Дисертації з теми "Système nerveux sympathique autonome"

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) a été initialement définie par Jean-Martin Charcot en 1869 comme une maladie affectant exclusivement les motoneurones. Elle est maintenant reconnue comme une maladie neurodégénérative multisystémique, présentant une hétérogénéité clinique, génétique et neuropathologique. Malgré les avancées croissantes dans la compréhension de la maladie de Charcot, peu de traitements sont aujourd’hui disponibles pour freiner ou arrêter la progression de la maladie. Bien que divers symptômes liés à des dysfonctionnements du système nerveux autonome (SNA) aient été décrits, peu de projets de recherche s’interrogent sur son implication dans le développement de la SLA. Les travaux de cette thèse ont eu pour but d’étudier les altérations du système nerveux sympathique autonome dans la SLA, en utilisant le modèle de souris SOD1G93A. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux neurones sympathiques préganglionnaires (SPNs) du SNA qui partagent de nombreuses caractéristiques moléculaires et fonctionnelles communes avec les motoneurones. Les SPNs constituent le dernier relais spinal de la commande autonome. En combinant des techniques génétiques, biochimiques, anatomiques avec des approches télémétriques et comportementales, nous avons montré que des altérations du SNA étaient présentes chez la souris SOD1 dans des stades présymptomatiques de la maladie
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) was initially defined by Jean-Martin Charcot in 1869 as a disease exclusively affecting motor neurons. It is now recognized as a multisystem neurodegenerative disease with clinical, genetic, and neuropathological heterogeneity. Despite significant progress in understanding Charcot's disease, few treatments are currently available to slow or halt its progression. Although various symptoms related to autonomic nervous system (ANS) dysfunctions have been described, few research projects have explored its role in the development of ALS. The work presented in this thesis aimed to study alterations in the sympathetic autonomic nervous system in ALS, using the SOD1G93A mouse model. We specifically focused on the sympathetic preganglionic neurons (SPNs) of the ANS, which share numerous molecular and functional characteristics with motor neurons. SPNs represent the final spinal relay of autonomic control. By combining genetic, biochemical, anatomical techniques with telemetry and behavioral approaches, we demonstrated that alterations in the ANS are present in SOD1 mice at presymptomatic stages of the disease

Parmi les facteurs intervienant dans la régulation et le maintien du fonctionnement d'organes, le système nerveux autonome et la microcirculation jouent un rôle prépondérant. Chez les patients critiques, comme les patients en sepsis, des altérations de la balance sympatho-vagale et de la perfusion tissulaire peuvent survenir et avoir des conséquences majeures en matière de morbidité et mortalité. La mise en oeuvre de méthodes de détection précoces de ces perturbations pourrait donc contribuer à améliorer la survie des patients à risque. En effet, le suivi des paramètres hémodynamiques, comme classiquement réalisé lors de réanimation, peut s'avérer insuffisant pour détecter des altérations de perfusion tissulaire : lors de sepsis, des altérations microcirculatoires peuvent persister en dépit de la normalisation des paramètres macrocirculatoires et sont associées à un mauvais pronostic. Eu égard à la présence de dysfunctions microcirculatoires et du système nerveux autonome chez les patients critiques, ce travail de recherche s'est proposé d'évaluer l’impact de modulateurs du système sympathique sur la balance sympatho-vagale et la microcirculation. Pour ce faire, nous avons travaillé avec des modèles animaux et des animaux admis en centre hospitalier universitaire vétérinaire. Le suivi du système nerveux autonome s'est basé sur un nouvel index de mesure du tonus parasympathique (Parasympathetic Tone Activity ou PTA). En parallèle, la microcirculation a été évaluée par vidéomicroscopie (SDF, Sidestream Dark Field imaging). L'index PTA a démontré une performance correcte pour prédire les réactions hémodynamiques chez les chiens anesthésiés. Il a aussi permis de détecter une altération de la balance sympathique chez les chevaux admis pour une chirurgie de colique ainsi qu’une altération de la microcirculation en dépit des manoeuvres de réanimation. Les études précliniques sur l’impact de la perfusion d’esmolol et de dexmédétomidine dans un modèle porcin septique ont montré que, malgré leurs effets hémodynamiques potentiels, ces agents n’ont pas eu d’effet négatif sur la microcirculation. Ainsi, les résultats de ce travail suggèrent un effet bénéfique des modulateurs du système nerveux sympathique sur la microcicultion mais nécessite d'être confirmé à plus grande échelle
Among the factors involved in the regulation and maintenance of the organs’ functioning, the autonomic nervous system and the microcirculation play a preponderant role. In critical patients, such as septic patients, alterations in the sympathovagal balance and tissue perfusion may occur and have major consequences of morbidity and mortality. The implementation of early detection methods for these disturbances could therefore contribute to improve the survival of patients at risk. Indeed, the monitoring of hemodynamic parameters, as conventionally performed during resuscitation, may be insufficient to detect tissue perfusion alterations: during sepsis, microcirculatory changes may persist despite the normalization of macrocirculatory parameters and are associated with a bad prognosis. With regard to the presence of microcirculatory dysfunctions and autonomic nervous system alterations in critical patients, this research project proposed to evaluate the impact of modulators of the sympathetic system on the sympatho-vagal balance and microcirculation. In order to achieve this, we worked on animal models and animals admitted to the faculty’s veterinary hospital center. Monitoring of the autonomic nervous system was based on a new Parasympathetic Tone Activity (PTA) index. In parallel, the microcirculation was evaluated by videomicroscopy (SDF, Sidestream Dark Field imaging). The PTA index demonstrated a good performance in predicting hemodynamic reactions in anesthetized dogs. It also detected disturbances of the sympathetic balance in horses admitted for colic surgery as well as an alteration of microcirculation despite resuscitation maneuvers. Preclinical studies on the impact of esmolol and dexmedetomidine infusion in a septic swine model showed that, despite their potential hemodynamic effects, these agents did not have a negative effect on the microcirculation. Thus, these findings suggest a beneficial effect of the modulators of the sympathetic nervous system on the microcicultion, however, these resutls should be confirmed on a larger scale

Les cellules de la crête neurale migrent extensivement et forment le système nerveux autonome comprenant les ganglions parasympathiques, sympathiques et entériques, qui maintiennent l'homéostasie. Dans cette étude, j'explore les migrations, interactions neuronales et dépendances moléculaires lors de la formation des circuits nerveux autonomes. Je démontre que les précurseurs des ganglions parasympathiques dérivent des précurseurs des cellules de Schwann (SCPs) qui envahissent les nerfs préganglionaires jusqu'à leur destination, proche des organes cibles (Espinosa-Medina et al., 2014). D'autre part, je montre un parallélisme entre le mécanisme de migration des précurseurs parasympathiques et celui d'une population de précurseurs du système nerveux ¿sophagien, qui migrent le long le nerve vague. Enfin, je propose un réexamen du système nerveux sacré, qui régule les fonctions urinaire, digestive et reproductrice et qui est considéré comme parasympathique depuis plus d'un siècle, sans argument moléculaire. Je présente une signature moléculaire pour distinguer les neurones parasympathiques crâniens et les neurones sympathiques thoraco-lombaires et démontre que le système nerveux sacré est en fait sympathique. En conséquence, le système nerveux autonome est composé de trois divisions contrastées par leur origine embryonnaire aussi que leur anatomie adulte: une parasympathique d'origine et de connectivité exclusivement crânienne, une sympathique spinale, allant de l'étage cervical au sacré (Espinosa-Medina et al., 2016) et une division entérique que son origine aussi bien que sa connectivité placent à l'interface des systèmes sympathique et parasympathique
Neural crest cells migrate extensively to form the autonomic nervous system including sympathetic, parasympathetic and enteric ganglia essential for regulating bodily homeostasis. In the present work, I explore the migratory mechanisms and neuronal interactions during autonomic circuit assembly, as well as their molecular dependencies. I show that parasympathetic ganglia derive from Schwann cell precursors (SCPs) and migrate along their preganglionic nerves to locate close to their target tissues (Espinosa-Medina et al., 2014). In line with this work, I show that vagal-associated SCPs give rise to part of the oesophageal nervous system, whereas cervical sympathetic-like crest cells colonize all the gastrointestinal tract, demonstrating a dual origin and different migration mechanisms for enteric neurons. Finally, I revise the identity of the sacral autonomic outflow, whose allocation to the parasympathetic nervous system has been accepted for a century. Sacral autonomic neurons control rectal, bladder, and genital functions and analysis of their cellular phenotype was lacking. Here I present a differential molecular signature for cranial parasympathetic versus thoraco-lumbar sympathetic neurons and show that, in this light, the sacral autonomic outflow is sympathetic. Accordingly, the parasympathetic nervous system receives input from cranial nerves exclusively and the sympathetic nervous system from spinal nerves, thoracic to sacral inclusively (Espinosa-Medina et al., 2016). Interestingly the enteric nervous system, which receives input from both sympathetic and parasympathetic nerves, shares with each system aspects of its ontogeny

Apres mise au point du dosage des catecholamines plasmatiques et caracterisation de l'hypertension chronique experimentale par denervation sino-aortique chez le chien, il a ete etudie sur ce modele la mise en jeu du systeme sympathique dans le mecanisme d'action de molecules modifiant les mouvements ioniques (antagonistes calciques (nicardipine, verapamil), activateur potassique (pinacidil)), stimulant la synthese de facteurs vasorelaxants endotheliaux (cicletanine), agoniste selectif des recepteurs dopaminergiques da#2 (quinpirole). Les effets de ces medicaments sur la liberation des catecholamines de la medullosurrenale chez l'animal anesthesie sont evalues. A la difference du verapamil, la nicardipine augmente la liberation des catecholamines par action centrale. Il est suggere que l'importance des actions centrales des anticalciques depend de la famille consideree et du niveau du tonus sympathique du modele utilise. Les effets du pinacidil sur le tonus sympathique apparaissent comme la resultante de trois mecanismes differents dont l'importance relative varie selon les circonstances physiologiques: une activation du baroreflexe (resultant de la vasodilatation), un effet direct non specifique et l'activation des canaux potassiques. L'effet antihypertenseur de la cicletanine ne met pas en jeu le systeme sympathique. Le quinpirole diminue la pression arterielle par inhibition presynaptique de la liberation de noradrenaline. Cependant, une augmentation d'origine centrale des tonus sympathique et vasopressinergique attenue l'action hypotensive peripherique. En conclusion, l'action des medicaments antihypertenseurs parait resulter de differents processus presseurs et vasorelaxants l'expression de ces diverses composantes variant selon les conditions physiologiques. Il convient de reevaluer si l'activation sympathique limite l'utilisation du medicament antihypertenseur ou si, au contraire des proprietes stimulantes adrenergiques attenuent les consequences d'une hypotension severe

