Добірка наукової літератури з теми "Thérapie par capture de neutrons par le bore"

Cette thèse se divise en deux parties autour des nanotubes de nitrure de bore (NTBN) et de carbone. La première partie concerne la synthèse, la purification et la fonctionnalisation chimique des NTBN. Des NTBN monofeuillets sont synthétisés par vaporisation LASER d’une cible de hBN. L’amélioration des paramètres de la synthèse a d’abord permis de limiter les sous-produits (hBN, acide borique). Un procédé de purification des échantillons a ensuite été développé pour les enrichir en nanotubes. Les échantillons purifiés ont été ensuite utilisés pour développer deux nouvelles voies de fonctionnalisation chimique des NTBN impliquant des molécules possédant une affinité marquée pour le réseau de BN. L’utilisation d’une quinuclidine et d’une borazine greffées par des chaînes alkyles a ainsi permis la solubilisation des NTBN en milieu organique. La purification et la fonctionnalisation développées pour les NTBN monofeuillets ont été appliquées avec succès à des NTBN multifeuillets. La sensibilité du bore aux neutrons thermiques a enfin servi de point de départ à l’étude des possibilités de fonctionnalisation covalente du réseau. La seconde partie de cette thèse concerne la séparation des nanotubes de carbone en fonction de leurs propriétés. L’irradiation microondes de nanotubes de carbone a d’abord permis l’enrichissement d’échantillons initialement polydisperses en nanotubes de grand diamètre. Une seconde stratégie impliquant une interaction sélective entre un type de tubes et des micelles de fullérènes fonctionnalisés a enfin été envisagée pour solubiliser sélectivement des nanotubes de carbone de propriétés électroniques données
This PhD work is divided into two parts dealing with boron nitride (BNNT) and carbon nanotubes. The first part is about synthesis, purification and chemical functionalization of BNNT. Single-walled BNNT are synthesized by LASER ablation of a hBN target. Improving the synthesis parameters first allowed us to limit the byproducts (hBN, boric acid). A specific purification process was then developed in order to enrich the samples in nanotubes. Purified samples were then used to develop two new chemical functionalization methods. They both involve chemical molecules that present a high affinity towards the BN network. The use of long chain-substituted quinuclidines and borazines actually allowed the solubilization of BNNT in organic media. Purification and functionalization were developed for single-walled BNNT and were successfully applied to multi-walled BNNT. Sensibility of boron to thermic neutrons finally gave birth to a study about covalent functionalization possibilities of the network. The second part of the PhD work deals with separation of carbon nanotubes depending on their properties. Microwave irradiation of carbon nanotubes first allowed the enrichment of initially polydisperse samples in large diameter nanotubes. A second strategy involving selective interaction between one type of tubes and fullerene micelles was finally envisaged to selectively solubilize carbon nanotubes with specific electronic properties

Le développement d'une nouvelle classe de POM hybrides multifonctionnels, désignés sous le nom de "SiW10-B10-Ligand organique”, à partir du précurseur POM-Borate "SiW10-monoB10",a été étudié pour des applications biologiques.Ce dernier résulte de la réaction du groupe carbonyle de l'anion closo-décahydrodécaborate [B10H9CO]- avec l'un des deux groupes amine pendants du lien organique 3-(aminopropyl)triéthoxysilane, qui est attaché de manière covalente au polyoxométalate de type Keggin POM [SiW10O36]2-.L'objectif initiale de cette étude était d'aller plus loin en fonctionnalisant la deuxième fonction amine de SiW10-monoB10.Le composé mono-adduct "SiW10-monoB10" a d'abord été synthétisé avec une bonne pureté et en quantité suffisante,puis caractérisé par une spectrométrie RMN 1H-15N HMQC, ce qui a permis d'examiner la nature de la fonction amine libre et de montrer la présence d'une fraction d'amine non nulle qui ne serait pas