Дисертації з теми "Thérapies modificatrices de la maladie"

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central, entraînant une invalidité significative chez les personnes atteintes. Le paysage thérapeutique de la SEP a évolué au cours des dernières décennies, avec l'introduction de diverses thérapies modificatrices de la maladie (TMM) à haute efficacité. Cette thèse examine la sécurité et l'efficacité à long terme de ces thérapies, en particulier dans le contexte de la région du Moyen-Orient et de l'Afrique du Nord (MENA). La recherche comprend une analyse approfondie de l'accessibilité aux traitements, des obstacles à la thérapie, et des résultats cliniques des patients atteints de SEP dans cette région. Elle inclut cinq études explorant la disponibilité et l'accessibilité des TMM, l'impact de la pandémie de COVID-19 sur la gestion de la SEP, et la comparaison du natalizumab avec les anticorps monoclonaux anti-CD20. Les résultats soulignent des disparités significatives dans l'accès aux traitements et la nécessité de stratégies régionales ciblées pour améliorer la prise en charge de la SEP. De plus, la recherche contribue à la compréhension mondiale de la SEP en fournissant des informations sur les résultats à long terme des TMM à haute efficacité dans un contexte réel
Multiple Sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system, leading to significant disability among affected individuals. The treatment landscape for MS has evolved over the past decades, with the introduction of various high-efficacy disease-modifying therapies (DMTs). This thesis investigates the long-term safety and efficacy of these therapies, particularly in the context of the Middle East and North Africa (MENA) region. The research involves a comprehensive analysis of treatment accessibility, barriers to therapy, and the clinical outcomes of MS patients in this region. It includes five studies that explore the availability and accessibility of DMTs, the impact of the COVID-19 pandemic on MS management, and the comparison of natalizumab with anti-CD20 monoclonal antibodies. The findings underscore significant disparities in treatment access and the need for targeted regional strategies to improve MS management. Furthermore, the research contributes to the global understanding of MS by providing insights into the long-term outcomes of high-efficacy DMTs in a real-world setting

Dans le contexte de recherche et développement d'un nouveau traitement thérapeutique, le chercheur veut surveiller ses thématiques de recherche pour actualiser ses connaissances. Il a besoin d'accéder à l'information qui lui est utile directement sur son ordinateur. La prise en compte de la complexité d'un système biologique, révèle la très grande difficulté à traduire de façon linguistique toute une réflexion hypothétique. Nous proposons dans ce travail, un procédé détaché du système de langue. Pour ce faire, nous présentons une méthodologie basée sur une indexation qualitative en utilisant un filtrage personnalisé. L'index n'est plus d'ordre linguistique mais de type " liaisons de connaissances ". Cette méthode d'indexation qualitative appliquée à " l'information retrieval " contraste avec l'indexation documentaire et l'utilisation d'un thésaurus tel que le MeSH lorsqu'il s'agit d'exprimer une requête complexe. Le choix du sujet d'expérimentation sur la base de données Medline via PubMed constitue une démonstration de la complexité d'expression d'une problématique de recherche. Le thème principal est un traitement possible de la maladie d'Alzheimer. Cette expérience permet de mettre en avant des documents contenus dans Medline qui ne répondent pas ou peu à une indexation en mots-clés. Les résultats obtenus suggèrent qu'une " indexation en connaissances " améliore significativement la recherche d'information dans Medline par rapport à une simple recherche sur Google pratiquée habituellement par le chercheur. Assimilable à une veille scientifique, cette méthodologie ouvre une nouvelle collaboration entre professionnels de l'information et chercheurs

Dans la société gabonaise, les croyances médicales, chrétiennes et traditionnelles sont considérées comme des " systèmes de pensée ". Elles ont une influence sur les individus et induisent l'utilisation des thérapies. Ainsi, la représentation de la maladie mentale repose sur ces formes de croyances. Cependant, l'inefficacité des prises en charge (médicale et spirituelle) face à certaines formes de maladie entraîne une référence systématique aux croyances et aux thérapies traditionnelles. En se référant aux croyances à travers son discours, le sujet symbolise ses conflits et ses angoisses. C'est la symbolisation. La référence aux croyances est à l'origine d'un fonctionnement psychique de type " crédique " qui se caractérise par les réponses " masque ", " chauve-souris ", " voir ", " conversion ", " prière ", " Bien/mal ". Ces réponses constituent des " noyaux crédiques ", à l'origine des formes de symbolisation auxquelles le clinicien pourra se référer pour la thérapie du patient
