Дисертації з теми "Tissu adipeux – Modèles mathématiques"

Cette thèse porte sur l'hypothèse que des interactions mécaniques locales simples entre un nombre limité de composants puissent régir l'émergence de l'architecture 3D des tissus biologiques. Pour explorer cette possibilité, nous développons deux modèles mathématiques. Le premier, ECMmorpho-3D, vise à reproduire un tissu conjonctif non-spécialisé réduit à la matrice extra-cellulaire, c'est-à-dire à un réseau 3D de fibres interconnectées dynamiquement. Le second, ATmorpho-3D, est obtenu par ajout de cellules sphériques apparaissant et croissant spontanément dans ce réseau de fibres afin de modéliser la morphogenèse du tissu adipeux, un tissu conjonctif spécialisé ayant une grande importance sur le plan biomédical. Pour analyser les données produites par ces deux modèles, nous construisons un outil générique permettant de visualiser en 3D des systèmes composés d'un mélange d'éléments sphériques (cellules) et de bâtonnets (fibres) et de détecter automatiquement dans de tels systèmes des amas d'objets sphériques séparés par des bâtonnets. Cet outil peut également être utilisé pour traiter des images biologiques issues de microscopie en 3D, permettant ainsi une comparaison directe entre les structures in vivo et in silico. L'étude des structures produites par le modèle ECMmorpho-3D via des simulations numériques montre que ce modèle peut générer spontanément différents types d'architectures, que nous identifions et caractérisons grâce à notre outil d'analyse. Une analyse paramétrique approfondie nous permet d'identifier une variable émergente, le nombre de liens par fibre, qui explique et, dans une certaine mesure, prédit le devenir du système modélisé. Une analyse temporelle révèle que l'échelle de temps caractéristique de ce processus d'auto-organisation est fonction de la vitesse de remodelage du réseau et que tous les systèmes suivent la même trajectoire évolutive. Enfin, nous utilisons le modèle ATmorpho-3D pour explorer l'influence de cellules sphériques sur l'organisation d'un réseau de fibres dynamique, en prenant comme référence le modèle ECMmorpho-3D. Nous montrons que le nombre de cellules influence l'alignement local des fibres mais pas l'organisation globale du réseau. Par ailleurs, les cellules s'organisent spontanément en amas entourés de feuillets de fibres, dont les caractéristiques morphologiques sont très proches de celles des structures cellulaires in vivo. De plus, la distribution des différentes morphologies d'amas cellulaires est similaire dans les systèmes in silico et in vivo. Ceci suggère que le modèle est capable de produire des morphologies réalistes non seulement à l'échelle d'un amas mais aussi à l'échelle du système entier, en reproduisant les variabilités structurelles observées dans les échantillons biologiques. Une analyse paramétrique révèle que la proportion de chaque morphologie dans un système in silico est gouvernée principalement par les capacités de remodelage du réseau de fibres, pointant le rôle essentiel des propriétés de la matrice extra-cellulaire dans l'architecture et le fonctionnement du tissu adipeux (ce qui concorde avec plusieurs constatations biologiques ainsi que des résultats antérieurs en 2D). Le fait que ces modèles mathématiques très simples puissent générer des structures réalistes corrobore notre hypothèse selon laquelle l'architecture des tissus biologiques pourrait émerger spontanément à partir d'interactions mécaniques locales entre les composants du tissu, indépendamment des phénomènes biologiques complexes se déroulant dans ce tissu. Ce travail ouvre de nombreuses perspectives quant à notre compréhension des principes fondamentaux gouvernant la manière dont l'architecture d'un tissu émerge durant l'organogenèse, est maintenue au cours de la vie et peut être affectée par diverses pathologies. Les applications potentielles vont de l'ingénierie tissulaire à la possibilité de promouvoir la régénération chez les mammifères adultes
In this thesis, we investigate whether simple local mechanical interactions between a reduced set of components could govern the emergence of the 3D architecture of biological tissues. To explore this hypothesis, we develop two mathematical models. The first one, ECMmorpho-3D, aims at reproducing a non-specialised connective tissue and is reduced to the Extra-Cellular Matrix (ECM) component, that is a 3D dynamically connected fibre network. The second, ATmorpho-3D, is built by adding to this network spherical cells which spontaneously appear and grow in order to mimic the morphogenesis of Adipose Tissue (AT), a specialised connective tissue with major biomedical importance. We then construct a unified analysis framework to visualise, segment and quantitatively characterise the fibrous and cellular structures produced by our two models. It constitutes a generic tool for the 3D visualisation of systems composed of a mixture of spherical (cells) and rod-like (fibres) elements and for the automatic detection of in such systems of clusters of spherical objects separated by rod-like elements. This tool is also applicable to biological 3D microscopy images, enabling a comparison between in vivo and in silico structures. We study the structures produced by the model ECMmorpho-3D by performing numerical simula- tions. We show that this model is able to spontaneously generate different types of architectures, which we identify and characterise using our analysis framework. An in-depth parametric analysis lead us to identify an intermediate emerging variable, the number of crosslinks per fibre, which explains and partly predicts the fate of the modelled system. A temporal analysis reveals that the characteristic time-scale of the organisation process is a function of the network remodelling speed, and that all systems follow the same, unique evolutionary pathway. Finally, we use the model ATmorpho-3D to explore the influence of round cells over the organisation of a fibre network, taking as reference the model ECMmorpho-3D. We show that the number of cells can influence the local alignment of the fibres but not the global organisation of the network. On the other hand, the cells inside the network spontaneously organise into clusters with realistic morphological features very close to those of in vivo structures, surrounded by sheet-like fibre bundles. Moreover, the distribution of the different morphological types of clusters is similar in in silico and in vivo systems, suggesting that the model is able to produce realistic morphologies not only on the scale of one cluster but also on the scale of the whole system, reproducing the structural variability observed in biological samples. A parametric analysis reveals that the proportion in which each morphology is present in an in silico system is governed mainly by the remodelling characteristic of the fibres, pointing to the essential role of the ECM properties in AT architecture and function (in agreement with several biological results and previous 2D findings). The fact that these very simple mathematical models can produce realistic structures supports our hypothesis that biological tissues architecture could emerge spontaneously from local mechanical inter- actions between the tissue components, independently of the complex biological phenomena taking place around them. This opens many perspectives regarding our understanding of the fundamental principles governing how biological tissue architecture emerges during organogenesis, is maintained throughout life and can be affected by various pathological conditions. Potential applications range from tissue engineering to therapeutic treatment inducing regeneration in adult mammals

Le tissu adipeux est traditionnellement décrit comme étant constitué de lobules : des entités de formes ovoïdales composées de cellules et de vaisseaux et faiblement connectées entre elles.Récemment, il a été montré qu’un potentiel métabolique spécifique (le browning) co-localise avec cette organisation en lobules au sein d’un même tissu. Dans ce travail de thèse, nous nous intéressons à décrire plus précisément l’organisation structurelle et fonctionnelle du tissu adipeux selon plusieurs aspects. Dans un premier temps, on s’attache à segmenter les lobules du tissu adipeux en utilisant une méthode de traitement d’image originale. Nous mettons en évidence une organisation 3D complexe et suivant plusieurs échelles. En particulier, il semble que le potentiel de browning soit également lié à une organisation structurelle particulière en clusters de lobules. Dans un second temps, à partir d’imagerie 3D, nous reconstruisons le réseau vasculaire entier du tissu adipeux et réalisons une simulation d’écoulements sanguins micro-vasculaires. Plusieurs hétérogénéités structurelles et fonctionnelles sont alors mises en valeurs à l’aide d’une analyse en communautés qui composent le tissu adipeux (par algorithme de clustering). Ces résultats confirment l’existence d’une zone centrale fortement vascularisée et qui se démarque également comme étant le lieu d’une perfusion sanguine d’intensité différente. Dans une dernière partie, nous abordons la question de transferts thermiques entre vaisseaux sanguins suivant des géométries simples mais pertinentes. Nous réalisons une étude systématique des paramètres adimensionnels clés du problème et mettons en évidence un invariant des échanges de chaleur : un optimum à faible nombre de Péclet (convection de même ordre que la diffusion). Nous introduisons également une méthode de calibration de paramètres effectifs dans le contexte des modèles homogénéisés de température à travers des tissus vascularisés.

Toute dérégulation de la balance énergétique a pour conséquence une modification de la masse adipeuse. La diminution des apports énergétiques entraîne une mobilisation lipidique alors que l'ingestion excessive de substrats énergétiques a pour conséquence une mise en réserve de triglycérides dans les adipocytes existants (hypertrophie) ou dans les adipocytes recrutés " à cet effet " (hyperplasie). Les catécholamines sont de puissants régulateurs de l'activité adipocytaire (métabolique aussi bien que trophique) via l'activation des récepteurs adrénergiques (AR). Le contrôle de la lipolyse par les catécholamines dépend de la balance entre les récepteurs a2- et b-adrénergiques. L'étude du développement du tissu adipeux nécessite une intégration au niveau de l'organisme où les interactions cellulaires et humorales sont préservées. Pour cela, nous avons étudié des souris transgéniques dont la réceptivité adrénergique adipocytaire mime celle de l'Homme car il n'existe pas de modèle animal dont le tissu adipeux possède les caractéristiques du tissu adipeux humain (présence des a2-AR, absence des b3-AR). Chez les souris invalidées pour le gène codant le b3-AR, l'expression de l'a2-AR humain a été obtenue par injection d'un large fragment d'ADN génomique humain (>30 kb). Ce dernier a été choisi après criblage par cartographie enzymatique car il contient les régions régulatrices en amont (11 kb) et aval (18 kb) de la partie codante du gène a2C10 codant l'a2-AR. Le profil d'expression des a2-AR dans les tissus adipeux mime la répartition anatomique décrite chez l'homme. De plus, alors que ces souris ne présentent pas de phénotype particulier lorsqu'elles sont nourries avec un régime alimentaire standard, elles développent un surengraissement lorsqu'elles sont soumises à un régime riche en lipides. L'analyse de la cellularité du tissu adipeux de ces souris révèle une hyperplasie adipocytaire. Cependant, malgré l'obésité, les paramètres sanguins de ces animaux obèses ne reflètent aucun signe d'insulino-résistance. La mesure de la pression artérielle de ces souris n'a pas révélé d'hypertension. .
Dysregulation of energetic balance results in modification of adipose tissue mass. A decrease in caloric intake leads to lipid mobilization whereas an increase results in energy storage mainly in existing adipocytes (hypertrophy) or newly differenciated ones (hyperplasia). Catecholamines are potent modulators of adipocyte activity (metabolic as well as trophic) through activation of adrenergic receptors (AR). There's no suitable animal model to study the role of catecholamines in adipose tissue metabolism or development. Indeed, the b3-AR is highly expressed in adipocytes of most of rodents whereas there's a few or no expression of a2-AR. The contrary is true for humans. Thus we created transgenic mice with " human like " adrenergic receptivity in adipocytes. In b3-AR knock-out mice, expression of human a2-AR was performed with injection of a large human genomic DNA fragment (>30 kb). This fragment contains the regulatory sequences before (11 kb) and after (18 kb) the coding sequence of the a2C10 gene coding the a2-AR. In transgenic mice, expression profile of a2-AR in adipose tissue is similar to that usually described in humans. Moreover, whereas there's no apparent phenotype on a chow diet, these transgenic mice become obese when fed a high fat diet. Excessive adipose tissue development in obese mice is mainly due to hyperplasia of adipose tissue rather than hypertrophy of fat cells. However, depite obesity, these mice don't develop obesity associated disorders such as type II diabetes or hypertension. .