impliquée dans l'interaction H-H avec le cluster de déca-borate.Malgré tous nos efforts et différentes stratégies étudiées, les études réalisées montrent que les interactions avec la partie POM et avec les groupements B-H sont préférentielles à la formation des liaisons covalentes espérées.Dans la partie suivante,nous nous sommes intéressés à d'autres POMs hybrides utilisés comme photo-amorceurs. Des dérivés à base d'anthracène, de benzophénone et d'anthraquinone ont été respectivement greffés de manière covalente sur la plateforme de polyoxométalate (POM) [Mo6O19]2-, donnant naissance à des complexes Lindqvist organo-imido: POM-imidoanthraquinone (POM-AQ), POM-imidoanthracène (POM-AC) et POM-imidobenzophénone (POM-AB). Il a été démontré que les photosystèmes combinant la N-méthyldiéthanolamine (MDEA) en tant que donneur d'électrons et ces hybrides POM favorisent la photopolymérisation radicalaire libre de dérivés de monomères acrylates sous irradiation dans le domaine visible,tandis que dans des conditions similaires, aucune polymérisation n'a été observée lorsque l'on ajoutait chacun des clusters d'hexamolybdate ou de l'entité organique seule avec la MDEA et les monomères acrylates. Grâce à la présence du POM,les revêtements préparés à l'aide du photosystème POM-AQ/MDEA/acrylate d'huile de soja époxydée présentent d'excellentes propriétés mécaniques,avec une très bonne flexibilité,et une résistance à la rupture fragile.Dans le dernier chapitre, la préparation de nouveaux complexes d'inclusion closo-borate/CD a été étudiée pour élaborer des systèmes suffisamment forts pour être envisagés pour des applications biologiques. Jouant sur le volume et la charge de [B10H10]2-,on a cherché à augmenter leur caractère chaotrope des clusters de bore et ainsi à augmenter leur affinité de liaison avec les CDs. L'encapsulation des anions [B10H9NCCH3]- et [B20H18]2- dans les CDs a été étudiée en deux parties distinctes.La spectrométrie de RMN ont montré la formation de complexes d'inclusion entre [B10H9NCCH3]- et [B20H18]2- et les beta- et gamma-CDs, tandis que des interactions plus faibles ont été observées avec la alpha-CD,pour laquelle les constantes de liaison ont été déterminées par RMN et ITC.Ces valeurs sont bien supérieures à celles obtenues lors de travaux antérieurs avec [B10H10]2- validant ainsi l'approche suivie dans ce travail de thèse.Une nouvelle approche en chimie du [B20H18]2- a également été étudiée à la fin du travail lié au processus d'échange hydrogène-deutérium en solution aqueuse de [B20H18]2-.La RMN 1H{11B} et 11B{1H} a mis en évidence des processus d'échange de deutérium-proton avec les protons des atomes de bore sur une période de temps en présence de dégradation. Il est intéressant de noter que, par le biais de la RMN de solutions [B20H18]2-/CD dans D2O,il a été démontré que les cyclodextrines beta et gamma protégeraient l'anion de la dégradation après 4 à 5 mois, ouvrant la voie à la conception de médicaments à base de bore offrant une stabilité accrue adaptée à une utilisation médicale
The development of a novel class of multifunctional POM hybrids, denoted as ″SiW10-B10-Organic ligand" starting from the POM-Borate precursor ″SiW10-monoB10", has been investigated for biological applications. The latter resulted from the reaction of the carbonyl group of closo-decahydrodecaborate anion [B10H9CO]- with one of the two pendant amine groups of the organic linker 3-(Aminopropyl)triethoxysilane (APTES), which is covalently attached to the POM Keggin-type polyoxometalate [SiW10O36]2-.Herein, we aimed to go further by functionalizing the second amine function of SiW10-monoB10.The mono-adduct ″SiW10-monoB10” compound was firstly synthesized with good purity and in sufficient quantities, then characterized by atypical 1H-15N HMQC NMR, which allowed the examination of the nature of the free amine function and showed the presence of non-zero amine fraction that would not be involved in the H-H interaction with the decaborate cluster. Consequently, the possibility of new functional groups on this free amino arm of SiW10-monoB10 adduct was