγ was therefore proposed as a therapeutic target for colon cancer. We first aimed to search for alterations and determine the expression level of PPARγ in human colorectal tumours. We have not found mutated PPARγ gene in the samples analyzed (codon 422 and exon 6). By contrast, we have shown that deregulation of PPARγ function involved aberrant expression of PPARγ, of its co-activators, and of a splicing variant that acts as a dominant negative. The other goal of our work was to identify PPARγ targets in human colorectal epithelial cells. Our results indicate that PPARγ ligands regulate MCT1 (Monocarboxylate Transporter 1) gene expression in HT29. Cl16E cells. This is probably an indirect effect, involving NF-KB inhibition