Le vieillissement musculaire, en tant qu'entité pathologique, est connu sous le nom de sarcopénie. Il est défini comme une réduction de la force musculaire accompagnée d'une perte de masse musculaire et d'un déclin des fonctions physiques. Les méthodologies actuellement utilisées en pratique clinique pour évaluer cette maladie liée au vieillissement sont plutôt limitées pour saisir les caractéristiques de ce déclin à l'échelle macroscopique: mesure de la force et de la masse musculaire. Cependant, diagnostiquer la sarcopénie en mesurant uniquement ces deux paramètres n'est pas assez précis et ne permet pas de détecter une perte précoce de la fonction musculaire. Il est plus fiable d'exploiter des changements musculaires à l’échelle microscopique: tels que la perte des unités motrices (l'unité motrice (UM) est constituée d'un motoneurone et de toutes les fibres musculaires squelettiques innervées par ses terminaisons axonales), l'atrophie des fibres, le désordre de la commande neuronale, et l’infiltration intramusculaire des cellules adipeuses. Ainsi, des études récentes, basées sur la technique d'électromyographie de surface (sEMG), ont démontré le grand potentiel de cette technique en tant que biomarqueur pour détecter les premiers signes de muscles sarcopéniques. En effet, le signal sEMG est la réponse électrique de l'activation musculaire gérée par le système nerveux central (SNC). Il est mesuré de manière non invasive à la surface de la peau à l'aide d'électrodes de surface et peut être efficacement corrélé à la réponse mécanique de l'activation musculaire. De plus, les modèles mathématiques du signal sEMG peuvent former une alliance utile avec les mesures expérimentales et le traitement du sEMG pour identifier et/ou quantifier les bio-indicateurs (c'est-à-dire les paramètres anatomiques et neuronaux des muscles) d'un vieillissement musculaire sain, précoce, accéléré ou sarcopénique. Dans cette thèse, nous avons utilisé un modèle électrique optimisé décrivant l'activité électrique du muscle à la surface de la peau à l'aide de la technique d'électromyographie à haute densité (HD-sEMG). Ce modèle est développé précédemment dans notre laboratoire de recherches. Le temps de calcul réduit de ce modèle est l'élément clé majeur pour effectuer l'identification des indicateurs de vieillissement à l'aide de méthodes inverses et de la technique HD-sEMG. Cependant, cette identification nécessite des méthodes préalables telles que l'analyse de sensibilité et d'identifiabilité. De plus, lors de l'utilisation de ce modèle, nous avons observé d'importantes limitations telles qu'un manque de réalisme physiologique (par exemple, les territoires des UM et le nombre de fibres par muscle), de personnalisation (par exemple, le même schéma de recrutement neuronal pour les sujets jeunes et âgés) et de simplicité (par exemple, l'ajustement de 50 paramètres de modèle en fonction de l'âge et du sexe). Ces limitations restreignent l'utilisation de ce modèle dans le diagnostic du vieillissement musculaire. Par conséquent, l'objectif de cette thèse est de remédier à ces limitations et de fournir un modèle plus réaliste et simple à utiliser pour évaluer le vieillissement musculaire. Dans ce travail, nous proposons d'abord une méthode d’analyse de sensibilité de Morris améliorée (IMSA) appliquée au modèle développé. Cette analyse a été réalisée sur des sujets simulés jeunes et âgés (à faible et à fort niveau de contractions). Grâce à cette IMSA, nous avons réussi à mettre en évidence et avec précision les paramètres/facteurs neuromusculaires influents pour chaque catégorie d'âge, à chaque niveau de force et pour chaque descripteur statistique calculée à partir des signaux HD-sEMG. De plus, grâce à l'IMSA, nous avons mis en évidence les limitations du modèle mentionnées précédemment. Pour remédier à ces limitations, nous avons modifié le schéma du modèle pour le rendre plus facile à manipuler, avec moins de risques d'erreurs et d'incohérences
The muscle aging, as a disease entity, is known as Sarcopenia. It is defined as a reduction of muscle strength/force accompanied by a loss of muscle mass and a decline in physical functions. The current methodologies used in clinical practice to assess this aging disease, are rather limited to capture the features of this decline at the macroscopic scale. Factors such as the loss of Motor Units (motor unit (MU) is made up of a motoneuron and all the skeletal muscle fibers innervated by the neuron's axon terminals), the atrophy of fibers and the disorder of the neural recruitment pattern are shown to have a clear influence on muscular function. However, diagnosing sarcopenia by only measuring the muscle strength and/or muscle mass is not enough accurate and cannot alert an early loss of muscular function. The inner scales (MU and fiber scale age-related changes) reflecting that loss of muscle mass and strength during aging are more interesting to exploit. Thus, recent studies, based on the surface electromyography (sEMG) technique, have demonstrated the great potential of this technique to be used as a biomarker to detect early signs of sarcopenic muscles. In fact, the sEMG signal is the electrical response of the muscle activation managed by the Central Nervous System (CNS). It is measured with a noninvasive manner at the skin surface using surface electrodes and can be correlated efficiently to the mechanical response of muscle activation. Moreover, mathematical models of sEMG signal can form a useful alliance with sEMG experimental measures and processing to identify and/or quantify bio-indicators (i.e., anatomical, and neural muscle parameters) of a healthy, early, accelerated or sarcopenic muscle aging. In this thesis work, we have used a fast and optimized electrical model describing the electrical activity of the muscle at the skin surface using High Density sEMG technique (HD-sEMG), developed in our laboratory team. The reduced computational time of this model is the major key feature to perform the identification of aging indicators using inverse methods and HD-sEMG technique. However, this identification needs pre-aided-methods such as the sensitivity and the identifiability analysis. Moreover, when dealing with this model, we have observed important limitations such as lack of physiological realism (e.g., MUS territories and the number of fibers per muscle), personalization (e.g., same recruitment pattern for young and elder subject), and simplicity (e.g., adjustment of 50 model parameters according to age and gender). These limitations restrain the use of this model in muscle aging diagnosis. Therefore, we aimed in this thesis to address the limitations of this model and deliver more realistic and user-friendly model to evaluate muscle aging. Therefore, in this work, we first propose an Improved Morris Sensitivity Analysis (IMSA) applied on the developed model. This analysis was performed on young and elder simulated subjects (at low and high force level). Using this IMSA, we success to spotlight with accuracy the influential neuromuscular parameters/factors for each age category, at each force level, and for each statistic feature computed over the HD-sEMG signals. Furthermore, using IMSA, we have outlined the model inaccuracies and limitations mentioned above. To address these limitations, we have modified the model schema implementation to be easier to manipulate (user-friendly model), with less error and inconsistency risks. Only the age and the gender of subject became needed as model entries to initiate a simulation of HD-sEMG signals. All other parameters necessary in simulations are then estimated through "statistical" models. The statistical models employ regression analysis to estimate the relation Parameter versus Age. A bibliographic research reporting these morphological and structural changes according to age, gender, and Biceps Brachii muscle was done

Ce manuscrit est premièrement axé sur la régulation de l'expression de la protéine découplante 3 (UCP3). UCP3 est une protéine découplante de la membrane interne mitochondriale exclusivement exprimée ou presque dans les muscles squelettiques chez l'Homme et potentiellement impliquée dans le métabolisme des acides gras. Des souris portant le gène UCP3 humain entier ou en partie ont été créés par transgenèse additive dans le but de délimiter les séquences responsables de la spécificité musculaire d'expression. Nous avons identifié une séquence intronique de 600 pb qui confère l'expression musculaire in vivo. Dans une deuxième partie, une étude des conséquences fonctionnelles d'une altération des capacités lipolytiques du tissu adipeux a été réalisée chez la souris. La lipolyse adipocytaire est en partie assurée par la lipase hormono-sensible (LHS). L'expression et l'activité de la LHS sont diminuées dans le tissu adipeux du sujet obèse et/ou insulino-résistant. Nous avons développé des modèles animaux d'inhibition génique et pharmacologique de la LHS chez lesquels nous avons caractérisé le métabolisme énergétique, l'insulino-sensibilité et l'inflammation du tissu adipeux. La diminution des capacités lipolytiques est accompagnée d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline et d'une modification du métabolisme des acides gras dans ces deux modèles. L'inflammation du tissu adipeux, reconnue comme facteur modulateur de l'insulino-sensibilité, ne semble pas être impliquée dans ce phénotype
In a first part, this study focuses on the regulation of the expression of the uncoupling protein-3 (UCP3). UCP3 is an inner mitochondrial protein almost exclusively expressed in skeletal muscle in human which could be implicated in fatty acid metabolism. A transgenesis approach has been used to create animal bearing all or part of the UCP3 gene in order to delineate the sequences responsible for the muscle specific expression. A 600 bp sequence of the human UCP3 intron 1 gene has been identified which confers the muscular expression in vivo. The second part of this study is dedicated to the functional consequences of the alteration of lipolytic capacities in mouse adipose tissue. Adipocyte lipolysis is partly achieved by the hormone sensitive-lipase (HSL). HSL expression and activity is altered in adipose tissue of obese and/or insulin resistant subjects. We developed mouse models of genetic and pharmacological inhibition of HSL. Reduction of lipolytic capacity was associated with an improvement of insulin sensitivity and fatty acid metabolism in both animal models. Adipose tissue inflammation, that is a well known modulator of insulin sensitivity, did not seem to be involved in this phenotype

Le développement du tissu adipeux blanc est finement régulé par des facteurs pro- et anti- adipogéniques. Au cours de l'obésité, son expansion conduit à de nombreuses complications métaboliques. A ce jour, peu de données sont disponibles sur les facteurs qui contrôlent négativement son développement. Dans ce contexte, le laboratoire a dirigé ses recherches sur le rôle de l'aldose réductase murine Akr1b7 dans ce tissu. Akr1b7 est exprimée dans la fraction stromale vasculaire du tissu adipeux blanc et possède un effet anti-adipogénique sur les préadipocytes en culture. La réalisation et l'analyse de souris invalidées pour le gène Akr1b7 nous a permis de démontrer que la perte de Akr1b7 entraîne une expansion de la masse adipeuse par une hypertrophie et une hyperplasie des adipocytes associées à une insulino-résistance. Les souris Akr1b7-/- ne sont pas hyperphagiques mais présentent un métabolisme basal réduit. Akr1b7 qui possède une activité prostaglandine synthase, régule le développement excessif du tissu adipeux par deux mécanismes dépendant de la PGF2α à savoir, l'inhibition de l'adipogenèse et de la lipogenèse. D'autre part, nous avons développé un modèle de souris transgéniques sur-exprimant l'aldose réductase humaine AKR1B1 dans le tissu adipeux. Contre toute attente et à l'inverse de Akr1b7, ce modèle montre un effet pro-adipogénique deAKR1B1. Ces données in vivo révèlent des activités inédites et opposées entre différentes isoformes d'aldose réductase et ouvrent de nouvelles pistes pour appréhender les mécanismes contrôlant l'homéostasie adipeuse et ses dérèglements.

L’obésité est un problème de santé majeur qui se traduit par un débalancement du métabolisme énergétique. Il est maintenant connu que le tissu adipeux, en tant qu’organe endocrinien, joue un rôle important dans le métabolisme énergétique. La protéine stimulant l’acylation (ASP, C3adesArg) est une protéine produite par le tissu adipeux qui stimule la synthèse des triglycérides (TG) et le transport du glucose en se liant à son récepteur C5L2. Les souris avec le gène invalidé C3 (C3KO) sont ASP-déficientes, hyperphagiques et de poids normal, démontrant une dépense énergétique plus élevée que les souris sauvages. En chambre calorimétrique, ceci ce traduit par une augmentation de la consommation d’oxygène ainsi qu’une diminution du quotient respiratoire, suggérant une préférence pour les lipides comme substrat énergétique. Il est maintenant notre objectif de déterminer si la régulation par l’ASP de la dépense énergétique pourrait nous amener vers un traitement de l’obésité.
Obesity is a well established problem in North America and studying the mechanisms of fat storage may be key in understanding and treating this problem. Acylation Stimulating Protein (ASP) is an adipose tissue derived hormone that acts through its receptor, C5L2, to stimulate triglyceride (TG) synthesis and glucose transport. C3 is the precursor for ASP; therefore, C3 knockout (KO) mice are ASP-deficient. These mice display hyperphagia yet normal body weight due to increased energy expenditure. Calorimetric chamber studies demonstrated that C3KO have increased oxygen consumption and lowered respiratory quotient, indicating that deficiency of ASP alters substrate preference for energy metabolism in C3KO mice. It still remains to be determined whether the alterations in skeletal muscle energy metabolism are a direct or indirect consequence of ASP deficiency, but in vivo data suggest targeting ASP may provide insights toward treatment of obesity.

La répartition du tissu adipeux blanc présente un dimorphisme sexuel : abondant dans la région sous-cutané fémorale chez la femme, sa distribution prédomine dans la région abdominale chez l'homme. Ces différences de répartition liées au sexe s'accentuent d'ailleurs au cours de l'obésité. Au cours de ce travail, nous avons tenté d'approfondir les mécanismes fondamentaux qui sont à la base de ces spécificités anatomiques en essayant de mieux préciser le rôle joué par les hormones sexuelles dans la régulation du développement et du métabolisme adipocytaires. Dans une première partie, nous avons recherché si les variations des masses adipeuses intra-abdominales observées chez le rat in vivo après altérations expérimentales de l'éta. T endocrinien (castration et ovariectomie) pouvaient être reliées à des modifications de l’adipogénèse étudiée in vitro à partir de préadipocytes issus de différents dépôts adipeux (périgonadique : épididymaire et paramétrial, profond : périrénal et superficiel : sous-cutané fémoral). Ainsi, chez le rat, la castration qui induit une diminution de l'adiposité essentiellement au niveau du dépôt adipeux épididymaire provoque, dans les préadipocytes de territoire, une inhibition de l'adipoconversion et, en revanche, une augmentation de la prolifération. Une augmentation de la prolifération et de la différenciation sont également observées dans les préadipocytes issus du tissu adipeux périrénal de rats castrés. Par ailleurs 1'obésité induite chez la rate par ovariectomie semble s'expliquer, en partie, par une augmentation des capacités de prolifération des préadipocytes issus de tissus profonds (paramétrial et périrénal) et de différenciation des précurseurs périrénaux. Afin d'établir. E mécanisme de ces altérations, nous avons plus particulièrement étudté la cascade L\P kinase/c-fos et les facteurs transcriptionnels C/EBPs, éléments jouant un rôle clef dans le processus d'adipoconversion. L'augmentation de la prolifération observée dans les préadipocytes intra-abdominaux de nos deux modèles (mâles castrés et fe melles ovariectomisées) est associée à une plus forte activité MAP kinase. Par ailleurs, le défaut de différenciation constaté dans les préadipocytes épididymairesde rats castrés est accompagné d'une inhibition de l'expression du facteur C/EBPα. Les préadipocytes sous-cutanés sont pour leur part, totalement insensibles aux états endocriniens en terme de prolifération et de différenciation. L'ensemble de ces résultats met donc en évidence l'existence d'un contrôle site-spécifique de l'adipogénèse par l'état gonadique chez le rat. Dans la seconde partie de notre thèse, nous montrons que les hormones sexuelles in vivo et, tout particulièrement les oestrogènes, augmentent l'expression du complexe AP- l par un effet au niveau transcriptionnel ainsi que son activité dans les adipocytes matures de localisations anatomiques différentes chez la rate ovariectomisée. Ces effets sont, en partie, médiés par les récepteurs des œstrogènes. En revanche, l'induction de l'expression de c-fos et c-jun par les œstrogènes est antagonisée par la progestérone. Nous avons ensuite recherché l'induction de l'activité de ces deux proto-oncogènes par les oestrogènes met en jeu des effets non génomiques de ces hormones. Nous montrons ici que l'oestradiol stimule très rapidement et de manière transitoire et spécifique, l'activité de la MAP kinase dans les adipocytes. Cette action, bloquée par un antagoniste des œstrogènes, implique la voie de signalisation tyrosine kinase/ MAP kinase kinase/ MAP kinase. Ainsi, ces résultats mettent en évidence l'existence d'une autre voie de signalisation qui pourrait participer aux mécanismes par lesquels les œstrogènes modulent le métabolisme adipocytaire. L'ensemble de ces travaux permet donc de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle par les hormones sexuelles du développement du tissu adipeux et en particulier de l'adiposité intra-abdominale qui est associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires (diabète de type II. . . ) et de certains cancers hormono-dépendant.