tested and followed through 1H and 11B NMR. Despite our best efforts and the various strategies, we have investigated, the studies carried out show that interactions with the POM part and with B-H groups are preferential to the formation of the covalent bonds we had hoped for.In the following section, we turned our attention to other hybrid POMs used as photoinitiators. Anthracene-, benzophenone- and anthraquinone-based derivatives were respectively covalently grafted onto the polyoxometalate (POM) platform [Mo6O19]2-, giving rise to highly colored organo-imido Lindqvist complexes: POM-imidoanthraquinone (POM-AQ), POM-imidoanthracene (POM-AC), and POM-imidobenzophenone (POM-AB). It has been evidenced that photosystems combining N-methyldiethanolamine (MDEA) as electron donor and these hybrid POMs promote free-radical photopolymerization of acrylate monomer derivatives under irradiation in the visible range, while in similar conditions, no polymerization was observed considering when adding each of the hexamolybdate cluster or the organic entity alone with the MDEA and acrylate monomers. Such organo-imido Lindqvist species can represent new, easy-to-synthesize, efficient visible-light photoinitiators. Moreover, due to the presence of the POM, coatings prepared using the POM-AQ/MDEA/Soybean oil epoxidized acrylate photosystem exhibit excellent mechanical properties, with very good flexibility, resistance to brittle fracture, and adherence to the steel.In the last chapter, the preparation of new closo-borate/CD inclusion complexes has been studied to elaborate systems strong enough to be considered for biological application. Playing on the volume and charge of [B10H10]2- was set out to increase their chaotropic character and thus enhance their binding affinity to cyclodextrins. The encapsulation of [B10H9NCCH3]- and [B20H18]2- anions within cyclodextrins has been investigated in two different parts. ESI-MS and NMR evidenced the formation of inclusion complexes between the borate compounds and beta- and gamma-CDs, while weaker interactions are evidenced with alpha-CD, for which the binding constants were determined by NMR and ITC. These constant values are much higher than those obtained in previous work with [B10H10]2- thus validating the approach followed in this thesis work.A new approach in [B20H18]2- chemistry has also been studied at the end of the work related to the Hydrogen-Deuterium exchange process in [B20H18]2- aqueous solution.1H{11B} and 11B{1H} NMR evidenced selective deuterium-proton exchange processes with the protons of equatorial Boron atoms over a period of time with the presence of degradation. Interestingly, it has been shown through NMR of [B20H18]2-/CD solutions in D2O that beta- and gamma-CDs would protect the anion from degradation after 4-5 months, opening the route for designing Boron-based drugs with enhanced stability suitable for medical use

La potentialisation par capture neutronique (PCN) peut être une nouvelle approche pour le traitement du cancer. Elle utilise la composante thermique déjà présente dans le faisceau de neutrons rapides des installations de neutronthérapie. Cette composante peut détruire sélectivement les cellules cancéreuses préalablement dopées de 10B renforçant ainsi le rôle destructeur des neutrons rapides. Ce travail consiste en la détermination du pourcentage de neutrons thermiques présents dans les faisceaux de neutrons rapides produits par les installations du centre Antoine Lacassagne de Nice et du Centre Hospitalier Régional d'Orléans. Des modèles de chaque source de neutrons primaires et de chaque système de collimation ont été développés à l'aide du code de calcul MCNP-4B et utilisés lors de la simulation Monte Carlo. Des courbes de rendement en profondeur ont été établies par simulation pour différents champs d'irradiation et pour deux gammes d'énergie (. . . ). Les résultats simulés ont été validés expérimentalement. La comparaison entre les résultats simulés et expérimentaux a mis en évidence l'importance du rôle de la composante photonique. L'étude des profils pour différents champs d'irradiation et différentes profondeurs a montré la bonne corrélation entre les résultats simulés et expérimentaux. Cette étude a également mis en évidence une composante de diffusion non négligeable hors du champ d'irradiation et issue du collimateur. Les modèles géométriques développés ont été utilisés pour l'étude par simulation du flux de neutrons thermiques produit. Le taux de neutrons thermiques présents dans le faisceau a été trouvé inférieur à 40% dans le cas de Nice et Orléans. Nous avons proposé des améliorations afin d'augmenter ce faible taux (. . . )