In the Gabonese society, the traditional and Christian medical beliefs are regarded as a “way of thinking”. They have influence on individuals and induce the use of therapy. In this way, the representation of mental illness rest on these types of beliefs. However the inefficiency of granting of benefits (medical and spiritual) faced with certain types of illness lead to a systematic reference to the beliefs and traditional therapies. To refer to the beliefs through its speech, the subject symbolises its conflicts and worries. That is the symbolisation. The reference to the beliefs is the source of functioning psychic of a “credic” type which is characterised by “mask”, “bats”, “seeing”, “conversion”, “prayer” and “good/evil” responses. Theses responses constitute the “credic cores”, the source of symbolisation types to which the clinical officer would refer to for the patient's therapy

Ces dernières années, on a constaté dans le milieu africain, au Congo en particulier, que le phénomène psychiatrique se présente comme phénomène social où plusieurs facteurs interviennent et interfèrent en rapport avec la problématique du changement social. Ce phénomène développe tout un contexte thérapeutique extrinsèque assez complexe, à travers la coexistence de deux supports de soins des troubles mentaux : le support traditionnel, encore vivace, par l'action des guérisseurs et le support officiel, dit moderne, grâce à l'activité psychiatrique déployée par les médecins et les psychologues du service de psychiatrie du centre hospitalier universitaire de Brazzaville. Le constat sur le terrain fait apparaître une réalité, somme toute spécifique, quant à l'alternance de ces pratiques curatives dans la gestion tant individuelle que sociale du trouble mental. Ces deux procédures d'investigations thérapeutiques sont simultanément sollicitées, mais un intérêt particulier est porté à la première. Cette situation peut laisser penser à une double perception familiale ou sociale du trouble mental, en réalité il s'agit d'une seule perception du trouble qui mérite d'être saisie culturellement. A travers le parcours thérapeutique suivi généralement par les malades ce parcours se pose dans les termes suivants : patient (soutenu par la famille), tradithérapeutes puis hôpital psychiatrique. La maladie mentale, on le voit, suscite en première intention le recours aux tradithérapeutes. Ce trajet semble corollaire d'une conception particulière de l'homme au sein des sociétés africaines et traduit une certaine attitude face au déséquilibre mental. Ici, le désordre mental est toujours vécu et exprimé en termes d'agression persécutive. Le patient, qui se positionne dans ce contexte en situation de victime, ne peut être libéré de sa détresse qu'en recourant aux tradithérapeutes. De ce point de vue, il semblerait que la société congolaise ait développé un système de représentation et de compréhension de la maladie mentale qui détermine les méthodes de traitements. Cette réalité constitue pour nous une indication fondamentale en matière de psychopathologie, prouvée d'ailleurs dans la majorité des recherches effectuées sur la psychiatrie traditionnelle africaine
Since the last years, it has been noticed in the African environment in general and in Congo in particular that the psychiatric phenomenon presents itself as a social phenomenon in which several factors arise and interfere in relation to the social change issue. This phenomenon is deveIoping a whole extrinsic and quite complex therapeutic context through the coexistence of two ways of healing mental illnesses: the traditional way still currently used by healers, the official or modem way, thanks to the psychiatric work displayed by doctors and psychologists in the psychiatric unit of Brazzaville hospital complex. The findings on the spot show a reality, much specific all in all concerning these alterning healing methods in the individual as well as in the social management of mental trouble. These two procedures of therapeutic investigations has been simultaneously examined although major interest has been taken in the first one. This situation could Iet us think that there is a doubled family and social perception of the mental. In fact, it is a matter of a single perception of the trouble which is to be seen from the cultural side through the therapeutic course usually run by patients. This course arises in the following terms: -Patient (backed by his family) -Tradithenipists -Psychiatric Hospital. As can be seen, traditherapists are the first resort to mental illness. This itinerary appears to be the corollary of a specific conception of the human being in the African societies and the consequence of a particular behaviour facing mental unbalance. In Africa Congo, mental disorder is always lived and expressed through "persecutive aggression". The patient who in this situation positions himself as a victim can only be relieved from his distress by traditherapists. In this respect, it books as though the Congolese society developed a System of representations and understandings of the mental illness that settles the treatment methods. To us, this reality represents a crucial information in terms of psychopatology -which has also been proved by the majority of investigations on traditional African psychiatry and a tropical information in terms of psychiatric practice. In the present state of our knowledge and as disconcerting as they are, these observations are of concern to the psychologists as well as to other specialists of the human issue. In so doing as clinical psychologists this work provides us with the opportunity to think about the social reality as a whole from the study African individual conflicting behaviours. Indeed the conflict issue requires to consider the individual in a social context connected to his environment, the individual in his "existential whole" in order to define both the internal and external dynamics of the conflict. Therefore, recognising and accepting the mental - ill patient as a person carrying an unresolved or ill - resolved conflict and, what is more, replacing the handling of conflict back into its cultural context is to be considered as a major progress concerning the scientific understanding and social acceptability of mental troubles. So that the patient is not reified in a mere scientific approach, a combined humanistic approach is essential for him to recover his human status

