Добірка наукової літератури з теми "Synthèse (chimie) – Inhibiteurs"

Les hétérocycles sont importants, aussi bien dans les domaines biologique, médicinal et thérapeutique (vitamines, hormones, antibiotiques, etc), que dans le secteur industriel et technologique (inhibiteurs de corrosion, colorants, agents stabilisants, pesticides, herbicides. Les chloroformiates ou chlorocarbonates sont les esters dérivés de l’acide chloroformique. La chimie des N-oxydes hétérocycliques (pyridine et N-oxydes) a connu un important développement au cours des dernières années. L’objectif principal du présent travail est l’étude de l’action du métoxycarbonylchloride sur la pyridine et certains de ses dérivés. Après avoir trouvé les conditions optimales, de nouveaux composés à base de pyridine ont été synthétisés. En remplaçant l’ion chlorure par d’autres ions, les produits synthétisés ont été cristallisés avec un bon rendement. La structure des produits a été caractérisée à l’aide de la spectroscopie infra rouge et la résonnance magnétique nucléaire. Spécifiquement, l’influence de la basicité du noyau hétérocyclique sur les enthalpies de formation des sels produits a été étudiée. En conclusion, la réaction chimique de formation est exothermique avec ΔH° < 0 pour tous les sels étudiés. En utilisant les constantes de Hammett sur le noyau de la pyridine, l’étude a monté que ces chaleurs de réaction dépendent de la basicité du noyau hétérocyclique. En perspective on peut envisager une étude de l’influence de la basicité des différents noyaux pyridiniques sur les effets de conjugaison polaire directe sur le groupe azoté dans les sels N-méthoxycarbonyl-(oxy)-pyridiniums.Mots clés: Pyridine N-Oxyde, chloroformiates, synthèse, constante de Hammett. English Title: Study of the influence of basicity on the enthalpy of reaction of N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts Heterocycles are important, as well in the biological, medicinal and therapeutic fields (vitamins, hormones, antibiotics, etc.), as in the industrial and technological sector (corrosion inhibitors, dyes, stabilizing agents, pesticides, herbicides). Chloroformates or chlorocarbonates are esters derived from chloroformic acid. The chemistry of heterocyclic N-oxides (pyridine and N-oxides) has experienced significant development in recent years. The main objective of this work is to study the action of metoxycarbonylchloride on pyridine and some of its derivatives. After finding the optimal conditions, new pyridine-based compounds were synthesized. By replacing the chloride ion with other ions, the synthesized products have been crystallized with good yield. Specifically, the influence of the basicity of the heterocyclic nucleus on the enthalpies of salt formation produced has been studied. The enthalpies formation of salt produced have been determined. In conclusion, the chemical reaction of formation is exothermic with ΔH ° < 0 for all the salts studied. Using Hammett's constants on the pyridine nucleus, the study has shown that these reaction heats depend on the basicity of the heterocyclic nucleus. In perspective, we can study the influence of the basicity of the different pyridine rings on the effects of direct polar conjugation on the nitrogen group in the N-methoxycarbonyl- (oxy) -pyridinium salts.Keywords: Pyridine N-Oxide, chloroformates, synthesis, Hammett constant.

Le thème central de cette thèse est la conception et la synthèse de diverses familles de glyconanostructure « multivalentes » en tant qu’inhibiteurs potentiels des glycosyltransferases et glycosylhydrolases. Nous nous sommes intéressés en particulier aux N cétyl-galactosaminetransférases (ppGalNAcTs) à cause de leurs rôles dans la biosynthèse des O-glycanes (mucines). Une bibliothèque de macromolécules « multivalentes » a été conçue à partir de leur mode d’action supposé. Les nanostructures ciblés comportent une grande variété de charpentes (des fullerènes, des nanodiamants, de diamants dopés au bore, des polymères,…) et des différents mimes de glycanes/iminosucres. De nouvelles stratégies utilisant des réactions dominos ont été mises en œuvre pour obtenir les partenaires iminosucres. Chacun de ces divers composants a été fonctionnalisé avec un groupement azoture ou alcyne, et par la suite les différents fragments ont été couplés entre eux par la réaction de cycloaddition 1,3 dipolaire. Plusieurs des glyconanostructures de la bibliothèque ciblée ont été obtenus. La réussite de la synthèse de ces nouvelles composé multivalents a permis d’étudier comment l’interaction faible typiquement observée entre un glycane et son récepteur protéine se manifeste dans le cas, peu étudié, des protéines catalytiques comme les ppGalNAcTs. Le type de glyconanostructures synthétisé dans cette thèse présente un potentiel énorme en tant qu’outil dans le domaine de la « glycomique » qui connaît un grand intérêt aujourd’hui
The central theme of this thesis is the design and synthesis of diverse family of “multivalent” glyconanostructures as potential inhibitors of glycosyltransferases and glycosylhydrolases. A special emphasis is placed on ppGalNAcTs because of their role in the biosynthesis of O-glycans (mucins). A library of multivalent macromolecules has been targeted based on the supposed mode-of-action of these enzymes. The targeted glycostructures are comprised of various scaffolds (fullerenes, nanodiamonds, boron-doped diamonds, polymers…) and various glycan mimics/iminosugars. New strategies based on dominos reactions have been developed to obtain the iminosugar components. Each of the various fragments have been functionalised with either azido or alkyne groups and then combined employing a 1,3 dipolar cycloaddition reaction. Several members of the targeted glyconanostructure library have been obtained. The successful synthesis of these new glyconano sructures has allowed to probe how weak interactions typically observed between glycans and their biological receptors manifest themselves in the case of little-studied catalytic proteins such as the ppGalNAcTs. The types of glyconanostructures synthesized in this work have great potential as tools in the domain of glycomics which is attracting a good deal of attention at the present time

Les carbasucres sont des analogues stables de sucres dans lesquels l’oxygène endocyclique a été remplacé par un groupement méthylène. Ces composés ont suscité un grand intérêt parmi les chimistes et les biochimistes en raison de leurs propriétés biologiques potentielles, en particulier comme inhibiteurs de glycosidases ou glycosyltransférases. Toutefois, le remplacement de l’oxygène endocyclique par un groupe méthylène présente l’inconvénient intrinséque de supprimer toute liaison hydrogène possible ainsi que l’effet exo-anomere, un facteur important dans l’orientation de la position relative entre deux résidus monosaccharides. Une façon de surmonter ce problème est de remplacer l’atome d’oxygène endocyclique par un groupe gem-difluorométhylène (-CF2-) dont les effets stéréoélectroniques espérés induiraient des biais conformationnels qui rétabliraient partiellement l’effet exo-anomérique ainsi qu’une région d’interaction avec des récepteurs potentiels. Dans ce travail, nous avons réalisé avec succès les premières synthèses de monofluoro- et gem-difluoro- carbaglycoside analogues de mono- et di- saccharides. Notre stratégie est basée sur une carbacyclisation induite par des acides de Lewis sur des glycosides insaturés avec rétention du groupe anomère. Deux stratégies pour la synthèse de monofluoro et gem-difluoro-carbaglycosides ont été mises en place comme illustré dans le plan rétrosynthétique Figure 1. Elles se différencient par l’étape d’introduction d’un atome de fluor avant ou après l’étape de carbocyclisation
Carbasugars, as hydrolytically stable carbohydrate mimetics in which endocyclic oxygen atom has been replaced by a methylene group, have attracted great interest among chemists and biochemists due to their potential biological properties, particularly as inhibitors of glycosidase or glycosyltransferases. However, the replacement of the endocyclic oxygen by a methylene group has the inherent disadvantage to suppress any possible hydrogen bonding as well as exo-anomeric effect, an important factor in directing the relative positioning between two monosaccharide residues. One way to overcome this problem is to replace the endocyclic oxygen atom by gem-difluoromethylene group (-CF2-) which would hopefully induce conformational bias through stereoelectronic effects to partially restore the exo-anomeric effect as well as provide key polar region for the interaction with potential receptors. In this work, we successfully realized the first syntheses of mono- and gem-difluoro- carba-glycoside analogues of mono- and disaccharides. Our strategy is based on a Lewis acid induced carbocyclization of glycosides of an enolether possessing an electron-donating group with retention of the anomeric group. Two strategies for the synthesis of mono- and gem-difluoro-carbaglycosides were established as illustrated in the retrosynthetic plan Figure 1. They differentiate by the stage of introduction of fluorine atom: before or after the carbocyclization step

Le cancer est un problème très présent dans nos sociétés modernes. En effet en 2010 il touchait plus de 10 millions de personnes dans le monde. Aujourd'hui cette maladie est la première cause de mortalité dans les pays industrialisés.Malheureusement, les thérapies envisagées restent fréquemment insuffisantes et possèdent de nombreux effets secondaires qui ternissent les bienfaits du traitement. Pour éviter justement cette toxicité auprès des cellules saines, la recherche développe depuis quelques années des traitements ciblés. La plupart des médicaments antimitotiques actuellement sur le marché présentent de forts effets secondaires notamment cardiologiques, hématologiques et neurotoxiques.Nous nous sommes donc intéressés à une autre cible thérapeutique intervenant toujours au niveau de la mitose mais provoquant moins d'effets néfastes et pouvant être surexprimée dans les cellules cancéreuses: la kinésine humaine Eg5.La kinésine humaine Eg5 est indispensable au bon fonctionnement de la mitose. Elle possède un rôle essentiel dans les premières étapes du cycle cellulaire et est requise pour la séparation des centrosomes à chaque pôle de la cellule.La suppression ou l'inhibition d'Eg5 bloque la cellule en pré-métaphase avec un fuseaumonoastral caractéristique formé de deux centrioles non séparés entourés des chromosomes et des microtubules. Le maintien de ce type de fuseau provoque l'activation des checkpoints du cycle cellulaire et provoque l'apoptose.Notre travail consiste en la synthèse de composés susceptibles d'inhiber la kinésine humaine Eg5 et de bloquer ainsi le développement des cellules cancéreuses.Le recherche de nouveaux ligands potentiels de la kinésine Eg5 est effectué selon un mode de conception rationnel fondé sur l'analyse de la structure tridimensionelle des complexes protéines/ligands ou "structure-based drug design". Ces travaux sont réalisés en utilisant les outils de modélisation moléculaire par la mise en oeuvre de méthode "de novo".L'ensemble des informations recueilli au travers de logiciels très performants permet l'obtention d'un modèle statistiquement significatif destiné à la conception et à la prédiction des activités biologiques.Ces travaux associés à l'expertise chimique du laboratoire, ont permis la conception de trois nouvelles familles, potentielles ligand d'Eg5, de structure: triazoloquinazolinone, triazolométhylquinazolinone, dihydroimidazoquinazolinone
Cancer is a real problem in our civilization. Indeed, in 2010, it affected more than 10 million people in the world. Today, this disease is the first cause of death in industrialized countries.Unfortunately, the proposed therapies remain frequently insufficient and lead to side effects which remove the benefits of the medical treatment. In order to avoid the toxicity to safe cells, since a few years, researches have been done to develop targeted therapies. Most of the anti-mitotic drugs actually available on the market lead to important side effects such as cardiological, hematological and neurotoxic problems.Thus, we interested to another therapeutic target which still acts at the level of the mitosis but causing fewer side effects and can be overexpressed into the cancer cells: the mitotic kinesin Eg5.The mitotic kinesin Eg5 plays an important role in the early stages of mitosis and is one of the most attractive target enzymes in antimitotic drug development. The modulation of the Eg5 activity has been shown to cause aberrant mitotic spindle formation, cell cycle arrest during mitosis and the inhibition of proliferation of tumor cells in culture. With regard to the potential of Eg5 modulators in the treatment of human cancers, we report the design, synthesis and biological studies of quinazolinone derivatives as mitotic kinesin Eg5 inhibitors. We developed three series of molecules derived from quinazolin-4-one scaffold following a “de novo drug design” strategy

Les glycosidases sont des enzymes qui catalysent l'hydrolyse des liaisons glycosidiques d'oligo et de polysaccaharides et jouent à ce titre un rôle important dans de nombreux processus biologiques. De par leur structure, les imidazolo-sucres synthétisés dans notre laboratoire sont considérés comme des analogues de l'ion oxocarbénium cyclique qui est l'intermédiaire réactionnel admis, rencontré lors de cette réaction d'hydrolyse. Il n'est donc pas tout à fait surprenant qu'un certain nombre de ces structures présentent des propriétés inhibitrices intéressantes de glycosidases. L'introduction d'une nouvelle méthodologie de synthèse, qui consiste en une réaction de couplage entre une copule imidazole métallée et un aldose, nous a permis de préparer un certain nombre de nouveaux imidazolo-sucres possédant différentes configurations et/ou fonctionnalités. Cette réaction a tout d'abord été appliquée à la synthèse de l'imidazolo-L-galacto-[1,5]-pipéridinose et à la synthèse inattendue du 4'-(a-L-lyxofuranosyl) imidazole au départ du tri-O-benzyl-ribofuranose. A partir de la vitamine C, nous avons préparé deux aldéhydes, de configuration L-thréo et L-érythro. La réaction de couplage appliquée à ces deux dérivés nous a permis de synthétiser divers 2'-imidazolyl-sucres linéaires qui cnduisent, selon deux stratégies de cyclisation différentes, à 4 dérivés pyrrolidiniques en série D ainsi qu'à 4 dérivés pipéridiniques en série L. Les différents imidazolo-sucres ont ensuite été testés sur 7 glycosidases commerciales. Les inhibitions observées sont pour la plupart modestes mais plutôt sélectives à une ensyme spécifique. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la fonctionnalisation de la partie imidazole de nos molécules pour en faire des inhibiteurs potentiels de glycosyltransférases. A cet effet, nous avons introduit un groupement citronellyl-mono-phosphonate sur l'imidazolo-D-arabina-[1,2]-pyrrolidinose dans le but de préparer un inhibiteur potentiel d'arabinosyltransférases.

La carboazidation radicalaire d'oléfines permet de former en une étape une liaison C-C et une liaison C-N ainsi qu'un centre asymétrique. Afin de contrôler la stéréochimie du nouveau centre stéréogène, vous avons entrepris la carboazidation d'allylsinales chiraux de complexités variées. Dans des conditions thermiques, celle-ci s'effectue avec des niveaux de stéréocontrôle élevés. La sensibilité des produits obtenus aux conditions réactionnelles peut constituer l'une des limitations de cette méthode. Cependant, la protection des hydroxysilanes permet d'éviter ce problème et d'aboutir de manière stéréocontrôlée à des substrats hautement foctionnalisés. La configuration relative syn du diastéréoisomère majoritaire a été déterminée à l'aide d'une méthode chimique, basée sur l'élimination anti-stérospécifique des β-azidosilanes et confirmée par diffraction des rayons X. Cette induction asymétrique est rationalisée par un modèle d'état de transition de type Felkin-Anh. Les différents résultats obtenus, ainsi que des études sur la conformation du radical à l'état fodamental (calculs théoriques et RPE) nous ont permis d'affiner ce modèle en considérant que le radical est pyramidalisé à l'état de transition et que les substituants (CH2)2CO2Et et SiR3 sont quasiment orthogonaux, expliquant le haut niveau de stéréocontrôle. Cette stratégie a ensuite été appliquée à la première synthèse totale énantiosélective de la hyacinthcine A1, un inhibiteur puissant de glycosidases et son épimère en C-3, établissant ainsi la configuration absolue du produit naturel. La carboazidation a par ailleurs été utilisée pour la construction d'indolizidines polyhydroxylées tel qu'un analogue de la castanospermine.

Ce manuscrit décrit la conception, la construction et les applications potentielles d'une chimiothèque construite autour de structures planes tricycliques [6,5,6] polyhétéroatomiques. Dans un premier temps, une étude des différentes voies d'accès aux précurseurs bicycliques clés [6,5] a été réalisée. Après l'obtention de ces synthons, une seconde étude a permis la formation du troisième cycle, soit à partir de la dégradation du formamide sous irradiation micro-ondes, soit à partir du réarrangement de Dimroth. A l'issue de ces travaux, une centaine de molécules a pu être synthétisée. Cette chimiothèque a ensuite été testée sur un panel de sept familles de kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R et VEGF-R) conduisant à la détermination d'un composé leadre 87 (0. 031 nM sur CK-1 et 0. 68 microM sur CLK-1). Une dernière étude a donc consisté à pharmacomoduler cette molécule, en s'appuyant sur la réaction de Suzuki. Au total, près de 200 molécules ont été obtenues et ce projet ouvre de nombreuses perspectives pharmacologiques
In this manuscript, we describe the design, synthesis and potential applications of a combinatorial library based on polyheteroatomic [6,5,6] planar tricyclic structure. Initially, a study of different synthetic ways to bicyclic [6,5] precursors was carried out. Upon completion of these scaffolds, the third heterocycle was generated by using decomposition of formamide or from the Dimroth rearrangement. More than one hundred molecules were obtained following this work. The products of this library were screened on seven families of kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R and VEGF-R) in order to determine a lead compound 87 (0. 031 nM on CK-1 and 0. 68 microM on CLK-1). A last study consisted in modulating this compound by Suzuki cross-coupling. Finally, more than two hundred molecules were synthetized and this project opens various pharmacological perspectives

Des résultats récents ont montré que l’aloisine A (7-nButyl-6-(4-hydroxyphenyl) [5H] pyrrolo[2,3-b]pyrazine) est un puissant inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines. Une méthode permettant d’identifier d’éventuelles cibles cellulaires secondaires d’un inhibiteur consiste à l’immobiliser sur un support solide, afin d’identifier les protéines ayant une forte affinité pour l’inhibiteur par chromatographie d’affinité d’un extrait cellulaire. Dans ce but, l’aloisine A portant un bras espaceur, ainsi que son analogue N-méthylé servant de contrôle négatif, ont été synthétisés. Nous rapportons ici la préparation de ces nouveaux dérivés de l’aloisine conjugués à une chaîne de triéthylèneglycol en diverses positions de la molécule et terminés par une fonction amine permettant son immobilisation sur une matrice d’agarose. Par ailleurs, la stratégie d’immobilisation de la molécule via une réaction de cycloaddition [3+2] offre la perspective de synthèses de dérivés de l’aloisine conjugués à diverses molécules d’intérêt biologique telles que la biotine ou encore la tyrosine facilitant son transport à travers la barrière hémato-encéphalique
Recent results have shown that aloisine A (7-nButyl-6-(4-hydroxyphenyl)[5H]pyrrolo[2,3-b] pyrazine) is a potent inhibitor of CDK. An original methodology aiming at identifying potential secondary inhibition targets relies on the immobilization of the inhibitor on solid matrix, followed by identification of proteins with high affinity for the inhibitor by affinity chromatography of a cellular extract. To this end, both aloisine A and the negative control N-methyl aloisine bearing extended linker chain have been synthesized. We present here the preparation of the new aloisine analogues bearing a triethylene glycol chain at different positions of the molecule, terminated by an amine suitable for the immobilisation on an agarose-based matrix. Furthemore, we show that conjugation of the molecule with the linker via a cycloaddition [3+2] allows efficient coupling to the matrix as well as access to aloisine derivatives conjugated with biologically relevent molecules such as biotine, or a tyrosine residue targeting LAT1 for transport of drugs through the blood-brain barrier

La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu'à la nécessité d‟une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l'enzyme, stabiliser l'enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l'enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l'enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d'iminosucres, tels que les α-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la β-glucocérébrosidase, l'enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l'activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d'obtenir plus efficacement ce type d'iminosucres et d'autres dérivés. Ces travaux ont également été l'occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d‟inhibiteurs de la β-galactocérébrosidase, l'enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d'inhibition et la détermination des effets chaperons.