Добірка наукової літератури з теми "Tests fonctionnels prédictifs"

Objectif : L’objectif de cette étude était de rechercher les causes de variabilité dans les performances en lecture labiale chez les adultes atteints de surdité évolutive, afin d’en dégager des facteurs prédictifs. Méthodes : Les données de 232 patients présentant une surdité sévère à profonde ont été recueillies à partir des bilans orthophoniques effectués dans le cadre de leurs bilans pré-implants. Les performances en lecture labiale ont été analysées en fonction du sexe, de l’âge, du niveau d’études et de la durée de la surdité profonde. Résultats : Les résultats montrent que les sujets plus âgés ont de moins bonnes performances en lecture labiale pour l’intégration globale des informations verbales (mots dissyllabiques et phrases) mais pas pour la perception analytique. De plus, les femmes obtiennent de meilleurs résultats aux tests de reconnaissance de phrases. Au total, l’analyse multivariée des facteurs prédictifs indique un effet de l’âge sur l’acquisition d’une lecture labiale fonctionnelle, expliquant ainsi 6,7 % de la variance observée. Conclusion : Cette étude confirme l’importante hétérogénéité des performances observée pour l’intégration visuelle de la parole avec la lecture labiale chez les sujets adultes candidats à l’implantation cochléaire. L’ensemble de ces données confirme l’intérêt de futures études portant sur l’évaluation des fonctions cognitives et exécutives telles que la mémoire, la flexibilité et l’attention impliquées dans le développement de la lecture labiale.

Les cancers ovariens constituent la deuxième cause de décès par cancers gynécologiques dans le monde, principalement en raison d'un diagnostic tardif associé au développement de résistances à la chimiothérapie. Environ la moitié de ces cancers présentent des altérations dans la recombinaison homologue (RH), ce qui les rend sensibles aux inhibiteurs des protéines PARP (PARPi), impliquées dans la réparation de l'ADN. Cependant, identifier les patientes répondeuses à la chimiothérapie et sélectionner celles éligibles aux PARPi demeure un défi pour les cliniciens. Dans ce contexte, l'utilisation de tumoroïdes pour des tests fonctionnels prédictifs représente une approche prometteuse pour orienter les choix thérapeutiques en première ligne et au-delà. L'objectif de cette thèse est d'étudier la faisabilité de tests fonctionnels basés sur des tumoroïdes afin d'évaluer leur applicabilité potentielle en médecine de précision. L’établissement d'un panel de tumoroïdes issus de divers sous-types histologiques ovariens a permis de démontrer que ces modèles récapitulent les caractéristiques histologiques et moléculaires de leurs tumeurs d'origine. Suite aux test fonctionnels d’exposition directe des tumoroïdes à des traitements de 1ère et 2nde ligne, nous avons pu montrer que ces modèles présentent des réponses hétérogènes aux traitements et notamment que les modèles tumoroïdes identifiés par le test prédictif comme sensibles au carboplatine provenaient principalement de patientes répondeuses. Parallèlement, nous avons étudié les résultats d'un test fonctionnel évaluant le statut RH, le test RECAP et avons démontré que ce test était complémentaire à la méthode actuelle de détermination du statut RH, qui repose sur des techniques de séquençage NGS. Bien que des investigations à plus grande échelle soient nécessaires pour confirmer le potentiel des tumoroïdes, ces résultats fournissent des arguments supplémentaires en faveur de l'utilisation des tumoroïdes ovariens dans un contexte de médecine de précision
Ovarian cancers are the second leading cause of death from gynecological cancers worldwide, primarily due to late diagnosis combined with the development of resistance to chemotherapy. Approximately half of these cancers exhibit alterations in homologous recombination (HR), making them sensitive to PARP protein inhibitors (PARPi), which are involved in DNA repair. However, identifying patients who respond to chemotherapy and selecting those eligible for PARPi remains a challenge for clinicians. In this context, the use of patient-derived tumor organoids (PDTO) for predictive functional testing represents a promising approach to guide therapeutic choices in first-line treatment and beyond. The aim of this thesis is to study the feasibility of functional tests based on PDTO to evaluate their potential applicability in precision medicine. Establishing a panel of PDTO derived from various ovarian histological subtypes has demonstrated that these models recapitulate the histological and molecular characteristics of their tumors of origin. Following direct exposure functional tests of the tumor organoids to first- and second-line treatments, we showed that these models exhibit heterogeneous responses to treatments, and particularly that PDTO identified by the predictive test as sensitive to carboplatin mainly originated from responding patients. Additionally, we investigated the results of a functional test assessing HR status, the RECAP test, and demonstrated that this test is complementary to the current method for determining HR status, which relies on NGS sequencing techniques. Although larger-scale investigations are needed to confirm the potential of tumor organoids, these results provide further support for the use of ovarian tumor organoids in the context of precision medicine