Dans le contexte de recherche et développement d’un nouveau traitement thérapeutique, le chercheur veut surveiller ses thématiques de recherche pour actualiser ses connaissances. Il a besoin d’accéder à l’information qui lui est utile directement sur son ordinateur. La prise en compte de la complexité d’un système biologique, révèle la très grande difficulté à traduire de façon linguistique toute une réflexion hypothétique. Nous proposons dans ce travail, un procédé détaché du système de langue. Pour ce faire, nous présentons une méthodologie basée sur une indexation qualitative en utilisant un filtrage personnalisé. L’index n’est plus d’ordre linguistique mais de type « liaisons de connaissances ». Cette méthode d’indexation qualitative appliquée à « l’information retrieval » contraste avec l’indexation documentaire et l’utilisation d’un thésaurus tel que le MeSH lorsqu’il s’agit d’exprimer une requête complexe. Le choix du sujet d’expérimentation sur la base de données Medline via PubMed constitue une démonstration de la complexité d’expression d’une problématique de recherche. Le thème principal est un traitement possible de la maladie d’Alzheimer. Cette expérience permet de mettre en avant des documents contenus dans Medline qui ne répondent pas ou peu à une indexation en mots-clés. Les résultats obtenus suggèrent qu’une « indexation en connaissances » améliore significativement la recherche d’information dans Medline par rapport à une simple recherche sur Google pratiquée habituellement par le chercheur. Assimilable à une veille scientifique, cette méthodologie ouvre une nouvelle collaboration entre professionnels de l’information et chercheurs
In the context of research and development for a new therapeutic treatment, the researcher seeks to monitor relevant research topics in order to update field-specific knowledge. Direct computer access to relevant information is required. The complexity of biological systems increases the great difficulty of translating some hypothetical reflections in a linguistic manner or by semiotics. In this study, we propose a detached process of the system of language. To do this, we will present a methodology based on a qualitative indexing using personalized filtering. The index is no longer of a linguistic nature but a sort of “connection of knowledge”. This method of qualitative indexing applied to information retrieval is in contrast with documentation indexing systems and the use of thesauruses such as MeSH when it pertains to formulating a complex request. The choice of the experimentation subject using Medline database via PubMed proves the complexity of research problem formulation. The main theme is a possible treatment of Alzheimer's disease. This experiment makes it possible to highlight the documents contained in Medline which provide few or no answers by indexing keywords. The results obtained suggest that an indexing knowledge significantly improves search results for information via Medline in comparison to “Google” searches habitually carried out by the researcher. Comparable to scientific awareness, this methodology opens new collaboration possibilities between information professionals and research

L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer l’impact thérapeutique d’une intervention de stimulation cognitive associée à un programme d’activité physique au stade léger à modéré de la maladie d’Alzheimer. Précisément, il s’agit de détailler les effets respectifs et combinés de ces interventions selon les trois dimensions suivantes : 1) le fonctionnement cognitif général, 2) le fonctionnement exécutif à travers la mise à jour, l’alternance, l’inhibition et la planification, 3) le fonctionnement psychosocial, intégrant l’anxiété et la dépression. L’étude principale de cette thèse a comparé les performances pré- et post-intervention de 67 patients répartis en quatre groupes (i.e., groupe stimulation cognitive, groupe activité physique, groupe stimulation cognitive plus activité physique, groupe contrôle). Les résultats ont montré que, 1) la stimulation cognitive permet l’amélioration du fonctionnement cognitif général et le maintien des capacités d’alternance et de mise à jour, 2) l’activité physique favorise l’amélioration des capacités d’inhibition et le maintien des capacités d’alternance, et 3), l’association de la stimulation cognitive et de l’activité physique permet l’amélioration du fonctionnement cognitif général, l’amélioration des performances d’alternance et d’inhibition et le maintien des capacités de mise à jour. L’ensemble de ces résultats met en évidence le potentiel thérapeutique de la stimulation cognitive et de l’activité physique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. De plus, les données recueillies montrent que les bénéfices des interventions sont d’autant plus importants lorsque le programme intègre les deux formes de prises en charge. Les mécanismes par lesquels s’opèrent les changements dans la cognition des personnes souffrant d’Alzheimer sont discutés à travers le concept de réserve cognitive. L’enjeu des futures recherches réside dans le développement de thérapies visant le maintien du fonctionnement exécutif à travers la stimulation des capacités physiques et cognitives