L’obésité et la maladie de Crohn (MC) sont deux pathologies inflammatoires chroniques caractérisées par un développement de la masse grasse viscérale et une dysbiose. L’activité physique (AP) impactant positivement ces deux paramètres, elle apparait donc comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans la prise en charge de ces patients. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail était d’étudier l’effet de l’AP sur l’interaction microbiote-tissu adipeux. Sur un versant clinique, nos résultats ont confirmé l’efficacité de l’entrainement intermittent de haute intensité (HIIT) pour diminuer le tissu adipeux viscéral chez des sujets en surpoids et/ou obèses. Sur un modèle d’obésité génétique (rat Zucker), nos travaux ont montré que l’entraînement de type HIIT diminuait la masse grasse totale et viscérale mais cela indépendamment du microbiote intestinal. L’étude de la voie de la lipolyse a montré un effet anti-lipolytique du HIIT dans le tissu adipeux sous-cutané, pouvant ainsi partiellement expliquer la diminution du tissu adipeux viscéral. En outre, le HIIT améliore, pour une moindre durée de pratique (vs. l’entraînement continu d’intensité modérée), la tolérance au glucose et le statut inflammatoire. Dans un modèle d’inflammation intestinale mimant la MC, nous avons également mis en évidence que l’AP spontanée augmentait l’expression des protéines des jonctions serrées pouvant participer à la réduction de l'endotoxémie métabolique. En parallèle, l’AP spontanée favorise les bactéries bénéfiques pour la santé et augmente les niveaux de butyrate dans les selles. Ces adaptations participent à la réduction du tissu adipeux viscéral mésentérique caractérisant la MC. En conclusion, l’AP, à travers différentes modalités d’exercice, se révèle comme une « thérapie » attractive et innovante dans la prévention et/ou la prise en charge de ceux pathologies inflammatoires chroniques
Obesity and Crohn's disease (CD) are two chronic inflammatory diseases characterized by development of visceral fat mass and dysbiosis. Physical activity (PA) has a positive impact on these two parameters. Consequently, PA appears as a promising therapeutic strategy for the management of these patients. In this context, the objective of this work was to study the effect of PA on the microbiota-adipose tissue cross-talk. Our clinical results confirmed the effectiveness of high intensity intermittent training (HIIT) to reduce visceral adipose tissue in overweight and/or obese volunteers. Then, using an animal model of genetic obesity (Zucker rats), we found that HIIT decreases total and visceral fat mass, independently of gut microbiota. Analysis of the lipolysis pathway showed an anti-lipolytic effect of HIIT in the subcutaneous adipose tissue, and this could explain the decrease in visceral adipose tissue. In addition, compared with continuous moderate intensity training, HIIT improved glucose tolerance and the inflammatory status despite the shorter exercise duration. Finally, in an animal model of CD, we found that spontaneous PA increased the expression of tight junction proteins, contributing to the reduction of metabolic endotoxemia. Concomitantly, spontaneous PA promoted healthy bacteria in the colon and increased fecal butyrate levels. These adaptations limited the expansion of mesenteric visceral adipose tissue, a typical CD feature. In conclusion, PA, through different exercise modalities, appears as an attractive and innovative « therapy » for these two chronic inflammatory diseases

L’obésité est un problème de santé majeur qui se traduit par un déséquilibre du métabolisme énergétique. La protéine stimulant l’acylation (ASP, C3adesArg) est une protéine produite par le tissu adipeux qui stimule la synthèse des triglycérides (TG) et le transport du glucose en se liant à son récepteur C5L2. Nos études précédentes ont établi que les souris avec le gène C3 invalidé (C3KO) sont des souris déficientes en ASP, hyperphagiques, mais de poids normal, affichant une dépense énergétique plus élevée que les souris sauvages. C’est à partir de ces résultats que nous avons basé notre objectif de déterminer le rôle de la voie ASP-C5L2 dans le métabolisme énergétique et cela autant au niveau du cerveau que des organes périphériques. Lors de notre première étude, nous avons observé qu’une injection centrale d’ASP au niveau du troisième ventricule chez des rats Wistar, amenait une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel ainsi qu’une augmentation de l’expression d’ARNm du neuropeptide anorexigène pro-opiomélanocortine (POMC) dans la région du noyau arqué. Nos études révèlent également que les niveaux de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont augmentés de six fois chez les souris déficientes en C5L2 (C5L2KO) par rapport aux souris sauvages (WT) suite à un régime riche en graisse. De plus, chez les sujets humains, l’expression protéique de C5L2 est réduite chez les patients diabétiques de type 2 par rapport aux témoins obèses. L'entraînement physique a augmenté l’expression protéique de C5L2 et la production d’ASP chez les hommes obèses insulino-résistants. Enfin, nos travaux avec les souris déficientes pour le récepteur du C5a (C5aRKO) montrent qu’après 12 semaines de diète riche en graisse et en sucre (DIO), les souris C5aRKO présentent une diminution du poids corporel ainsi que des dépôts adipeux gonadiques et inguinaux plus petits que leurs homologues WT. Des taux de triglycérides et d'acides gras non-estérifiés plasmatiques plus faibles et une clairance postprandiale plus rapide des triglycérides ont aussi été constatés. Nous avons donc démontré que la voie ASP/C5L2 représente une cible intéressante autant dans le contrôle de la prise alimentaire que dans le métabolisme des acides gras du muscle squelettique.
Obesity is a major health problem that results in an imbalanced energy metabolism. Acylation Stimulating Protein (ASP, C3adesArg) is a protein produced by the adipose tissue, which stimulates triglycerides (TG) synthesis and glucose transport by binding to its receptor C5L2. Our previous studies have shown that mice with a disabled C3 gene (C3KO) are ASP deficient, hyperphagic but of normal weight and demonstrate greater energy expenditure than wild-type mice. From these results, our goal was to determine the role of the ASP-C5L2 pathway in energy metabolism. In our first study, we observed that a central injection of ASP in the third ventricle of Wistar rats brought a reduction in food intake and body weight gain and an increased mRNA expression of the anorexigenic neuropeptide POMC in the region of the arcuate nucleus. Our studies also showed that the levels of intramyocellular lipids (IMCL) were increased six-fold in C5L2-deficient mice (C5L2KO) compared to wild mice (WT) after a high-fat diet. Furthermore, in humans, the protein expression of C5L2 is reduced in patients with type 2 diabetes compared with obese controls. Physical training increased protein expression of C5L2 and ASP output in obese insulin-resistant men. Finally, our work with C5a receptor-deficient mice (C5aRKO) showed that after 12 weeks of a high-fat and high-sugar diet (DIO), the C5aRKO mice exhibited reduced body weight and smaller gonadal and inguinal fat mass than their WT counterparts. This was accompanied with lower plasma levels of non-esterified fatty acids and triglycerides and faster postprandial triglyceride clearance. Our studies have demonstrated that the ASP/C5L2 pathway represents an attractive target in the control of food intake and skeletal muscle fatty acid metabolism.

Actuellement, les mesures objectives des caractéristiques mécaniques et physiques du tissu sont obtenues par plusieurs technologies et méthodologies, en particulier, par celle du KES-F (Kawabata's Evaluation System for Fabrics). Cependant le KES-F est un bon outil qui est devenu dominant pour l'évaluation du comportement du tissu. Cet outil mesure 16 paramètres de Kawabata. Dans une section de ce travail, nous développons un modèle physique de simulation du comportement dynamique du drapé du tissu tenant compte de ses propriétés spéciales telles que, la structure discontinue, et le comportement hautement anisotrope, non linéaire et hystérétique en utilisant des représentations rhéologiques et en se basant sur notre concept de machines virtuelles de Kawabata. Le modèle est gouverné par l'équation du mouvement de Newton et considère que l'objet simulé est discrétisé en un ensemble de particules qui interagissent: Les forces prises en considération dans notre modèle "système de particules" sont réparties en deux catégories: les forces internes (traction, cisaillement, flexion et dissipation) toutes calculées' dans les deux directions orthogonales chaîne et trame et les forces externes ( gravité, vent, contact. . . ). Ensuite, les équations dérivées du calcul de forces sont intégrées à l'aide d'une méthode numérique. . . [etc. ]

Les récents développements de la recherche ont permis de caractériser le tissu adipeux en tant qu’organe endocrine majeur et à associer l’obésité à un phénotype d’inflammation chronique, surnommé métaflammation. Cette thèse de doctorat s’attarde spécifiquement à une adipokine et son récepteur, la protéine stimulant l’acylation (ASP) et le récepteur C5L2, ainsi qu’à leur relation avec le métabolisme énergétique et la métaflammation. L’ASP dérive du système du complément et ses principaux effets sont liés à la stimulation de l’absorption des acides gras et du glucose par les adipocytes, avec comme résultat net l’entreposage accentué de lipides. L’invalidation génétique de la voie ASP–C5L2 crée un phénotype de résistance à l’obésité et d’hyperphagie, lui conférant un potentiel thérapeutique intéressant. Les travaux décrits dans cette thèse évaluent premièrement chez la souris, de manière successive, (i) les conséquences d’une stimulation aigüe par l’ASP, (ii) le métabolisme des animaux déficients en C5L2 lorsque soumis à une diète diabétogène, (iii) ainsi que la dynamique de signalisation de la voie ASP–C5L2 dans le développement de l’obésité. L’ASP agit de manière aigüe en tant qu’hormone anabolique, stimulant l’absorption de glucose dans les tissus à transport actif. De manière paradoxale, l’ASP crée aussi un état pro-inflammatoire ponctuel, stimulant la synthèse de cytokines ainsi que la migration et l’activation classique des macrophages. La délétion du récepteur C5L2 dans un modèle murin sous diète diabétogène induit des effets énergétiques contraires, poussant le développement de l’insulinorésistance et redirigeant le glucose vers le foie. Un phénotype exacerbé de métaflammation est aussi mesurable, probablement lié à la perte de la seconde fonction du récepteur C5L2, celle de la séquestration de l’anaphylatoxine C5a. Par la suite, dans un modèle d’obésité induite par la diète, le développement d’une résistance à l’ASP est démontré et semble être lié à la diminution de l’expression du récepteur C5L2. L’étude finale de cette thèse (iv) évalue la contribution clinique de l’ASP et du système du complément dans une intervention visant à moduler l’interaction entre le métabolisme énergétique et l’inflammation dans le cadre d’une chirurgie de résection hépatique. Les résultats avancés dans cette thèse permettent de mieux situer la voie ASP–C5L2 à la frontière du métabolisme énergétique et de l’immunité et de clarifier son potentiel thérapeutique.
Recent research findings have characterized adipose tissue as en endocrine organ and have shown that obesity triggers the development of low-grade inflammation, termed metaflammation. This thesis focuses on one adipokine and its receptor, acylation stimulating protein (ASP) and C5L2 receptor, and their relationship with energy metabolism and metaflammation. ASP derives from the complement system and acts on adipocytes by upregulating fatty acid and glucose absorption, resulting in a net increase in lipid storage. Mice genetically deficient in components of the ASP–C5L2 pathway are obesity-resistant but hyperphagic, suggesting that the disruption of this pathway could hold a therapeutical value. This thesis sequentially evaluates in mouse models (i) the consequences of an acute ASP stimulation, (ii) metabolism in C5L2-deficient animals treated with a diabetogenic diet, (iii) and the dynamics of the ASP–C5L2 pathway in diet-induced obesity. ASP acts acutely as an anabolic hormone, stimulating glucose absorption in tissues with active glucose transport. Paradoxically, ASP also generates an acute proinflammatory response with increased cytokine release, macrophage migration and classical activation. The disruption of C5L2 receptor in a murine model treated with a diabetogenic diet induced the opposite effects on energy metabolism, aggravating the development of insulin resistance and rerouting glucose to the liver. A more pronounced phenotype of metaflammation is also measurable in C5L2 knockout mice, probably linked to the second function of the C5L2 receptor, the sequestration of the anaphylatoxin C5a. In a model of diet-induced obesity, the proof-of-concept of ASP resistance is demonstrated and possibly linked with a reduction in C5L2 expression. The final study in this thesis (iv) evaluates the clinical contribution of ASP and the complement system in the outcome of an intervention designed to modulate the interaction between metabolism and immunity in a surgical context of hepatic resection. The results shown in the present work clarify the role and the therapeutical potential of the ASP–C5L2 pathway and describe it as a bridge between inflammation and metabolic homeostasis.