La boroneutrothérapie consiste à charger les cellules tumorales en bore, grâce à un vecteur approprié, puis à soumettre ce bore à une réaction nucléaire par les neutrons libérant des particules ionisantes qui provoqueront la mort des cellules concernées. Les anticorps monoclonaux sont couramment utilisés comme vecteurs, sur lesquels on peut greffer jusqu'à 2000 atomes de bore par molécule d'anticorps. En utilisant la méthode ELISA et une approche immunohistochimique, le présent travail a montré que les anticorps monoclonaux antiprotéine gliale fibrillaire acide et antihyaluronectine perdaient jusqu'à 90% de leur activité vis-à-vis de l'antigène dès qu'on leur fixait environ 600 atomes de bore par molécule. Il se produisait également des fixations non spécifiques, par l'intermédiaire de la partie borée des complexes. Après injection de borophénylalanine à des souris auxquelles on avait greffé un gliome humain, on a constaté que ce composé s'accumulait rapidement dans les tissus puis qu'il s'éliminait, et qu'il avait pratiquement complètement disparu au bout de la 12ème h; le rapport des concentrations dans la tumeur et dans les tissus sains atteignait une valeur maximale de 2 à 5 vers la 6ème h. Dans ces expériences, la localisation quantitative du bore, et par conséquent l'imagerie des vecteurs de bore in situ, a été faite par radiographie par capture neutronique. La même méthode a permis de faire aussi l'imagerie quantitative de la distribution du bore naturel et de l'azote chez la souris. On a noté une accumulation particulière de bore naturel au niveau de la papille du rein

Les polyamines (putrescine, spermidine et spermine) sont des petites molécules polycationiques indispensables à la prolifération cellulaire. Dans les cellules cancéreuses, la synthèse et la captation des polyamines extracellulaires sont augmentées. Le système de transport des polyamines ne possédant pas une spécificité stricte de substrat, de nombreux dérivés de polyamines peuvent l'utiliser pour pénétrer dans la cellule. Des dérivés de putrescine, de spermidine, ou de Z-1,4-diamino-2-butène ont ainsi été synthétisés pour vectoriser : - soit du bore pour la thérapie anticancéreuse par capture de neutrons (BNCT),- soit du fluor pour la tomographie par émission de positrons (TEP),- soit de l'iode pour la scintigraphie. Nous avons étudié les propriétés biologiques de ces molécules, avec un intérêt particulier pour leurs propriétés de transport dans les cellules cancéreuses, aussi bien in vitro qu'in vivo. La structure chimique des dérivés module leurs capacités à utiliser le système de transport, les molécules les plus transportées par cette voie étant des dérivés benzylés de spermidine substitués sur une de leurs amines terminales. In vivo, la sélectivité tumorale des dérivés de polyamines n'est pas strictement corrélée à une utilisation du système de transport des polyamines. La biodistribution d'un dérivé fluoré de spermidine chez des souris porteuses de tumeurs greffées semble néanmoins satisfaire aux exigences de la TEP. Parmi les différentes molécules borées étudiées, aucune ne présente de toxicité élevée. Malgré une sélectivité tumorale plus importante que les molécules utilisées en essai clinique de BNCT, une limitation majeure à l'utilisation des dérivés borés de polyamines reste leur faible accumulation tumorale in vivo. Des pharmacomodulations effectuées sur la structure des dérivés les plus intéressants devraient cependant permettre d'améliorer l'efficacité de la captation tumorale de ces molécules.