The principal objective of this thesis was to evaluate the therapeutic impact of an intervention which combines a cognitive stimulation program and a physical activity program in mild to moderate Alzheimer's disease. Specifically, the objective was to detail the respective and combined effects of these interventions in the three following dimensions, 1) general cognitive functioning, 2) executive functioning with updating, switching, inhibition and planning, 3) psychosocial functioning, including anxiety and depression. The main study of this thesis examines the pre-and post-intervention scores of 67 patients assigned into four groups (i.e., cognitive stimulation, physical activity, cognitive stimulation combined with physical activity, and control). The data showed that, 1) cognitive stimulation improved general cognitive functioning and maintained updating and switching abilities, 2) physical activity improved inhibition and switching abilities, and 3) associate cognitive stimulation and physical activity allowed the improvement of general cognitive functioning, inhibition and switching abilities, and allowed remaining updating abilities. Taken together, these results demonstrate the therapeutic effects of cognitive stimulation and physical activity in Alzheimer's disease treatment. Moreover, the data collected showed that the benefits of the interventions were particularly important when the program included both interventions. Mechanisms of changes in cognition of Alzheimer's patients are discussed through the concept of cognitive reserve. The aim for future researches is to develop programs of cognitive stimulation and physical activities to preserve executive functioning

Les cancers sont une cause principale de mortalité dans le monde. Ils constituent de fait un problème de santé publique. Malgré une amélioration significative du pronostic des patients depuis près de 20ans, le développement de nouveaux agents thérapeutiques est un enjeu essentiel de l'oncologie moderne. Les modèles de pharmacologie expérimentale utilisés depuis plus de 30 ans sont insuffisants avec moins de 5% des molécules obtenant une autorisation de mise sur le marché. Dans les travaux rapportés, j'ai eu l'opportunité d'utiliser deux types de modèles murins, et deux thérapies innovantes : 1)un modèle de souris double-transgéniques développant des tumeurs colo-rectales. Tout d'abord, nous avons validé la pertinence pharmacologique du modèle par rapport aux chimiothérapies utilisées chez l'homme avec cancer colique métastatique. Nous avons ensuite démontré, dans notre modèle, la supériorité de l'ajout de Dbait, siDNA agissant comme un de leurre pour détourner les mécanismes de réparation des cassures double-brin induites par l'association de chimiothérapie 5FU-Irinotecan. 2) trois modèles de xénogreffes de lignées humaines de cancers du sein, du rein, et du foie,. . Afin d'étudier les effets cellulaires et tissulaires du sunitinib, inhibiteur de récepteurs à activité tyrosine kinase. Nous avons montré que sunitinib induisait une apoptose à la fois des cellules endothéliales et des cellules tumorales, que ces effets cellulaires étaient dépendants du type tumoral, et qu'ils impliquaient les cibles moléculaires du sunitinib - VEGFR1,2, PDGFRa,(3, KIT, RET, FLT-3
Cancers are frequent diseases and leading causes of mortality in the world. They are a major health care problem. Despite a significant improvement in prognosis of patients since the last 20 years, the development of innovating therapeutical agents is highly required, challenging research in oncology. In addition, a preclinical knowledge of mechanisms of action and biomarkers of response is crucial for not missing the clinical development of these new drugs. The preclinical pharmacological models currently used since 30 years are clearly insufficient, as only 5% of tested agents finally succeed in being active in patients. I had the opportunity to use two different experimental murine models for the development of two innovating therapies : 1)The double transgenic model which develop colorectal tumors mimicking the human pathology. First, we demonstrated its pharmacological relevance regarding to cytotoxic currently used in patients. Second, we showed that Dbait, a DNA repair inhibitor, may be an effective additional treatment for increasing the efficacy of chemotherapy in colon or rectal cancer, independently of KRAS status. 2)Mice xenografted with human tumor cell lines with sequential cellular and molecular studies. We demonstrated that the specific effect of sunitinib, mainly a VEGFR inhibitor, differs according to the tumor type. This effect was first identified on neoangiogenic microvessels, but a direct effect on tumor cells was also found and related to sunitinib target expression