L’obésité est caractérisée par un état inflammatoire chronique dit « à bas bruit », se traduisant par l’augmentation des taux plasmatiques de facteurs inflammatoires qui contribuent au développement des complications métaboliques telles que le diabète de type 2 et la résistance à l’insuline.L’inflammation chronique est initiée par l’accumulation séquentielle et finement régulée de cellules immunes dans le tissu adipeux blanc, contribuant à créer un microenvironnement inflammatoire qui altère la physiologie et l’homéostasie du tissu. Une meilleure compréhension : 1) des mécanismes contrôlant les altérations de la composition en cellules immunes du tissu adipeux blanc et 2) du rôle de ces cellules dans la fonction des principaux tissus métaboliques, pourrait, à terme, permettre de proposer de nouvelles voies thérapeutiques d’immuno-intervention dans le traitement des complications métaboliques associées à l’obésité. Durant mon parcours de thèse, j’ai étudié les conséquences métaboliques et immunologiques du traitement de souris obèses par un agent immuno-modulateur : la rapamycine, ainsi que par des probiotiques ayant des propriétés anti-inflammatoires.Partie 1 : Etude des effets de la rapamycine sur la réponse inflammatoire et l’homéostasie énergétique chez la souris obèse.Cette étude représente la partie principale de mon travail de thèse. L’objectif de mon projet de thèse était de définir les conséquences de l’administration prolongée de rapamycine (ou Sirolimus) sur l’inflammation du tissu adipeux blanc et le métabolisme glucidique de souris obèses. La rapamycine est un inhibiteur spécifique de la voie du mechanistic target of rapamycin (mTOR) possédant des propriétés immunosuppressives et antiprolifératives et qui est fréquemment utilisé chez les patients transplantés afin d’éviter le rejet du greffon. Cependant, la rapamycine a été décrite comme possédant un potentiel diabétogène et pro-inflammatoire : en effet, certains patients traités développent un diabète post-transplantation et sont plus susceptibles de présenter des pathologies inflammatoires et ceci, malgré une perte de poids. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques (bénéfiques ou délétères) de l’administration de rapamycine et 2) Définir le profil inflammatoire des souris obèses traitées, notamment dans le tissu adipeux blanc.Partie 2 : Etude des effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et la résistance à l’insuline chez la souris obèse.Les effets des probiotiques sur le développement de l’obésité et ses complications métaboliques et immunologiques associées sont contradictoires et restent donc à clarifier. Certaines études ont montré des effets obésogènes de certains probiotiques tandis que d’autres travaux décrivent des effets bénéfiques sur l’homéostasie énergétique. Les objectifs de notre étude étaient de : 1) Déterminer les conséquences métaboliques et immunologiques de l’ingestion prolongée de certaines souches (ou combinaison de souches) de probiotiques dans un modèle de souris obèses et 2) Définir les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant les effets de probiotiques sur le développement de l’obésité et de l’inflammation associée
Obesity is characterized by a low-grade chronic inflammation reflected by increased blood levels of inflammatory factors, which are known to contribute to the development of metabolic complications such as insulin resistance and type 2 diabetes.Obesity-related inflammation is initiated by the accumulation of inflammatory immune cells within the adipose tissue as observed in obese subjects, contributing to alteration of the physiology and the metabolic homeostasis of the tissue. A better understanding of the mechanisms controlling the balance between adipose tissue immune cells and the interaction of these cells with the metabolic tissues (e.g. white adipose tissue) could lead to the development of immune-based new therapeutic strategies to treat metabolic complications associated with obesity.During my PhD thesis, we worked on two projects that both aimed at studying the link between immunity and metabolism. We studied the consequences of the treatment of obese mice with the immunomodulatory drug rapamycin (Part 1) and with probiotics having anti-inflammatory properties (Part 2).Part 1: Beneficial Metabolic Effects of Rapamycin are Associated with Enhanced Regulatory Cells in Diet-Induced Obese MiceThis part corresponded to my main project. We aimed to analyze the effect of rapamycin (or Sirolimus), on the inflammatory response and the metabolic status of high-fat diet fed mice. Rapamycin is an immunosuppressive drug commonly used in transplanted patients to prevent graft rejection. However, the effects of rapamycin on metabolism remain elusive and it has been reported that rapamycin may have pro-inflammatory and prodiabetic properties since some transplanted patients can develop diabetes and inflammatory diseases. Rapamycin is a specific inhibitor of mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), a highly conserved kinase which play a key role in both metabolism and immunity. Our aims were: 1) to define the metabolic consequences of long-term rapamycin administration and 2) to analyze the immune profile of treated animals.Part 2: A Probiotic Mixture Alleviates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance in Mice through Adipose Tissue Cell-RemodelingThe effects of probiotics on the development of obesity and its associated-metabolic complications are contradictory and thus remain to be clarified. In our study, we evaluated the consequences of the consumption of different strains of probiotics (or a combination of strains) selected for their anti-inflammatory properties, on the development of obesity and inflammation. We thus defined the metabolic and immune profile of probiotic-treated obese mice, mostly focusing on the adipose tissue. Finally, we attempted to identify the cellular and molecular mechanisms by which our selected probiotics exerted their metabolic and immune protective effects

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010
Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010
Le tissu adipeux, autrefois perçu comme un organe inerte voué au stockage de gras est maintenant reconnu comme un organe sécrétant de nombreux facteurs, nommés adipokines. Certains de ces facteurs – on en compte plusieurs dizaines – influencent le métabolisme de la même façon que des hormones plus connues comme l’insuline ou le glucagon peuvent le faire. Ce mémoire porte sur l’étude de deux adipokines en particulier, la protéine stimulant l’acylation (ASP) et la résistine, en relation avec l’obésité et ses co-morbidités. Le premier projet visait à étudier les adaptions du métabolisme hépatique dans des modèles murins ne possédant pas de voie de signalisation fonctionnelle de l’ASP, des modèles résistants à l’obésité. Cette étude a permis de démontrer l’absence de stéatose hépatique et de surproduction de lipoprotéines chez ces souris en plus de mettre en évidence une utilisation altérée des substrats énergétiques par le foie. Le second projet visait à étudier les corrélations entre la résistine plasmatique et de nombreux paramètres liés au syndrome métabolique dans une population d’enfants et d’adolescents chinois. Cette étude a démontré que la résistine n’y est pas corrélée avec la résistance à l’insuline, mais qu’elle y est retrouvée en plus grande concentration s’il y a présence d’obésité centrale. Globalement, ce mémoire met en lumière tant de façon fondamentale que clinique les implications physiologiques des deux adipokines étudiées – l’ASP et la résistine – et clarifie leur potentiel thérapeutique.
Le tissu adipeux, autrefois perçu comme un organe inerte voué au stockage de gras est maintenant reconnu comme un organe sécrétant de nombreux facteurs, nommés adipokines. Certains de ces facteurs – on en compte plusieurs dizaines – influencent le métabolisme de la même façon que des hormones plus connues comme l’insuline ou le glucagon peuvent le faire. Ce mémoire porte sur l’étude de deux adipokines en particulier, la protéine stimulant l’acylation (ASP) et la résistine, en relation avec l’obésité et ses co-morbidités. Le premier projet visait à étudier les adaptions du métabolisme hépatique dans des modèles murins ne possédant pas de voie de signalisation fonctionnelle de l’ASP, des modèles résistants à l’obésité. Cette étude a permis de démontrer l’absence de stéatose hépatique et de surproduction de lipoprotéines chez ces souris en plus de mettre en évidence une utilisation altérée des substrats énergétiques par le foie. Le second projet visait à étudier les corrélations entre la résistine plasmatique et de nombreux paramètres liés au syndrome métabolique dans une population d’enfants et d’adolescents chinois. Cette étude a démontré que la résistine n’y est pas corrélée avec la résistance à l’insuline, mais qu’elle y est retrouvée en plus grande concentration s’il y a présence d’obésité centrale. Globalement, ce mémoire met en lumière tant de façon fondamentale que clinique les implications physiologiques des deux adipokines étudiées – l’ASP et la résistine – et clarifie leur potentiel thérapeutique.
Adipose tissue has been recently recognized to function as an endocrine organ in addition to its fat storage capacities. Adipose tissue secretes a number of factors named adipokines. Some of these hormones influence metabolism similarly to other well-known factors such as insulin and glucagon. This thesis is the result of studies done on two particular adipokines, acylation stimulating protein (ASP) and resistin, as well as their relationship with obesity and its co-morbidities. The aim of the first project was to understand the adaptations of hepatic metabolism in murine models with ASP-C5L2 pathway deficiencies, models that are also obesity resistant. This study demonstrated the absence of hepatic steatosis or lipoprotein overproduction in these mice in addition to showing signs of altered substrate use by the liver. The second study evaluated correlations between plasma resistin and several parameters related to the metabolic syndrome in a population of Chinese children and adolescents. This study demonstrated that resistin does not correlate with insulin resistance, but that circulating levels of resistin are increased in the presence of central obesity. Globally, this thesis shows, from both a clinical and basic science perspective, the physiological implications of the two adipokines studied – ASP and resistin – and clarifies their therapeutical potential.
Adipose tissue has been recently recognized to function as an endocrine organ in addition to its fat storage capacities. Adipose tissue secretes a number of factors named adipokines. Some of these hormones influence metabolism similarly to other well-known factors such as insulin and glucagon. This thesis is the result of studies done on two particular adipokines, acylation stimulating protein (ASP) and resistin, as well as their relationship with obesity and its co-morbidities. The aim of the first project was to understand the adaptations of hepatic metabolism in murine models with ASP-C5L2 pathway deficiencies, models that are also obesity resistant. This study demonstrated the absence of hepatic steatosis or lipoprotein overproduction in these mice in addition to showing signs of altered substrate use by the liver. The second study evaluated correlations between plasma resistin and several parameters related to the metabolic syndrome in a population of Chinese children and adolescents. This study demonstrated that resistin does not correlate with insulin resistance, but that circulating levels of resistin are increased in the presence of central obesity. Globally, this thesis shows, from both a clinical and basic science perspective, the physiological implications of the two adipokines studied – ASP and resistin – and clarifies their therapeutical potential.

Les infections virales respiratoires demeurent un enjeu majeur de santé publique dans le monde entier. C’est notamment le cas de la grippe, causée par les virus influenza, et de la COVID-19, une maladie infectieuse émergente due au virus SARS-CoV-2. De manière notable, les populations les plus à risque de développer des formes sévères de grippe ou de COVID-19, sont les individus obèses et les personnes âgées. Bien que l’obésité et le vieillissement soient associées à des altérations fonctionnelles majeures du tissu adipeux blanc, la participation de ce dernier dans la physiopathologie de la grippe ou de la COVID-19 reste très peu étudiée. Le projet de thèse s’inscrit dans cette thématique générale.Les travaux récents de notre équipe ont montré, chez la souris, que l’infection par le virus influenza entraine une reprogrammation métabolique des dépôts sous-cutanés de tissu adipeux blanc, notamment caractérisée par le brunissement du tissu : un phénomène qui correspond à l’émergence d’adipocytes beiges présentant une activité thermogénique accrue. Lors de ma thèse, par des approches expérimentales in vivo, in vitro, ex vivo et in silico complémentaires, nous avons montré que la réponse au stress du réticulum endoplasmique induit par l’infection par le virus de la grippe, et plus spécifiquement la voie signalétique PERK, est impliquée dans le brunissement du tissu adipeux blanc. Outre identifier un nouveau mécanisme moléculaire de régulation de la thermogenèse, nos travaux précisent un peu plus la place du tissu adipeux blanc dans l’infection grippale.En parallèle, nous avons étudié l’impact de l’infection par le virus SARS-CoV-2 sur les tissus adipeux blancs de hamsters jeunes adultes ou âgés - un modèle préclinique de COVID-19 récemment mis en place dans notre équipe. Nos résultats montrent que l’infection est plus sévère, en termes de morbi-mortalité, chez les animaux âgés que chez les jeunes adultes. L’analyse histomorphométrique des tissus adipeux blancs sous-cutanés et viscéraux a permis de montrer que l’infection par SARS-CoV-2 est associée à une diminution de la taille des adipocytes dans ces deux dépôts ; effet qui persiste uniquement chez les animaux âgés. De manière très intéressante, l’analyse histologique des tissus révèle la présence de nombreuses et larges zones de nécrose adipocytaire (ressemblant aux crown-like structures décrites dans les tissus adipeux blancs en contexte d’obésité) uniquement dans les dépôts sous-cutanés de tissu adipeux des animaux âgés, y compris à distance de l’infection. En cela, notre étude confirme et renforce les plus récentes données de la littérature qui décrivent un rôle majeur du tissu adipeux blanc dans la physiopathologie de la COVID-19
Respiratory viral infections remain a major public health issue, worldwide. This is particularly the case with flu, caused by influenza viruses, and COVID-19, an emerging infectious disease caused by the SARS-CoV-2 virus. Importantly, the populations most at risk of developing severe forms of flu or COVID-19 are obese individuals and the elderly. Although obesity and aging are both associated with major functional alterations of the white adipose tissue, the latter's involvement in the pathophysiology of influenza or COVID-19 remains poorly studied. The thesis project falls within this general theme.Recent work by our team has shown, in mice, that infection with the influenza virus causes metabolic reprogramming of the subcutaneous fat depots, mainly characterized by the browning of the tissue: a phenomenon which corresponds to the emergence of beige adipocytes with increased thermogenic activity. During my PhD, using complementary experimental in vivo, in vitro, ex vivo and in silico approaches, we showed that the response to influenza-infection-induced endoplasmic reticulum stress, and more specifically the PERK signaling pathway, is involved in white adipose tissue browning. Besides identifying a novel molecular mechanism that regulates thermogenesis, our work further specifies the role of the white adipose tissue in influenza infection.In parallel, we studied the impact of infection with the SARS-CoV-2 virus on the white adipose tissues of young adult and old hamsters - a preclinical model of COVID-19 recently implemented in our team. Our results showed that the infection is more severe - in terms of morbidity and mortality - in older animals than in young adults. Histomorphometric analysis of subcutaneous and visceral white adipose tissues showed that infection with SARS-CoV-2 is associated with a decrease in the size of adipocytes in these two depots; an effect that persists only in the older animals. Remarkably, the histological analysis of the tissues reveals the presence of numerous and large areas of adipocyte necrosis (resembling the “crown-like structures” that can be observed in white adipose tissues in the context of obesity) only in the subcutaneous fat depots of the older animals, even at distance from infection. As such, our study confirms and strengthens the most recent data in the literature, which describes a major role of the white adipose tissue in the pathophysiology of COVID-19