L’objectif est d’étudier l’influence de la réactivité émotionnelle sur les réponses comportementales et cardiaques d’oiseaux placés en situation génératrices d’émotions. Nous avons réalisé des mesures comportementales et de la variabilité de la fréquence cardiaque sur des cailles sélectionnées sur leur longue (LTI) ou courte (STI) durée d’immobilité tonique et présentant une réactivité émotionnelle élevée (LTI) ou faible (STI). Dans 2 situations génératrices d’émotions, l’influence sympathique augmente chez toutes les lignées, cependant, l’activité parasympathique diminue chez les STI et les LTI lors de la présentation de l’objet nouveau alors qu’elle augmente chez les STI lors de l’audition du stimulus. La réactivité émotionnelle ainsi que la situation de test influencent donc les réponses autonomes et comportementales lors de situations génératrices d’émotions. Enfin, l’étude des réponses émotionnelles pourrait faciliter l’évaluation du bien-être des animaux en conditions d’élevage
The aim was to study the influence of the emotional reactivity on behavioural and cardiac responses in birds during emotional situations. Behavioural and heart rate variability measurements were studied in quail selected on either a long (LTI) or a short (STI) tonic immobility duration. STI and LTI quail exhibit low and high emotional reactivity. In 2 emotional situations, sympathetic activity increased in all lines, however, parasympathetic activity decreased in STI and LTI during an object presentation while it increased in STI after an acoustic stimulation. Emotional reactivity and the test situation then influence autonomic and behavioural responses during emotional situation. Finally, the study of the emotional responses could help the evaluation of animal welfare in rearing conditions

L’existence d’une relation entre les troubles cardio-métaboliques composant le syndrome métabolique et une hyperactivité sympathique est bien admise dans la littérature sans que la relation causale entre ces deux entités soit clairement définie. Nos travaux sur un modèle murin d’hyperactivité sympathique constitutive (délétion partielle et/ou complète du transporteur de recapture de la noradrénaline) ont permis de mettre en évidence le rôle de celle-ci dans le développement de troubles glucidiques : 1) Une augmentation de l’activité sympathique est un facteur suffisant pour le développement de troubles glucidiques précoces associant une intolérance au glucose à une hyperinsulinémie basale sans hyperglycémie. 2) Ces désordres seraient dus à un retard de sécrétion d’insuline en réponse au glucose, probablement consécutif à une sous-expression du transporteur GLUT2. Ces résultats montrent que l’hyperactivité sympathique chronique pourrait constituer un facteur pronostic permettant le diagnostic précoce de patients à risque de développer des troubles de l’homéostasie glucidique et ouvre des perspectives dans le traitement du diabète de type 2
Several studies have established an association between cardiometabolic disorders composing the metabolic syndrome and sympathetic hyperactivity. The causal relationship is however not clearly defined. Our work on a murine model of constitutive sympathetic hyperactivity (partial and / or complete deletion of the norepinephrine reuptake transporter) highlights its role in the development of carbohydrate disorders: 1) An increase in the sympathetic activity is a sufficient factor for early carbohydrate disorders associating glucose intolerance with basal hyperinsulinemia without hyperglycemia. 2) These disorder are thought to be due to a delay in insulin secretion in response to glucose stimulation, probably consecutive to a decreased expression of the GLUT2 transporter. These results show that chronic sympathetic hyperactivity may constitute a prognostic factor allowing the early diagnosis of patients at risk to develop glucose homeostasis disorders and opens perspectives in the treatment of type 2 diabetes mellitus

Une diminution de la réponse du système nerveux sympathique (SNS) pourraient être impliquée dans la physiopathologie de l'obésité. Nous avons étudié la variabilité de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle chez des sujets obèses normotendus. La réactivité du SNS en orthostatisme et la sensibilité du baroréflexe étaient altérées et corrélées de façon indépendante au degré d'insulinorésistance. Les variations de la réponse du SNS lors d'une charge en glucose, rapportée aux variations d'insulinémie, étaient plus faibles au cours de l'obésité. Une concentration élevée en leptine était paradoxalement associée à une diminution des indices du SNS. Cette relation persiste après amaigrissement. Ces études ont donc permis de décrire un phénotype d'obésité associant une diminution globale de la réactivité du système sympathique, une augmentation du rapport leptine sur masse grasse, une insulino-résistance et une absence d'hypertension artérielle. Ce phénotype est associé à une augmentation de la sphingomyéline membranaire de l'erythrocyte. Un modèle de résistance aux catécholamines de la lipolyse adipocytaire a été validé in vitro en enrichissant en sphingomyéline les membranes d'adipocytes 3T3L1 en culture. La diminution de lipolyse était en rapport avec une altération de l'étape membranaire de la transmission du signal. La transcription de nombreux gènes impliqués dans la régulation du métabolisme du cholestérol et de la lipogenèse a été activé, sans modification de l'expression des récepteurs bêta-adrénergiques
A decreased sympathetic nervous system (SNS) reactivity could be involved in the physiopathology of obesity. We used spectral analysis to measure the variability of heart rate and blood pressure in normotensive obese subjects. In standing position, baroreflexe sensitivity and SNS reactivity were altered and negatively correlated to insulin resistance indexes. After a glucose load, an impaired change in indices of sympathetic modulation was observed. Increased leptin to fat mass ratio was paradoxically associated with a decreased sympathetic cardiac modulation. This relationship persisted after weight loss. These abnormalities including impaired SNS reactivity, insulin resistance and an increased leptin concentration for a given fat mass, without hypertension could be described as a particular phenotype of obesity. Catecholamine resistance of adipocyte lipolysis could be related to cell membrane abnormalities. This hypothesis was tested in vitro by increasing the membrane sphingomyelin content of 3T3L1 adipocytes. At short term, a decrease in stimulated lipolysis was observed, that could be related to abnormal membrane signal transduction. The transcription of genes implicated in the regulation of cholesterol metabolism and lipogenesis was activated, but without change in the transcription of beta-adrenergic receptors

La locomotion, comme toute autre forme d'activité physique, mobilise le système nerveux autonome pour faire face à la demande physiologique croissante. Ces réponses autonomes impliquent un couplage entre les activités motrices sympathiques et somatiques. De manière intéressante, à la fois les réseaux locomoteurs spinaux, ainsi que les neurones préganglionnaires sympathiques intermédiolatéraux (IMLs) sont les cibles d’une modulation par le système cholinergique propriospinal. Dans ce contexte, le but de mon travail doctoral a été d'étudier le rôle du système cholinergique propriospinal dans la coordination entre ces deux systèmes. En utilisant une préparation de moelle épinière de rat nouveau-né isolée in vitro, nous avons montré que l’acétylcholine pourrait permettre un couplage entre les réseaux locomoteurs et sympathiques via l’activation de récepteurs muscariniques. En effet, l'oxotrémorine, un agoniste non-sélectif de ces récepteurs, induit une activité rythmique lente bloquée par des antagonistes des récepteurs muscariniques M1, M2, M3 et M4. De plus, l’oxotrémorine permet de révéler des capacités rythmogènes endogènes de la moelle épinière thoracique. Nous avons observé que les motoneurones thoraciques étaient rythmiquement actifs à la fois durant des épisodes de locomotion fictive et lors de l’application d'oxotrémorine. A l’inverse, les IMLs présentaient une activité rythmique uniquement en présence d'oxotrémorine. Cette étude fournit ainsi de nouveaux éléments concernant les processus neuronaux à l'origine du couplage entre les systèmes somatiques et sympathiques. Nous proposons ici que ces mécanismes de synchronisation sont réalisés en partie via un réseau intraspinal pouvant être activé conditionnellement par le système cholinergique propriospinal
Locomotion, as any other forms of physical activity, mobilizes the autonomic nervous system to match the increasing physiological demand. These autonomic responses mostly rely on the coupling between sympathetic and somatic motor activities. The propriospinal cholinergic system plays an important role in the control of locomotor networks, and several lines of evidences suggest that it may also activate sympathetic preganglionic neurons from the intermediolateral nucleus (IMLs). The aim of my doctoral thesis was to investigate the role of the cholinergic propriospinal system in the coordination between these two systems. Using the in vitro isolated spinal cord from new born rat, we showed that application of acetylcholine synchronized the locomotor and sympathetic networks, via the activation of muscarinic receptors. Indeed, the non-selective agonist oxotremorine induced slow rhythmic activity blocked by M1, M2, M3 and M4 muscarinic receptor antagonists. In addition, oxotremorine revealed endogenous rhythmogenic capabilities of the thoracic segments. This slow oscillatory activity propagated from thoracic ventral roots to lumbar ones, but not the reverse. We observed that thoracic MNs were rhythmically activated during both locomotorlike activity and oxotremorine-induced rhythm. In contrast, IMLs were rhythmically activated solely in the presence of oxotremorine. This study provides new light on the origin of the coupling between the somatic and the sympathetic systems. We propose that synchronizing mechanisms are achieved in part by an intraspinal network which may be activated under the control of the cholinergic propriospinal system

Méthode simple et non invasive permettant d’évaluer l’influence du système nerveux autonome (SNA) sur la fonction cardiaque. Le SNA est constitué de deux branches aux actions antagonistes. Celle dite sympathique est cardio-activatrice et celle dite parasympathique cardio-modératrice. Très étudié dans les sports d’endurance, les indicateurs parasympathiques de la VFC issus de l’analyse spectrale (Hautes fréquences, HF) et temporelle (RootMean Square of the Successive Differences, RMSSD) s’y avèrent pertinents pour le suivi d’entraînement. Dans un sport comme le football, le grand nombre de matchs durant la saison rend essentiel l’équilibre entre entraînement et récupération. Dans ce contexte,l’utilisation de la VFC peut aider les entraîneurs à optimiser l’entraînement et donc la performance physique des joueurs. Beaucoup de clubs Européens utilisent le marqueur recommandé dans les sports d’endurance (RMSSD). Or le football, sport intermittent,implique théoriquement plus des mécanismes sympathiques (réactivité) que parasympathiques.Effectivement, nos travaux, chez des footballeurs professionnels, montrent que RMSSD n’est pas l’indicateur le plus pertinent, que ce soit pour le suivi d’entraînement lors d’une pré-saison, que pour prédire la perception de la forme physique en compétition.L’analyse spectrale lors d’enregistrements dans la position debout se révèle logiquement plus adaptée puisque cette position met en oeuvre le système sympathique. Cependant, cette analyse ne permet pas d’identifier clairement les influences du SNA. De plus,nos résultats remettent en question l’attribution à l’influence parasympathique de RMSSD. En conclusion,la VFC en position debout est un outil pertinent dans la pratique d’un sport intermittent à haut niveau
Heart Rate Variability (HRV) is a simple and noninvasive tool to assess autonomic nervous system(ANS) influences to the heart. ANS is made of twoopposing effect branches. The sympathetic oneactivates the heart while the parasympathetic one slowsit down. Parasympathetic indicators derived from HRVare well studied in the context of endurance sports.They could be determined by means of time or spectralanalysis (Root mean Square of the Successive Difference, RMSSD, and High Frequency, HF, respectively). They provide key information to monitor training adaptation. In the case of soccer, a balance between training charge and recovery is necessary because of the numerous games during a whole season. HRV is supposed to assist coaches in order tooptimize training and thus players’ physical performance. Many European soccer clubs use the indicator recommended for endurance sports (RMSSD). However, soccer is an intermittent sport that involves theoretically more the sympathetic nervous system(reactivity) than the parasympathetic one. Our studies on professional soccer players show that RMSSD is not the most relevant indicator, neither to monitor training during a pre-season nor to predict fitness perception during competition. We demonstrated that HRV spectralanalysis performed while players are standing is more appropriate since this position involved the sympathetic nervous system. However, spectral analysis failed toidentify sympathetic nervous system as the key determinant of soccer training adaptation. In addition, our results challenged the link between RMSSD and the parasympathetic nervous system. In conclusion,spectral analysis of HRV performed in the standing position is a useful tool in the case of intermittent highlevel sports