L’objectif de cette étude était de déterminer l’impact de la maladie de Parkinson (MP) sur la coordination pneumophonique (CPP), d’évaluer l’effet de la L-dopa et de la stimulation du noyau subthalamique (NST) et de procéder à une analyse comparée des deux thérapies sur la CPP. Pour cela, la pression intra-orale (PIO), le débit d’air oral moyen (DAOM) et la résistance laryngée (RL) ont été mesurés sur les 6 /p/ pendant la réalisation de la phrase « Papa ne m’a pas parlé de beau-papa » par 51 patients et 50 sujets-contrôles enregistrés à l’aide du système EVA2. La MP induit une baisse de la PIO et du DAOM associée à une instabilité de la RL. Au début de la phrase, la baisse de la PIO et l’élévation de la RL, témoins d’un défaut de CPP, diminuent fortement le DAOM ; les patients tenteraient par un probable phénomène de forçage de compenser la baisse du DAOM, ce qui expliquerait, au cours de la phrase, la remontée légère du DAOM après sa chute initiale. L’étude comparée sur 24 patients enregistrés dans les 4 conditions ON/OFF L-Dopa et Stimulation du NST a montré que les deux thérapies ont des effets quasi similaires, réels mais ne ramenant pas les patients au niveau des sujets-contrôles. L’étude du décours temporel de la PIO, du DAOM et de la RL sur 51 patients n’a pas montré de variations sensibles au cours du temps, mais a montré la persistance de l’effet thérapeutique sur l’intervalle de temps considéré sauf pour la RL ; ce qui prouve que la RL est moins sensible à l’effet des thérapies
The study’s aim was to determine Parkinson’s disease (PD) effect on pneumophonic coordination (PPC) and to evaluate and compare L-dopa and subthalamic nucleus (STN) stimulation effects on PPC. Intra-oral pressure (IOP), oral air flow (OAF) and laryngeal resistance (LR) were measured with EVA2 system at the six /p/ of the sentence “Papa ne m’a pas parlé de beau-papa” produced by 51 patients and 50 healthy subjects. PD decreases IOP and OAF and increases RL variability. IOP reduction and LR increase at the sentence onset led to patients’ compensation with vocal abuse and thus induced a discrete OAF increase during the course of the sentence. The comparative study carried out with 24 patients recorded in four conditions ON/OFF L-dopa and STN Stimulation showed marked similar therapy effects even if the patients ON treatment did not reach the control subjects’ level. Temporal study according to PD duration and post surgical delay did not show sensitive parameter variations in time but therapy effects were persistent except for LR. So LR seems less responsive to therapy effects

Les objectifs de la thèse étaient d’identifier le nombre de MTI en développement, d’évaluer prospectivement l’impact financier que produiront les traitements innovants et de rechercher de nouvelles modalités de paiement des MTI pour aider les décideurs publiques à anticiper l’impact des MTI à court et moyen terme sur le budget de l’assurance maladie. Le nombre de MTI en développement est évalué par le dénombrement des essais cliniques des MTI dans 3 bases de données internationales. Cette étude a montré le grand nombre de MTI en développement et susceptible d’arriver sur le marché. L’impact budgétaire des MTI est évalué. Des modèles de Markov ont été développés pour 3 maladies : Alzheimer, Parkinson et l’insuffisance cardiaque. Ensuite, l’impact des MTI dans 35 maladies sera estimé à l’aide des hypothèses. Cette section montre que les prix élevés des MTI seront inabordables, les payeurs ne pourront pas payer le prix de tous les MTI à l’avance. Une identification des modèles de paiement des thérapies innovantes est effectuée via une revue de la littérature. Ces modèles ont été évalués et discutés durant une réunion d’experts puis un modèle de paiement optimal pour les MTI est suggéré. Des recommandations stratégiques sont présentées pour aider les industriels et les décideurs publiques à assurer l’accès des patients aux thérapies innovantes tout en maintenant la pérennité de l’assurance maladie et évitant la faillite
The objectives of this thesis were to identify the magnitude of the ATMPs pipeline, to assess the budget impact of ATMPs and to suggest new funding models for ATMPs in order to help decision-makers to anticipate the hypothetical short and medium term budget impact of such products. The magnitude of ATMPs pipeline was evaluated by identifying the number and characteristics of ATMPs clinical trials in 3 worldwide clinical trials databases. A large number of ATMPs are in development (939 clinical trials) and may successfully reach the market. Overall, the results showed that the number of ATMPs clinical trials has been consistently growing over the past 15 years. The budget impact of ATMPs was assessed. Markov models were developed to assess the cost-effectiveness and budget impact for ATMPs using 5 efficacy scenarios in Parkinson disease, Alzheimer’s disease and heart failure. Then, an estimation of the budget impact of 35 ATMPs was conducted suggesting that an ATMP can cure all patients. We have shown in this chapter that a cost-effective ATMP may be unaffordable; payers will not be able to pay upfront the costs of all ATMPs. The traditional funding models may not be adaptable for ATMPs. The proposed funding models for innovative high-cost therapies were identified through a literature review, discussed during a consensus meeting and an optimal funding model for ATMPs was recommended.Finally, health policy recommendations for the stakeholders – patients, physicians, payers and manufacturers – are presented. These recommendations aim to help to ensure patient access to innovation while maintaining the sustainability of healthcare system