Les carcinomes épidermoïdes (CE) des voies aéro-digestives supérieures (VADS) sont le 5ème cancer en France, et son pronostic est sombre avec une survie à 5 ans tous stades confondus de l’ordre de 40%. Les stratégies thérapeutiques reposent sur des associations des traitements (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie à base de platine) avec une lourde toxicité pour les patients. La résistance aux traitements est également une problématique majeure. Ces éléments soulignent l’importance d’une médecine personnalisée pour améliorer la prise en charge des patients atteints d’un CE des VADS et augmenter l’efficacité des traitements tout en réduisant le risque de toxicité de la prise en charge globale. Dans ce contexte, l’utilisation de tests fonctionnels sur des modèles ex vivo, comme les tumoroïdes, pourrait être une solution pour répondre à ces problématiques. Les objectifs de cette thèse étaient d’établir des lignées de tumoroïdes des CE des VADS, de vérifier leur pertinence en comparant leurs caractéristiques histologiques et moléculaires avec les tumeurs d’origine, de les exposer à des thérapies conventionnelles pour étudier la corrélation avec la réponse clinique du patient et de les exposer à des thérapies innovantes pour explorer de nouvelles possibilités thérapeutiques. Nous avons établi 24 lignées de tumoroïdes de CE des VADS à long terme avec une amélioration des conditions de culture permettant d’atteindre un taux d’établissement de 26%. Les tumoroïdes avaient les même les caractéristiques histologiques de CE que les tumeurs appariées et avaient une expression des marqueurs tumoraux comparable. La réponse des tumoroïdes au cisplatine et à la radiothérapie a pu être évaluée et la réponse au cisplatine était corrélée au pronostic du patient. Les tumoroïdes ont été exposé à des thérapies innovantes, notamment des ions carbone, permettant de montrer l’intérêt de ces modèles dans l’étude des particules lourdes et la meilleure efficacité biologique des ions carbone par rapport aux rayons X. Notre travail a donc permis de consolider les arguments en faveur de l’utilisation des tumoroïdes de VADS comme modèle pertinent en cancérologie, que ce sont à des fins de recherche préclinique ou à des fins de médecine personnalisée
Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) is the 5th most common cancer in France, and has a poor prognosis with a 5-year survival rate for all stages combined around 40%. Therapeutic strategies are based on combinations of treatments (surgery, radiotherapy, platinum-based chemotherapy), with high toxicity for patients. Resistance to treatment is also a major problem. These factors underline the importance of personalized medicine in improving the management of patients with HNSCC, by increasing the efficiency of treatments while reducing the risk of toxicity. In this context, the use of functional tests on ex vivo models, such as patient-derived tumor organoids (PDTO), could be a solution to address these issues. The aims of this thesis were to establish HNSCC PDTO lines, validate their relevance by comparing their histological and molecular characteristics with the original tumors, expose them to conventional therapies to study correlation with patient clinical response, and expose them to innovative therapies to explore new therapeutic possibilities. We established 24 long-term HNSCC PDTO lines achieving a success rate of establishment of 26%. The PDTO had the same histological features of SCC as the matched tumors and had matched tumor marker expression. The response of PDTO to cisplatin and radiotherapy had been assessed, and response to cisplatin correlated with patient prognosis. The PDTO were exposed to innovative therapies, in particular carbon ions, demonstrating the interest of these models in the study of heavy particles and the greater biological efficacy of carbon ions over X-rays. Our work has thus consolidated the arguments in favor of using HNSCC PDTO as a relevant model in oncology, whether for preclinical research or personalized medicine

La syncope est une perte brusque de conscience. Bien qu'elle ne soit pas généralement mortelle, elle présente un impact économique sur le système de soins et sur la vie personnelle de personnes en souffrant. L'objet de la présente étude est de réduire la durée du test clinique (environ 1 heure) et d'éviter aux patients de développer une syncope en la prédisant. L'ensemble de travail s'inscrit dans une démarche de datamining associant l'extraction de paramètres, la sélection des variables et la classification. Trois approches complémentaires sont proposées, la première exploite des méthodes d'analyse non-linéaires de séries temporelles extraites de signaux acquises pendant le test, la seconde s'intéresse aux relations cardiovasculaires en proposant des indices dans le plan temps-fréquence et la troisième, plus originale, prendre en compte leurs dynamiques temporelles
Syncope is a sudden loss of consciousness. Although it is not usually fatal, it has an economic impact on the health care system and the personal lives of people suffering. The purpose of this study is to reduce the duration of the clinical test (approximately 1 hour) and to avoid patients to develop syncope by early predicting the occurrence of syncope. The entire work fits into a data mining approach involving the feature extraction, feature selection and classification. 3 complementary approaches are proposed, the first one exploits nonlinear analysis methods of time series extracted from signals acquired during the test, the second one focuses on time- frequency (TF) relation between signals and suggests new indexes and the third one, the most original, takes into account their temporal dynamics