Les sucres sont impliqués dans de nombreux processus biologiques et interviennent ainsi dans la réponse immunitaire, la prolifération de cellules ou les infections virales et bactériennes. Leur rôle est essentiel lors de la reconnaissance cellulaire et les interactions sucre-récepteur membranaire permettent de moduler différentes réponses biologiques. Ainsi, dans le but de cibler certains types de récepteurs, des amphiphiles présentant une tête polaire mono ou disaccharide ont été élaborés et évalués. Dans une première partie, la synthèse d’amphiphiles photo-polymérisables à base de carborane a été réalisée pour la thérapie par capture de neutrons par le 10B (BNCT). Les carboranes sont des structures polyédriques riches en atomes de bore qui permettent d’acheminer des quantités suffisantes en bore pour cette thérapie. Par ailleurs, certains de ces amphiphiles ont permis la dispersion de nanotubes de carbone afin d’obtenir des nano-constructions riches en bore pour la BNCT et capables en même temps de cibler sélectivement certaines cellules cancéreuses grâce aux sucres portés par ces amphiphiles. La seconde partie de ce manuscrit a été consacrée à l’évaluation de glycolipides à chaine carbonée saturée ou photo-polymérisable pour l’inhibition de la trans-infection du virus VIH-1 par le biais du récepteur DC-SIGN. L’effet multivalent des structures micellaires composées de ces glycolipides a été comparé avec celui observé avec l’amphiphile dissocié. Dans cette étude, l’influence de la longueur de la chaine carbonée a été étudiée. La tête polaire de ces glycolipides a aussi subi des modifications et les composés présentant une tête trimannose multivalente se sont révélés être de bons candidats pour l’inhibition de la trans-infection du VIH-1. Ces molécules ont été également testées aussi testées pour l’inhibition du virus de la Dengue et ont montré de bons effets. Dans un dernier point, nous avons abordé la chimie des carboranes et développé de nouvelles molécules fonctionnelles pour la BNCT
Sugars are implicated in numerous biological processes and take part in the immune response, cell proliferation, or viral and bacterial infections. Their contribution is essential for cellular recognition and the interactions between sugars and the membrane receptors enable one to influence biological responses. Therefore to target some types of receptors, amphiphiles bearing a mono or disaccharide polar head were developed and evaluated. In the first part, synthesis of photo-polymerizable amphiphiles incorporating carboranes are carried out for the Boron Neutron Capture Therapy (BNCT). Carboranes are polyhedral structures with a high content of boron atoms which enable the accumulation of sufficient quantities of boron for this therapy. These amphiphiles have been organized around carbon nanotubes to obtain stable dispersions; these nano-constructions, rich in boron for BNCT, can target tumor cells at the same time due to the sugars borne by the amphiphiles. The second part of this thesis consists in the evaluation of saturated or photo-polymerizable glycolipids for the inhibition of the trans-infection of HIV-1; the process of trans-infection involved the DC-SIGN receptor which is located on dendritic cell membranes. Multivalent effects of the micellar structures composed by these glycolipids was compared with the single amphiphile. This study investigated the effects of the length of the hydrophobic tail and the structure of the glycolipids polar head. Compounds bearing multivalent mannosylated head were identified as good candidates for inhibiting the trans-infection of HIV-1. These molecules were also tested for the inhibition of the Dengue virus and have shown good effects. Finally, this manuscript discusses the chemistry of carboranes and new functional molecules were developed for BNCT

La therapie par capture de neutrons (tcn) est une technique d'irradiation binaire, qui utilise les reactions nucleaires 10b(n, alpha)7li produites selectivement a l'interieur des cellules tumorales pour les detruire. Cette these se propose d'evaluer l'utilisation des detecteurs solides de traces nucleaires pour la realisation de cartographies de la distribution du bore-10 dans de minces coupes histologiques. Des ameliorations sont proposees, concernant: i)- la luminosite et la finesse des images macroscopiques obtenues avec du cr 39 et un eclairage lateral des lames ; ii)- la localisation microscopique intracellulaire de 10b, par superposition de microneutronographies et des cliches correspondant de cellules tumorales en cultures ; iii)- l'ajustement non-lineaire de la relation entre les concentrations de bore dans l'echantillon et la densite de trace comptee sur l'echantillon. Finalement, l'ensemble des travaux de distribution de la borophenylalanine (bpa) et de di-carborane de cobalt (dcc) sur modeles animaux de sarcomes et de melanomes oculaires sont detailles. Ils permettent de verifier la faisabilite de la tcn pour ces tumeurs, de determiner les doses de produit a injecter et l'heure de l'irradiation ; des donnees originales sur la pharmacologie de la bpa sont exposees