Le domaine du déficit cognitif de la maladie de Parkinson, a particulièrement retenu l’attention durant ces deux dernières décennies, en raison de sa prévalence et de l’échec des thérapies visant les déficits moteurs. L’objet de cette thèse est de mieux comprendre la nature de ces déficits cognitifs et d’évaluer la valeur thérapeutique potentielle des drogues nicotiniques sur la maladie, en utilisant le modèle primate de la dose chronique faible de MPTP. En utilisant différents essais/tests comportementaux, nous avons montré que les animaux soumis au CLD MPTP présentent un large déficit de l’attention et des fonctions centrales exécutives. Nous avons également démontré que les déficits attentionnels peuvent être la cause principale de déficits précédemment observés sur la mémoire de travail. Suite à ces résultats, nous avons testé la nicotine et un sous-type agoniste sélectif, en raison de leurs effets sur l’attention et sur les fonctions exécutives centrales. Les deux agonistes ont amélioré l’exécution/la réalisation/le résultat des tâches évaluant l’attention mais seul l’agoniste sous-type sélectif a amélioré le fonctionnement exécutif central. Nous avons émis l’hypothèse que cette différence dans l’exécution de la tâche, pouvait être due aux récepteurs spécifiques ciblés par l’agoniste sélectif ou par son action sur d’autres récepteurs tels que le récepteur histaminergique. Enfin, nous avons étudié les effets des thérapies dopaminergiques et nicotiniques, en travaillant sur la mémoire et l’attention. Nous nous sommes rendu compte que la thérapie dopaminergique la plus communément employé pour la population clinique (levodopa), détériorait le niveau d’exécution des primates non-humains traités au MPTP et que l’adjonction d’agents nicotiniques au Levodopa, contrecarrait les effets négatifs de la thérapie dopaminergique. Ces résultats sont en concordance avec les théories récentes qui décrivent les déficits provoqués par la dopamine, telle que celle de l’hypothèse de « l’overdose de dopamine »
The cognitive deficit aspect of Parkinson’s disease has received significant attention over the last two decades due to its prevalence and its failure to respond to therapies that address motor deficits. The subject of this thesis is to further understand the nature of these cognitive deficits and to assess the potential therapeutic value of nicotinic drugs on the disease using the chronic low dose MPTP primate model. Using different behavioral assays, we showed that CLD MPTP animals display a broad deficit in attention and in central executive functions. We also demonstrated that attentional deficits may be the main cause to deficits previously observed in working memory. Following these results, we tested nicotine and a sub-type selective agonist for their effects on attention and central executive functions. Both agonists improved performance in the tasks assessing attention, but only the subtype-selective agonist improved central executive functioning. We hypothesized that this difference in effect may be due to the specific receptors targeted by the selective agonist or may be caused by its action at the level of other receptors such as histaminergic. Finally, we studied the effects of dopaminergic and nicotinic therapies on working memory and attention. We found that the dopaminergic therapy most commonly used in the clinical population (levodopa) impaired the level of performance of MPTP-treated non-human primates, and the adjunction of nicotinic agents to levodopa counteracted the negative effects of dopaminergic therapy. These results are in accordance with some recent theories that describe deficits induced by dopamine, such as the “dopamine overdose” hypothesis

Au regard de la situation ethnosociologique de l'Afrique noire aujourd'hui, on reconnaît que toute son évolution vers un nouveau mode de penser et de vivre l'éloigne de son héritage et la rend étrangère à son propre patrimoine culturel. Dans cette perte incessante des us et coutumes, certaines valeurs culturelles résistent tant bien que mal à la modernité : c'est le cas de la possession d'une descendance. Cette thèse ambitionne d'approcher une société patrilinéaire du Gabon-les Fang, à partir des questions et des solutions sociales que celle-ci apporte à la problématique de la fécondité et de la stérilité. Le couple fécondité/stérilité qui nous apparaît comme les deux faces d'une même problématique est, dans notre entendement, un véritable opérateur logique des grands enjeux qui parcourent toute société et en fondent son tissu social, voire son organisation politique. Vue dans cette perspective, l'analyse des formes culturelles particulières de la question de la fécondité chez les Fang du Gabon sera moins une manière monographique de nous replier sur un exemple restreint que de nous attacher à un approfondissement significatif d'un exemple culturel en vue de sa confrontation interculturelle à d'autres sociétés, et donc de tendre à l'élaboration d'une modélisation destinée à éclairer, à travers l'examen de ses diverses composantes, toute forme culturelle d'intérêt à cette question et toute modalité de sa résolution sociale, aussi bien au niveau étatique qu'au niveau ethnique. Car la stérilité, qui, d'un point de vue clinique, relève d'une incapacité biologique imputable à une maladie, est ici perçue comme une privation, une malédiction, voire une punition à expier