Chaque année, plus de 150 000 décès sont associés aux cancers épithéliaux de l’ovaire dans le monde, notamment en raison du développement d’une résistance à la chimiothérapie. Environ la moitié de ces cancers présentent des altérations moléculaires provoquant une déficience de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue (HRD) qui les sensibilise à l’action des inhibiteurs de la protéine PARP (PARPi). A ce jour, il n’existe pas de test capable d’appréhender le phénotype HRD dans sa globalité, limitant ainsi l’accès à ces traitements. Dans ce contexte, nous avons entrepris de mettre au point des tests fonctionnels basés sur l’utilisation d’explants tumoraux tranchés puis sur l’utilisation d’organoïdes tumoraux dérivés de tumeurs ovariennes de patientes chimio-naïves ou antérieurement traitées. La culture d’explants s’est révélée inappropriée pour la réalisation de ces tests et nous avons alors focalisé nos travaux sur les organoïdes tumoraux. Ces derniers ont été exposés au carboplatine (traitement de 1e ligne) et à deux inhibiteurs de PARP (l’olaparib et le niraparib) utilisés en traitement d’entretien. En parallèle, nous avons collecté les données cliniques des patientes (survie, intervalle sans platine, RECIST, traitements) afin d’évaluer le potentiel prédictif de ces modèles. Les organoïdes tumoraux établis ont répondu de façon hétérogène aux différents médicaments testés, et nos résultats montrent que les tests réalisés sur les organoïdes sont capables d’identifier des patientes présentant un niveau de résistance élevé au carboplatine, suggérant que ce test fonctionnel pourrait présenter un intérêt prédictif vis-à-vis de ce médicament. Concernant le potentiel prédictif des organoïdes vis-à-vis des PARPi, des profils de sensibilité variés ont été identifiés, mais la corrélation avec la réponse clinique reste à établir par des études menées sur des échantillons de tumeurs issus de patientes traitées par ces médicaments
Worldwide each year, more than 150 000 women die from epithelial ovarian cancer largely due to emergence of resistance to chemotherapy. Approximately half of these cancers display molecular alterations that cause deficiency of DNA repair via homologous recombination (HRD), which confer sensitivity to PARP protein inhibitors (PARPi). To date, there is no test capable of fully identifying the HRD phenotype, thus limiting access to these treatments. In this context, we are developing functional assays based on the use of tumor explant slices and then, on the use of tumor organoids derived from ovarian tumors of chemotherapy-naive or previously treated patients. The culture of explants was unsuitable for this application and we then focused our work on tumor organoids. Tumor organoids were exposed to carboplatin (first-line treatment) and two PARP inhibitors (olaparib and niraparib) used for maintenance therapy. In parallel, we collected clinical data from patients (survival, platinum-free interval, RECIST, treatments) to evaluate the predictive potential of these models. The established tumor organoids responded heterogeneously to different drugs, and our results show that the organoid-based assay is capable of identifying patients highly resistant to carboplatin, suggesting that this functional assay could have a predictive value for patients treated with carboplatin. Regarding the potential of organoids in predicting PARPi response, multiple sensitivity profiles have been identified, but the correlation with clinical response has yet to be determined by studies conducted on tumor samples from patients treated with these drugs

.La consommation journalière de fructose est en augmentation croissante, jusqu'à plus de 50g par jour aux Etats-Unis et en Europe de l'Ouest. Le fructose est de plus en plus incorporé dans les boissons, les produits laitiers et les conserves, les produits cuisinés ou transformés. Le fructose peut déclencher ou aggraver les symptômes digestifs chez des volontaires sains, mais aussi dans le syndrome de l'intestin irritable. Le rôle de l'hypersensibilité viscérale dans le déclenchement des symptômes, lié à la prise de fructose a été suspecté mais n'a jamais été évalué. La prévalence de la malabsorption du fructose était mal documentée chez les patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable, principalement en raison de l'hétérogénéité des méthodes diagnostiques. Le premier objectif de ce travail a été de définir, dans une population de patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable, la prévalence de la malabsorption du fructose. Notre test de malabsorption du fructose a été défini par une dose de charge de 25g. Chez nos patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable, 22% présentaient une malabsorption du fructose. Les patients jeunes et de sexe masculin étaient plus à risque de malabsorption du fructose. Nous avons également étudié l'association de la malabsorption du fructose avec d'autres anomalies physiopathologiques connues dans le syndrome de l'intestin irritable. Nous n'avons pas retrouvé d'association entre la présence d'une inflammation digestive et la présence ou non d'une malabsorption du fructose. En revanche, une association a été retrouvée entre malabsorption du fructose et hypersensibilité viscérale. L'efficacité du régime appauvri en fructose