Les myosites représentent un ensemble de maladies musculaires auto-immunes touchant les muscles squelettiques et conduisant à des atteintes graves. Si la plupart des patients répondent aux traitements conventionnels, certains restent réfractaires. La fraction vasculaire stromale (FVS), fraichement extraite du tissu adipeux, ou les cellules souches en dérivant (ADSC) par culture d’amplification ont montré des résultats prometteurs dans différentes pathologies auto-immunes et pourraient permettre la prise en charge de ces patients. Afin d’évaluer leur potentiel et d’étudier les mécanismes d’action de ces thérapies, nous avons réalisé des études précliniques in vitro et in vivo. Pour cela, nous avons caractérisé et utilisé un modèle murin de myosites, la souris NOD Icos-/-, présentant des atteintes musculaires spontanées associées à des infiltrats leucocytaires importants. Afin de se rapprocher de l’utilisation autologue de ces thérapies, nous avons réalisé des greffes syngéniques de FVS et d’ADSC dans ce modèle. Nous avons pu observer un ralentissement de l’évolution de la symptomatologie, une réduction de la perte de force musculaire ainsi qu’une diminution de l’atrophie musculaire in vivo. Nous avons mis en évidence une meilleure efficacité des ADSC, en particulier lors des tests in vitro. Ces tests réalisés avec des cellules de donneurs, évaluant l’efficacité de la régénération (test de formation de colonies fibroblastiques) et l’effet immunomodulateur (test d’inhibition de la prolifération lymphocytaire), ont permis de démontrer l’effet dose-dépendant de ces thérapies ainsi que la supériorité des ADSC à la fois en termes d’efficacité maximale et de dose inhibitrice de 50% de l’effet immunomodulateur. Ils nous ont aussi permis d’identifier des marqueurs prédictifs des effets prolifératif (CD90, CD105 ou encore le taux élevé de cellules souches hématopoïétiques) et immunomodulateur (CD73 ou le taux de macrophages) de ces thérapies. L’ensemble de ces éléments démontrent le potentiel de ces thérapies dans le traitement des myosites et l’intérêt d’investiguer leur effet au travers d’essais cliniques
Myositis is a group of autoimmune muscular diseases affecting skeletal muscles, leading to severe damage. While most patients respond to conventional treatments, some remain refractory. The stromal vascular fraction (SVF), freshly extracted from adipose tissue, or stem cells derived from it (ADSC) by expansive culture have shown promising results in various autoimmune pathologies and could enable the management of these patients. To assess their potential and study the mechanisms of action of these therapies, we carried out preclinical studies in vitro and in vivo. To this end, we characterized and used a mouse model of myositis, the Icos-/- NOD mouse, showing spontaneous muscle damage associated with extensive leukocyte infiltrates. To be closer of the autologous use of these therapies, we performed syngeneic transplants of FVS and ADSC in this model. We observed a slowdown in the progression of symptoms, a reduction in the loss of muscle strength and a decrease in muscle atrophy in vivo. We have demonstrated a greater efficacy of ADSCs, particularly in in vitro assays. These tests, carried out with donor cells and assessing regenerative efficacy (fibroblast colony forming unit assay) and immunomodulatory effect (lymphocyte proliferation inhibition assay), demonstrated the dose-dependent effect of these therapies, as well as the superiority of ADSCs in terms of both maximum efficacy and 50% inhibitory dose of the immunomodulatory effect. They also enabled us to identify markers predictive of the proliferative (CD90, CD105 or high hematopoietic stem cell count) and immunomodulatory (CD73 or macrophage count) effects of these therapies. All these elements demonstrate the potential of these therapies in the treatment of myositis, and the interest of investigating their effect through clinical trials

Une malnutrition périnatale sensibilise au développement, à l’âge adulte, du syndrome métabolique. Ce syndrome est associé à une altération de l’équilibre entre prise alimentaire et dépense énergétique. L’axe hypothalamo-adipocytaire, constitué du système nerveux central et du tissu adipeux, joue un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme. En effet, ces deux tissus vont, via la leptine, être capables de réguler la prise alimentaire et la dépense énergétique. Peu de travaux ont porté sur les conséquences de stress périnataux sur la mise en place de l’axe hypothalamo-adipocytaire chez le nouveau-né.Nous avons entrepris, en ciblant nos travaux sur la leptine, d’analyser les conséquences d’une dénutrition maternelle périnatale (DMP) de 50% (modèle FR50) sur la mise en place de cet axe chez le raton de la naissance au sevrage.Les animaux témoins présentent un pic de leptine autour de la deuxième semaine de vie qui est fortement réduit chez les ratons FR50. Cette diminution est associée à une altération des connexions hypothalamiques des neurones à POMC. La réduction des taux de leptine chez le nouveau-né est conjointe à une diminution des concentrations de leptine dans le plasma des mères et dans le lait, ce qui montre que la période de lactation et le statut nutritionnel maternel jouent un rôle capital dans les mécanismes de programmation. En périphérie, les animaux FR50 présentent un changement transitoire de phénotype du tissu adipeux périgonadique, avec l’apparition d’un phénotype de type brun. L’ensemble de nos travaux indique que la DMP modifie la mise en place de l’axe hypothalamo-adipocytaire et que la période de lactation constitue une période clé pour la programmation de mécanismes impliqués dans le contrôle du métabolisme énergétique
Perinatal malnutrition sensitizes to the development of chronic adult diseases such as the metabolic syndrome. These metabolic disorders frequently result from an imbalance between food intake and energy expenditure.The brain-adipose axis (BAA) that is constituted from central nervous system and adipose tissues plays a crucial role in the regulation of metabolism. These two tissues indeed control both food intake and energy expenditure, via different factors such as leptin. Little is known concerning the consequences of perinatal stress on the development of BAA in newborns,.The major goal of my Ph D was to analyze the consequences of a 50% maternal perinatal undernutrition (FR50 model) on the development of BAA in male rat from birth to weaningControl animals exhibited a plasma surge of leptin around the second week of life while this peak was drasticallyreduced in FR50 pups. This reduction is associated with an alteration of the hypothalamic projections of POMC nerve fibers. The decreased leptin plasma levels in FR50 pups is accompanied by a reduction of leptin concentration both in plasma from mothers as in the milk from undernourished mothers, reinforcing the idea that lactation and nutritional status of the mother during this period are key “programming” factors. Interestingly, in postnatal day (PND) 21 FR50 animals, perigonadal adipose tissue exhibited a transient modification with the acquisition of a brown-like Altogether, our results indicate that maternal perinatal undernutrition modifies the development of the BAA and that lactation is a critical timewindow for the programming of mechanisms involved in the regulation of energy metabolism

Les images acquises avec un tomodensitomètre à double énergie (DECT) fournissent la détermination du numéro atomique effectif et de la densité électronique. L'objectif de ce mémoire est de développer un modèle d'identifiation de tissu applicable en curiethérapie, le modèle de tissu réduit à trois éléments, basé sur ces quantités et de le comparer avec une méthode existante dans la littérature, le calcul de la distance de Mahalanobis. Les deux modèles sont appliqués à des images DECT du fantôme de calibration Gammex RMI 467 et pour un sous-ensemble de tissus. Les distributions de dose sont calculées avec des simulations numériques Monte Carlo avec une source point ayant le spectre d'énergie de l'iode 125. Le modèle de tissu réduit à trois éléments reproduit les distributions de dose de référence et peut être utilisé comme étant une méthode d'identifiation de tissu valide pour effectuer un calcul de dose à partir d'images DECT.
Clinical Dual-Energy Computed Tomography (DECT) images provide the determination of the effective atomic number and the electronic density. The purpose of this study is to develop a new assessment model of tissues, named the reduced three elements tissue model, for dose calculations from DECT images in brachytherapy and compare it to a known identification method, assignment through the Mahalanobis distance. Both models are applied to DECT scans of the Gammex RMI 467 phantom and for a subset of 10 human tissues. Dose distributions are calculated from Monte Carlo simulations with a point source having the energy spectrum of 125I. The reduced three elements tissue model provides dose equivalence to reference tissues and is equivalent to the calculation of the Mahalanobis distance. The model constructed can be used as a scheme to assess tissues from DECT images for dose calculation.

Etude longitudinale, a partir de donnees recueillies au cours de biopsies (diametre moyen et distribution du diametre des adipocytes), pour etudier la variation individuelle dans le developpement cellulaire des tissus chez le lapin

L'objet essentiel de cette recherche est d'appréhender la valeur heuristique du modèle hexagonal régulier émanant des théories des lieux centraux. Le lien entre le modèle hexagonal régulier, les principes d'organisation et les concepts des théories des lieux centraux est d'abord examiné. Une attention particulière est donnée à la théorie de la centralité et aux autres travaux de Walter Christaller, ainsi qu'à la théorie des régions économiques d’August Losch. Une vue d'ensemble des théories des lieux centraux plus récentes et des applications du modèle hexagonal sur des trames urbaines régionales est fournie. Le modèle hexagonal sur des trames urbaines régionales est fournie. (seuls les nœuds et les arêtes sont significatifs), soit comme un pavage (la forme et le contenu sont significatifs). La seconde partie traite du maillage hexagonal. Sur l'exemple de la France, il apparait que le modèle géométrique régulier ne s'adapte pas à la structure et à l'organisation de la trame urbaine. La troisième partie, fondée sur les recherches effectuées par Georges Nicolas sur la Suisse occidentale, atteste la même inadéquation pour le pavage hexagonal. Il est donc proposé de substituer une grille polygonale et adaptable à la traditionnelle mosaïque hexagonale régulière
The main aim of this research is to look into the heuristic value of the regular hexagonal patterns as these appear in central place theories. The link between regular hexagonal patterns, principles of organization, and concepts of central place theories is first examined. Particular attention is given to the theory of centrality and other works by Walter Christaller, and to the theory of economic regions proposed by August Losch. An overview of more recent theories of central places and applications of hexagonal patterns on urban webs in regional settings is provided. The regular hexagonal pattern can be conceived either as a mesh (only nodes and edges are significant), or as a grid which actually contains people and functions. The second part deals with the regular hexagonal tesselation. Using the example of France, the regular geometric pattern is shown not to fit the structure and organization of the urban web. The third part, based upon Georges Nicolas research on Western Switzerland, confirms the same lack of fit for the regular hexagonal grid. For this reason, an adaptable polygonal grid is proposed as a substitute for the traditional and regular hexagonal tesselations. (abstract by Peter R. Gould and Sylvie Adam)

L'élastographie consiste à mesurer quantitativement l'élasticité des tissus afin de remplacer le contrôle tactile souvent exercé par les médecins. Ce contrôle tactile, connu sous le nom de palpation, a pour but d'estimer qualitativement l'élasticité des tissus. L'élastographie est motivée par la grande différence d'élasticité observée entre les tissus sains et les tumeurs dans lesquelles l'élasticité peut être jusqu'à 30 fois plus grande. L'élasticité devient alors un paramètre important dans la caractérisation des tissus mous. Dans les tissus mous, l'élasticité est pilotée par l'élasticité de cisaillement qui est mise en jeu lors de la propagation des ondes de cisaillement. Leur étude peut donc permettre de quantifier des informations tactiles. Nous proposons ici de développer des outils numériques pour l'étude théorique de la propagation d'onde de cisaillement dans un milieu élastique. Une évolution de la technique d'élastographie impulsionnelle, basée sur l'utilisation d'un nouveau type de transducteur ultrasonore associé à un système d'acquisition ultrasonore multivoie, est aussi proposée. La validation de ce dispositif et des algorithmes correspondants est ensuite réalisée sur fantômes. Nous développons un nouveau type de milieux modèles, un mélange de copolymère dans l'huile, imitant les propriétés mécaniques et acoustiques des tissus mous pour l'élastographie. Enfin, nous réalisons une comparaison de la mesure d'élasticité obtenues en élastographie impulsionnelle avec celle obtenue en élastographie par résonance magnétique afin d'étudier les différences possibles entre ces techniques de plus en plus utilisées pour le diagnostic de la fibrose hépatique
Elastography is to quantitatively measure the elasticity of tissue to replace the tactile control often exercised by physicians. This tactile control known as palpation, aims at qualitatively estimate the elasticity of tissues. Elastography is motivated by the large difference of elasticity observed between normal tissues and tumors in which elasticity can be up to 30 times greater. Elasticity becomes an important parameter in the characterization of soft tissues. In soft tissues, elasticity is driven by the shear elasticity, which is involved in the propagation of shear waves. Their study can thus help quantify the tactile information. We propose to develop computational tools for the theoretical study of shear wave propagation in elastic medium. An evolution of the transient elastography technique, based on the use of a new type of ultrasonic transducer combined with an ultrasonic multichannel acquisition system, is also proposed. The validation of this system and corresponding algorithms are then performed on phantoms. We develop a new kind of material models, a mixture of copolymer-in-oil, mimicking the mechanical and acoustic properties of soft tissues for elastography. Finally, we conduct a comparison of the measurement of elasticity obtained by transient elastography with that obtained by magnetic resonance elastography to study possible differences between these techniques increasingly used for the diagnosis of liver fibrosis

L'ostéoporose est un problème majeur de santé publique (150000 fractures par an en France), qui se traduit par une diminution de la masse et de la « qualité » osseuse entraînant une augmentation du risque fracturaire. Basés uniquement sur une mesure de densité minérale osseuse, les moyens cliniques actuels de diagnostic de cette pathologie apparaissent insuffisants pour quantifier précisément la résistance mécanique de l'os. Dans cette optique, il est primordial de pouvoir évaluer non seulement l'évolution de masse osseuse au cours du temps, mais également ses propriétés mécaniques tant macro que micro. Cette thèse est consacrée au développement d'un modèle numérique de remodelage osseux intégrant des paramètres mécano-biologiques permettant de simuler à la fois la dégradation d'une microstructure d'os trabéculaire au cours du temps ainsi que son adaptation mécanique. Une modification de ces paramètres permet de simuler des cas pathologiques avec ou sans traitements anti-ostéoporotiques. Le remodelage est ensuite couplé au processus de mécanotransduction, en intégrant l'influence du chargement mécanique sur la réponse cellulaire. Différents cas de chargement ont été ainsi modélisés, en particulier faible chargement tel que l'alitement, ou surchargement tel que la pratique d'activités sportives. L'hyperminéralisation ainsi que l'hétérogénéité du tissu osseux ont été intégrés au modèle et leur influence sur la localisation des sites de remodelage a été également analysée. Les résultats des simulations obtenus à partir de microarchitectures d'os humain sur plusieurs années sont encourageants car ils concordent avec les observations cliniques
Osteoporosis is characterized by a low bone mass density but also an alteration of mechanical properties. The clinical diagnostic is made from the measure of the bone mineral density (BMD) but this examen seems insufficient to quantify bone resistance. In this work, a numerical model of cancellous bone degradation, aging and mechanical adaptation is proposed. Based on hypermineralization, this model simulates the cancellous bone remodeling process over many years. This model allows to predict the behavior of cancellous adaptation in a mechanical low loading case for instance. Results are similar to clinicial tendancy

Contexte : Le tissu biologique mou présente une organisation structurelle extrêmement complexe et est le siège de nombreux phénomènes d'échanges. De nombreuses applications s'étendant du diagnostic clinique à l'ingénierie tissulaire nécessitent la connaissance du comportement mécanique du tissu. A cette fin, de nombreuses approches plus ou moins satisfaisantes sont développées. Elles s'efforcent toutes de tenir compte de manière plus ou moins systématique de la microstructure du milieu. La considération du tissu biologique comme un milieu micromorphe donne des résultats probants dans sa particularisation au milieu micropolaire appliquée au tissu osseux. Il est donc fort probable que des résultats du genre soient obtenus pour d'autres tissus. Notre travail était orienté vers le tissu cardiaque et la problématique de l'infarctus ischémique. Dans ce contexte, il nous a semblé que la particularisation de comportement la mieux adaptée est celle d'un milieu à microdilatation. Travail réalisé : Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse est essentiellement numérique. Il a pour objectif de mettre en lumière les particularités de la réponse à une sollicitation extérieure d'un échantillon de milieu à microdilatation. Cette étape est essentielle pour l'analyse future des résultats d'expériences qui seront menées. Il a également pour objectif d'étudier les potentialités du modèle vis-à-vis du tissu cardiaque en considérant l'infarctus ischémique et la perte associée de la capacité d'éjection de volume sanguin. Les outils numériques d'analyse de tels milieux sont en plein développement. Il nous a fallu développer notre propre outil basé sur la LPI-BEM (Local Point Interpolation - Boundary Element Method). Du fait de la similitude des équations de champs associées, la validité de la stratégie numérique mise en oeuvre est testée sur le cas d'un matériau piézoélectrique. Ce choix n'est pas innocent car, dans l'avenir la considération du milieu piézoélectrique à microdilatation permettra d'analyser le cas d'une sollicitation électrique du tissu. Les détails de cette stratégie numérique originale sont consignés dans le chapitre 2 du mémoire. Le chapitre 3 est consacré à l'analyse de la robustesse de la méthode et aux particularités de la réponse d'un milieu à microdilatation. Le quatrième chapitre est consacré à l'application au tissu cardiaque. En se limitant au cas de petites déformations, on montre que le modèle est bien adapté à la représentation du comportement du tissu cardiaque. En effet, assimilant le ventricule gauche à une structure tubulaire, la fraction d'éjection du ventricule gauche (critère clinique d'insuffisance cardiaque) est fortement diminuée en présence d'une zone infarcie. Cette dernière est modélisée comme une région à frontière diffuse où les points matériels ont perdu leur capacité de « respirer ». Ces résultats sont prometteurs. Ils encouragent à poursuivre dans cette voie en prenant en compte le caractère anisotrope du tissu et en se plaçant dans le cadre des grandes déformations
Background: A soft biological tissue is subjected to numerous exchange phenomena and has an extremely complex structural organization. The knowledge of its mechanical behavior is required in many applications ranging from clinical diagnostic to tissue engineering. To achieve this goal, more or less satisfactory approaches are developed. They all seek to take into account in a more or less systematic manner the microstructure of the medium. Assuming that the biological tissue is a particular micromorphic medium (micropolar medium) leads to good results in the case bone tissue. It is therefore likely that the results of this kind will be obtained for other tissues. Our interest is on the heart tissue and the problem of ischemic heart attack. In this context, it seemed that the most appropriate behavior particularization is that of a microdilatation medium. Work done: The work presented in this thesis is essentially numerical. It aims to highlight the features of the response of microdilatation medium to an external mechanical load. This step is essential for the analysis of the experimental results to be conducted in the future. The work also aims to investigate the potentialities of the model with respect to the heart tissue regarding heart attack and the associated loss of the ability to eject sufficient blood volume. The numerical tools for the analysis of such media are in increasing development. We had to develop our own tool based on the LPI-BEM (Local Point Interpolation - Boundary Element Method). Because of the similarity of the associated field equations, the validity of the numerical strategy is assessed in the case of a piezoelectric material. This choice is not innocent because the piezoelectric medium with microdilatation will allow analyzing the case of an electrical solicitation of the tissue. The details of this original numerical approach are given in Chapter 2 of the thesis. Chapter 3 is devoted to the analysis of the robustness of the method and to the peculiarities of the response of a microdilatation medium. The fourth chapter is devoted to the application to the cardiac tissue. By limiting the study to the case of small strains, it is shown that the model is well suited to the representation of the behavior of cardiac tissue. Indeed, considering the left ventricle as a tubular structure, the left ventricle ejection fraction (clinical criterion of the heart failure) is greatly reduced in the presence of an infarcted area. The latter is modeled as a zone with diffuse boundary where the material points have lost their ability to "breath". These results are promising and encourage further investigations in this direction by taking into account the anisotropic nature of the tissue in a geometrically nonlinear context

Les fonctions biologiques sont le résultat de l'interaction de beaucoup de processus, avec différents objectifs, complexités, niveaux de hiérarchie, et changements de conditions que modifient le comportement de systèmes. Nous utilisons des équations différentielles ou dynamiques plus générales, et systèmes stochastiques de transition pour décrire la dynamique de changements des modèles. La composition, réconciliation et réutilisation des modèles nous permettent d'obtenir des descriptions de systèmes biologiques complètes et compatibles et leur combiner. Notre spécification de systèmes hybrides avec BioRica assure l'intégrité de modèles, et implémente notre approche. Nous appliquons notre approche pour décrire in-silico deux systèmes: la dynamique de la fermentation du vin, et des décisions cellulaires associées à la formation de tissu d'os
The main aim of this thesis is to develop an approach that allows us to describe biological systems with theoretical sustenance and good results in practice. Biological functions are the result of the interaction of many processes, that connect different hierarchy levels going from macroscopic to microscopic level. Each process works in different way, with its own goal, complexity and hierarchy level. In addition, it is common to observe that changes in the conditions, such as nutrients or environment, modify the behavior of the systems. So, to describe the behavior of a biological system over time, it is convenient to combine different types of models: continuous models for gradual changes, discrete models for instantaneous changes, deterministic models for completely predictable behaviors, and stochastic or non- deterministic models to describe behaviors with imprecise or incomplete information. In this thesis we use the theory of Composition and Hybrid Systems as basis, and the BioRica framework as tool to model biological systems and analyze their emergent properties in silico.With respect to Hybrid Systems, we considered continuous models given by sets of differential equations or more general dynamics. We used Stochastic Transition Systems to describe the dynamics of model changes, allowing cofficient switches that control the parameters of the continuous model, and strong switches that choose different models. Composition, reconciliation and reusing of models allow us to build complete and consistent descriptions of complex biological systems by combining them. Compositions of hybrid systems are hybrid systems, and the refinement of a model forming part of a composed system results in a refinement of the composed system. To implement our approach ideas we complemented the theory of our approach with the improving of the BioRica framework. We contributed to do that giving a BioRica specification of Hybrid Systems that assures integrity of models, allowing composition, reconciliation, and reuse of models with SBML specification.We applied our approach to describe two systems: wine fermentation kinetics, and cell fate decisions leading to bone and fat formation. In the case of wine fermentation, we reused known models that describe the responses of yeasts cells to different temperatures, quantities of resources and toxins, and we reconciled these models choosing the model with best adjustment to experimental data depending on the initial conditions and fermentation variable. The resulting model can be applied to avoid process problems as stuck and sluggish fermentations. With respect to cell fate decisions the idea is very ambitious. By using accurate models to predict the bone and fat formation in response to activation of pathways such as the Wnt pathway, and changes of conditions affecting these functions such as increments in Homocysteine, one can analyze the responses to treatments for osteoporosis and other bone mass disorders. We think that here we are giving a first step to obtain in silico evaluations of medical treatments before testing them in vitro or in vivo

Ce travail de thèse traite du développement d’une maille en titane imprimée en 3D pour le comblement des grands défauts osseux. La perte de substance osseuse intervient lors de traumatismes importants ou de chirurgies ablatives (dues à des infections ou à des cancers). Lorsque le défaut atteint un stade critique, la régénération osseuse est impossible et on assiste à une perte de fonction. Il faut alors recourir à des chirurgies reconstructrices comme par exemple la reconstruction mandibulaire. Aujourd’hui, la chirurgie communément pratiquée pour reconstruire la mandibule est la reconstruction par lambeaux libres de fibula, laquelle demande un investissement en temps et en ressource colossale pour des résultats mitigés avoisinant les 10% de taux d’échec. En nous basant sur la littérature internationale, nous avons développé une maille en titane imprimée en 3D pour remplacer l’autogreffe de fibula et ainsi limiter les effets secondaires liés au site donneur tout en offrant aux cellules mésenchymateuses des conditions optimales à la colonisation osseuse. D’un point de vue mécanique, cela consiste à abaisser la rigidité native du titane (110GPa) à une rigidité comprise entre 0,1 et 1 GPa. Pour réaliser cette maille, nous avons mis en place une méthodologie de design qui nous a permis d’innover en mettant au point un système de reprise de charge. Ce système de reprise de charge permet d’adapter la réponse de l’implant en fonction de l’intensité de la sollicitation, ce qui permet de combiner une rigidité faible et une résistance à l’effort élevée. Les différentes itérations de design ont été testées par éléments finis, jusqu’au motif final, lequel a été caractérisée lors de tests mécaniques réels en compression, en traction et en flexion. Remplissant la majorité du cahier des charges, nous avons ensuite mis au point une étude animale, laquelle sera réalisée ultérieurement. Enfin, cette étude a permis de mettre en évidence certaines limitations de l’impression 3D métallique, principalement liés aux surfaces non supportées que nécessitent la reprise de charge. Cette maille très prometteuse est aujourd’hui en cours d’optimisation pour permettre d’être rapidement mise à la disposition des patients
The work detailed in this thesis is about a titanium 3D printed mesh for large bone defects. Large bone defects are often due to surgical resections, performed after a cancer or an infection. When the defect reach a critical size, bone regeneration is impossible and it often leads to the loss of function. When it happened, the wound need to be cured using reconstructive surgery. The mandibular reconstruction is one of the most performed reconstructive surgery. Nowadays, we reconstruct the mandible with the fibula free flap technique, which require huge amount of time and resources for mixed results (around 10% failure rate). Based on the international literature, we developed a titanium 3D printed mesh to replace the fibula autograft and limit its side effect while offering to mesenchymal cells optimal growing environment. On the mechanical point of view, this environment requires to decrease the titanium initial rigidity from 110GPa to a range between 0.1 and 1GPa. In order to achieve that goal, we have developed a design methodology that lead us to innovation. We developed a load restauration system that allow us to combine low rigidity and high resistance. In order to find the final design, we used finite element modeling. Then, the final design have been tested mechanically in compression, traction and flexion. Because most of the requirements were reached, we designed an animal study which should take place in the next years. Eventually, we discovered some limitation for metallic 3D printing, essentially due to unsupported areas required for the load restauration. This innovative mesh is today optimized in order to be rapidly given to patients in the need

Le disque intervertébral est probablement le plus extraordinaire des tissus du vivant, principalement en raison de propriétés inhabituelles dépendantes du temps, fortement influencées par l'environnement biochimique et par la charge mécanique appliquée. L'établissement de relations structure-propriété précises pour le tissu de l’annulus fibrosus du disque intervertébral est fondamental afin d’obtenir une modélisation fiable de la colonne vertébrale humaine. La difficulté provient de la multi-axialité et de l'anisotropie de la réponse tissulaire ainsi que de la dépendance régionale d'une structure hiérarchique complexe interagissant avec l'environnement biochimique. De plus, l’annulus fibrosus présente un comportement transversal unique dépendant du temps pour lequel une représentation constitutive complète n'est pas encore développée. Un modèle constitutif chimio-viscoélastique à base physique prenant en compte l’architecture de l’annulus fibrosus et son environnement biochimique a ainsi été proposé. Des modèles numériques d'échantillons de l’annulus fibrosus et d'unités vertébrales fonctionnelles lombaires (disque et vertèbres adjacentes) ont été développés en tenant compte de la matrice interlamellaire reliant les lamelles renforcées de fibres. A l'échelle de l'échantillon, les capacités du modèle sont vérifiées par des comparaisons avec des observations expérimentales pour diverses conditions en termes d'osmolarité, de vitesse de déformation et de multi-axialité tout en considérant la dépendance régionale. Nos résultats démontrent le rôle déterminant de la matrice interlamellaire dans la réponse multi-axiale du disque. Les différents scénarios appliqués aux unités lombaires démontrent les capacités prédictives multi-axiales encourageantes de notre approche, ce qui en fait un outil prometteur pour la prédiction à long terme du comportement de la colonne vertébrale humaine, y compris la dépendance à l'âge
The intervertebral disc is probably the most extraordinary tissue that the nature produces, mainly for its unusual time-dependent properties strongly influenced by the biochemical environment and the applied mechanical loading. Establishing accurate structure-property relationships for intervertebral disc annulus fibrosus tissue is a fundamental task for a reliable computer simulation of the human spine. The difficulty emanates from the multi-axiality and the anisotropy of the tissue response along with regional dependency of a complex hierarchic structure interacting with the biochemical environment. In addition, the annulus fibrosus exhibits an unusual time-dependent transversal behavior for which a complete constitutive representation is not yet developed. A physically-based chemo-viscoelastic constitutive model that takes into account an accurate disc annulus structure in relation with the biochemical environment is proposed. Numerical models of annulus specimens and lumbar functional spinal units (one disc and the adjacent vertebrae) are designed while taking into consideration the interlamellar matrix connecting the fibers-reinforced lamellae. At the specimen scale, the model capabilities are verified by experimental comparisons under various conditions in terms of osmolarity, strain-rate and multi-axiality while considering the regional dependency. Our results highlight the determinant role of the interlamellar matrix in the disc multi-axial response. The different scenarios applied to lumbar units show encouraging multi-axial predictive capabilities of our approach making it a promising tool for human spine behavior long-term prediction including age-dependency

La ville est une agrégation urbaine permettant d’offrir divers services à ses citadins. Elle constitue un système complexe qui dépend de plusieurs facteurs sociaux et économiques. La configuration de l’espace influence d’une manière importante l’accessibilité aux différentes fonctionnalités de la ville. L’analyse spatiale de la structure urbaine est réalisée sur les villes afin d’étudier les caractéristiques de l’espace et pouvoir évaluer son potentiel fonctionnel. L’enjeu de la thèse est de proposer une approche d’analyse spatiale qui prenne en compte les différents aspects structurels et sémantiques de la ville. Un modèle basé sur les graphes a été proposé pour représenter le réseau de transport multimodal de la ville qui garantit l’accessibilité aux différents points d’intérêt. Les super-réseaux ont été utilisés pour intégrer la possibilité d’un transfert intermodal dans le modèle de transport par des liens d’interdépendance entre les sous-graphes associés aux différents modes de transport. L’aspect temporel a été représenté dans le modèle par des attributs spécifiant les contraintes temporelles caractérisant le parcours de chaque noeud et chaque arc tels que le temps d’exploration, le temps d’attente et le temps requis pour les pénalités routières. L’aspect fonctionnel est introduit par le concept d’activité. Nous avons proposé un modèle conceptuel qui vise à modéliser les différents éléments contextuels qui peuvent affecter la planification et l’exécution des activités urbaines tels que le cadre spatio-temporel et le profil de l’utilisateur. Ce modèle conceptuel de données a été enrichi par un système de gestion de connaissances qui vise à représenter des informations sur les comportements des individus dans le cadre d’une activité selon les profils et le contexte spatio-temporel. Nous nous basons sur des données collectées dans le cadre d’une enquête de déplacement pour l’extraction de connaissances à l’aide d’algorithmes de classement et de recherche de motifs séquentiels. Les connaissances extraites sont représentées par un système de gestion de règles permettant la planification contextuelle de l’activité à partir d’un programme d’activité adapté à un profil donné, des itinéraires assurant la réalisation de l’activité sont générés en formant un réseau d’activité contextuel. L’algorithme de recherche d’itinéraires s’appuie sur l’algorithme A* qui permet, à travers une fonction heuristique, la réduction de la complexité de la recherche en prenant en compte l’aspect temporel de l’activité et la structure multimodale de réseau. L’expérimentation de l’approche a été réalisée sur quatre villes Françaises dans l’objectif de générer des réseaux thématiques associés aux différentes activités réalisées par des profils différents. L’aspect fonctionnel représenté dans ces réseaux fait l’objet d’une analyse spatiale qui consiste à étudier la configuration de l’espace tout en prenant en compte l’usage contextuel des utilisateurs. L’analyse est basée sur les opérateurs de centralité définis par la syntaxe spatiale ainsi que des opérateurs d’étude de couverture des réseaux thématiques originaux
The city is an urban aggregation allowing to offer diverse services to his city-dwellers. She establishes a complex system which depends on several social and economic factors. The configuration of the space influences in a important way the accessibility to the various features of the city. The spatial analysis of the urban structure is realized on cities to study the characteristics of the space and be able to estimate its functional potential. The aim of the thesis is to propose an approach to spatial analysis which takes into account the various structural and semantic aspects of the city. A model based on the graphs was proposed to represent the multimodal transport network of the city which guarantees the accessibility to the various points of interest. Super-networks were used to integrate the possibility of an intermodal transfer into the model of transport by links of interdependence between the sub-graphs associated to the various means of transportation. The temporal aspect was represented in the model by attributes specifying the temporal constraints characterizing the itinerary of every node and every edge such as the time of exploration, the waiting time and the time required for the road penalties. The functional aspect is introduced by the concept of activity. We proposed a conceptual model which aims to model the various contextual elements which can affect the planning and the execution of the urban activities such as the spatiotemporal frame and the profile of the user. This model was enriched by knowledge management which aims to represent information about individual behaviors. The extracted knowledge are represented by a management system of rules allowing the contextual planning of the activity

Le projet de cette thèse porte sur le développement de dépôts lipidiques ectopique et leur modulation suite à des intervenions thérapeutiques par imagerie résonance magnétique.Dans notre première étude, nous avons établi l’ordre chronologique d’apparition de graisses ectopiques et d’anomalies cardiaques dans un modèle de souris soumises à un régime riche en graisse et en sucre. Un traitement de courte durée à l’exendine-4 permet une amélioration de tous les paramètres altérés. Dans la deuxième étude, nous avons évalué l’impact d’un traitement de l’obésité sur les dépôts ectopique de graisse cardiaque (TAE et stéatose), hépatique et pancréatique à deux temps (6 mois et 32 mois) après chirurgie bariatrique. Nous avons montré que ce traitement chirurgical permet une réduction de tous ces dépôts, avec une cinétique différente. Enfin, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à l’effet du poids de naissance sur le développement de tissu adipeux épicardique. Cette étude nous a permis de mettre en évidence qu’il existe une accumulation plus importante de TAE à l’âge adulte lorsque le poids de naissance est augmenté ; et que les paramètres poids de naissance et croissance entre 2 et 12 ans, jouent un rôle important dans la mise en place de ce dépôts de graisse ectopique. En somme, ces résultats permettent une avancée dans la compréhension du développement des dépôts de graisses et de leur modulation
The project of this thesis mainly focuses on ectopic lipid deposition development and their flexibility following therapeutic intervention. In our first study, we set out chronological order of ectopic fat onset and cardiac abnormalities in a high fat high sucrose mice model. Short duration exendin-4 treatment reverses every altered parameter. In the second study, we assessed treatment of obesity effect on cardiac ectopic fat deposition (EAT and steatosis), as well as hepatic and pancreatic fat at two different time points (6 months and 32 months) after bariatric surgery. We show significant reduction of every ectopic fat deposition, however in different kinetic. Finally, in a third study, we investigate birth weight effect on epicardial adipose tissue development. This study demonstrate important EAT accumulation in adulthood when birth weight is increased. Furthermore, birth weight and catch up growth in childhood between 2 and 12 years parameters impact significantly the development of epicardial fat.In summary, these results provide better understanding of ectopic fat deposition development and modulation

Le socket prothétique (dit aussi emboiture prothétique), élément d'interface essentiel entre le moignon du patient et le dispositif prothétique, est le plus souvent le lieu où se définit le degré de réussite prothétique. C'est la partie la plus critique de la prothèse, personnalisée pour s'adapter au membre résiduel unique de l'amputé. Sans une forme et un ajustement approprié du socket, la prothèse devient inconfortable, voire inutilisable, et provoque des douleurs et des problèmes de peau. La production prothétique actuelle manque encore de normes numériques universelles pour concevoir un socket. La pratique actuelle est coûteuse et repose sur les raffinements manuels du technicien orthopédiste, et la qualité de l'ajustement est strictement corrélée à ses compétences ainsi qu'aux retours subjectifs du patient lors des phases d’essai de la prothèse fabriquée. La thèse vise à mener une analyse approfondie d'une conception optimale de l'emboîture prothétique en étudiant un processus alternatif de conception assistée par ordinateur. Ce processus est entièrement basé sur le modèle virtuel du membre résiduel du patient et repose sur le calcul de l’interaction emboîture-moignon. Un calcul rapide est favorable dans ce cas, c'est pourquoi nous proposons d'utiliser le système Mass-Spring (MSS) au lieu de la méthode FE largement utilisée pour modéliser les tissus mous du membre résiduel. Une nouvelle configuration du modèle MSS est proposée pour respecter la propriété de non compressibilité des tissus mous en ajoutant des « ressorts correctifs » non linéaires. Le modèle numérique doit être généré à partir du modèle scanné du moignon. À cette fin, nous proposons un schéma de fusion de quatre capteurs de profondeur à bas coût pour un scan rapide et économique avec des techniques de réduction des erreurs. Enfin, le membre résiduel virtuel est utilisé dans la phase de conception du socket. Une méthode de conception paramétrique est proposée et étudiée. Le problème de conception est transformé en problème de satisfaction des contraintes dérivées du calcul inverse de l'interaction socket-moignon. L'approche inverse a été choisie pour éliminer le besoin d'une formulation de contact coûteuse. Ce fait conduit à des calculs rapides, et par conséquent, permet de fournir des retours numériques en temps réel pendant le processus de conception. Le système a été implémenté pas programmation C++ avec une interface graphique où les retours numériques sont donnés sous forme d’une carte de radar. La validation a été faite en comparant les résultats de notre système avec la sortie des simulations FE. Le système a été implémenté avec une interface graphique conviviale et virtuellement testé et validé numériquement. Ce système réduit les limites des pratiques actuelles. Cependant, de nombreux travaux sont encore en cours pour affiner et développer le système et le valider par des expériences cliniques
The prosthetic socket, an essential interface element between the patient's stump and prosthetic device, is most often the place where the degree of prosthetic success is defined. It is the most critical part of the prosthesis, customized to fit with the unique residual limb of the amputee. Without a proper socket shape and fit, the prosthesis becomes uncomfortable, or even unusable, and causes pain and skin issues. The state-of-the-art prosthetic production is still missing universal numerical standards to design a socket. The current practice is expensive and relies on the manual refinements of the orthopedic technician, and the fit quality strictly correlates with his skills as well as the subjective feedback of the patient. The thesis aims to conduct a deep analysis of an optimal design of the prosthetic socket by studying and developing an alternative computer-aided design process. This process is fully based on the virtual model of the patient’s residual limb and relies on the calculation of the socket-stump interaction. A fast calculation is favorable in this case, that’s why we propose to use the Mass-Spring System (MSS) instead of the widely used FE method to model the soft tissues of the residual limb. A new configuration of the MSS model is proposed to respect the non-compressibility property of the soft tissues by adding non-linear “Corrective Springs”. The numeric model is to be generated from the scanned model of the stump. For this purpose, we propose a fusion scheme of four RGB-Depth sensors for a rapid and low-cost scan with error reduction techniques. Finally, the virtual residual limb is used in the socket designing phase. A parametric design method is proposed and investigated. The design problem is transformed into a constraint-satisfaction-problem whose constraints are derived from the inverse calculation of the stump-socket interaction. The inverse approach has been chosen to eliminate the need for expensive contact formulation. This fact leads to rapid calculations, and consequently, allows to provide real-time numerical feedback during the designing process. The validation was done by comparing the results of our system with the output of FE simulations. The system has been implemented with a user-friendly graphical interface and virtually tested and numerically validated. This system reduces the limitations of the current practices. However, a lot of works is still ahead to refine and develop the system and validate it with clinical experiments

Le visage humain joue un rôle important dans la communication interpersonnelle. La dysfonction du visage ou le défigurement due aux traumatismes ou pathologies peuvent entraver les activités sociales normales. Le traitement chirurgical est souvent nécessaire. De nos jours, le résultat du traitement chirurgical et l’état d’établissement ne sont estimé qu’avec les méthodes qualitatives telles que l’observation visuelle et la palpation. Dans l’attente de fournir des critères quantitatifs, cette thèse a pour l’objectif de modéliser la mimique faciale utilisant MEF (Méthode d’Éléments Finis) sur la base des données d’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique). Un modèle sujet-spécifique du visage a été construit sur la base de la segmentation des données IRM ; il contient des parties osseuses, muscles de la mimique (p.ex. le muscle grand zygomatique), les tissues mous sous-cutanées et la peau. L’identification des tissus mous biologiques a été réalisée via des essais de traction bi-axiale et la modélisation numérique. Ensuite, le modèle géométrique a été maillé pour effectuer des calculs EF simulant trois mouvements mimiques du visage (sourire, prononciation du son « Pou » et « O »). Les muscles ont été modélisés comme un matériau quasi-incompressible, transversalement isotrope et hyperélastique, avec la capacité d’activation. Des informations pertinentes (p.ex. l’amplitude de contraction du muscle) utilisées dans la simulation ont été extraites de la mesure des données d’IRM. Il est à noter que les mêmes données expérimentales d’IRM telles qu’ils ont utilisées dans la modélisation ont été prises comme une référence de validation pour les résultats de simulation. Cette étude peut être appliquée cliniquement dans l’évaluation du traitement faciale et le rétablissement postopérative
Human face plays an important role interpersonal communication. Facial dysfunction or disfigurement due to trauma or pathologies may impede normal social activities. Surgical treatment is often necessary. Nowadays, treatment outcome and rehabilitation condition are estimated only by qualitative methods, such as visual observation and palpation. In expectation of providing quantitative criteria, this thesis proposes to model facial mimics using FEM (Finite Element Method) on the basis of MRI (Magnetic Resonance Imaging) data. A subject-specific face model was reconstructed based on segmentation of MRI data; it contains bony parts, mimic muscles (e.g. zygomaticus major muscle), subcutaneous soft tissues and skin. Identification of biological soft tissues was conducted through bi-axial tension tests and numerical modeling. Then the geometric model was meshed to conduct FE calculations simulating three facial mimic movements (smile, pronunciation of sound “Pou” and “O”). Muscle was modeled as quasi-incompressible, transversely-isotropic, hyperelastic material, with activation ability. Relevant information (e.g. contraction amplitude of muscle) used in simulation was extracted from measurement of MRI data. It is to be noted that the same experimental MRI data as used in modeling was taken as validation reference for simulation results. This study can be applied clinically in evaluation of facial treatment andpostoperative recovery

Cette thèse traite de la modélisation du remodelage osseux. Nous présentons tout d'abord un modèle général continu tenant compte de la réponse cellulaire à un stimulus mécanique. Ce modèle est appliqué à des géométries 2D et 3D macroscopiques afin de se rapprocher des problématiques réelles, ainsi que sur des géométries mésoscopiques d'os trabécullaires en 2D. Cependant la complexité du remodelage osseux ne permet pas d'avoir une approche unique de modélisation. Ainsi, dans un second temps, le cas particulier du remodelage osseux orthodontique est étudié. Un nouveau modèle spécifique est développé tenant compte de l'influence du ligament parodontal sur le remodelage osseux, et intégrant l'influence du taux d'oxygène qui contrôle les évolutions de densités cellulaires. Des données expérimentales in vitro sont extraites de la littérature et servent de données d'entrées du modèle développé afin d'obtenir l'évolution de la densité osseuse alentours d'une racine dentaire cylindrique en 3D
This work deals with modelization of bane remodeling. We present first a madel thal accounts for the cellular res panse to a mechanical stimulus in a general case at a continuous scale. This madel is applied to 2D and 3D geometries at macroscopic scale to mimic real cases, as weil as 2D trabecular-type geometries at mesoscopic scale. However, the complexity of bane remodeling does not allow a unique approach. Th us, the thesis work is focused on the particular case of orthodontie bane re mode ling. A new specifie madel is developed accounting for the influence of the periodontal ligament on orthodontie bane remodeling by integrating the oxygen concentration effect controling the evolutions of cellular densities. The cellular experimental data in vitro are extracted from the literature, and serve as input data of the developed madel in arder to ablain the evolution of bane density around the root of a 3D cylindrical tooth

Des méthodes micromécaniques spécifiques ont été développées pour la détermination du comportement effectif de matériaux cellulaires dotés d’une architecture discrète à l’échelle microscopique. La méthode d’homogénéisation discrète a été appliquée à des structures tissées monocouches ainsi qu’à l’os trabéculaire. La topologie discrète initiale de ces milieux est remplacée à l’échelle mésoscopique par un milieu effectif anisotrope micropolaire, qui rend compte des effets d’échelles observés. Ces méthodes d’homogénéisation permettent d’accéder à des propriétés classiques et non classiques dont la mesure expérimentale est souvent difficile. Des modèles 3D ont été développé afin de décrire la rupture fragile et ductile de l’os trabéculaire, incorporant des effets de taille des surfaces d’écoulement plastique. Nous avons construit par des analyses éléments finis de la microstructure de l’os trabéculaire un milieu de substitution 3D homogène, orthotrope de type couple de contraintes, sur la base d’une équivalence en énergie. Les tissus osseux ont la capacité d’adapter leur densité locale et leur taille et forme aux stimuli mécaniques. Nous avons développé des modèles de remodelage interne et externe dans le cadre de la thermodynamique des processus irréversibles, aux échelles cellulaire et macroscopique. Finalement, le remodelage interne anisotrope a été couplé à l’endommagement de fatigue, dans le cadre de la théorie continue de l’endommagement
A methodology based on micromechanics has been developed to determine the effective behavior of network materials endowed with a discrete architecture at the microscopic level. It relies on the discrete homogenization method, which has been applied to textile monolayers and trabecular bones. The initially discrete topology of the considered network materials results after homogenization at the mesoscopic level in anisotropic micropolar effective continuum, which proves able to capture the observed internal scale effects. Such micromechanical methods are useful to remedy the difficulty to measure the effective mechanical properties at the intermediate mesoscopic level scale. The bending and torsion responses of vertebral trabecular bone beam specimens are formulated in both static and dynamic situations, based on the Cosserat theory. 3D models have been developed for describing the multiaxial yield and brittle fracture behavior of trabecular bone, including the analysis of size-dependent non-classical plastic yield. We have constructed by FE analyses a homogeneous, orthotropic couple-stress continuum model as a substitute of the 3D periodic heterogeneous cellular solid model of vertebral trabecular bone, based on the equivalent strain energy approach. Bone tissues are able to adapt their local density and load bearing capacities as well as their size and shape to mechanical stimuli. We have developed models for combined internal and external bone remodeling in the framework of the thermodynamics of irreversible processes, at both the cellular and macroscopic levels. We lastly combined anisotropic internal remodeling with fatigue continuum damage

Contexte : La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) favorise les facteurs de risque de diabète de type 2 (DbT2), c’est-à-dire la résistance à l’insuline (RI), l’hyper sécrétion d’insuline glucostimulée (SIGS), le délai de clairance des gras et les concentrations élevées d’apoBlipoprotéines (apoB plasmatique) incluant les lipoprotéines de faible densité (LDL). De récentes études de notre laboratoire et d’autres suggèrent que le niveau élevé d’apoB plasmatique (hyperapoB) est une cause et non seulement une conséquence de la dysfonction du TAB. De plus, une internalisation augmentée d’apoB-lipoprotéines via les récepteurs tels que le récepteur aux LDLs (LDLR) et le cluster de différenciation 36 (CD36), favorise le risque de DbT2. Cependant, les mécanismes sous-jacents de même que les interventions nutritionnelles pour les cibler demeurent incertains. L'activation de la voie de l’inflammasome NLRP3/ interleukine (IL) -1β favorise la dysfonction du TAB et les facteurs de risque de DbT2 et est activée par les LDLs oxydées dans les cellules immunitaires. L'acide eicosapentaénoïque (AEP) et l'acide docosahexaénoïque (ADH) réduisent l'hyperapoB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans les cellules immunitaires et les facteurs de risque de DbT2 chez l’humain. Ils sont synthétisés de façon endogène par l’entremise des désaturases d’acides gras δ-5 (D5D) et δ-6 (D6D). Chez l’humain, de faibles niveaux d’AEP et d’ADH circulants et d’activité de la D5D et une activité élevée de la D6D prédisent l'incidence de DbT2 et la RI par des mécanismes inconnus. Objectifs : L'hypothèse de ma thèse est que l'AEP et l’ADH améliorent les facteurs de risque de DbT2, soit la dysfonction du TAB, le délai de clairance des gras, la RI et l’hyper SIGS, ceci via une baisse de l'apoB plasmatique et de l’activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB. Les objectifs sont d'examiner si: 1) les associations entre les activités de la D5D et de la D6D et les facteurs de risque de DbT2 dépendent de l'apoB plasmatique; 2) la supplémentation en AEP+ADH réduit l'apoB plasmatique, l'expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB et les facteurs de risque de DbT2; 3) l’AEP+ADH inhibe la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain stimulée par des signaux canoniques ou les LDLs natives. Méthodes: Des hommes et des femmes postménopausées normoglycémiques ont été testés à l’état basal et après une supplémentation en AEP (1,8 g/jour) et ADH (0,9 g/jour) de 12 semaines. Les activités de la D5D et de la D6D ont été estimées à partir des acides gras produits/précurseurs dans les phospholipides plasmatiques. Nous avons mesuré la SIGS, la RI et le disposition index lors d’un clamp Botnia. Après un repas à 66% de gras, le délai de clairance des gras a été mesuré par l’aire sous la courbe (sur 6 h) des triglycérides (TG) ou de l’apoB48 (chylomicrons) plasmatiques. Ex vivo dans une biopsie de TAB, nous avons mesuré l'expression de surface du LDLR et du CD36 par immunohistochimie, l'ARNm de NLRP3 et IL1B par RT-qPCR et la sécrétion d'IL-1β par alpha-LISA en l’absence ou en présence d’une stimulation par le lipopolysaccharide (LPS), l'adénosine triphosphate (ATP) et/ou les LDLs humaines natives et lors d’une co-incubation avec l’AEP+ADH. Résultats: À l’état basal (N=98), l'activité de la D5D corrélait négativement avec l'apoB plasmatique, la 2e phase de SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons et ces associations étaient dépendantes de l'apoB plasmatique. Inversement, l'activité de la D6D corrélait positivement avec la SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons indépendamment de l'apoB plasmatique. Chez les sujets ayant complété la supplémentation en AEP+ADH (N=30), on notait une amélioration de la 1e phase de SIGS, du disposition index et de la clairance des TGs. Des niveaux initiaux plus élevés d'apoB plasmatique, de TGs postprandiaux plasmatiques et de RI, et dans le TAB d'expression du LDLR et du CD36, de sécrétion d’IL-1β et d'ARNm de NLRP3 prédisaient une plus grande réduction de ces paramètres. En comparaison à l'acide palmitique, l’AEP+ADH inhibait la sécrétion d'IL-1β par le TAB, en l’abscence ou en présence d’une stimulation par le LPS, l'ATP et/ou les LDLs natives de ces sujets. Conclusion: Les associations inverses entre l'activité de la D5D avec les facteurs de risque de DbT2 sont dépendantes de l'apoB plasmatique. Les meilleurs répondants à la supplémentation en AEP et ADH, en termes de réduction d'apoB plasmatique, d’expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, d'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, de TGs postprandiaux et de RI, sont les sujets avec des niveaux initiaux élevés de ces paramètres. L’AEP et l’ADH inhibent directement la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain induite par les LDLs natives ou d'autres signaux. Nous proposons que la supplémentation en AEP et ADH puisse cibler l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, induite par un niveau élevé d’apoB-lipoprotéines plasmatiques ou internalisées par les récepteurs, et ainsi aider à prévenir le DbT2.
Background: White adipose tissue (WAT) dysfunction promotes risk factors for type 2 diabetes (T2D), namely insulin resistance (IR), high glucose-stimulated insulin secretion (GIIS), delayed fat clearance and high concentrations of apoB-lipoproteins (measured as plasma apoB) including low density lipoproteins (LDL). Recent studies from our lab and others suggest that high plasma apoB (hyperapoB) is a cause and not only a consequence of WAT dysfunction. Moreover, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins via LDL receptor (LDLR) and cluster of differentiation 36 (CD36), promotes the risk for T2D. However, underlying mechanisms as well as nutritional interventions to target them remain unclear. Activation of the NLRP3 inflammasome/interleukin (IL)-1β pathway promotes WAT dysfunction and risk factors for T2D and is activated by oxidized LDLs in immune cells. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) reduce hyperapoB, NLRP3 inflammasome activity in immune cells and risk factors for T2D in humans. They are synthesized endogenously through δ-5 (D5D) and δ-6 (D6D) fatty desaturases. In humans, low levels of circulating EPA and DHA and D5D activity and high D6D activity predict the incidence of T2D and IR by unknown mechanisms. Objectives: The hypothesis of my thesis is that EPA and DHA improve T2D risk factors, namely WAT dysfunction, delayed fat clearance, IR and high GIIS, this via a reduction of plasma apoB and WAT NLRP3 inflammasome activity. The objectives are to examine whether: 1) the associations between the levels of D5D and D6D activities and the risk factors for T2D are dependent on plasma apoB; 2) supplementation with EPA+DHA reduces plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity and T2D risk factors; 3) EPA+DHA directly inhibits IL-1β secretion from human WAT stimulated by canonical signals or native LDLs. Methods: Normoglycemic men and postmenopausal women were tested at baseline and after supplementation with EPA (1.8 g/day) and DHA (0.9 g/day) for 12 weeks. The activities of D5D and D6D were estimated from the product/precursor fatty acids in plasma phospholipids. We measured GIIS, IR and disposition index by a Botnia clamp. Following a 66% fat meal, delayed fat clearance was measured as the area under the curve (over 6 h) of plasma triglycerides (TG) or apoB48 (chylomicrons). Ex vivo in a WAT biopsy, we measured LDLR and CD36 surface expression by immunohistochemistry, NLRP3 and IL1B mRNA by RT-qPCR, and IL-1β secretion by alpha-LISA either unstimulated or stimulated by lipopolysaccharide (LPS), adenosine triphosphate (ATP), and/or native human LDLs, and during co-incubation with EPA+DHA. Results: At baseline (N=98), D5D activity correlated negatively with plasma apoB, 2nd phase GIIS, IR and delayed chylomicron clearance and these associations were dependent on plasma apoB. Conversely, D6D activity correlated positively with GIIS, IR, and delayed chylomicron clearance independently of plasma apoB. In subjects who completed the EPA+DHA supplementation (N=30), there was an amelioration in 1st phase GIIS, disposition index and TG clearance. Higher baseline levels of plasma apoB, plasma postprandial TGs, IR, WAT LDLR and CD36 surface expression, WAT IL-1β secretion and WAT NLRP3 mRNA predicted a greater reduction of these parameters. In comparison with palmitic acid, EPA+DHA inhibited IL-1β secretion from WAT, either unstimulated or stimulated by LPS, ATP and/or subjects’ native LDLs. Conclusion: The negative associations of D5D activity with risk factors for T2D are dependent on plasma apoB. Best responders to EPA and DHA supplementation to reduce plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity, delayed TG clearance, and IR are subjects with elevated baseline levels of these parameters. EPA and DHA directly inhibit IL-1β secretion from human WAT induced by native LDLs or other signals. We propose that EPA and DHA supplementation may target upregulated WAT NLRP3 inflammasome activity induced by high plasma concentrations, or receptor-mediated uptake, of apoB-lipoproteins, and thus help prevent T2D.