In regard to the ethno sociologic situation of Black Africa today, it is evident their is a new mode of thought and life which has strayed away from heritage. Considering this incessent loss of customs, certain cultural values have endured, despite the current trends of modernity. For instance, the strong sense of value to continue the family lineage. This thesis sets out to examine the patrilinear society of Gabon- the Fang, in relation to the social solutions which contribute to the problematic of fecundity and sterility. The group composed of the fecundity and sterility which entailed the two-sided focus of this problematic as it is a strong fibre of the social tissue of the society, which is also examined alongside the political organisation. Within this perspective, the analysis of particular cultural forms of the question of fecundity and sterility by the Fang of Gabon will not just be viewed in a monographic manner on those which withdraw and restrain from significant deeping and change in modernity of culture, in light of the intercultural confrontation by other societies. Thus, it will also entail an analysis which strive to describe a model destined to clarify, cross-examine the different composants, all cultural forms of interest to this question and all termes of this social resolution. As well as, at the state level and ethnic level. As sterility is often viewed from a clinical point of view which accounts for a biological incapacity attributable to illness. However it is also perceived as deprivation, an a curse and punishment to suffer. Which this thesis has employed with an anthropological and cultural perspective

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue. Elle touche 0,3% de la population en général, avec un taux croissant de 1 à 2% chez les personnes de plus de 65 ans. À l’heure actuelle, le seul traitement pharmacologique disponible (L-Dopa) consiste à réduire la sévérité des symptômes moteurs. Plusieurs approches expérimentales sont actuellement à l‘étude pour tenter de ralentir la progression de la maladie, ou réduire à long terme la sévérité des symptômes, mais avec un succès limité.La transplantation cellulaire a déjà montré des effets encourageant dans les modèles animaux et en clinique, mais elle présente également plusieurs limites, notamment la faible survie des cellules greffées, une forte réponse immunitaire conduisant au rejet de la greffe.Les biomatériaux sont des matériaux utilisés et adaptés à des applications médicales. Ils sont conçus pour interagir avec différents systèmes biologiques. Parmi ceux-ci, les hydrogels à base de collagène ont attiré l'attention ces dernières années dans le domaine de la médecine régénérative et de la greffe cellulaire, largement utilisés pour la greffe de peau et la cicatrisation des plaies, la régénération de la moelle épinière, la réparation des os et des tendons. À ce jour, cette approche prometteuse n'a encore été étudiée que très rarement in vivo pour les maladies neurodégénératives telles que la MP. Dans ce travail, nous avons développé un modèle pertinent de la MP pour les rongeurs, capable de montrer une dégénérescence progressive des neurones DA dans la SNpc. En utilisant un vecteur viral adéno-associé (AAV), nous avons surexprimé le domaine C-terminal de la forme LRRK2 mutée (G2019S) avec ou sans α-synucléine mutée (α-synA53T) dans la SNpc. Nos résultats ont montré que, alors que LRRK2G2019S seule ne produisait aucune toxicité, l’α-syn co-exprimé avec LRRK2G2019S produisait une plus grande perte de neurones DA dans la SNpc par rapport à l’α-synA53T seule. La toxicité de l'a-syn est probablement facilitée par l'activité kinase du LRRK2 mutant par le biais d'un mécanisme « cell-autonomous ». Une fois que le modèle neurodégénératif de la maladie de Parkinson a été développé et prêt à tester le potentiel du bio-polymère de collagène en tant que système d'administration, nous avons procédé à la caractérisation de l'échafaud en hydrogel. En utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à champ élevé (11,7 T) et l'analyse histologique, nous avons caractérisé notre hydrogel à base de collagène après polymérisation in vitro et, in vivo, après injection intracérébrale chez le rat. Nos résultats indiquent que les hydrogels à base de collagène peuvent être injectés dans le cerveau sans effets délétères majeurs et que l'IRM est un outil de choix pour le suivi direct et non invasif de la polymérisation et de la greffe d'hydrogel de collagène. L'hydrogel de collagène a montré une réponse immunitaire transitoire et limitée essentiellement localisée autour du site d'injection.Ces résultats suggèrent que notre hydrogel à base de collagène qui polymérise in situ pourrait être utilisé en toute sécurité comme système d'administration intracérébrale de cellules et / ou de molécules trophiques et/ou neuroprotectrices pour la MP
Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, affecting 0.3% of general population, with an increasing rate of 1 to 2% in persons over 65. At the moment the only available pharmacological treatment (L-Dopa) focuses on mitigating symptoms; nowadays treatments to slow down the disease’s progression, or suppress symptoms on the long term remain to be validated.Cellular transplantation had showed encouraging results, but it has some limitation, including the poor survival of the grafted cells, strong immune response and rejection of the graft. Biomaterials are materials used and adapted for medical applications and are designed to interact with different biological systems. Among them, collagen-based hydrogels recently gained attention in the field of regenerative medicine and cellular transplantation, being widely used for skin graft and wound healing, spinal cord regeneration, bones and tendon repair. To date, such promising approach has not been often investigated