dans le syndrome de l'intestin irritable est connue. L'existence ou non d'une malabsorption du fructose associée pourrait être un facteur prédictif d'efficacité d'un tel régime. Le deuxième objectif de ce travail a été de déterminer si le test de dépistage de la malabsorption au fructose permettait de prédire l'efficacité du régime appauvri en fructose sur les symptômes digestifs des patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable. Les résultats de notre étude ont confirmé l'efficacité du régime appauvri en fructose dans le syndrome de l'intestin irritable. En revanche, la présence ou non d'un test respiratoire au fructose positif n'impactait pas l'efficacité du régime. Le dernier objectif de ce travail était de modéliser la malabsorption du fructose sur des modèles murins, pour permettre d'identifier les mécanismes physiopathologiques sous-jacents. La modélisation sur 3 modèles murins de malabsorption du fructose (par régime riche en fructose, par délétion des gènes codant les transporteurs du fructose GLUT5 et GUT2) permettait d'induire une hypersensibilité viscérale associée à une augmentation de la perméabilité intestinale, deux anomalies déjà rapportées dans le syndrome de l'intestin irritable. L'étude des mécanismes physiopathologiques sous-jacents a permis d'écarter l'implication d'une inflammation de bas grade qui n'était pas retrouvée chez nos souris. L'augmentation d'activité élastase dans les selles de souris avec malabsorption du fructose était associée à l'hypersensibilité viscérale. Or il a déjà été démontré que l'activité protéasique pouvait être responsable d'une hypersensibilité viscérale et d'une augmentation de la perméabilité intestinale. Les récepteurs associés à la protéase-2 sont connus pour être associés à l'hypersensibilité viscérale et l'augmentation de la perméabilité intestinale. Les résultats obtenus dans le cadre de ce travail soulignent le rôle de la malabsorption du fructose, qui entraine la survenue d'une hypersensibilité viscérale et d'une augmentation de la perméabilité intestinale, dans le syndrome de l'intestin irritable. Un régime appauvri en fructose n'améliore pas de manière ciblée les symptômes des patients souffrant d'un syndrome de l'intestin irritable avec malabsorption du fructose
Fructose intake has increased by up to 50 g per day in the USA and Western Europe. Fructose is increasingly incorporated in beverages, dairy products and canned, baked or processed foods worldwide. Fructose has been shown to trigger or worsen digestive symptoms not only in healthy volunteers, but also in patients with irritable bowel syndrome. The involvement of visceral hypersensitivity has been suspected but has never been assessed. The prevalence of fructose malabsorption in patients with irritable bowel syndrome in Western Europe remains poorly documented, due to the heterogeneity of available tests. Therefore, the first objective of this present work was to assess the prevalence of fructose malabsorption in patients with irritable bowel syndrome. We assessed fructose malabsorption with a fructose breath test, after a 25 g load. We systematically ruled out small intestinal bacterial overgrowth which could promote false positive. In our irritable bowel syndrome patients, 22% had fructose malabsorption. Young, male patients were more likely to have fructose malabsorption. We also assessed the association between fructose malabsorption and other abnormalities. We did not observe any association between low-grade inflammation (with faecal calprotectin dosage) or fructose malabsorption. In contrast, an association between fructose malabsorption and visceral hypersensitivity was evidenced. Low fructose diet is known to improve symptoms in patients with irritable bowel syndrome. The presence of fructose malabsorption could be predictive of the efficacy of a low fructose diet. The second objective of this work was to determine if an abnormal fructose breath test was a predictor of symptomatic response to low fructose diet in irritable bowel syndrome. Our study has confirmed the efficacy of low fructose diet on irritable bowel syndrome. However, the results of the fructose breath test had no impact on its efficacy. One explanation for this result could be the presence of other abnormalities (including visceral hypersensitivity) that were not addressed only with a diet. The last objective of this work was to model fructose malabsorption in mice, in order to identify the underlying mechanisms. We used three models of fructose malabsorption (high fructose diet, invalidation of GLUT5 and GLUT2 coding gene). In these models, fructose malabsorption induced visceral hypersensitivity and increased intestinal permeability, the two abnormalities being reported in irritable bowel syndrome. In our models, there was no low-grade inflammation. Increased elastase activity in mice faeces was associated with visceral hypersensitivity. Protease-activated receptor-2 is known to be associated with visceral hypersensitivity and increases intestinal permeability. Further works are warranted to determine the involvement of protease-activated receptor-2 in fructose malabsorption-associated visceral hypersensitivity. The results of this work underlined the role of fructose malabsorption in irritable bowel syndrome, in the onset of visceral hypersensitivity and increased intestinal permeability. A low fructose diet is not helpful to improve symptoms of irritable bowel syndrome with fructose malabsorption