Le syndrome métabolique (SMet) est caractérisé par la conjonction de troubles cardiovasculaires et métaboliques. Une hyperactivité du système nerveux sympathique pourrait être impliquée dans le développement du SMet. Les récepteurs I1 des imidazolines (RI1) identifiés par notre équipe ont une action sympatho-inhibitrice et représentent donc une cible de choix pour le développement de nouveaux médicaments. Dans notre laboratoire, des études de pharmaco-chimie ont permis de synthétiser une série d’aminopyrrolines sélectives des RI1. Des études préliminaires nous ont permis de sélectionner un chef de file, le LNP599, qui diminue la pression artérielle et induit des effets métaboliques bénéfiques. Des effets périphériques additionnels liés à l’adiponectine ont également été remarqués. Le premier objectif de ma thèse a consisté au développement d’un modèle original de SMet chez le ouistiti pour y tester l’intérêt thérapeutique du LNP599. Le second objectif fut d’étudier les effets périphériques potentiels des ligands RI1. Ces études ont été menées chez le rat âgé, un modèle d’insulino-résistance modérée, et sur les cellules hépatocytaires HepG2
Metabolic syndrome (MetS) can be defined as a combination of cardiovascular and metabolic disorders. Sympathetic nervous system overactivity may be involved in the development of MetS. I1 imidazoline receptors (I1R), identified by our team, have a sympatho-inhibitory action and therefore, represent a target for developing new drugs. In our laboratory, pharmaco-chemical studies led to the synthesis of I1R selectives aminopyrrolines. Preliminary studies allowed us to select a leader, the LNP599, which lowers blood pressure and induces beneficial metabolic effects. Additional peripheral effects related to adiponectin were also noted. The first aim of my thesis consisted in the development of an original model of MetS in marmoset in order to test the therapeutic benefit of LNP599. The second objective was to study the potential effects of peripheral I1R ligands. These studies were conducted in elderly rats, a model of moderate insulin resistance, and in the HepG2 cells

Ce mémoire aborde l'analyse et le traitement de données biomédicales. L'objectif est d'extraire des informations nécessaires au diagnostic de certaines pathologies. Plus précisément, ce rapport de thèse peut être scindé en deux parties. La première concerne l'élaboration d'un système ambulatoire multi-varié qui permette d'explorer les fonctions neurologiques nécessaires au diagnostic de différents troubles du sommeil. Des méthodes de séparation aveugle de sources, développées pour des mélanges instantanés, ont été étudiées et appliquées pour répondre à ce problème. La seconde partie porte sur l'étude du système nerveux autonome. Le but est de caractériser le profile sympathique et parasympathique des patients. Face aux différents problèmes mathématiques rencontrés, nous avons élaboré de nouvelles méthodes d'estimation de phase. Ces dernières ont fait l'objet d'une étude comparative au travers de simulations numériques.

Les neurokinines et les kinines sont de puissants stimulants des vas deferens de rat, de lapin et de cobaye : elles augmentent l'effet de la stimulation électrique de base en facilitant la libération du ou des neurotransmetteur(s) qui activent les récepteurs musculaires. Les sites réceptoriels pré et postsynaptiques ont été étudiés séparément dans les vas deferens alors que cette distinction n'a pas été possible pour l'artère pulmonaire de lapin stimulée. La partie prostatique des vas deferens a été utilisée pour étudier le ou les sites préjonctionels alors que la partie épididymale s'est révélée adéquate pour l'étude du ou des sites postjonctionels. Les récepteurs pré et postsynaptiques des neurokinines, caractérisés par l'ordre de puissance des agonistes, semblent être de type NK-A dans le vas deferens de rat, de lapin et dans l'artère pulmonaire de lapin stimulée alors que le vas deferens de cobaye aurait des récepteurs de type NK-P. Les neurokinines sont inactives dans la partie épididymale du vas deferens de cobaye. Les récepteurs des kinines sont aussi présents au niveau des 2 sites fonctionnels dans les vas deferens de rat, de lapin et de cobaye et ils sont identiques. Ces récepteurs sont de type B2 sur le vas deferens de rat et de lapin. L'artère pulmonaire de lapin stimulée semble être un système à récepteur unique de type B1 alors que le vas deferens de lapin semble être un système à deux récepteurs constitué des récepteurs B1 et B2. Les critères retenus pour classifier les récepteurs des kinines dans les vas deferens et dans l'artère pulmonaire sont l'ordre de puissance des agonistes et l'affinité d'antagonistes tel la [Thi5,8, D-Phe7]-BK. Cependant ce compose a montré un effet agoniste sur la partie prostatique du vas deferens de rat, une préparation de type B2. La [D-Arg0, Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-BK, un antagoniste des récepteurs B2 n'a montré aucun effet agoniste sur la partie prostatique du vas deferens de rat. L'étude effectuée sur les vas deferens avec les peptides opiacés a démontré la présence des récepteurs sigma et mu dans le vas deferens de rat et du récepteur kappa dans le vas deferens de lapin. Le vas deferens de cobaye est peu sensible aux peptides opiacés de type mu, kappa et sigma. D'autres peptides testés sont des excitateurs ou des inhibiteurs de la stimulation électrique des vas deferens. Leurs récepteurs n'ont pu être caractérisés puisque les agonistes et les antagonistes de ces composés n'étaient pas disponibles pour cette étude.

Le role du systeme nerveux autonome, et particulierement celui des systemes sympathique, cholinergique et non adrenergique, au cours d'une bronchoconstriction est evalue chez des cobayes adultes et nouveau-nes. Les cobayes sont anesthesies et ventiles artificiellement et les parametres de conductance et de compliance du systeme respiratoire sont mesures. Les resultats obtenus sont les suivants: i) la bronchoconstriction induite par l'histamine intraveineuse entraine une activation du systeme sympathique qui aboutit a l'augmentation de la concentration plasmatique d'adrenaline qui provient d'une part de la medullosurrenale et d'autre part des nerfs sympathiques par la mise en jeu d'un reflexe central. Le blocage des recepteurs beta-adrenergiques potentialise les effets de l'histamine en raison de l'impossibilite pour les catecholamines d'acceder a ces recepteurs. En revanche le systeme alpha-adrenergique joue un role mineur dans la regulation de la bronchomotricite; ii) le systeme cholinergique est active par l'histamine i. V. Et fait intervenir une voie reflexe centrale; iii) le systeme non adrenergique, present dans les voies aeriennes centrales et peripheriques, peut etre active de facon reflexe par la 5-ht; iv) dans la periode postnatale l'absence de composante cholinergique dans la bronchoconstriction induite par l'histamine suggere une certaine immaturite de ce systeme, en revanche le systeme non adrenergique apparait fonctionnel des cette periode

La capacité de ressentir et de réguler les émotions permettant de fournir un comportement émotionnel adapté implique l'intervention et l'interaction du système nerveux central (SNC) (dont amygdale, cortex préfrontal (CPF)) et du système nerveux autonome (SNA). Cependant, les réponses émotionnelles peuvent être influencées par différents facteurs puisque la réponse émotionnelle va dépendre de l'état du sujet, mais également de l'action du sujet, c'est-à-dire de l'intention consciente et volontaire de réguler ses émotions. Cette thèse a donc pour objectif d'étudier les mécanismes physiologiques et cérébraux impliqués dans la variabilité de la réponse émotionnelle en utilisant cinq modèles susceptibles d'influencer la réponse émotionnelle : une tâche de contrôle émotionnel, l'état de stress post traumatique (ESPT), le neuroticisme, la résilience, et l'état de stress aigu. Pour répondre à ces objectifs, nous avons sélectionné trois populations de sujets, une population de sujets témoins, une population de patients atteints d'ESPT, et une population de Marins-Pompiers. Nous avons étudié les réponses du SNA et du SNC en IRMf, en se focalisant sur l'activité de l'amygdale et du CPF dans des tâches nature émotionnelle. Nos résultats indiquent que la régulation émotionnelle volontaire a des effets spécifiques sur les paramètres psychophysiologiques, qui diffèrent selon l'émotion présentée. On observe plus précisément une augmentation de l'activité du système nerveux sympathique uniquement lorsque l'émotion de peur est induite
The ability to sense and regulate emotions allows us to have an adapted emotional behavior towards our environment. It is regulated by an interaction of the central nervous system (CNS), including the amygdala and prefrontal cortex (PFC), and the autonomic nervous system (ANS). Yet, our emotional responses can be influenced by a myriad of other factors. They depend for instance on ones' subjective state, and also voluntary conscious intention to control one's emotions. The aim of this thesis is thus to study peripheral and cerebral mechanisms involved in the variability of the emotional response. To do so, we have used five different models susceptibly influencing emotional response: a first model assaying healthy controls in an emotional control task, a second one accounting for their resilience capacity, a third one focused on the impact of neuroticism, a fourth one with acutely stress participants and a last one with post-traumatic stress disorder (PTSD) patients. To better address our objective, we have selected three groups of participants: healthy controls, PTSD patients and fire fighters. We explored responses of the the ANS and the CNS activities using fMRI-based paradigms, specifically tackling the activation of the amygdala and PFC; using an emotional tasks. As hypothesized, our results have shown that voluntary emotional regulation in healthy controls modulates physiological parameters in an emotion-specific manner. For instance the sympathetic system is only activated under those circumstance when processing fearful clips

La mort naturelle se définit par opposition à la mort violente, laquelle est provoquée par un agent extérieur qu'il soit physique ou toxique. La mort subite est une mort naturelle, dont l'expression soudaine peut être considérée comme suspecte par les Magistrats, ce qui indique l'intervention des médecins légistes. Cette mort subite est souvent inexpliquée. La mort subite d'origine cardiaque est une mort naturelle qui survient de façon inopinée chez un sujet en bon état de santé apparent une heure après l'apparition des symptômes éventuels, soit après des manifestations d'agonie brève. Cette définition de la mort naturelle, ne reflète pas la réalité clinique dans le sens où la plupart des décès par mort naturelle surviennent au domicile du patient et sont constatées lors de la découverte du cadavre plusieurs heures après la mort. A la lumière de ces observations, la mort cardiaque peut être considérée comme subite, si le patient décédé paraissait en bonne santé 24 heures avant le décès. La coronaropathie est la cause principale de décès dans les pays industrialisés et la mort subite est la première et la seule manifestation de l'atteinte cardiaque dans presque la moitié des cas quand le patient est âgé d'au moins 35 ans. Affirmer les causes du décès est la compétence du médecin légiste. Ce dernier a recours à l'autopsie qui est toujours considérée comme le gold standard de la pratique médicale soulignée par les Recommandations Européennes qui harmonisent les règles de sa réalisation. Pourtant, le nombre d'autopsies décline depuis plusieurs années, ce qui majore les difficultés pour affirmer les causes de décès alors que les mécanismes physiopathologiques de la mort subite cardiaque ne sont pas tous connus. La réflexion sur le diagnostic de la cause de la mort doit associer les éléments ante-mortem (les données de l'histoire médicale), les circonstances de la découverte du patient décédé (les éléments de l'enquête), et les résultats de l'autopsie (aspect macroscopique et anatomopathologique). Le dossier médical et les antécédents du patient doivent être recherchés. La prise d'un traitement cardiotrope, la consultation des ordonnances et l'analyse du dossier médical peuvent renseigner sur des comorbidités et orienter les conclusions sur les mécanismes physiopathologiques ayant conduit au décès. Cette analyse permet de reconnaître les patients traités pour une insuffisance cardiaque qui est une cause de mort subite et qui permet la discussion du rôle des comorbidités associées dans la genèse des anomalies du système nerveux autonome. Parmi les hypothèses physiopathologiques de mort subite, l'hyperactivité du système nerveux sympathique constitue une " gâchette " qui peut induire un trouble du rythme cardiaque fatal, alors que l'activité parasympathique a plutôt un rôle protecteur. L'altération de la balance excitatrice et modulatrice du système nerveux autonome est une des signatures de l'insuffisance cardiaque. Elle participe à l'initiation et à la progression de la maladie. L'hyperactivité du tonus sympathique aggrave le pronostic des patients insuffisants cardiaques et joue un rôle important dans le déclenchement des troubles du rythme cardiaque et de la mort subite. Premièrement, nous avons voulu illustrer notre travail en montrant comment le médecin légiste prend en charge les patients décédés de mort subite, dans le contexte de la médecine, pré-hospitalière. Dans ce cas, nous avons souligné l'intérêt d'une collaboration étroite entre les médecins urgentistes et les médecins légistes. Le prolapsus de la valve mitrale est un exemple intéressant de mort subite. La fibrillation ventriculaire est une cause de décès. L'analyse par le médecin légiste, du dossier médical de la patiente et des constatations du médecin urgentiste qui était présent au moment de la détresse confrontées aux données de l'autopsie, ont permis de faire le diagnostic du décès. Les anomalies valvulaires mitrales et les anomalies du système nerveux autonome dans cette pathologie qui se cumulent expliquent le risque de troubles du rythme cardiaque. (Franchitto, Med Sci Law 2010). Comprendre les dysfonctionnements de la balance du système nerveux autonome peut permettre une meilleure approche des mécanismes physiopathologiques de la mort subite cardiaque. C'est pourquoi, l'objectif de notre travail a été centré sur l'activité du système nerveux sympathique (SNS) par la technique de microneurographie chez le patient insuffisant cardiaque (IC), avec et sans comorbidités pour étudier l'implication des arcs reflexes modulateurs du SNS. Ainsi, nous démontrons que l'insuffisance rénale (IR) contribue à l'augmentation de l'activité du SNS au cours de l'IC. Cet effet est corrélé à la sévérité de l'IR. La majoration du tonus sympathique est en partie expliquée par une augmentation de la tonicité de base de l'arc chémoreflexe périphérique (Despas et al. J Hypertens 2009). Au cours de l'IC près de 20% des patients présentent une anémie. Nous démontrons pour la première fois que l'anémie contribue, comme l'IR, à une hyperactivation du système sympathique. Cette accentuation du tonus sympathique est corrélée à la diminution de l'hémoglobinémie. L'étude de la ventilation et des gaz du sang suggère que l'anémie en diminuant l'extraction tissulaire d'oxygène au sein des glomi carotidiens contribue à sensibiliser les chémorécepteurs périphériques et entraîne par conséquent une hyperactivité sympathique (Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010). L'association de l'anémie, de l'insuffisance rénale et l'insuffisance cardiaque a conduit à la description d'un nouveau syndrome sous le terme de syndrome cardio-rénal anémique (CRA). Alors que le rôle de ces comorbidités a été étudié de façon indépendante, l'impact de l'association de ces trois comorbidités est peu connu dans le cadre du CRA syndrome. Nous avons montré à travers l'étude directe du système nerveux autonome que la sensibilité du baroréflexe est amoindrie chez ces patients et que la désactivation du chémoréflexe restaure en partie la sensibilité du baroréflexe chez le patient insuffisant cardiaque. Ces deux dysfonctionnements dans le cadre du CRA syndrome apportent une explication possible pour l'incidence importante de la mort subite cardiaque chez ces patients, malgré les traitements médicamenteux prescrits dans la pratique quotidienne. (Franchitto et al. Manuscript submited). Les boucles réflexes n'ont pas un fonctionnement indépendant et leurs interactions sont permanentes. Nous avons sélectionné des patients insuffisants cardiaques, en l'absence de comorbidités, et avons étudié ces interactions. Nous avons montré que les patients insuffisants cardiaques qui avaient une hypertonie basale du chemoréflexe responsable d'une hyperactivité sympathique présentaient aussi une inhibition du contrôle du SNS par le baroréflexe artériel. De plus, l'inhibition du chémoréflexe périphérique par les techniques précédemment décrites permettait de restaurer en partie l'effet modulateur du baroréflexe artériel. Les anomalies de la balance du système nerveux autonome qui comprennent l'altération de la réponse du baroréflexe artériel et l'hypertonie du chémoréflexe périphérique chez le patient insuffisant cardiaque, peuvent permettre d'expliquer le risque élevé de mort subite dans cette population, malgré un traitement médicamenteux adapté de la pathologie cardiaque. Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes qui contribuent à l'hyperactivité du tonus sympathique au cours de l'IC
Natural death is in opposite to violent death, which may be related to another cause. Sudden cardiac death (SCD) is defined in forensic practice, as a natural death occurring within 1 hour of the onset of symptoms. This definition is less satisfactory in current clinical practice, because death often takes place without witnesses and at an unknown time. In the light of these observations, cardiac death must be termed "sudden" if the deceased was known to be in good health 24 hours before the death occurred. Coronary heart disease is the leading cause of death in industrialized countries and sudden cardiac death is its first and only manifestation in nearly half of cases when the patient is aged 35 years or older. Although the pathophysiological mechanisms of SCD need to be better understood, the rate of autopsies has been in decline for several years, which increases the difficulty of accurately determining the cause of death. Competent investigation of the medical history and circumstances of the death, in association with autopsy, is still considered as the gold standard for determining the cause and the manner of death. The forensic specialist has to summarize the history of the patients, their pharmaceutical treatments and to compare them with the autopsy findings in order to ascertain the cause of death. Such a procedure is in conformity with European recommendations on harmonization of medicolegal autopsy rules. It has been known for decades that sympathetic activation can trigger malignant arrhythmias, whereas vagal activity may exert a protective effect. Both the sympathetic and parasympathetic nervous systems are intricately involved in the modulation of cardiac excitability and arrhythmias. Autonomic imbalance characterized by sympathetic predominance is a hallmark of chronic heart failure involved in both initiation and progression of this syndrome. Pathologically elevated sympathetic tone worsens survival in CHF and plays an important role as a trigger of ventricular tachyarrhytmias and sudden cardiac death. Because we are a forensic physician and also an intensivist and anesthetist experienced in the management of sudden cardiac death, we wanted to stress the interest in the analysis of the medical records before the death occurred, and to improve the knowledge of pathophysiological mechanisms responsible for SCD. First, we illustrate our work by showing how the forensic doctor has to deal with sudden cardiac death in the prehospital setting. In this case, we have underlined the interest in a close collaboration between the emergency physician and the forensic physician. Sudden cardiac death has been described in mitral valve prolapse syndrome and ventricular tachyarrhythmias have been recognised as a principal aetiology. Taken together, the medical report of the emergency service and the results of autopsy led to the diagnosis of death due to ventricular fibrillation in which mitral valve prolapse syndrome was a contributory factor (Franchitto, Med Sci Law 2010). Understanding sympathetic nervous system functioning in greater detail may continue to provide pathophysiological insights for the forensic physician. That's why the aim of our work was to evaluate sympathetic nervous system by microneurography in particular situation of CHF and to stress the role of autonomic imbalance by studying sympathetic modulation by reflexes (i. E. Baro or chemoreflexes). Then, we show that chronic renal failure (CRF) increases sympathetic activity in CHF patients through tonic chemoreflex activation, and that this effect is correlated with renal failure severity. (Despas et al. J Hypertens 2009). Consequently we also showed that another comorbidity, namely anemia, also increases sympathetic activity in patients with CHF, again through peripheral chemoreceptor activation and that this effect is inversely correlated with haemoglobin level. Analysis of ventilation and blood gas data suggest, that during anaemia, oxygen extraction is decreased at the carotid body level, this in turn contribute to enhance sensibility of peripheral chemo receptors and thus contribute to sympathetic hyperactivity (Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010). Combination of anaemia, renal and cardiac abnormalities led to the concept of Cardiorenal Anemia syndrome in the setting of CHF. While the pathophysiological role of these features has been extensively studied independently, less is known about the impact of these conditions in the setting of the CRA syndrome. We show through direct assessment of sympathetic nerve activity that sympathetic baroreflex control of MSNA is decreased in these patients and that chemoreflex deactivation increases baroreflex gain in these patients. Both combinations of autonomic dysfunctions provide a further possible explanation for the high incidence of sudden cardiac death, observed in CHF patients with CRA syndrome despite neurohormonal blokade prescribed in daily practice

La branche sympathique du système nerveux autonome régule la pression artérielle et la répartition du débit sanguin dans l'organisme. L'action vasodilatatrice des catécholamines au niveau vasculaire est classiquement attribuée à l'activation des récepteurs β1- et β2- adrénergiques exprimés dans les cellules musculaires lisses. Nous avons étudié dans un modèle de vaisseau de conductance, l'aorte de rat, le rôle du récepteur β3-adrénergique dans la régulation du tonus vasculaire par le système nerveux autonome. Dans ce vaisseau, une approche pharmacologique nous a permis de montrer que les agonistes β3-adrénergiques, SR 58611A et CG P12177, induisent une vasodilatation dépendante de l'endothélium. Cette vasodilatation est inhibée par le blocage du récepteur β3-adrénergique mais pas par celui des récepteurs β1- et β2-adrénergiques. Par biologie moléculaire et immunohistochimie, nous avons confirmé la localisation endothéliale du récepteur β3-adrénergique en montrant son expression spécifiquement endothéliale dans l'aorte de rat. . .

Au travers des données cognitives de la cohorte stéphanoise PROOF, l’objectif de ce travail de thèse a été de déterminer quelle pouvait être la valeur pronostique de plusieurs facteurs, entre autres psychosociaux et physiologiques, d’un maintien optimal du fonctionnement cognitif avec l’âge.Le premier axe de recherche de ce travail, a mis en évidence que 70% des 632 participants âgés de 67 ans à la première évaluation cognitive de l’étude PROOF, présentaient une stabilité de leur fonctionnement cognitif après 8 ans de suivi. Le principal facteur mis en cause dans le vieillissement cognitif de cette population, que nous avons qualifié de « réussi », était, pour ces participants, d’avoir un haut niveau d’implication dans des activités sociales.Le second axe de recherche de ce travail, a mis en évidence que la dégradation de la régulation autonomique, et non la présence de facteurs de risque cardiovasculaires classiques, avait un impact négatif sur le fonctionnement mnésique des participants. Confortant ces résultats, nous avons montré que les pathologies respiratoires liées au sommeil avaient un impact négatif sur le vieillissement cognitif normal, avec un impact délétère de la fragmentation autonomique nocturne sur l’évolution des capacités mnésiques. Une préservation de l’activité du Système Nerveux Autonome (SNA) pourrait donc être une clé d’un maintien optimal des capacités mnésiques au cours du vieillissement normal.Le troisième axe de recherche de ce travail, a mis en évidence que les plaintes, qu’elles soient cognitives ou liées à la qualité de sommeil, étaient stables au décours du vieillissement normal. Nous avons pu démontrer que ce n’est pas l’âge qui génère la plainte, mais la qualité de vie et l’état anxiodépressif des personnes qui les expriment. Ceci n’est pas sans nous rappeler que le sujet, son symptôme et son histoire sont autant de déterminants du vieillissement cognitif « réussi ». Le quatrième axe de recherche de ce travail, a enfin mis en exergue que la prise en compte de la richesse des interactions sociales menées tout au long de la vie était un élément déterminant du niveau de performances dans des tâches de cognition sociale de personnes agées de 78 ans, et ce, indépendamment de la nature du fonctionnement exécutif et du niveau socioculturel. En conclusion, le vieillissement cognitif « réussi » n’est pas uniquement une vision optimiste du bien vieillir, allant contre des stéréotypes négatifs sur une perte systématique des fonctions cognitives liée à l’âge. Il s’agit d’un concept multidimensionnel qu’il convient de bien cerner si l’on veut mettre en place des stratégies efficaces susceptibles d’intervenir sur le maintien des capacités cognitives avec l’âge. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence l’identification de quatre facteurs déterminant du vieillissement cognitif « réussi » (et pour lesquels une intervention est possible !) qui sont : 1) le maintien des activités sociales tout au long de sa vie ; 2) la préservation d’un bon équilibre du système sympathique-parasympathique ; 3) l’absence de pathologies respiratoires liés au sommeil ; 4) la stabilité des plaintes (sommeil, cognition) exprimées avec l’âge
The aim of this thesis was to examine cognitive performances of a large French cohort study of elderlies, i.e. the Saint Etienne PROOF-Siempre cohort, in order to assess among several factors which of them could play a prognostic role on a successful cognitive aging including physiological and psychosocial factors. In order to assess these key factors we developped several research axes frequently examining the long-term changes.The first axis of the research consider the overtime evolution of cognitive function in this population. We found that 70% of the 632 participants 67 yrs old at their inclusion in the study with or without sleep related breathing disorders had stable cognitive data 8-yr later. In this sample that we defined as having a successful cognitive aging, the predictive factor was the "high level of social activities" without any contribution of the demographic data, the hypoxemic load or classical vascular and metabolic factors.The second axis of the research we examined the influence of the autonomic nervous system activity of cognitive performances. In a sample of 916 older people, we found that a parameter reflecting the parasympathetic arm of the ANS, the baroreceptor sensitivity, affect when it was found altered the memory function without interference of other cardiovascular risk factor. These results were confirmed in a 8-yr assessment on 425 subjects of the previous sample in whom again a alteration of baroreceptor sensitity affect the long-term changes on memory function with contribution of the other examined factors. This would suggest that autonomic nervous system may also influence the memory changes with aging and assuring a more successful cognitive aging.The third axis of the research was to define how subjective cognitive and sleep complaints remain stable across time and whether subjective estimation of sleep quality may affect the changes on the subjective cognitive complaints. We found again a stability of the subjective cognitive complaint without any interference of sleep quality and aging itself, the quality of life and the presence of anxiety and depression being the most important factors. The four axis of the research examined the possible effect of the degree of social interaction developed along lifetime on the social cognition. We found in group of 100 elderly aged 78 yrs that quality of social interactions in the life-span was the key factor implicated in late social cognitive skills in the elderly without any effect of the executive function status nor the educational and intellectual level.In conclusion, we have demonstrated that in contrast to the most common recognized of a systematic loss of cognitive functions related to age healthy elderlies may have a successful cognitive aging. The "successful" cognitive aging is a multidimensional concept that should clearly identify if one wants to adopt effective strategies to maintain cognitive abilities with age. The different aspects examined in this thesis have highlighted the identification of four determinants of a "successful" cognitive aging: 1) the maintenance of social activities throughout the life; 2) the preservation of a sympathetic-parasympathetic balance of the autonomic nervous system; 3) the lack of sleep-disordered breathing; and 4) the stability of sleep and cognitive complaints generally reported in older population. The application of those strategies may help to prevent the cognitive decline in older populations

L'innervation des tumeurs humaines sont souvent associées avec un caractère agressive et un mauvais pronostique pour les patients. Toutefois la manière dont le système nerveux périphérique module le développement de la tumeur reste à ce jour peu décrit. Dans cette étude nous nous sommes concentrés sur la manière dont le système nerveux sympathique (SNS) exerce son rôle sur la tumeur dans un modèle murin in vivo d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Contrairement aux résultats obtenus avec d'autres types de cancer, nous avons constaté que l'ablation de fibres sympathiques entraînait un cancer du pancréas plus agressif, une propagation métastatique accrue et une diminution de la survie globale des souris porteuses de tumeurs. De plus, la caractérisation des tumeurs dénervée montre une augmentation des zones hypoxiques, corrélée à une diminution de la densité des vaisseaux sanguins. Nous nous sommes ensuite intéressés aux macrophages, connus pour être recrutées dans des conditions hypoxiques et décrits comme étant modulées par l’activité sympathique. Nous avons observé une augmentation du nombre de macrophages associés à des tumeurs (TAM) exprimant le marqueur CD-163 dans les tumeurs dénervées. Une concentration élevée de ces TAM CD-163 est également corrélée à un mauvais pronostic dans nos données épidémiologiques sur les patients PDAC. Enfin, l'épuisement de ces macrophages inverse la suggestion du phénotype de sympathectomie selon laquelle CD163 TAM est un médiateur de l'effet protumoral de la sympathectomie dans la PDAC.Ces travaux décrivent donc un effet anti-tumoral du SNS sur le développement du PDAC par la modulation de la population de TAMs CD-163 TAM
Axonal fibers in human tumors often correlate with aggressive disease and short survival. In addition large amount of data has led to the notion that cancers depend on axonal nerves to progress. It remains less clear whether and how the peripheral nervous system modulates tumor development. Here we explored how nerve fibers exert their tumor-modulatory role in an in vivo murine model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) by focusing on the sympathetic nervous system (SNS). Contrary to findings in other cancer types, we found that ablation of sympathetic fibers led to more aggressive pancreatic cancer, increased metastatic spreading and decreased overall survival of tumor-bearing mice. In addition, the characterization of denervated tumor shows an increase of the hypoxic zones, correlated with a diminution of blood vessel density. We next focused on macrophages, immune cell population known to be recruited in hypoxic condition and described to be modulated by sympathetic activity. Then, we also found an increase in the number of Tumoral Associated macrophages (TAM) expressing the surface marker CD-163 in denervated condition. A high concentration of these CD-163 TAM is also correlated with a poor prognosis in our epidemiologic data of PDAC patients. Finally, the depletion of these macrophages reverses the sympathectomy phenotype suggestion that, CD163 TAM are a mediators of the protumoral effect of sympathectomy in PDAC.To conclude, these works describe an anti-tumoral effect of SNS on PDAC development through the modulation of CD-163 TAM population. This study offers some new therapeutic perspectives notably through the modulation of PDAC innervation

Chez des parkinsoniens presentant une hypotension orthostatique, des atteintes centrales mais egalement peripheriques du systeme nerveux autonome sont mises en evidence. Ces dysfonctionnements s'expriment par une baisse de l'activite orthosympathique et une hypersensibilite alpha adrenergique. Chez des parkinsoniens sans signe clinique de dysautonomie, jamais traites (de novo) ou apres sevrage therapeutique, il n'existe pas d'alteration de l'arc baroreflexe, des fibres nerveuses efferentes orthosympathiques et des recepteurs alpha 1 et beta adrenergiques, quelque soit le stade de la maladie. Par contre, les trois types de traitement antiparkinsoniens dopaminergiques (agoniste d1 (cy 208-243), agoniste d2 (bromocriptine), agoniste mixte (levodopa+inhibiteur de la dopadecarboxylase)) reduisent tous le tonus sympathique lors de l'orthostatisme. Cependant, seuls les agonistes d2 et d1 inhibent l'activite sympathique basale: ces resultats confirment l'effet inhibiteur sympathique des agonistes d2 et demontrent que les agonistes d1, par un effet central probable, possedent une action inhibitrice sur le systeme orthosympathique. La bromocriptine seule augmente la receptivite alpha adrenergique. Ainsi, il convient donc de considerer le role des traitements antiparkinsoniens dopaminergiques, potentiellement inhibiteurs du systeme orthosympathique, dans la genese de l'hypotension orthostatique associee a la maladie de parkinson

L’athérosclérose est une atteinte de la paroi artérielle, caractérisée par le développement focal de lésions lipidiques. Il a été montré que l'hyperactivité du système nerveux sympathique joue un rôle d'aggravation, et peut-être causal, de troubles cardiovasculaires mais aussi de troubles métaboliques. Le but du présent travail était de tester l'hypothèse selon laquelle l'hyperactivité sympathique pouvait accélérer l'athérogenèse. Résultats : 1/ L'hyperactivité sympathique aggrave l'athérogenèse dans nos modèles expérimentaux (activation sympathique induite par la désipramine chez la souris KO ApoE ; hyperactivité sympathique constitutive des souris KO NET). 2/ Cette aggravation se produit indépendamment de troubles cardiovasculaires et métaboliques associés. Ceci accrédite l'hypothèse d'une influence directe de l'activité sympathique sur l'athérosclérose. 3/ Dans le tissu adipeux, la production de facteurs inflammatoires est augmentée en situation d'hyperactivité sympathique, alors que la sécrétion d'adiponectine est significativement diminuée. Ces phénomènes peuvent constituer un mécanisme par lequel l'hyperactivité sympathique favorise l'athérogenèse. 4/ L'inhibition sympathique, induite par des substances d'action centrale notamment, peut à l'inverse prévenir l'athérosclérose, dans certaines conditions et certains modèles. Conclusion : ce travail exploratoire introduit une piste nouvelle dans la physiopathologie de l'athérosclérose. Il pourrait ouvrir la voie à des perspectives d'application thérapeutique dans le domaine de la régulation du système nerveux autonome
Atherosclerosis is a disease of the arterial wall, characterized by focal lipidic thickening of the inner layer. Hyperactivity of the sympathetic nervous system was shown to aggravate, and possibly cause, some cardiovascular and metabolic disorders. The purpose of this work was to test the hypothesis by which sympathetic overactivity could accelerate atherogenesis. Results: 1 / The sympathetic overactivity aggravates the atherogenesis in our experimental models (sympathetic activation induced by desipramine in ApoE KO mice, or constitutive of NET KO mice). 2 / This increase occurs regardless of associated cardiovascular and metabolic disorders. This pleads for the hypothesis of a direct influence of sympathetic activity on atherosclerosis. 3 / In adipose tissue, the production of inflammatory factors is increased in situations of sympathetic overactivity, whereas adiponectin is significantly reduced. These phenomena may be a mechanism by which sympathetic overactivity promotes atherogenesis. 4 / The sympathetic inhibition in turn, particularly induced by centrally acting substances, can prevent atherosclerosis, in certain conditions and certain models. Conclusion: This exploratory work introduces a new track in the pathophysiology of atherosclerosis. It could pave the way for the prospect of therapeutic application in the field of regulation of the autonomic nervous system

L'hyperactivité du système nerveux sympathique (SNS) participe à l'initiation et à la progression de l'insuffisance cardiaque (IC). Nous démontrons pour la 1ère fois que l'insuffisance rénale (IR) contribue à l'augmentation de l'activité du SNS au cours de l'IC. La majoration du tonus sympathique est en partie expliquée par une augmentation de la tonicité de base de l'arc chémoreflexe périphérique. Au cours de l'IC, près de 20% des patients présentent une anémie. Nous démontrons pour la 1ère fois que l'anémie contribue, comme l'IR, à une hyperactivation du SNS. L'histoire naturelle de l'IC se caractérise par la survenue d'épisodes de décompensation, pendant lesquels, le bas débit cardiaque justifie le recours nécessaire aux inotropes positifs dont l'utilisation reste controversée. Le levosimendan est un agent inotrope positif original puisqu'il sensibilise les filaments de troponine C au calcium, sans interagir directement avec la voie ß-adrénergique. Nous avons montré que le levosimendan induisait une diminution de l'activité du SNS accompagnée d'une amélioration attendue des performances cardiaques et d'une vasodilatation. Un des traitements de l'IC est la transplantation cardiaque. Il n'existe pas de recommandations sur le type d'examens pronostiques à réaliser. La scintigraphie myocardique à la métaiodobenzylguanidine (MIBG) permet une évaluation des voies noradrénergiques cardiaques. Nous avons étudié la valeur pronostique de cet examen et comparé cette dernière à celles d'autres marqueurs : dosage du Brain Natriuretic Peptide (BNP) et évaluation de la VO2max. La MIBG n'est pas plus informative que des examens moins onéreux et plus aisément disponibles
Sympathetic activation is a hallmark of chronic heart failure (CHF) involved in both initiation and progression of this syndrome. The aim of our work was to evaluate sympathetic nervous system by microneurography. We show for the first time that chronic renal failure (CRF) increases sympathetic activity in CHF patients through tonic chemoreflex activation, and that this effect is correlated with renal failure severity. Consequently we also showed that another comorbidity, namely anemia, also increases sympathetic activity in patients with CHF. Episode of acute decompensated heart failure remains the main causes of hospitalization in patients with HF. Patients are generally treated with inotropic therapy, however there is no evidence that these agents improve outcome. Levosimendan an original mechanism of action since inotropism is mediated through sensitizing of myofilaments to calcium. We show for the 1st time that levosimendan decrease sympathetic nerve activity. Finally we focused on the prognostic value of sympathetic markers in patients with end stage heart failure. Among these cardiac sympathetic neuronal activity can be non-invasively assessed by the use of I123 radiolabeled metaiodobenzylguanidine (MIBG). We sought to ascertain the prognostic value of MIBG in patients with advanced heart failure and developed comparisons with other prognostic indices such as brain natriuretic peptide (BNP) and peak VO2. Our results suggest that altered adrenergic nerve function assessed by MIBG has a prognostic value in AHF patient awaiting heart transplant, which is however less than that of peak VO2 and BNP

Nous avons étudié les effets de l'exercice sur les aspects cognitifs ainsi que sur les réponses autonomes cardiaques au stress chez le patient cardiaque, qui présente des déficiences cognitives et une altération des régulations autonomes. Nous avons montré que l'entraînement physique, de courte durée, améliore les fonctions cognitives au repos. Ce résultat revêt un caractère clinique important au regard de l'implication de ces fonctions tant dans la qualité de vie des patients que dans leur compréhension et leur complience au traitement. Nous avons analysé la FC et de sa variabilité pour appréhender les régulations autonomes au cours de différentes situations stressantes. Nous avons identifié des réponses similaires aux modifications précédant les fibrillations ventriculaires, qui se potentialisent lors de l'association de stress de différentes natures (physique et mentale). L'entraînement s'est avéré efficace pour réduire ces réponses mais de façon dépendante de la nature du stress
We studied physical exercise effects on cognition and autonomic response to differential stresses, in patients with cardiovascular diseases. Cognitive impairment and dysautonomic cardiac regulation characterise this population. We showed that short term exercise training improves cognitive function at rest. Improvement of cognition is a clinical relevant question in relation to its implication in the quality of life and pharmacological treatment compliance which is dependant of its comprehension. We used heart rate variability analysis to study cardiac autonomic regulations under different stressful conditions. We showed that responses to these stress are identical to modifications before ventricular fibrillation. The association of physical and mental stress potentiates these cardiac responses. Short term exercise training can decrease these potential dangerous responses but its effects are dependant on type of stress

Le reflux gastro-œsophagien peut affecter 40 à 65% des nouveau-nés dans la première année de vie. Ses complications peuvent engendrer des répercussions pathologiques importantes. Les études chez l'adulte démontrent l'importance de considérer l'interaction reflux-sommeil d'une part et reflux-Système Nerveux Autonome (SNA) d'autre part. Aucune étude n'a considéré la triple interaction reflux-sommeil-SNA chez le nouveau-né. Chez l'adulte, les complications pathologiques du reflux semblent pourtant liées à leur survenue pendant le sommeil. Malgré le temps passé en sommeil et la fréquence des reflux chez le nouveau-né, les études disponibles sur l'interaction reflux-sommeil sont rares et incomplètes. Les modifications d'activité du SNA et le reflux-maladie sont étroitement associées chez l'adulte. Cette interaction n'a jamais été abordée chez le nouveau-né alors que le SNA est en cours de maturation et que son implication dans la survenue de malaises cardio-respiratoires, notamment pendant le sommeil, a été démontrée. Nos résultats ne montrent pas d'influence significative des reflux, explorés par pH-métrie (reflux-pH) et impédancemétrie (reflux-imp), sur le sommeil enregistré par polysomnographie. Le temps passé en reflux-pH pendant le sommeil est par contre significativement supérieur à celui de la veille. Le pourcentage de migration rétrograde du reflux est également significativement plus important en sommeil agité qu'en veille. La distribution des reflux-imp en fonction des états de vigilance met en évidence que les reflux-imp faiblement acides sont plus importants durant la veille qu'en sommeil agité alors que le temps passé en reflux-imp acides est similaire en veille et en sommeil agité. Ces résultats suggèrent que le sommeil, et particulièrement le sommeil agité, pourrait représenter un facteur de risque dans les complications des reflux. Une augmentation de l'activité para-sympathique de base est observée chez les nouveau-nés atteints d'un reflux-pathologique (Index de reflux>10% et/ou Index d'exposition au bolus>l,4%). Ce résultat s'interprète probablement par l'impact de la stimulation oesophagienne des reflux sur la modulation vagale de la fonction cardiaque. L'analyse des changements transitoires d'activité du SNA révèle quant à elle une chute de l'activité parasympathique dans la période précédant la survenue du reflux. Aucune influence des états de vigilance n'a été observée sur ces résultats. Ce résultat confirme l'hypothèse émise chez l'adulte d'une implication d'un dysfonctionnement autonome dans la survenue des reflux gastro-œsophagien, dysfonctionnement qui pourrait être à l'origine des relaxations transitoires du sphincter inférieur de l'œsophage (RTSIO). Ces travaux doivent être poursuivis afin de déterminer si des modifications plus fines du sommeil comme les micro-éveils (arousals) sont influencées par la survenue de reflux. La relation reflux-sommeil nécessiterait également d'être caractérisée dans une population d'enfants atteints de reflux-maladie. Concernant les relations entre les reflux et le SNA, les modifications d'activité du SNA en fonction du type de reflux acide, faiblement acide et du niveau de migration rétrograde restent à préciser. De même, la confirmation de nos résultats sur l'implication des modifications transitoires du SNA à l'origine des RTSIO, pourrait être réalisée en explorant la motricité du sphincter inférieur de l'œsophage par manométrie haute résolution.

Cette étude consiste à élaborer une méthode d'évaluation du confort thermique objectivement ressenti par l'homme. Cette méthode s'appuie en particulier sur des indicateurs périphériques de l'activité du système nerveux autonome (SNA) lié à la thermorégulation, afin d'intégrer la composante objective du confort thermique ressenti. Notre approche est basée sur une évaluation multiparamétrique et ojective du confort thermique ressenti. Nous avons identifié des indicateurs physiologiques qui permettent de restituer les réactions de la thermorégulation à partir de l’activation du SNA, c'est-à-dire des variables temporelles qui permettent de visualiser des épisodes de réactions non conscientes ou faiblement conscientes liés à un stimulus. Nous avons identifié un ensemble d’indices susceptibles de constituer un set complet de paramètres thermoneuro- vasculaires afin d’apréhender les réactions physiologiques non conscientes de l’homme. Ces indicateurs physiologiques permettent de restituer les réactions de la thermorégulation. Les algorithmes présentés ont été développés afin de mesurer ces indices de façon automatique. Une validation expérimentale est réalisée afin de vérifier si nous obtenons des mesures du confort thermique ressenti objectivement en ciblant des ambiances et des stimuli climatiques particuliers
This study consists in working out an evaluation method of the thermal comfort objectively felt by the man. This method is pressed in particular on peripheral indicators of the activity of the autonomous nervous system (ANS) related to thermoregulation, in arder to integrate the objective component of felt thermal comfort. Our approach is based on a multiparametric evaluation of felt and objectifies thermal comfort. We identified physiological indicators which make it possible to restore the reactions of thermoregulation starting from the activation of ANS, i. E. Temporal variables which make it possible to visualize episodes of reactions not-conscious or slightly conscious related to a stimulus. We identified a whole of indices likely to constitute a complete set of thermo-neuro-vascular parameters in arder to apprehend the human physiological nonconscious reactions. The presented algorithms were developed in arder to measure these indices in an automatic way. A validation in experiments is carried out in order to check if we obtain measurements of the thermal comfort felt objectively by targeting environments and particular climatic stimuli

Le traitement en ligne des informations recueillies, a l'aide de capteurs d'un type nouveau, permet de definir des indices de l'activite sna differents de ceux qui sont traditionnellement utilises, que ce soit par leur principe ou leur analyse. Ainsi ont pu etre valides de nouveaux concepts a propos des interrelations sna/snc. L'etude a porte sur l'analyse des reponses sna dans le cadre d'inductions verbales (33 sujets), de tache de choix binaire induisant differents niveaux de charge mentale (21 sujets), de competition de tir necessitant des periodes de concentration et de repetition mentales (22 sujets). Au total, on peut considerer que: 1) chaque individu, en situation de charge normale, repond selon un profil sna qui lui est propre et comportant un canal preferentiel; ces traits une fois connus, le sujet peut etre facilement suivi dans le temps; 2) a partir d'un certain niveau de stress , quelques parametres (temperature et resistance cutanees) semblent plus informatifs que les autres; 3) le type de strategie imposee au sujet, et plus encore le niveau de la charge mentale a laquelle il est soumis, peuvent etre evalues a travers l'ensemble des manifestations sna qu'il produit; 4) il existe un parallelisme des reponses sna pendant les phases de concentration (preparation) et d'action (tir) supposant la mise en place du meme programme viscero-moteur, suivi ou non d'execution; 5) l'imagerie mentale qui reproduit hors competition celle de la situation de tir (preparation ou action) calque sur celle-ci les motifs de ses manifestations sna; 6) la qualite de l'imagerie mentale visant a reproduire celle que fournit l'action reelle pourrait etre predictive de la performance. L'exactitude de la representation mentale et du programme viscero-moteur associe est garante de la qualite de la performance et plus precisement de celle de ses composantes motrices et neurovegetatives

L’Hypoventilation Alvéolaire Centrale Congénitale (HVACC, MIM209880) est une maladie du contrôle autonome de la ventilation. Elle s’associée à la maladie de Hirschsprung dans 20% des cas et prédispose au neuroblastome (NB). Paired-like Homeobox 2B (PHOX2B) est le gène majeur de l’HVACC. J’ai réuni une série de plus de 300 patients et identifié une mutation hétérozygote de novo de PHOX2B dans plus de 90% des cas. Les mutations sont de trois types: i) expansion de +5 à +13 alanines, ii) mutations décalage de phase iii) faux sens de l’homéodomaine. Des corrélations génotype/phénotype ont pu être établies et le spectre phénotypique élargi aux formes retardées d’HVAC et à des NB familiaux et/ou syndromique. Une étude fonctionnelle in vitro de mutants des 3 types, a permis d’observer une diminution de la transactivation de promoteurs cibles de PHOX2B corrélée à la taille de l’expansion et, une anomalie de conformation des protéines mutées allant de l’oligomérisation à l’agrégation
Congenital Central Hypoventilation Syndrome (CCHS, Ondine's curse, MIM209880) is a disorder of autonomic respiratory control. The range of dysautonomia is wide and includes Hirschsprung disease (HSCR) in 20% of the cases and predisposition to neuroblastoma (NB). Paired-like Homeobox 2B (PHOX2B) is the major disease-causing gene. We collected 300 patients and identified a de novo heterozygous mutation in 90% of the cases. Mutations are of 3 main types: i) polyalanine expansions ranging from +5 to +13 alanines ii) frameshift mutations and iii) homeodomain missense mutations. Genotype/Phenotype correlations could be drawn and the clinical presentation encompasses late onset CHS and familial and/or syndromic NB. Finally, in vitro functional studies showed a decrease PHOX2B transcriptionnal activity correlated with the size of the alanine expansion, as well as protein misfolding of expansion and frameshift mutations ranging from oligomerization to aggregation

Chez le rat, un index spontané de mesure de la sensibilité du contrôle baroréflexe de l'activité nerveuse sympathique (ANS) a été développé, validé et appliqué. Il est fondé sur le calcul du gain de la fonction de transfert entre la pression artérielle et l'ANS, à la fréquence cardiaque.

L'entraînement cardiaque, chez l'animal anesthésié, révèle que ce gain n'est pas influencé par les variations du rythme cardiaque. En mesurant l'ANS rénale chez des rats vigils ayant des barorécepteurs intacts ou partiellement dénervés, il est montré que cet index est positivement corrélé à la sensibilité baroréflexe mesurée par méthode pharmacologique. L'intérêt fonctionnel de cet index est confirmé par l'existence d'une relation inverse avec la variabilité tensionnelle. Chez des rats intacts, l'application aiguë d'un stress émotionnel par jet d'air sensibilise le contrôle baroréflexe de l'ANS rénale, et ceci quelle que soit la méthode d'évaluation utilisée.

Cet index, calculé sur des périodes successives d'une minute, chez des rats éveillés, révèle que la sensibilité du contrôle baroréflexe de l'ANS rénale fluctue spontanément au cours du temps. Le calcul de cet index au moyen des ANSs rénale et lombaire, enregistrées simultanément chez des rats vigils, suggère une régulation baroréflexe homogène des ANS régionales.

L'insuffisance cardiaque est une maladie du systeme hormonal. Cette these examine dans sa premiere partie, l'action de certains agents inotropes puis le systeme adrenergique du cur defaillant. Le pronostic des patients en insuffisance cardiaque est ainsi relie au degre de desensibilisation des recepteurs beta 1 cardiaque. Le recaptage de la noradrenaline est precocement altere dans l'insuffisance cardiaque. La deuxieme partie examine l'action physiologique de l'hormone atriale natriuretique montrant une action vasodilatatrice sans effet sur la contractilite myocardique. Un inhibiteur de la degradation de cette hormone (sinorphan) a montre son efficacite biologique sans action hemodynamique chez l'homme. Le calcitoni-gene-related peptide s'avere etre un vasodilatateur puissant sans effet sur la contractilite myocardique. Enfin le neuropeptide y n'est pas eleve dans l'insuffisance cardiaque et sa liberation semble differente de celle de la noradrenaline

Les variabilites du systeme cardio-vasculaire (scv) refletent l'etat du systeme nerveux autonome (sna). Ces 20 dernieres annees, beaucoup de chercheurs se sont interesses a ce systeme et son controle. Ici nous avons adopte une approche venue de la theorie des systemes. Nous avons cherche des methodes qui permettent de suivre la relation entre les entrees et sorties de ce systeme (demodulation complexe modifiee, pour le suivi de phase et la transformation de pseudo wigner ville lissee pour l'analyse spectrale). L'integration de ces methodes dans la bibliotheque d'algorithmes lary-c (programmees en langage synchrone signal) a permis de les evaluer sur des donnees reelles. Des applications ont ete concues a l'aide de cette librairie pour l'aide au diagnostic des pathologies liees au sna. Un modele continu non lineaire simple est developpe pour analyser l'origine des variabilites du scv, dont les caracteristiques les plus importantes dans les domaines temporel et frequentiel ont ete simulees de maniere satisfaisante

Ce travail avait pour but de déterminer, chez le rat vigil, le rôle de l'innervation sympathique dans le contrôle de l'hémodynamique cérébrale 1/ au cours d'une période d'activité normale d'environ 4 heures, et 2/ lors d'une augmentation aiguë de la pression artérielle (PA) induite par un stress émotionnel (jet d'air). Les débits sanguins dans les artères carotides internes (DSCa) ont été mesurés grâce à des sondes Doppler chroniquement implantées, chez des rats intacts ou ayant subi l'exérèse unilatérale du ganglion cervical supérieur. Le stress induit une élévation brusque et importante de la PA qui s'accompagne d'une hyperémie et d'une vasodilatation beaucoup plus marquées du côté dénervé que du côté innervé. Dans les conditions de base, l'analyse spectrale révèle une augmentation de la variabilité du DSCa du côté dénervé. La cohérence entre les deux DSCa, qui fournit un index de corrélation linéaire dans le domaine fréquentiel, a été calculée avant (cohérence ordinaire) et après élimination mathématique de l'influence de la PA (cohérence partielle). Les cohérences ordinaire et partielle sont diminuées par la sympathectomie unilatérale dans une bande de fréquences comprises entre 0,01 et 0,1 Hz. Ceci suggère un rôle modulateur important de l'innervation sympathique vis-à-vis de ces fluctuations lentes des DSCa. Ces résultats montrent que chez le rat vigil, l'innervation sympathique exerce un rôle protecteur de la circulation cérébrale face aux augmentations de PA au cours du stress émotionnel. Par ailleurs, cette innervation module des fluctuations spontanées lentes du débit sanguin cérébral qui ne sont pas directement reliées aux fluctuations de la PA.

Au-delà de la triade motrice liée à la dégénérescence de la substance noire, les symptômes non moteurs dans la maladie de Parkinson (MP) reflètent une large diffusion du processus pathologique (agrégation d’alpha-synucléine). Ainsi, la dysautonomie, les troubles du sommeil ou les troubles cognitifs sont fréquents au cours de la MP, la constipation et le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) pouvant même précéder les signes moteurs. Le tractus digestif pourrait jouer un rôle dans la pathogénie de la MP. L’objectif de ce travail de thèse était d’explorer l’atteinte du système nerveux autonome (SNA) dans l’histoire naturelle de la MP. Nous avons réalisé une exploration fonctionnelle et morphologique de la barrière épithéliale intestinale sur des biopsies coliques. Nous avons montré une désorganisation structurale des jonctions serrées, non corrélée à la synucléinopathie dans le système nerveux entérique. Chez des patients parkinsoniens avec et sans TCSP, marqueur de sévérité de la MP et de diffusion au tronc cérébral, nous avons étudié la perméabilité et la charge lésionnelle entériques. La perméabilité ne différait pas, mais la synucléinopathie était plus fréquente chez les patients avec TCSP, supportant l’existence de formes plus diffuses de MP. Enfin, nous avons réalisé une étude systématique du SNA par des explorations cliniques, fonctionnelles et histologiques (biopsie cutanée). L’atteinte des modalités du SNA montrait une distribution hétérogène, suggérant une progression éparse et erratique. Seules la constipation et l’hypotension orthostatique étaient associées à une altération cognitive, confirmant leurs liens avec la sévérité de la maladie
Beyond cardinal motor symptoms due to the degeneration of substantia nigra neurons, non motor symptoms are major features of Parkinson’s disease (PD), displaying the large spread of alpha-synuclein histopathology. Dysautonomia, sleep problems or cognitive alteration are frequent in PD; constipation and rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) may even precede motor symptoms for years. Gastrointestinal tract might be involved in PD pathogenesis. The aim of the current research was to explore the autonomic nervous system (ANS) in the natural history of PD. We first performed a functional and morphological study of the intestinal epithelial barrier (IEB) in colonic biopsies. We observed a structural disorganization of tight junction, unrelated to ENS alpha-synuclein pathology. In PD patients with and without RBD, a disease severity and brainstem diffusion marker, we evaluated IEB permeability and enteric alpha-synuclein pathology. No difference in IEB permeability was observed between the two groups, but ENS alpha-synuclein pathology was more frequent in PD patients with RBD, suggesting that RBD may mark a more widespread alpha-synuclein-driven pathophysiology. Finally, we undertook a systematic assessment of ANS components, with clinical, functional and histological (skin biopsy) measures. ANS components were impaired in a heterogeneous pattern, thereby suggesting an erratic rather than a stepwise progression. Only constipation and orthostatic hypotension were associated with cognitive alteration, which reinforce their relationship with disease severity

La réduction de la masse [3 cellulaire fonctionnelle abouti à l'apparition des diabètes. De nouveaux traitements reposent sur la thérapie cellulaire visant à restaurer la masse g manquante. Si de nombreux facteurs de croissance et d'hormones sont connus pour exercer des effets trophiques sur les cellules [3 pancréatiques, l'implication du système nerveux dans la régulation de la masse endocrine du pancréas est peu documentée. Le but de ce travail de thèse a été de déterminer le rôle des neuromédiateurs du système nerveux autonome dans la régulation de la croissance compensatrice des cellules pancréatiques, dans un modèle de régénération après pancréatectomie à 90%. Nous montrons que l'inhibition intra-pancréatique du récepteur muscarinique M3 de l'acétylcholine et du récepteur du GRP diminue significativement la régénération des cellules g, par diminution de la prolifération des cellules g préexistantes et de la néogénèse cellulaire. De plus, l'inhibition de ces récepteurs altère la prolifération des cellules acinaires et induit leur apoptose. VIP et PACAP, autres neuropeptides du système parasympathique, semblent exercer un rôle moins important dans la régénération du pancréas endocrine. La noradrénaline, neurotransmetteur principal du système sympathique, semble réguler négativement la régénération g cellulaire dans le pancréas adulte, via son récepteur a2 adrénergique. Nos résultats désignent pour la première fois certains neuromédiateurs du système nerveux autonome comme acteurs clé de la régulation des cellules pancréatiques et proposent de nouvelles cibles moléculaires pour la thérapie cellulaire des maladies du pancréas, associées à un déficit cellulaire
The decrease of functional 13 cell mass is the key event in the development of diabetes. Curent new treatments, based on cell therapy, are being developed to restore the missing 13 cells. 13 cell mass is a dynamic entity, regulated by numerous growth factors and hormones. These factors play a crucial role in the adaptation of functional g mass to meet the insulin demands. However, the contribution of the nervous system in the regulation of the pancreatic endocrine mass is poorly understood. This work aimed to decipher the role of autonomic nervous system neurotransmitters on compensatory pancreatic cell growth, using a 90% pancreatectomy model of regeneration. We show that intra-pancreatic inhibition of M3 muscarinic receptor for acetylcholine and GRP receptor significantly reduces 13 cell regeneration, through the diminution of both proliferation of existing R cells and 13 cell neogenesis. The inhibition of each of these receptors also strongly affects acinar cell proliferation and induces their apoptosis. Two other parasympathetic neuropeptides, namely VIP and PACAP, appear to be minor contributors in the regulation of endocrine pancreas regeneration. The main sympathetic neurotransmitter, noradrenalin, seems to be through its a2 adrenergic receptor a negative regulator of 13 cell regeneration in the adult pancreas. Our results point out for the first time some of the autonomic nervous system neurotransmitters as key players in the regulation of pancreatic cell regeneration, and provide new molecular targets for cell therapy of endocrine and exocrine pancreas diseases associated with a cellular deficiency

L’hypoxie d’altitude stimule le système adrénergique, comme en témoigne l’augmentation des concentrations plasmatiques de noradrénaline (NAd) chez l’homme, ainsi que la fréquence cardiaque (Fc) au repos et à l’exercice modéré. Fc maximale diminue pour des séjours de plus de 3 jours à une altitude supérieure à 3000m. Une restauration rapide de la normoxie (inhalation d’O₂ou retour au niveau de la mer) n’induit pas une restauration complète de Fc maximale de base. La relation entre Fc et NAd est modifiée en altitude avec une diminution progressive de Fc pour la même valeur de NAd. L’atténuation de la réponse chronotrope en hypoxie pourrait être expliquée en partie par une activité vagale accrue. L’hypothèse de la diminution de la réponse des béta récepteurs, incomplètement réversible par l’inhalation d’O₂, a été confirmée par des études de perfusion d’isoprénaline. La densité des béta récepteurs sur les lymphocytes humains a été trouvée diminuée en hypoxie aiguë et chronique, confortant ainsi l’hypothèse d’une down-regulation liée à une stimulation adrénergique élevée permanente. La diminution de la réponse chronotrope en hypoxie pourrait avoir une signification homéostatique importante car le faible apport d’O₂pourrait être insuffisant compte-tenu de la forte demande d’O₂imposée par l’activité adrénergique élevée.

L'analyse de l'activité du système nerveux végétatif constitue un modèle inférentiel des opérations contrôlées par le système nerveux central. Les résultats montrent que la qualité de la représentation mentale dépend des caractéristiques individuelles du sujet (niveau d'expertise, dépendance-indépendance à l'égard du champ), de la spécialité sportive (morpho- et topocinèse, habileté ouverte/fermée) et du contexte dans lequel le travail mental est réalisé. Ces facteurs permettent d'édicter des règles de pratique de l'imagerie. En utilisant des microcapteurs non-invasifs, on dispose d'une méthode ambulatoire permettant d'étudier, en situation réelle, les processus mentaux de préparation à l'action, comme la représentation du mouvement à venir. L'imagerie mentale conditionne en partie la performance, surtout dans les activités à forte concentration précédant l'action. Améliorer sa qualité devrait avoir un effet sur l'efficacité motrice.

Le système autonome sympathique contrôle différentes fonctions végétatives telles le rythme cardiaque, la pression sanguine et la motilité intestinale. Ce contrôle est élaboré grâce à un circuit composé de neurones préganglionnaires sympathiques localisés dans les noyaux autonomes de la moelle épinière et de neurones postganglionnaires localisés dans les ganglions sympathiques. Les noyaux autonomes sympathiques de la moelle épinière sont la colonne intermédiolatérale, le funiculus latéral, le noyau intercalé et l'aire autonome centrale dans la lamina X qui est située autour du canal de l'épendyme. Les récepteurs nicotiniques (nAChRs) sont présents à la fois dans les neurones préganglionnaires et dans les neurones postganglionnaires. Ces récepteurs ont donc un rôle important dans la régulation du tonus sympathique. Ils sont activés par l'acétylcholine et par son produit de dégradation, la choline. Néanmoins, la choline est décrite comme un agoniste sélectif des nAChRs qui contiennent la sous-unité 7, sous-unité qui confère aux récepteurs une forte perméabilité au calcium. Nos résultats démontrent que : - dans les neurones postganglionnaires du ganglion cervical supérieur, la choline induit des courants entrants et une élévation de la concentration de calcium intracellulaire insensibles aux antagonistes qui bloquent les récepteurs 7. - dans l'aire autonome centrale, les récepteurs nicotiniques terminaux augmentent la libération de neurotransmetteurs inhibiteurs, le GABA. Ils sont activés par l'acétylcholine mais pas par la choline. L'analyse pharmacologique révèle que ces récepteurs ne contiennent pas la sous-unité 7 mais probablement la sous-unité 4. Comme les neurones de l'aire autonome centrale intègrent des informations nociceptives viscérales, l'activation des nAChRs présynaptiques sur les terminaisons GABAergiques pourrait alors diminuer le tonus sympathique qui s'exerce sur les viscères à la suite par exemple de stimulations nociceptives viscérales
Sympathetic autonomic nervous system regulates different vegetative functions like blood pressure, cardiac rhythm and intestinal functions. Sympathetic outflow is influenced by the activity of two types of neurones: sympathetic preganglionic neurones (SPNs) located in autonomic nuclei of the spinal cord and the postganglionic neurones located in sympathetic ganglia. The cell body of SPNs are located in four regions of the thoraco-lumbar part of the spinal cord; the intermediolateral cell column, the lateral funiculus, the intercaled nucleus and the central autonomic nucleus situated in the lamina X around the central canal. Nicotinic acetylcholine receptors are present in SPNs and postganglionic neurones where they modulate the sympathetic response. These receptors are activated by the neurotransmitter acetylcholine and by its metabolite, the choline. Nevertheless, it has been shown that choline is a preferential agonist of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) containing the alpha7 subunit, which have the highest relative permeability to the calcium among all nicotinic receptors. We have demonstrated that:- In postganglionic neurones of superior cervical ganglion, choline induced an inward current associated with an increase of intracellular calcium concentration. The effects of choline were not sensitive to the application of selective alpha7 receptors antagonist. - In the central autonomic nucleus, terminal nicotinic receptors increased the release of the inhibitory neurotransmitter GABA. Terminal nicotinic receptors are activated by acetylcholine but not choline and pharmacological study showed that nAChRs are unlikely to be of the alpha7 but alpha4 subtype. Since central autonomic nucleus neurones integrate visceral nociceptive informations, activation of terminal nicotinic receptors located on GABAergic afferents may contribute to a reduction of the sympathetic autonomic outflow in response to the nociceptive stimulation of viscera

La prise en charge des maladies cardiovasculaires vise à lutter contre les anomalies du système nerveux autonome cardiaque (SNA) en restaurant la balance sympatho-vagale avec l'aide de moyens pharmacologiques ou non pharmacologiques. Nous avons montré que l'exercice physique intermittent (EI) chez l'insuffisant cardiaque chronique (IC) permettait de majorer le tonus vagal. L'EI était plus efficace que l'exercice continu pour obtenir une réduction des arythmies. Dans un deuxième travail nous avons montré que l'électrostimulation musculaire des membres inférieurs chez l'IC permettait de réduire le tonus sympathique en lien avec une stimulation des afférences. Dans l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) enfin, nous montrons que l'électrostimulation sensitive des membres inférieurs permettait d'améliorer la distance de marche via des mécanismes potentiellement sympatho-inhibiteur
The management of cardiovascular disease is to fight against abnormal heart autonomic nervous system (ANS) by restoring sympatho-vagal balance with the help of pharmacological or non-pharmacological means. We have shown that intermittent exercise (IE) in patients with chronic heart failure (CHF) allowed to increase the vagal tone. The IE was more effective than continuous exercise for reducing arrhythmias. In a second work we have shown that electrical muscle stimulation of the lower limbs in CHF reduced sympathetic tone related to stimulation of afferents. In peripheral arterial disease (PAD) finally, we showed that the sensitive electrostimulation of lower limbs improved the walking distance via potentially sympatho-inhibitor mechanisms