in vivo for neurodegenerative diseases as PD.In this work we developed a rodent relevant model of PD that is able to show a progressive neurodegeneration of DA neurons in the SNpc. Using adeno-associated viral vector (AAV), we overexpressed the C-terminal domain of mutated LRRK2 form (LRRK2G2019S) with or without mutant α-synuclein (α-synA53T) in the SNpc. Our results showed that, while LRRK2G2019S alone did not produce any toxicity, α-synA53T co-expressed with LRRK2 G2019S produced a greater loss of dopaminergic cells in the SNpc. α-synA53T toxicity is likely to be facilitated by the kinase activity of mutant LRRK2 through a cell autonomous mechanism.Once the neurodegenerative rat model of PD was developed and ready for testing the potential of the collagen scaffold as a delivery system, we proceeded with characterization of the hydrogel scaffold. Using high field (11.7T) magnetic resonance imaging (MRI), and histological analysis we characterized our collagen-based hydrogel after in vitro and, in vivo polymerization after intracerebral injection in rats.Our results indicate that collagen-based hydrogels can be safely injected into the brain without any major adverse effect and that MRI is a tool of choice for a direct and non-invasive in vivo follow-up of collagen hydrogel polymerization and grafting in the brain. The collagen scaffold showed a transitory and limited immune response localized around the site of injection.This results suggest that our in-situ polymerizing collagen-based hydrogel could be safely employed as a delivery system for cells and/or molecules during neuronal transplantation

En France, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer. Si la mortalité relative du cancer du sein a diminué ces dernières années, de nombreux progrès restent à faire pour les 20 à 25 % de patientes qui évoluent vers un stade métastatique. Cette étude s’appuie sur la réalisation de 103 entretiens semi-directifs réalisés auprès d’acteurs de la prise en charge en oncologie et de patientes atteintes de cancer du sein métastatique. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier : l’impact des nouvelles thérapies ciblées sur l’organisation de la prise en charge et leur diffusion, le vécu des patientes avec les traitements et leur adhésion thérapeutique. Nous avons montré, dans un premier temps, que les nouvelles thérapies ciblées orales modifient la prise en charge traditionnelle des patientes qui restent moins dans la sphère d’influence de la structure de soins et qu’il existe de nombreux freins à la diffusion de ces traitements chez les oncologues. Dans un deuxième temps, nous avons mis en avant les représentations positives des patientes sur les thérapies ciblées orales qui sont sources d’espoir et améliorent la qualité de vie. Pour autant, le vécu au quotidien vient parfois nuancer ces représentations et peut révéler des freins à l’adhésion thérapeutique tels que l’apparition d’effets secondaires ou les responsabilités engendrées par la demande d’autonomie. Enfin, dans un troisième temps, nous avons mis en exergue le manque de connaissances des patientes sur les innovations thérapeutiques et l’importance de la décision partagée avec l’oncologue tout particulièrement face à la chronicisation progressive de certains cancers du sein métastatiques
In France, breast cancer is the most common cancer amongst women and the second cause of cancer death. Although breast cancer relative mortality has decreased significantly in recent years, there is still a lot to be done for the remaining 20% to 25% of patients who have metastasized. This study is based on 103 semi-structured interviews carried out with oncology healthcare professionals and metastatic breast cancer patients. The aim of this work was to study the impact that new targeted therapies can have on managing the patient’s care and their diffusion, the patients’ experiences with these treatments, their social representations and their therapeutic adherence. First, we showed that new oral targeted therapies disrupt the traditional steps in a patient care. Patients arefar less in the hospital’s sphere of influence and there are many barriers to the dissemination of these treatments for oncologists. Second, we highlighted the positive representations of oral targeted therapies that patients have, which is bringing them hope and improving their quality of life. However, the day-to-day experience with the treatment sometimes moderates these representations and may reveal obstacles to their therapeutic adherence such as side effects or the responsibilities created by the demand for autonomy. Finally, we showed the lack of patients’ knowledge about therapeutic innovations and the importance of the implementation of shared decision making with the oncologist, especially in the face of the progressive chronicisation of a number of metastatic breast cancers

La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés, dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence, qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée, est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia, Charvin and Caboche, 2004), nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres, ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2, iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi, nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée, nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al., soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington.