Дисертації з теми "Salt screening"

Salinity is the 2nd major limiting abiotic factor on plant growth. As a result of this, soil salinity greatly reduce the yield of the crop production by dual action on plants which are ionic toxicity and water deficit. Therefore, improvement of stress tolerance is greatly concerned. This study was performed to screen and select a salt-resistant and a salt-sensitive cultivar among 6 Turkish lentil cultivars (Lens culinaris M.) which are Ç
agil, Ç
iftç
i, Kafkas, Malazgirt, Seyran and Ö
zbek according to the physiological and biochemical properties. 12 days old lentil seedlings which were exposed to salt stress (100 mM NaCl and 150 mM NaCl) for 5 days as well as control groups analyzed physiologically by root-shoot fresh weights, and lengths
and biochemically by ion leakage, MDA, H

[EN] Pepper is a vegetable of extraordinary economic and social importance in our country. Unfortunately, the persistent exploitation of the land, the monoculture and the intensification of production processes, lead to the development of soil diseases. This coupled with the abiotic stress, mainly the salinity of waters and soil, suboptimal temperatures and water stress, can induce the appearance of physiological disorders in peppers as the Blossom-end rot (BER) and cracking or cracked, induce plant senescence and decrease not only production, but also the quality of the product. Salinity and water shortages are two among the biggest environmental problems that crops have to face in the Mediterranean area. A way to overcome the stresses under the prism of an ecological or integrated crop management, is the use of grafted plants as adaptation strategy. Although there has been remarkable progress in this technique (mainly in tomato, melon, watermelon), in the cultivation of pepper use remains rare. In this Doctoral thesis several pepper genotypes have been selected through different physiological parameters which indicate tolerance to salt and water stress. Commercial cultivars were grafted onto the selected genotypes and were grown under water stress, salinity and control conditions studying several physiological, agronomic responses and the interaction rootstock/scion. The results obtained concluded that genotypes selected and used as rootstocks improved commercial varieties to salt and water stress tolerance, both in terms of performance (commercial production) compared to other commercial characters and variety without grafting. Different physiological mechanisms explain the tolerance to stress, such as the ability to maintain the water potential through an osmotic adjustment, stimulation of the antioxidant system, exclusion or retention of toxic ions (Na+ and Cl-) in saline in the roots and the maintenance of photosynthesis which allows to maintain the metabolic functions of grafted plants and production.
[ES] El pimiento es una hortaliza de extraordinaria importancia económica y social en nuestro país. Lamentablemente, la persistente explotación del suelo, el monocultivo y la intensificación de los procesos de producción, conducen al desarrollo de enfermedades del suelo. Esto unido a los estreses abióticos, principalmente la salinidad de las aguas y del suelo, temperaturas subóptimas y estrés hídrico, puede inducir la aparición de fisiopatias en el pimiento como el Blossom-end rot (BER) y cracking o rajado, inducir senescencia vegetal y disminuir no solo la producción, sino también la calidad del producto. La salinidad y la escasez de agua son unos los mayores problemas medio ambientales a los que tienen que hacer frente los cultivos en el área Mediterránea. Un modo de sortear los estreses bajo el prisma de un manejo integrado o ecológico del cultivo, es la utilización de plantas injertadas como estrategia de adaptación. Aunque se ha producido un notable avance en esta técnica (principalmente en tomate, melón, sandía), en el cultivo del pimiento su utilización es poco frecuente aun. En esta Tesis Doctoral se han seleccionado mediante parámetros fisiológicos diferentes genotipos de pimiento tolerantes al estrés salino e hídrico. Los genotipos seleccionados fueron validados como patrones tolerantes a condiciones de estrés hídrico y salino injertados sobre una variedad comercial mediante el estudio de las respuestas fisiológicas, agronómicas y de la interacción patrón/variedad en ambas condiciones de estrés. De los resultados obtenidos se concluye que los genotipos seleccionados y utilizados como patrones mejoraron la tolerancia de las variedades comerciales a la salinidad, en términos de rendimiento (producción comercial) de frutos comparando con otros patrones comerciales y la variedad sin injertar. Diferentes mecanismos fisiológicos explican la tolerancia al estrés, como la capacidad de mantener el potencial hídrico mediante un ajuste osmótico, estimulación del sistema antioxidante, exclusión o retención de los iones tóxicos salinos (Na+ y Cl-) en las raíces y el mantenimiento de la fotosíntesis que permite mantener las funciones metabólicas de las plantas injertadas y la producción.
[CAT] El pimentó és una hortalissa d'extraordinària importància econòmica i social al nostre país. Lamentablement, la persistent explotació del sòl, el monocultiu i la intensificació dels processos de producció, conduïxen al desenrotllament de malalties del sòl. Açò unit als estressos abiòtics, principalment la salinitat de les aigües i del sòl, temperatures subòptimes i estrés hídric, pot induir l'aparició de fisiopaties en el pimentó com el Blossom-end rot (BER) i cracking, induir senescència vegetal i disminuir no sols la producció, sinó també la qualitat del producte. La salinitat i l'escassetat d'aigua són uns els majors problemes mitjà ambientals als que han de fer front els cultius en l'àrea Mediterrània. Una manera de sortejar els estressos davall el prisma d'un maneig integrat o ecològic del cultiu, és la utilització de plantes empeltades com a estratègia d'adaptació. Encara que s'ha produït un notable avanç en esta técnica (principalment en tomaca, meló, meló d'alger), en el cultiu del pimentó la seua utilització és poc freqüent. En esta Tesi Doctoral s'han seleccionat per mitjà de paràmetres fisiològics diferents genotips de pimentó tolerants a l'estrés salí i hídric. Els genotips seleccionats van ser validats com a patrons tolerants a condicions d'estrés hídric i salí empeltats sobre una varietat comercial per mitjà de l'estudi de les respostes fisiològiques, agronòmiques i de la interacció patrón/variedad en ambdós condicions d'estrés. Dels resultats obtinguts es conclou que els genotips seleccionats i utilitzats com a patrons van millorar la tolerància de les varietats comercials a la salinitat, tant en termes de rendiment (producció comercial) de fruits comparant amb altres patrons comercials i la varietat sense empeltar. Diferents mecanismes fisiològics expliquen la tolerància a l'estrés, com la capacitat de mantindre el potencial hídric per mitjà d'un ajust osmòtic, estimulació del sistema antioxidant, exclusió o retenció dels ions tòxics salins (Na+ i Cl-) en les arrels i el manteniment de la fotosíntesi que permet mantindre les funcions metabòliques de les plantes empeltades i la producció.
Penella Casañ, C. (2015). SCREENING PEPPER GENOTYPES TO OBTAIN TOLERANT ROOTSTOCKS TO SALT AND WATER STRESS: PHYSIOLOGICAL AND AGRONOMICAL RESPONSES OF THE GRAFTED PLANTS [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58767
TESIS
Premiado

[Truncated abstract] Eucalyptus occidentalis, a timber species from south Western Australia, is highly salt and waterlogging tolerant. Screening identified genotypes tolerant of high salt concentrations and waterlogging. Tolerance at provenance, family and individual level, and how phenotypic performance under salt and waterlogging was inherited was explored to provide a breeding population. Salt and/or waterlogged screening was carried out under controlled conditions up to extreme salt levels to determine tolerance between genotypes. This tank method was shown to produce repeatable results. Seedlings of 30 families from 9 provenances were used for screening. At low salt concentration (up to 300 mM NaCl), differentiation occurred for some traits but in general there was only a slight reduction in growth under salt, and waterlogging alone was not detrimental. At high salt concentration (550 mM) differentiation occurred among genotypes for all traits. Equivalent genotypes were also planted in field trials at three sites, two with medium (583 - 847 mm) and one with low rainfall (372 - 469 mm), in southern Western Australia. Survival was low (<53%) after 9 months due to an exceptional dry season followed by 3 months waterlogging in Kirkwood (38 - 1360 mSm-1), but was high >89% after 33 months in saline fields in Sandalwindy (96 - 976 mSm-1) and Roberts (88 - 1424 mSm-1). Some families were similarly in high rank for height under saline conditions in controlled and field trials. Height had the highest narrow-sense heritability value, especially under controlled saltwaterlogging (0.85) treatment and 20% selection enabled a gain of 8-14% under controlled conditions and in the field. Leaf production under salt was not an inherited trait. Systems were developed to hasten deployment of selected material. Extended daylength (16 h) and paclobutrazol (1 mg a.i/mm stem circumference) stimulated flowering in 2 year-old plants. Clonal propagation was possible. Grafting success varied from 0-100% depending on scion/rootstock provenances. ... There was only a slight reduction in heterozygosity from species level to provenance and family levels, and two superior genotypes maintained high diversity. v Crossing was possible using one stop pollination of cut immature styles and capsule retention varied from 0-34% and germination rate from 2-96%. Genetic distance between parents was correlated with seed set and offspring fitness. Wider genetic distances increased capsule retention, seed germination and seedling survival. Under 500 mM salt-waterlogging, offspring heights were similar when parental genetic distances were similar. High heritability value for height from ANOVA-REML parental screening was confirmed using parent-offspring regression. Screened superior genotypes, which withstood very high salt concentration, provide a breeding population for further breeding and for plantations under saline regions in low-medium rainfall areas in Western Australia and other parts of the world. These trees provide an economic return in areas where no other plants may survive and an environmental service in potentially reducing waterlogging, salinity and its spread.

Picornaviridae are among the most diverse and oldest known viral families that include many important pathogens of humans and animals. They are small, icosahedral (+)ssRNA viruses, causing a variety of diseases, such as encephalitis, and poliomyelitis. Vaccines are available for poliovirus, hepatitis A virus and foot-and mouth disease virus, but no effective prophylaxis is implemented for other picornaviruses. Thus far, anti-viral research has focused on the capsid, whereas inhibitors targeting non-structural proteins (i.e. proteases, helicases, polymerases) have remained largely unaddressed. The project was focused on structural and biochemical characterization of the enterovirus-B93 (EVB93) 3C protease alone and in complex with several covalent inhibitors. The second objective was to identify the first non-covalent potent inhibitors of the EV-B93 3C protease and their further biochemical, antiviral, and structural evaluation. This work studied the in-vitro proteolytic activity of the EV-B93 3C protease, alone and in the presence of two known covalent inhibitors - rupintrivir and compound 1, as well as three low molecular weight covalent inhibitors - NZO, NZN and DB5_60. The crystal structures of the EV-B93 3C protease alone and in complex with rupintrivir, compound 1, and NZN molecule were solved at high resolution (1.57, 1.50, 1.32, and 1.73 Å, respectively). The structures revealed that the protein adapts a chymotrypsinlike fold similarly to other picornavirus 3C proteases and possesses His-40, Glu-71 and Cys-147 as a catalytic triad. The STD NMR-based fragment screening was performed to select non-covalent binders of the EV-B93 3C protease. Validation and profiling of the most promising non-covalent hits were done using thermal shift assay (TSA), surface plasmon resonance (SPR), and proteolytic activity assay. 44 analogs of the most potent molecule were evaluated in the in-vitro proteolytic activity assay. The most active compound displayed IC50 value of 5 flM. Further chemical optimization was performed resulting in more efficient inhibitor with similar IC50 value. Selected analogs were tested in the in-vitro proteolytic assay against analogous 3C proteases from the following viruses: human rhinovirus-A49, enterovirusD68, aichivirus A, porcine sapelovirus, and equine rhinitis B virus. All compounds exhibited good inhibitory activity against three of the tested proteases. Furthermore, in a cell-based proteolytic assay and an antiviral assay the compounds did not exhibit either proteolytic or antiviral activity, which may be explained by several factors such as lack of cell permeability, low solubility and/or high toxicity. Extensive co-crystallization and soaking trials were performed to obtain crystal structures of noncovalent complexes of the EV-B93 3C protease with the most potent compounds. Regrettably, no additional electron density was identified in the proteolytic active site. Bioinformatics docking simulations suggested potential binding mode of the optimized compound. These pointed to the presumed pockets occupied by the compound that interact with the two conserved residues from the catalytic triad. Since the most potent compound is a relatively large and rigid molecule, it is unable to bind to the protease without its previous rearrangement, which is unfavorable in the crystalline state of the protein. This observation may explain the inability of the non-covalent molecules to co-crystallize with EV-B93 3C protease. The results obtained in this study may aid the design of potent, noncovalent antivirals targeting enteroviral 3C proteases.
Los Picornaviridae son una de las familias de virus más diversas y conocidas desde hace más tiempo. Esta familia incluye importantes agentes patógenos que afectan a humanos y a animales. Los Picornaviridae son virus pequeños, icosaédricos, de ARN de cadena sencilla de sentido positivo y causan una gran variedad de enfermedades, tales como encefalitis y poliomielitis. Se dispone de vacunas para el poliovirus, el virus de la hepatitis A y el virus de la fiebre aftosa, pero no se ha implementado ninguna profilaxis efectiva para otros picornavirus. Hasta ahora, la investigación antiviral se ha centrado en la cápside, mientras que los inhibidores dirigidos a proteínas no estructurales (como las proteasas, las helicasas y las polimerasas) están todavía por explorar. Este proyecto se centró en la caracterización estructural y bioquímica de la proteasa 3C de enterovirus B93 (EV-B93) y de los complejos de esta proteasa con varios inhibidores covalentes. El segundo objetivo fue conseguir inhibidores no covalentes de la proteasa EV-B93 3C y realizar una caracterización bioquímica, antiviral y estructural de los complejos de EV-B93 3C con estos inhibidores.

Candidate active pharmaceutical ingredients (APIs) are routinely tested to determine such parameters as physical stability, chemical stability, and bioavailability. Preformulation analysis of APIs does not currently attemept to determine whether they will perform to an acceptable level once they have been formulated. In practice, the APIs are subjected to extensive in vitro testing of their performance in a formulation, combined with optimisation of the formulation. This formulation testing is both time-consuming and expensive. In the field of pulmonary drug delivery from dry powder inhalers (DPIs), the API has to be aerosolized effectively in order to penetrate the lunfs and reach its deposition target. In a conventional ternary DPI fromulation, the API is combined with carrier lactose and fine lactose particles. The inter-particle forces between these three components and the bulk properties of the formulation determine the structure of the formulation and the aerolization performance of the API. In this study, physicochemical properties of salbutamol base and several of its salts were investigated both quantitatively and qualitatively. The in vitro deposition characteristics of the formulated APIs were also determined. The relationship between these parameters and the deposition was analysed to establish if a rapid preformulation screening technique could be applied to the APIs with respect to predicting the deposition performance of the formulated API. A clear relationship between the deposition of the unformulated API and the formulated API was observed that could be exploited as a screening technique.

Actualment, el cribratge virtual juga un paper central en el món del descobriment de fàrmacs. L’anàlisi in silico permet el cribatge de milions de molècules petites i la tria de les més prometedores per a les proves experimentals. Per trobar candidats que puguin esdevenir fàrmacs, és crucial reunir una sèrie d’eines computacionals individuals i complementàries. En aquesta tesi, es descriu un procediment automatitzat de cribatge virtual que combina el modelat de farmacòfors i el seu ús en cerques, mètodes d’alt rendiment d’acoblament molecular, puntuació de consens i estimació d'energia lliure d'unió mitjançant el mètode d’energia d'interacció lineal (LIE) a partir de simulacions de dinàmica molecular. Un dels objectius d'aquesta tesi ha estat el de construir una metodologia flexible i versàtil de cribratge virtual, que permeti la integració de diferents eines en les diferents etapes de l’estudi. El procediment, que es va iniciar com la combinació d'un senzill filtre per tamany, la simulació de l’acoblament molecular i una puntuació de consens, ha derivat en un procediment computacional elaborat i automatitzat amb l'addició de cerques basades en farmacòfor i l'estimació de l'energia lliure d'unió mitjançant el mètode LIE. Aquest mètode integrat té l’objectiu de compensar les debilitats individuals de les diferents tècniques usades i permet avaluar i comparar el rendiment i la l’exactitud d'aquestes tècniques. Una altra fita important ha estat l'aplicació del procediment computacional a proteïnes diana concretes per tal d’avaluar-ne la capacitat de trobar molècules que puguin ser candidats a fàrmacs. Tests experimentals realitzats per a la β-Glucosidasa àcida i la hidrolasa de Bleomicina humanes indiquen que diverses molècules petites seleccionades pel procediment computacional tenen activitat inhibitòria micromolar. El mètode LIE emprat en aquest treball es va aplicar sobre més de deu mil complexos proteïna-lligand per a tres proteïnes diana diferents, el que és, al nostre entendre, la primera aplicació del mètode LIE a aquesta escala.
Virtual screening plays a central role in the world of drug discovery today. In silico testing allows to screen millions of small molecules and to choose only the most promising ones for experimental testing. To find potential drug candidates, it is crucial to bring together individual and complementary computational tools. In this thesis, I describe an automated virtual screening procedure that combines pharmacophore modeling and searches, high-throughput molecular docking, consensus scoring and binding free energy estimation with the linear interaction energy (LIE) method through molecular dynamics simulations. One goal of this thesis was to build an evolving and versatile virtual screening methodology, which enables integration of different tools at different steps. The procedure that started as a combination of a simple size filter, molecular docking and consensus scoring, advanced into an elaborate and automated computational workflow with the addition of pharmacophore searches and binding free energy estimation with LIE. This integrated method intends to compensate for weaknesses of individual structure-based techniques and allows the evaluation and comparison of the performance and accuracy of these techniques. Another important goal was to apply the computational workflow to target proteins and find hits that could be drug candidates. Experimental testing performed for human acid β-Glucosidase and bleomycin hydrolase indicate that several small molecules selected by the computational workflow display micromolar inhibitory activity. The standard LIE method used in this work was applied to more than ten thousand ligand-protein complexes for three different targets, which is, to our knowledge, the first time application of LIE at such large scale.

Pritchard, Kurt Schneider i Cleckley, entre d’altres, han anat definint al llarg dels darrers dos segles el constructe de la psicopatia, fins que a les últimes dècades de la segona meitat del segle XX Hare l’operativitza en un inventari de 20 ítems anomenat Psychopathy Checklist-Revised (PCL-R; 1991, 2003), que agrupa en dos Factors i després dividiria en quatre Facetes: “Interpersonal”, “Afectiva”, “d’Estil de vida” i “Antisocial”. Posteriorment i com a versió de garbellat (del PCL-R) és va dissenyar el Psychopathy Checklist: Screening Version (Hart, Cox i Hare, 1995) amb 12 ítems i un temps d’administració molt menor, apte per a entorns forenses i clínics. L’objectiu general d’aquesta Tesi va ser l’estudi de les propietats psicomètriques (fiabilitat i validesa) de l’adaptació espanyola del PCL:SV (Cuquerella i Torrubia, 1996) en mostres forenses (judicial, psiquiàtrica, penitenciària i d’agressors sexuals) del nostre medi cultural. Com a objectius específics es va estudiar: a) la fiabilitat de consistència interna; b) la fiabilitat entre avaluadors; c) l’error estàndard de mesura; d) la validesa estructural, mitjançant anàlisis factorials exploratòries i confirmatòries; e) la validesa concurrent, amb l’estudi de l’associació amb el PCL-R; f) la validesa convergent, amb instruments com les Karolinka Scales of Personality, Escales de Sensibilitat al Càstig i de Sensibilitat a la Recompensa, amb el Qüestionari de Psicopatia experimental i amb variables sociodemogràfiques, penitenciàries i delictives; i g) la validesa discriminat, amb mesures d’intel·ligència (Test de Matrius Progressives de Raven) i algunes variables sociodemogràfiques. La mostra fou de 394 participants voluntaris, agrupats en les quatre submostres esmentades. El resultats més importants foren: Pel que fa a la fiabilitat, la consistència interna fou força acceptable i la fiabilitat Inter-avaluadors superior, fins i tot, a la mitjana de resultats del Manual original (Hart et al, 1995). En relació a la validesa, i pel que fa específicament a la validesa estructural (estructura factorial), la solució que millor va explicar els resultats obtinguts a la nostra Mostra va ser la tetrafactorial (anàlisi factorials confirmatòries), si bé al Manual descrivia la solució bifactorial com la més parsimoniosa i amb millor bondat d’ajustament (Hart et al, 1995). Les dades de validesa convergent, aportaren correlacions en el sentit esperable, destacant, entre d’altres: a) que escales com Evitación de la monotonía i Agresión verbal es mostraren associades a major Puntuació Total PCL:SV); b) correlacions del Factor 2 negatives amb l’escala Socialización i positives amb Sensibilitat a la recompensa (SR); i c) correlacions positives del Factor 2 i la Puntuació Total amb el Qüestionari de Psicopatia experimental (QPe). Pel que fa a correlats sociodemogràfics, delictius i penitenciàris (submostra Penitenciària) destacaríem l’associació entre la Puntuació total (PCL:SV) i tipologies delictives relacionades amb “trencament de condemna” i “lesions”, o amb variables criminològiques com Precocitat en la primera detenció, Edat del primer ingrés a presó, Edat del primer judici, Nombre de regressions (de grau), Nombre de sancions greus o Nombre de trencaments de condemna. Ratifiquem doncs, la similitud de resultats del present treball amb els del Manual, els quals confirmen una fiabilitat i una validesa acceptables de l’adaptació espanyola del PCL:SV, permetent, doncs l’aplicació en l’àmbit forense i d’investigació d’aquest instrument com a eina de cribratge de la psicopatia.
Pritchard, Kurt Schneider y Cleckley, entre otros, han ido definiendo a lo largo de los últimos dos siglos el constructo de psicopatía, hasta que en las últimas décadas del siglo XX Hare lo operativiza en un inventario de 20 ítems denominado Psychopathy Checklist-Revised (PCL-R; 1991, 2003), que agrupa en dos Factores y después dividiría en cuatro Facetas: "Interpersonal", "Afectiva", "de Estilo de vida" y "Antisocial". Posteriormente y como versión de cribado (del PCL-R) se diseñó el Psychopathy Checklist: Screening Version (PCL: SV; Hart, Cox y Hare, 1995) con 12 ítems, un tiempo de administración mucho menor y apto para entornos forenses y clínicos. El objetivo general de esta Tesis fue el estudio de las propiedades psicométricas (fiabilidad y validez) de la adaptación española del PCL: SV (Cuquerella y Torrubia, 1996) en muestras forenses (judicial, psiquiátrica, penitenciaria y de agresores sexuales) de nuestro medio cultural. Como objetivos específicos se estudió: a) la fiabilidad de consistencia interna; b) la fiabilidad entre evaluadores; c) el error estándar de medida; d) la validez estructural, mediante análisis factoriales exploratorios y confirmatorios; e) la validez concurrente, con el estudio de la asociación con el PCL-R; f) la validez convergente, con instrumentos como las Karolinska Scales of Personality, Escalas de Sensibilidad al Castigo y de Sensibilidad a la Recompensa, el Cuestionario de Psicopatía experimental y con variables sociodemográficas, penitenciarias y delictivas; y g) la validez discriminante, con medidas de inteligencia (Test de Matrices Progresivas de Raven) y algunas variables sociodemográficas. La muestra fue de 394 participantes voluntarios, agrupados en las cuatro submuestras mencionadas. Los resultados más importantes fueron: En cuanto a la fiabilidad, la consistencia interna fue bastante aceptable y la fiabilidad Inter-evaluadores superior, incluso, a la media de resultados del Manual original (Hart et al, 1995). En relación con la validez y por lo que respecta específicamente a la validez estructural (estructura factorial), la solución que mejor explicó los resultados obtenidos en nuestra Muestra fue la tetrafactorial (análisis factoriales confirmatorios), si bien en el Manual se describía la solución bifactorial como la más parsimoniosa y con mejor bondad de ajuste (Hart et al, 1995). Los datos de validez convergente, aportaron correlaciones en el sentido esperable, destacando, entre otros: a) que escalas como Evitación de la monotonía y Agresión verbal se mostraron asociadas a mayor Puntuación Total PCL: SV); b) correlaciones del Factor 2 negativas con la escala Socialización y positivas con Sensibilidad a la Recompensa; y c) correlaciones positivas del Factor 2 y la Puntuación Total con el Cuestionario de Psicopatía experimental. En cuanto a correlatos sociodemográficos, delictivos y penitenciarios (submuestra Penitenciaria) destacaríamos la asociación entre la Puntuación total (PCL: SV) y tipologías delictivas relacionadas con "quebrantamiento de condena" y "lesiones", o con variables criminológicas como Precocidad en la primera detención, Edad del primer ingreso en prisión, Edad del primer juicio, Número de regresiones (de grado), Número de sanciones graves o Número de quebrantamientos de condena. Ratificamos pues, la similitud de resultados del presente trabajo con los del Manual, los cuales confirman una fiabilidad y una validez aceptables de la adaptación española del PCL: SV, permitiendo, pues, la aplicación en el ámbito forense y de investigación de este instrumento como herramienta de cribado de la psicopatía.
Pritchard, Kurt Schneider and Cleckley, among others, have defined over the last two centuries the psychopathy construct. More recently, in the two last decades of the 20th century, Hare operationalized it into a 20-item checklist called the Psychopathy Checklist-Revised (PCL-R; 1991, 2003), which groups them into two Factors and four Facets: "Interpersonal", "Affective", "Lifestyle" and "Antisocial." Subsequently, a screening version of the PCL-R, the Psychopathy Checklist: Screening Version (PCL: SV; Hart, Cox and Hare, 1995), was developed, including 12 items, with a much lower administration time and that is useful for forensic and clinical purposes. The general aim of this Thesis was the study of the psychometric properties (reliability and validity) of the Spanish adaptation of the PCL:SV (Cuquerella and Torrubia, 1996) in forensic samples (judicial, psychiatric, penitentiary and sexual aggressors). As specific objectives, we studied: a) internal consistency reliability; b) interrater reliability; c) the standard measurement error; d) structural validity, through exploratory and confirmatory factorial analyses; e) concurrent validity, through the study of the association with the PCL-R; f) convergent validity, with instruments such as Karolinska Scales of Personality, Scales of Sensitivity to Punishment and Sensitivity to Reward, the Experimental Psychopathy Questionnaire and sociodemographic, penitentiary and criminal variables; and g) discriminant validity with intelligence measures (Raven Progressive Matrices Test) and some sociodemographic variables. The sample was composed by 394 voluntary participants, grouped in the four above mentioned sub-samples. The most important results were: As far as reliability is concerned, internal consistency was quite acceptable and the interrater reliability superior, even the average results of the original Manual (Hart et al., 1995). Regarding the validity, and with regard to the structural validity (factor structure), the solution that best explained the results obtained in our sample was the four-factor one (confirmatory factor analysis), although the Manual described the two-factor solution as the most parsimonious and with the best goodness of fit (Hart et al., 1995). Data about convergent validity showed correlations in the expected direction, emphasizing, among others: a) that scales such as Monotony Avoidance and Verbal Aggression were shown to be associated with a higher Total Score(PCL:SV); b) negative Factor 2 correlations with the Socialization scale and positive ones with Sensitivity to Reward; and c) positive correlations of Factor 2 and Total Score (PCL:SV) with the Experimental Psychopathy Questionnaire. As regards sociodemographic, criminal and penitentiary correlates, we would highlight the association between Total Score (PCL: SV) and criminal typologies related to "conviction breaks" and "injuries", or with criminological variables such as Precocity in the First arrest, Age of first admission to prison, Age of first trial, Number of regressions (of degree), Number of serious penalties or Number of sentences breaks. It is noticeable the similarity of the results of the present study with those from the Manual, which confirm an acceptable reliability and validity of the Spanish adaptation of the PCL: SV, allowing, therefore, the application of this instrument as a screening tool for psychopathy both in forensic contexts as well as for research purposes.

Fragment-based drug design is an established strategy of finding new drugs. Instead of doing mass screening of chemical libraries containing compounds that are already lead-like, starting from a small fragment can be be a more efficient strategy, because fragment space can actually represent a much larger chemical space than an equally sized library of lead-like compounds. This strategy has led to the discovery of binders for targets where high-throughput screening has previously failed. However, because fragments are small they bind with low affinity, and must be optimized into high affinity and lead-like compounds, and fragment to lead optimization is challenging. This thesis describes the development and validation of an automated fragment-to-lead optimization pipeline. The pipeline can be seen as a focused virtual screening of the chemical space surrounding a given fragment. The pipeline does the virtual screening iteratively to harnesses information about the chemotypes and features of the hits. It does this by determining the most likely to bind analogues through complementary structure-based methods, and then using the best hits to determine the chemical space for the next round of virtual screening. It has been developed to be scalable to screen the continuously growing available libraries. Furthermore, it performs structure-based scaffold hopping, to explore as much chemical space as possible. It's iterative nature makes it possible to seamlessly integrate it into drug discovery pipelines, and also makes it possible to control the ligand efficiency, i.e. maintaining only the most important part of the molecules, necessary for molecular recognition. Our results show that the platform is capable of finding active ligands for known targets such as BRD4, HSP90, DYRK1A, but also unknown targets e.g. NUDT21. Furthermore, it's been shown to be at least as equally successful as other virtual screening methods.

Esta pesquisa tem como objetivo compreender a lógica de funcionamento do Cine Theatro Carlos Gomes, bem como verificar que desdobramentos foram acarretados nesta sala de cinema em alguns pontos fundamentais da atividade de exibição a partir das mudanças de gêneros cinematográficos por ela ofertados ao público entre 1971 e 2002. Para que fosse possível formar um quadro sólido das práticas e transformações deste cinema de calçada, foram empregadas técnicas de pesquisa de naturezas distintas. A primeira delas, de caráter quantitativo, foi o levantamento de dados relativos a renda, valor do ingresso praticado, modalidade de exibição, empresa distribuidora e filmes programados em cada cine-semana dos anos de 1975, 1983, 1990 e 1998. Estas informações foram combinadas e confrontadas com os depoimentos coletados através de entrevistas abertas de cinco profissionais que atuaram junto ao cinema: três ex-administradores, um crítico de cinema e um distribuidor. O referencial teórico adotado foi calcado na perspectiva de indústria audiovisual, organizada em três tríades interrelacionadas, de João Guilherme Barone Reis e Silva; na visão de economia cinematográfica de Luiz Gonzaga Assis de Luca; e em um viés de gênero cinematográfico do ponto de vista da exibição, construído a partir da definição de Jacques Aumont e Michel Marie. Através deste estudo, foi constatado que o gênero programado exerceu influência sobre toda a cadeia de processos da exibição, e esteve diretamente relacionado com as principais transformações ocorridas no Carlos Gomes. Entretanto, não é possível afirmar que ele tenha uma relação causal com tais mudanças.
This research aims to understand the processes of Cine Theatro Carlos Gomes, as well as to verify the role played by the genres programmed between 1971 and 2002 in the changes occured in the movie theatre. In order to draw a realistic picture of the practices and tranformations of this theatre, different research techniques were used. The first one was quantitative and consisted on gathering data on income, ticket prices, screening method, filme distribution company and movies programmed in each week of the years 1975, 1983, 1990 and 1998. This information was combined and confronted with statements collected by means of open interviews with five professionals who had relationship with the theatre: three former associates, one film critic and one representative of a film distribution company. The adopted theoretical framework was based on João Guilherme Barone Reis e Silva’s perspective of the audiovisual industry, organized in three interrelated triads; on Luiz Gonzaga Assis de Luca’s idea of film economy; and on film genre from the exhibitor’s point of view, built from the definition by Jacques Aumont and Michel Marie. In this study, it was observed that the programmed genre had influence over the entire process of the screening business, and was directly related to the main changes ocurred at Carlos Gomes. However, it is not possible to assert that there is a causal link with such transformations.

El paciente infectado por VIH presenta, en nuestro entorno, una mayor esperanza de vida con prácticamente ausencia de episodios definitorios de SIDA. La cuestión es si esta mayor esperanza de vida está libre de enfermedades concomitantes o si van a aparecer otras nuevas. La enfermedad hepática es un buen ejemplo de este cambio epidemiológico. El paciente infectado por VIH presenta un riesgo de afectación hepática a través, tanto de la acción directa del virus como del efecto de los fármacos antirretrovirales. Por otra parte, las tasas de infección de VHB y VHC son considerablemente más altas en estos pacientes, al compartir la mayor parte de las vías de transmisión. Los pacientes infectados por el VIH pueden presentar coinfecciones por virus hepatotropos serológicamente silentes: la infección VHB oculta y la infección por VHC seronegativa, que no se diagnostican con los métodos habituales. Estas entidades suponen un aumento del riesgo de reactivación de la enfermedad, progresión y evolución a daño hepático crónico y grave, sobre todo en los niños que adquieren el virus precozmente. La inclusión rutinaria del cribado de hepatitis ocultas sería una herramienta útil para identificar a los pacientes con riesgo de descompensación hepática, de especial interés en los niños que viven con el VIH, ya que se enfrentan a una perspectiva de coinfección, y riesgo de daño hepático, de por vida. A través de este estudio transversal en la cohorte nacional de pacientes VIH pediátricos (CoRISPe) se abordó la prevalencia de coinfección por VHB y VHC, así como la coinfección por hepatitis ocultas. De forma secundaria, se realizó una valoración no invasiva de la fibrosis hepática a través de marcadores bioquímicos (ALT/AST ratio, APRI index, FIB-4 score). Se incluyó un total de 254 pacientes. Tres (1.2%) presentaron una VHB crónica y 13 (5%) una infección crónica por VHC. Seis niños se consideraron probables casos de infección VHB oculta, 2 con anti-HBc aislado y 4 con un patrón serológico anti-HBc+/anti-HBs+, a pesar de la negatividad de la PCR a VHB en plasma. Dos pacientes (0.8%) presentaron infección VHC seronegativa. No se realizaron biopsias hepáticas en este estudio por razones éticas. La evaluación no invasiva de la fibrosis hepática fue patológica en los 3 y en 7 de los 13 con infecciones por VHB y VHC, respectivamente, advirtiendo de una posible fibrosis subyacente. Una paciente infectado por VHC mostró alteración simultánea de los tres marcadores incluidos en el estudio. Cinco de los 6 casos de probable VHB oculta mostraron ALT/AST ratios alteradas pero con normalidad en el APRI y FIB-4 score. Los dos casos de infección VHC seronegativa presentaron valores anormales. En los niños infectados por VIH sin coinfección por virus hepatotropos, el 77% mostró ALT/AST ratios elevadas mientras que el 5.7% presentó valores anormales de APRI. Sólo un paciente mostró un FIB-4 score elevado. En ausencia de datos más amplios sobre coinfección en población pediátrica infectada por el VIH, la prevalencia de VHB y VHC en CoRISPe es similar a lo descrito previamente. Aunque la tasa de coinfección por hepatitis ocultas en esta cohorte fue baja (3.1%) parece razonable la inclusión de técnicas de diagnóstico molecular que aumenten la sensibilidad en el diagnóstico de las hepatitis ocultas. Se necesitan más datos para evaluar la idoneidad del uso de los scores bioquímicos para valoración de fibrosis hepática en esta población pediátrica, con el objetivo de aumentar la sensibilidad y especificidad, y correlacionar los resultados con la biopsia hepática, que sigue siendo la técnica de referencia.
HIV-infected patients can now enjoy a longer life expectancy with almost no AIDS defining episodes if diagnosed promptly, as is the case for most vertically infected children in our setting. The question is whether this longer life expectancy is free of comorbidities or whether other medical conditions will appear. Liver disease is a good example of this epidemiological change. A worse outcome of liver disease is expected through both the direct action of the virus and the effect of the antiretroviral drugs. Moreover, HIV itself is considered a risk factor that contributes to increased MTCT of the hepatitis virus. Furthermore, the infection rates of HBV and HCV are considerably higher in patients living with HIV, as they share most of the transmission routes. HIV-infected patients prone to uncommon variations of hepatotropic coinfections which are serologically silent, namely, occult hepatitis B infection and seronegative HCV infection. These entities bring an increased risk of disease reactivation, progression and evolution to chronic and severe liver damage, especially in children who acquire the virus early in life. Current regular screening methods may miss the diagnosis of these coinfections in immunocompromised patients. The inclusion of screening for OBI and seronegative hepatitis C in routine HIV patient monitoring would be a useful tool to identify those patients at risk of hepatic decompensation. In HIV-infected children who face the prospect of a lifetime coinfection, this possibility would be of particular interest, and highly beneficial, as it would become possible to anticipate secondary clinical conditions and future complications. This is a cross-sectional study among the Spanish cohort of HIV-infected children (CoRISPe) in order to assess the prevalence of HBV and HCV infection and occult hepatitis as well. Secondarily noninvasive liver fibrosis assessment through biochemical serum markers was made. A total of 254 patients were included in this study. Three (1.2%) and 13 (5%) patients respectively had serological markers compatible with overt cHBV and cHCV infection. Two patients showed spontaneous clearance of HCV infection. Six children were considered probable OBI cases, 2 presenting with anti-HBc alone and 4 with an anti-HBc+/anti-HBs+ serological pattern, although blood HBV DNA testing was negative in all cases. Two patients (0.8%) had seronegative HCV infection. Noninvasive assessment of liver fibrosis was pathological in all 3 with overt cHBV and in 7 out of 13 with overt cHCV, warning of a possible underlying fibrosis. One HCV-infected patient showed simultaneous alteration of the three scores included in the study. Five out of 6 probable OBI cases appeared to have altered ALT/AST ratio but APRI index and FIB-4 scores were normal in all patients with occult hepatitis. Both cases of seronegative HCV infection showed abnormal scores values. Among HIV-monoinfected children, 77% showed raised ALT/AST ratios, while 5.7% presented APRI abnormal values. Just one patient showed FIB-4 score abnormality. The HBV and HCV prevalence coinfection rates in this cohort appear to be in keeping with previously published data, in the absence of wider prevalence coinfection data for the HIV-infected pediatric population. The global rate of occult hepatitis coinfection cases detected in this cohort was low (3.1%). However, molecular diagnosis assays are indicated to increase the sensitivity of detection and minimize the risk of under-diagnosis and its clinical implications in adulthood. Further research is needed to assess the suitability of using biochemical scores in these populations in order to approach good levels of sensitivity and specificity, and to correlate this method to liver fibrosis assessed by imaging and/or biopsy.

The main motivation of this thesis has been to validate, improve and develop new methods with respect to the ones available nowadays in the area of drug discovery, in order to be able to study more challenging targets in the near future that currently are out of our reach. As the productivity of the pharmaceutical industry is decreasing year after year over the last decades, the improvement of such methods would be a step forward. As we are mostly a computational lab, this thesis has focused on different computational approaches such as docking, molecular dynamics or chemoinformatics. On the first part of the thesis (first author on the publication in PLoS Computational Biology in 2014), I worked on Docking-based Virtual Screening (VS). Particularly, in validating rDock, a little-known but very powerful program that was published and released during this thesis as open source software. In order to validate it, we performed several benchmarking experiments with DUD and ASTEX sets to compare the performance of rDock against Glide and AutoDock Vina, two commonly used docking programs. The capabilities of rDock with respect to binding mode prediction (predict how a ligand structure will be upon binding to its receptor) and virtual screening (selecting the most likely active ligands amongst thousands or millions of drug-like molecules) were compared with Glide and Vina, and we demonstrated that rDock performed as well as them. On the second project of the thesis (first author on the publication in Nature Chemistry in 2016), we wanted to develop a novel computational tool for drug discovery not only that was complementary to the existing ones, but also that improved them by adding new ways of interpreting the data. Taking advantage of the already known technique of Steered Molecular Dynamics (SMD), we proposed an approach consisting in reducing the size of the system, focusing around a key interaction point and running SMD to discriminate between active and inactive ligands. This approach, or as we call it: "Dynamic Undocking", is intended to foster drug design efforts in the lead optimization stage by improving the efficiency of the in silico assessment of protein-ligand binding affinity. After a positive retrospective assessment of the method using different systems of the DUD set, a prospective validation was required to evaluate its feasibility in a real drug discovery project. Hsp90 was selected as the test system: A fragment library was created and a subset of fragments was selected for a first stage of docking-based VS. About 300.000 ligands were docked with rDock and the top-scoring ones were subjected to Dynamic Undocking. In a collaboration with Vernalis, a pharmaceutical company in the UK, we tested tens of compounds selected with Dynamic Undocking and we were able not only to find positive and novel hits but also to improve hit-rate with respect to standard fragment screening by almost 10 fold. Finally, we had the opportunity to participate in the D3R Grand Challenge 2015 where we could apply all the methods from this thesis (first author on the publication in Journal of Computer-Aided Molecular Design in 2016). This challenge was designed as a blind public test where different groups around the world tried to predict the binding mode and the affinity of a set of ligands for their respective protein target. Our approach consisted in a combination of docking and Dynamic Undocking and our results were placed amongst the best for the two systems of the challenge. We also discussed how the level of available data and previous knowledge on each of the systems impacted on the final results.
La motivación principal de esta tesis ha sido validar, mejorar y desarrollar nuevos métodos con relación a los disponibles hoy en día en el área del desarrollo de fármacos, para en un futuro poder estudiar dianas que actualmente están fuera de nuestro alcance. Debido a que la productividad de la industria farmacéutica está disminuyendo durante los últimos años, una mejora en los métodos disponibles sería un gran paso adelante. Esta tesis se ha centrado en diferentes métodos computacionales, como el docking o la dinámica molecular. En la primera de las partes, trabajé en el cribado virtual (Virtual Screening) basado en docking. Concretamente, participé en la validación del programa de docking rDock mediante la comparación con dos programas muy usados hoy en día de su capacidad de predecir correctamente el modo de unión de un ligando con su proteína diana y de sus resultados en el cribado virtual de posibles fármacos. En la segunda parte de la tesis, participé en el desarrollo de un método computacional novedoso en el diseño de fármacos que complementase y mejorase los métodos actualmente disponibles. Éste método, bautizado en inglés como “Dynamic Undocking”, consiste en una implementación específica de dinámica molecular mediante la cual somos capaces de detectar si un ligando puede ser activo o inactivo de manera rápida y eficiente. Se validó el método de manera retrospectiva y posteriormente se aplicó en otro proyecto con el objetivo de encontrar nuevos posibles fármacos para una proteína relacionada con cáncer. Gracias a una colaboración con una empresa del Reino Unido, encontramos nuevos ligandos de manera que aumentamos la tasa de éxito con relación a un método estándar en casi 10 veces. Por último, participé en el “D3R Grand Challenge 2015”, un experimento a escala mundial donde los participantes aplicaron diferentes métodos y compararon sus resultados respecto a dos métricas distintas: la predicción del modo de unión y la capacidad de ordenar los ligandos proporcionados por la organización por su afinidad respecto a la proteína diana. En nuestro caso, aplicamos una combinación de docking y “Dynamic Undocking” con unos resultados excelentes.

En España se estima que un 20% de las parejas en edad reproductiva tienen problemas de esterilidad. La etiología de dicha patología es muy variada pero, a grandes rasgos, el 40% es de origen femenino, el 40% de origen masculino y el 20% es de causa mixta. De entre las causas de origen femenino, la patología tuboperitoneal constituye alrededor del 40% de éstas. La histerosalpingografía es la exploración complementaria más ampliamente utilizada hoy en día para el diagnóstico de la patología tubárica pues presenta una sensibilidad del 93% y una especificidad del 90% respecto a los hallazgos laparoscópicos. La ecografía transvaginal es la prueba más extendida para valorar cualquier patología de origen endometrial y/o anexial. La histerosalpingosonografía es una exploración ecográfica que permite valorar la cavidad uterina, la permeabilidad tubárica y, además, cualquier patología de origen anexial. Dado que dicha prueba es realizada por el ginecólogo, en realidad, está realizando dos pruebas en una pues valora la cavidad uterina, la patología tubárica y los ovarios ahorrando tiempo a la paciente y consiguiendo más información por parte del profesional. Se han realizado las pruebas radiológica, histerosalpingografía, y ecográfica, histerosalpingosonografía, en un total de 105 pacientes y los resultados han demostrado una no inferioridad de la histerosalpingosonografía respecto la histerosalpingografía en el estudio de los genitales internos femeninos obteniendo más información con la prueba ecográfica.
In Spain it thinks that 20 % of the pairs in reproductive age have problems of sterility. The etiology of the above mentioned pathology is very varied but, in outline, 40 % is of feminine origin, 40 % is of masculine origin and 20 % is of mixed reason. Of between the reasons of feminine origin, the fallopian tubes pathology constitutes about 40 % of these. The hysterosalpingography is the complementary exploration more widely used nowadays for the diagnosis of the tubal patency that presents a sensibility of 93 % and a specificity of 90 % with regard to the laparoscopic findings. The transvaginal ultrasound is the test most extended to value any pathology of uterine origin and / or anexial origin. The hysterosalpingosonography is an ultrasound exploration that allows to value the uterine cavity, the tubal patency and, in addition, any pathology of ovarian origin and provided that the above mentioned test is realized by the gynaecologist, actually, it realizes two tests in one since it values the uterine cavity, the tubal patency and the ovaries saving time the patient and obtaining more information on the part of the professional. The tests have been realized radiological, hysterosalpingography, and ultrasound, hysterosalpingosonography, in a total of 105 patients and the results they have demonstrated one not inferiority of the hysterosalpingosonography respect the hysterosalpingography in the study of the internal feminine genitalia obtaining more information with the ultrasound test.

L’aneurisma d’aorta abdominal (AAA) és una patologia multifactorial amb una prevalença entre el 2% i el 5,4% segons la literatura, amb variabilitat geogràfica i amb major incidència en augmentar l’edat o en concomitància amb factors de risc , així com amb un component genètic. Les guies clíniques indiquen la seva intervenció quan assoleixen una certa mida, però habitualment són asimptomàtics fins al moment de la ruptura. Per tant, es detecten de forma incidental en proves d’imatge o en formes de cribratge. Es disposa de tractament quirúrgic pel AAA, obert o endovascular. Aquestes intervencions estan àmpliament validades i es practiquen de forma rutinària als hospitals de referència del nostre entorn amb mortalitats baixes de forma electiva, però en cas de ruptura la mortalitat augmenta de forma crítica. El diagnòstic de l’AAA és fàcil i accessible, tant per proves radiològiques com per ecografia doppler, essent aquesta darrera la primera elecció per a cribratge i seguiment dels AAA per les seves característiques. Per tots aquests factors esdevé una patologia adequada pel cribratge poblacional. Hi ha actualment al món alguns països amb programa de cribratge poblacional de l’AAA. A Espanya, i a Catalunya, mai s’ha establert un cribratge poblacional, i sempre s’ha partit del diagnòstic casual de la patologia i del cribratge oportunista. A la literatura queda demostrada l’efectivitat del cribratge poblacional de l’AAA en la reducció de la mortalitat associada, però a Espanya sempre s’ha discutit la seva viabilitat econòmica i logística. La nostra hipòtesi principal de treball és que implantar un programa nacional de cribratge de l’AAA seria viable logística i econòmicament. En primer lloc, s’ha realitzat una revisió sistemàtica dels anàlisis econòmics disponibles recents sobre cost-efectivitat dels cribratges poblacionals d’AAA, i s’ha aplicat un anàlisi metodològic de qualitat dels treballs a partir de dos qüestionaris d’avaluació d’estudis econòmics. Hem comprovat que es disposa de suficient evidència de qualitat metodològica moderada-alta per afirmar que el cribratge poblacional de l’AAA és cost-efectiu actualment i previsiblement ho seria en el temps. En canvi, no es disposa de dades de prevalença fiable de l’AAA d’Espanya ni d’estudis de cribratge poblacional al nostre entorn immediat. Posteriorment, hem estructurat la primera prova pilot de cribratge poblacional sistemàtic de l’AAA del país, estudiant una zona sanitària de Barcelona. S’ha dut a terme en col·laboració amb Atenció Primària, amb el programa de cribratge del sistema britànic de salut com a referent. S’ha realitzat per invitació a tots els pacients censats que complien 65 anys durant l’any d’aplicació del programa en aquesta zona, tant homes com dones. S’ha fet un registre d’antecedents i factors de risc relacionats amb l’AAA, una ecografia doppler abdominal de cribratge per mesurar l’aorta infrarrenal i s’han complimentat uns qüestionaris de percepció de salut i d’estat anímic per valorar l’impacte emocional de la prova de cribratge en els pacients. L’anàlisi descriptiu dels resultats ha mostrat unes prevalences dels diferents factors de risc similars a les descrites a la literatura del nostre entorn, i s’ha demostrat la viabilitat logística d’un cribratge poblacional d’AAA en col·laboració amb Atenció Primària. Per altra banda, la prevalença d’AAA obtinguda ha estat molt inferior a l’esperada en homes i nul·la en dones. S’ha aplicat un model econòmic teòric per predir l’eficiència del cribratge poblacional al nostre entorn en el temps, i el cribratge resultaria cost-efectiu només en homes i a 30 anys vista. Aquests resultats fan poc factible la inversió inicial per establir un programa de cribratge nacional, i ens porten a suggerir proves poblacionals més àmplies per corroborar aquests resultats, i a recomanar el cribratge de subgrups de risc com a opció potencialment cost-efectiva al nostre medi.
El aneurisma de aorta abdominal (AAA) es una patología multifactorial con una prevalencia entre el 2% y el 5,4% según la literatura, con variabilidad geográfica y con mayor incidencia en edades avanzadas o concomitancia de factores de riesgo, así como con un componente genético. Las guías clínicas indican su intervención cuando alcanzan cierto tamaño, pero son habitualmente asintomáticos hasta el momento de la rotura. Por lo tanto, se detectan de forma incidental en pruebas de imagen o en formas de cribado. Se dispone de tratamiento quirúrgico para el AAA, abierto o endovascular. Dichas intervenciones están ampliamente validadas y se practican rutinariamente en hospitales de referencia de nuestro entorno con mortalidades bajas de forma electiva, pero en caso de rotura la mortalidad aumenta drásticamente. El diagnóstico es fácil y accesible, tanto por pruebas radiológicas como por ecografía Doppler, siendo ésta última de elección en cribado y seguimiento de AAA por sus características. Por todo esto se convierte en una patología adecuada para cribado poblacional. Hay actualmente en el mundo algunos países con programa de cribado poblacional del AAA. En España, y en Catalunya, nunca se ha establecido un cribado poblacional, y siempre se ha partido del diagnóstico casual de la patología y del cribado oportunista. En la literatura queda demostrada la efectividad del cribado poblacional del AAA en la reducción de la mortalidad asociada, pero en España siempre se ha discutido su viabilidad económica y logística. Nuestra hipótesis de trabajo es que implementar un programa nacional de cribado del AAA sería viable logística y económicamente. En primer lugar, se ha realizado una revisión sistemática de los análisis económicos recientes disponibles sobre coste-efectividad de los cribados poblacionales de AAA, y se ha aplicado un análisis metodológico de la calidad de los trabajos a través de dos cuestionarios de evaluación de estudios económicos. Se ha encontrado suficiente evidencia disponible de calidad metodológica moderada-alta para poder afirmar que el cribado poblacional del AAA es coste-efectivo actualmente y lo sería en el tiempo. Sin embargo, no se dispone de datos de prevalencia fiables del AAA en España ni de estudios de cribado poblacional al respecto. Posteriormente, se ha estructurado la primera prueba piloto de cribado poblacional sistemático de AAA del país, estudiando una zona sanitaria de Barcelona. Se ha llevado a cabo en colaboración con Atención Primaria, con el programa de cribado del sistema británico de salud como referente. Se ha realizado por invitación de todos los pacientes censados que cumplían 65 años durante el año de aplicación del programa en esa zona, tanto hombres como mujeres. Se han registrado antecedentes y factores de riesgo relacionados, una ecografía Doppler abdominal de cribaje para medir la aorta infrarrenal, y se han cumplimentado cuestionarios de percepción de salud y estado anímico para valorar el impacto emocional de la prueba de cribado en los pacientes. El análisis descriptivo de los resultados ha mostrado prevalencias de los factores de riesgo similares a las descritas en la literatura de nuestro entorno, y se ha demostrado la viabilidad logística de un cribado poblacional del AAA en colaboración con Atención Primaria. Sin embargo, la prevalencia obtenida ha sido muy inferior a la esperada en hombres, y nula en mujeres. Se ha aplicado un modelo económico teórico para predecir la eficiencia del cribado poblacional en nuestro entorno en el tiempo, y éste sólo resultaría coste-efectivo en varones a 30 años vista. Estos resultados hacen poco factible la inversión inicial para comenzar un programa de cribado nacional, y nos llevan a sugerir pruebas poblacionales más amplias para corroborar estos resultados y a recomendar el cribado de subgrupos de riesgo como opción potencialmente coste-efectiva en nuestro medio.
Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a multifactorial disease with a prevalence between 2% and 5,4% according to literature, with geographical variability and an increasing incidence with age, external risk factors and genetical factors involved. Clinical guidelines indicate intervention at a certain diameter, but AAA are usually asymptomatic until rupture happens, so diagnosis is commonly incidental in image tests or screening programmes. There is surgical AAA repair available, open or endovascular. These interventions are widely validated and are routinely performed in reference hospitals in our area with low mortality rates in elective cases, but in ruptured cases mortality rises dramatically. AAA diagnosis is easy and feasible by radiological tests and duplex ultrasound, being duplex ultrasound first-choice technique for screening and follow-up of AAA because of its features. All these factors make AAA a suitable disease for population screening. There are currently some countries around the world with a population AAA screening programme. In Spain and Catalonia there has never been a population screening programme, with AAA diagnoses coming from incidental findings and opportunistic screenings. Population screening effectiveness in reducing AAA-related mortality is widely proved in literature but in Spain there is a debate on screening economic and logistic feasibility. Our main working hypothesis is that establishing a national AAA screening programme would be economically and logistically feasible. First of all, a systematic review on recent economic analysis on cost-effectiveness of AAA population screening available was performed, and a methodological quality analysis of studies was applied through two questionnaires used to assess economic studies. We found there is enough moderate-to-good quality evidence to state that AAA population screening is cost-effective both currently and over time, but there are neither reliable AAA prevalence data nor population screening pilot programmes available from Spain. Secondly, we performed the first systematic population AAA screening programme in our country, focused on a public health area in Barcelona. It was performed in collaboration with Primary Care, with the British national health system screening programme as a reference model. All 65-years-old inhabitants in this area were invited for screening, both men and women. AAA risk factors and medical history were registered, a duplex ultrasound to measure infrarenal aorta was performed and two physical and mental health perception questionnaires were given to evaluate the screening test's emotional impact in patients. A descriptive analysis retrieved similar risk factors prevalence than those raised by current literature, and results showed an AAA population screening in collaboration with Primary Care is logistically feasible. Nevertheless, AAA prevalence found was lower than expected in men and null in women. We used an economical theoretical model to predict efficiency of AAA population screening in our area over time, and screening turned cost-effective only in men at a 30-years' time horizon. These results make initial budget investment for a national screening programme unlikely to happen, so we suggest similar pilot programmes on greater populations to confirm these findings and we recommend risk subgroup screening as a potentially cost-effective option in our area.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Cirurgia i Ciències Morfològiques

El objetivo de esta tesis fue el de explorar nuevas estrategias nutricionales para combatir patógenos digestivos durante el periodo post-destete de los lechones y así poder contribuir a la reducción del uso de antibióticos. En un primer momento se evaluó in vitro el potencial de algunos macro-ingredientes (trigo, maíz, avena, centeno, harina de soja 44%, haba de soja extrusionada, colza, harina de pescado, lactosuero dulce y salvados de trigo, espelta, kamut, centeno, avena y arroz) para prevenir la adhesión de ETEC K88 a las células epiteliales intestinales (IPEC-J2). En una segunda etapa, se estudió el potencial de los exopolisacáridos (EPS) microbianos obtenidos a partir de la fermentación industrial de la aceituna verde de mesa, para adherir específicamente ETEC K88 y bloquear su adhesión a las células IPEC-J2. Así mismo se analizó la composición química y la estructura de este co-producto y se exploraron nuevas estrategias para mejorar su funcionalidad mediante la evaluación de diferentes cepas de Lactobacillus pentosus y Candida boidinii como inóculos en la fermentación de la aceituna. Se diseñaron tres pruebas. En la primera se demostró que el trigo, maíz, avena, cebada, centeno, harina de soja 44%, haba de soja extrusionada, así como el lactosuero dulce, poseían una clara afinidad para adherir ETEC K88. El centeno, la avena, y también el trigo, fueron también capaces de reducir la adhesión de ETEC K88 a las células IPEC-J2. Todos los salvados de cereales testados demostraron adherir ETEC K88 y todos ellos, salvo el salvado de arroz, reducir la adhesión de ETEC a IPEC-J2. En la segunda prueba, el análisis mediante GLC, reveló como componentes mayoritarios de los EPS la glucosa seguida de la ramnosa y arabinosa. El espectro 1H NMR mostró la presencia de una alfa-piranosa en la forma α-D-Glcp-(1) y dos alfa-furanosas compatibles con α-D-Glcf a i α-D-Galf. Los tests miniaturizados demostraron la capacidad de los EPS de adherir específicamente ETEC K88 y remover el patógeno tras su adhesión a las células. En la tercera prueba, L. pentosus 119WT y especialmente L. pentosus 119-14MT resultaron ser los inóculos más eficaces para incrementar las propiedades anti-adhesivas de los EPS. En resumen, los resultados de esta Tesis mostraron que algunos ingredientes como el trigo, centeno, avena, y sus salvados podrían tener un potencial para reducir la diarrea post-destete en los lechones, y que los EPS microbianos, co-producto obtenido a partir de la producción industrial de la aceituna verde de mesa, merecerían estudiarse como un posible aditivo para prevenir de la diarrea post-destete.
The aim of this Thesis was to explore new feed strategies to fight digestive pathogens in piglets and contribute to reduce the use of antibiotics at weaning. Firstly we explore in vitro the potential of some common macro-ingredients (wheat, corn, oats, barley, rye, soybean meal 44%, extruded full-fat soybean meal, rapeseed, fish meal, sweet whey powder and brans from wheat, spelt, kamut, rye, oat and rice) to prevent the intestinal adhesion of ETEC K88 to intestinal epithelial cells (IPEC-J2). Secondly we also explore the potential of microbial exopolysaccharides (EPS) isolated from the industrial fermentation of table green olives, to attach specifically ETEC K88 and also to block its adhesion to IPEC-J2 cells. The chemical composition and structure of this by-product is also analyzed in this Thesis and new strategies to improve the functionality of these microbial EPSs are explored testing different mates of Lactobacillus pentosus and Candida boidinii strains as starters in the fermentation of olives. In order to achieve these main objectives a set of three trails were designed. First trial showed that wheat, corn, oats, barley, rye, soybean meal 44%, extruded full-fat soybean meal, as well as sweet whey powder, all demonstrated a clear affinity to attach ETEC K88. Regarding rye, oats and also wheat, all of them could also reduce ETEC K88 adhesion to IPEC-J2 cells. Among differently tested cereal brans, all demonstrated an ability to attach ETEC K88 and also all of them, except rice bran, were able to reduce the pathogen attachment to IPEC-J2 cells. In the second trial the chemical composition of EPS is analyzed by GLC revealing that the main components are glucose and galactose followed by rhamnose and arabinose. The 1H NMR spectrum showed the presence of an α-pyranose in the form of α-D-Glcp-(1) and two different α-furanoses attributed to α-D-Glcf and α-D-Galf. Results from miniaturized tests demonstrated the ability of EPS samples to attach specifically to ETEC K88 and to effectively remove the pathogen once attached to the cells. The third trial showed how L. pentosus 119WT and specially L. pentosus 119-14MT were the most effective starters improving antiadhesive properties of EPSs. In summary results from this Thesis showed that wheat, rye, oat and their brans could be regarded as potential ingredients to prevent diarrhea in weaning piglets and that microbial EPS, obtained as by-products from the industrial production of table green olives, could be regarded as a potential in-feed additive to be used in the prevention of post-weaning diarrhea.

Según el Observatorio Permanente de Inmigración desde el año 2000 comienza a registrarse un aumento de la población inmigrante procedente de Latinoamérica a diferentes países de la Comunidad Europea y principalmente a España; produciendo con ello un aumento en el número de casos de la enfermedad de Chagas. El control de los diferentes modos de transmisión es una preocupación constante dentro del ámbito de la Salud Pública Internacional. En Catalunya el control de la transmisión congénita de la enfermedad es promovido desde el año 2010 a través de un programa coordinado desde la ASPCAT y destinado a formar parte de las actividades rutinarias de la APS, como forma de estrategia para abordar el problema. Este estudio consta de dos partes, la primera es un estudio observacional descriptivo consistente en una evaluación de modelo no experimental o reflexivo “antes-después”, en donde se observan mismos indicadores antes y después de la intervención evaluada. La segunda parte consiste en un estudio cualitativo del desempeño del Programa de Cribado, obtenida por medio de una encuesta de percepción a profesionales y a mujeres embarazadas Latinoamericanas. Se ha podido observar que la cantidad de mujeres latinoamericanas embarazadas en control disminuyen un 10% a lo largo del periodo analizado. El 100% de las unidades ASSIR aplican el protocolo de cribado de la enfermedad de Chagas, en el 67% de estas unidades se realizaron talleres de formación y un 83% de los profesionales encuestados refirió haber recibido información y formación al respecto. La cobertura de cribado en el conjunto de las unidades ASSIRs en el años 2012 fue del 84%, siendo de un 3% en el año previo a la implementación del programa. Los profesionales (n=106) manifiestan una buena percepción acerca del nuevo programa y lo consideran necesario; existe una demandan de mayor feedback de la información del programa. Las mujeres latinoamericanas encuestadas (n=95) manifiestan interés en el nuevo programa y destacan como positivo a los aspectos de empatía y a la capacidad de respuesta del sistema de salud; refieren además una mejor valoración del programa aquellas mujeres que realizaron seguimiento completo del embarazo (p=0,026). Las acciones de vigilancia y control de la transmisión vertical de la enfermedad de Chagas en Catalunya, se sitúan actualmente de manera estratégica y operativa dentro del ámbito de la atención primaria; constituyendo el punto de partida de las acciones de cribado de la enfermedad en la población diana y el origen para el resto de acciones previstas por el programa que culminan con el tratamiento del niño enfermo y de sus hermanos si fuera el caso. Esta nueva estrategia de Salud Pública estructurada como programa para la atención primaria, es el sello distintivo del programa en Catalunya y constituye la clave para alcanzar la cobertura universal, sostenible y de alto impacto.
According to the Permanent Observatory of Immigration from the year 2000 there has been an increase of immigrant population from Latin-America to different countries of the European Community and, specially, Spain, thus producing the increment of the number of cases of Chagas disease. The control of the different forms of transmission is a constant worry inside the sphere of Public International Health. In Catalonia the control of the congenital transmission of the disease has been promoted from the year 2010 through a program coordinated by the Public Health Agency of Catalonia (known as ASPCAT as per its initials in Spanish) and destined to be part of routine activities of Primary Health Care , as a strategy to approach the problem. The present study consists of two parts. The first one is an observational descriptive study consisting of an evaluation of a before-after, non experimental or reflexive model, where the same indicators before and after the intervention can be observed that is sought to evaluate. The second part of the study consists of a qualitative study of the performance of the Screening Program, obtained by means of a perception survey to professionals and to pregnant Latin-American women. It has been observed that the number of pregnant Latin-American women in control decreases by 10 % along the analyzed period. The 100 % of the units ASSIR applies the screening protocol of Chagas disease, 67 % of these units there were realized formation workshops and 83 % of the polled professionals he said to have received information and formation about the new program. The coverage of Screening Program in the set of the units ASSIRs in the year 2012 was 84 %, and 3 % in the year before the implementation. The professionals (n=106) demonstrate a good perception it brings over of the new program and they consider it to be necessary; they demand of major feedback of the information of the program. The Latin-American polled women (n=95) showed interest in the new program and they indicate positively to the aspects of “empathy” and the “capacity of response of the health care system; those women who realized complete follow-up of the pregnancy they mention a better valuation of the program (p=0,026). The surveillance and control of the vertical transmission of Chagas's disease in Catalonia, he is now in a strategic and operative way inside of the primary health care; constituting the point of item to the actions of the Screening Program, in the population reveille and the origin for the rest of actions foreseen by the program that culminate with the treatment of the sick child and his brothers if it was necessary. This new strategy of Public Health structured as program for the Primary Health Care, is the distinctive stamp of the program in Catalonia and constitutes the key to reach the universal, sustainable coverage and of high impact.

El càncer de cèrvix és una de les neoplàsies ginecològiques més freqüents a nivell mundial. El seu origen es troba en la infecció pel Virus del Papil·loma Humà de tipus oncogènic, que es transmet principalment per via sexual. La implementació de programes de cribratge ha implicat una dràstica disminució en la seva incidència i mortalitat, especialment en els països desenvolupats. A Espanya, on es segueix un model de cribratge oportunista, s’estima que només el 70% de dones realitzen aquests programes de forma adequada. La manca de cribratge previ, juntament amb una major pràctica de conductes de risc, comporta que la prevalença de càncer de cèrvix sigui major en determinats grups socials, com consumidores de drogues o treballadores sexuals. Una possible intervenció per incrementar la participació en els programes de cribratge seria l’ús de mètodes d’auto-recollida de mostra per la detecció de VPH. Dins d’aquestes opcions destaca la identificació del virus en orina. La hipòtesi d’aquesta tesi plantejava que la detecció de VPH en orina podria ser una alternativa a la citologia pel cribratge de càncer de cèrvix en dones amb conductes de risc per desenvolupar patologia cervical i control ginecològic insuficient. En aquest treball es van incloure 95 dones consumidores de tòxics o treballadores del sexe comercial, sense control citològic en els tres anys previs. En totes elles es va determinar la presència de VPH d’alt risc en orina i es va obtenir una mostra cervical per la realització d’una citologia. Les dones que presentaven almenys un dels dos tests alterats, eren sotmeses a la pràctica d’una colposcòpia, amb presa de biòpsia en els casos indicats. De forma addicional es va analitzar la detecció de VPH cervical en 59 dones. Finalment, es va oferir respondre un qüestionari per valorar els coneixements sobre VPH i l’acceptabilitat de la prova d’orina respecte a la citologia. En el nostre estudi, el 30,5% de les mostres d’orina van resultar positives per VPH d’alt risc. Els virus més detectats van ser els d’alt risc no-16/18 (58,6%), seguits del VPH-16 (38%). La prevalença de SIL en la citologia va ser del 15,8% (9,5% L-SIL i 6,3% H-SIL). A nivell histològic es va diagnosticar CIN en el 15,8% (10,5% CIN-1 i 5,3% CIN-2/CIN-3). Entre els factors epidemiològics estudiats, l’edat, la paritat, el nombre de parelles sexuals i el nombre de cigarretes/dia, es van poder relacionar de forma estadísticament significativa amb la detecció de VPH en orina. Només el nombre de parelles sexuals va poder-se vincular amb la detecció de CIN. La sensibilitat del test de VPH en orina per la detecció de CIN (100%) va resultar més elevada que la de la citologia cervical (53%). No es van observar diferències en l’especificitat dels dos mètodes (82% i 91%, respectivament). En el diagnòstic de CIN-2/CIN-3, no es van detectar divergències entre la sensibilitat del test en orina (100%) i la de la citologia (80%), però sí en l’especificitat d’ambdues proves (73% i 97%, respectivament). Els resultats en la detecció de VPH en orina i cèrvix (positiu o negatiu) van mostrar acord en el 87% del les dones estudiades, amb una bona correlació entre els genotips de VPH detectats en les dues mostres (κ=0,71). El 71,4% de les dones enquestades van mostrar predilecció pel test d’orina respecte a la citologia cervical. En estudiar el dolor, la incomoditat, la sensació de pèrdua de control o sensació de vulnerabilitat generada per ambdues proves, l’escala EVA va ser significativament superior en la citologia respecte a la recollida d’orina en totes les categories. La puntuació mitja obtinguda en el test per valorar els coneixements sobre VPH va ser de 9,8/21.
El cáncer de cérvix es una de las neoplasias ginecológicas más frecuentes a nivel mundial. Su origen se encuentra en la infección por el Virus del Papiloma Humano de tipo oncogénico, que se transmite principalmente por vía sexual. La implementación de programas de cribado ha comportado una drástica disminución de su incidencia y mortalidad, especialmente en los países desarrollados. En España, donde se sigue un modelo de cribado oportunista, se estima que solo el 70% de las mujeres cumplen estos programas de forma correcta. La ausencia de cribado previo, junto con una mayor práctica de conductas de riesgo, comporta que la prevalencia de cáncer de cérvix sea mayor en determinados grupos sociales, como consumidoras de drogas o trabajadoras sexuales. Una posible intervención para incrementar la participación en los programas de cribado sería el uso de métodos de auto-toma para la detección de VPH. Entre estas opciones destaca la identificación del virus en orina. La hipótesis de esta tesis planteaba que la detección de VPH en orina podría ser una alternativa a la citología para el cribado de cáncer de cérvix en mujeres con conductas de riesgo para desarrollar patología cervical y controles ginecológicos insuficientes. En este trabajo se incluyeron 95 mujeres consumidoras de tóxicos o trabajadoras del sexo comercial, sin control citológico los tres años previos. Se determinó la presencia de VPH de alto riesgo en orina y se obtuvo una muestra cervical para la realización de una citología. Las mujeres que presentaron al menos una de los dos pruebas alteradas fueron sometidas a la práctica de una colposcopia, con toma de biopsia si estaba indicada. De forma adicional se analizó la detección de VPH cervical en 59 mujeres. Finalmente, se les ofreció responder a una encuesta para valorar los conocimientos sobre VPH i la aceptabilidad del test de orina respecto a la citología. En nuestro estudio, el 30,5% de las muestras de orina resultaron positivas para VPH de alto riesgo. Los virus más detectados fueron los de alto riesgo no-16/18 (58,6%), seguidos del VPH-16 (38%). La prevalencia de SIL en la citología fue del 15,8% (9,5% L-SIL y 6,3% H-SIL). A nivel histológico se diagnosticó CIN en el 15,8% de participantes (10,5% CIN-1 y 5,3% CIN-2/CIN-3). Entre los factores epidemiológicos estudiados, la edad, la paridad, el número de parejas sexuales y el número de cigarrillos/día, se asociaron de forma estadísticamente significativa con la detección de VPH en orina. Solo el número de parejas sexuales se pudo vincular con la detección de CIN. La sensibilidad del test de VPH en orina para la detección de CIN (100%) resultó mayor que la de la citología cervical (53%). No se observaron diferencias en la especificidad de los dos métodos (82% y 91%, respectivamente). En el diagnóstico de CIN-2/CIN-3, no se detectaron divergencias entre la sensibilidad del test en orina (100%) i la de la citología (80%), pero sí en la especificidad de ambas pruebas (73% y 97%, respectivamente). Los resultados en la detección de VPH en orina y cérvix (positivo o negativo) mostraron acuerdo en el 87% de las mujeres estudiadas, con una buena correlación entre los genotipos de VPH detectados en las dos muestras (κ=0,71). El 71,4% de las mujeres encuestadas mostraron predilección por el test de orina. En estudiar el dolor, incomodidad, sensación de pérdida de control o sensación de vulnerabilidad, generada por ambas pruebas, la escala de EVA fue significativamente superior en la citología que en la recogida de orina en todas las categorías. La puntuación media obtenida en el test para valorar los conocimientos sobre VPH resultó de 9,8/21.
Cervical cancer is one of the most frequent gynaecological malignancies worldwide. Its origin is found in Human Papillomavirus (oncogenic types) infection, which is transmitted mainly through sexual activity. The implementation of screening programs has resulted in a drastic decrease in its incidence and mortality, especially in developed countries. In Spain, where opportunistic screening model is followed, it is estimated that only 70% of women conduct these programs correctly. The absence of prior screening, in conjunction with a greater practice of risk behaviours, leads to higher prevalence rates of cervical cancer in certain social groups, such as drug users or sex workers. One possible intervention to increase screening programs participation would be the use of self-taking methods for the detection of HPV. Among these options, the identification of the virus in urine stands out. The hypothesis of this thesis suggested that the detection of HPV in urine could be an alternative to cytology for cervical cancer screening in women with risk behaviours to develop cervical pathology and inappropriate gynaecological controls. In this work, 95 women drug users or commercial sex workers, without cytological control during the previous three years, were included. The presence of high-risk HPV in urine was determined and a cervical sample was obtained for cytology. Women who presented abnormal results in at least one of those two tests, were subjected to a colposcopy, with biopsy if indicated. Additionally, cervical HPV detection was analysed in 59 women. Finally, they were offered to respond to a survey to assess the knowledge about HPV and the acceptability of the urine test regarding the cytology. In our study, 30,5% of the urine samples were positive for high-risk HPV. The most frequently detected viruses were high-risk non-16/18 (58,6%), followed by HPV-16 (38%). The prevalence of SIL in cytology was 15,8% (9,5% L-SIL and 6,3% H-SIL). Histologically, CIN was diagnosed in 15,8% of participants (10,5% CIN-1 and 5,3% CIN-2 / CIN-3). Among the epidemiological factors studied, age, parity, number of sexual partners and number of cigarettes/day, were statistically significantly associated with the detection of HPV in urine. Only the number of sexual partners could be linked to the detection of CIN. The sensitivity of the urine HPV test to detect CIN (100%) was higher than that of cervical cytology (53%). No differences in the specificity of the two methods were observed (82% and 91%, respectively). In the diagnosis of CIN-2/CIN-3, no discrepancies were detected between the sensitivity of the urine test (100%) and that of cytology (80%), but it was observed in the specificity of both tests (73% and 97%, respectively). Results in the detection of HPV in urine and cervix (positive or negative) showed agreement in 87% of the women studied, with a good correlation between the HPV genotypes detected in the two samples (κ= 0.71). 71.4% of the women surveyed showed a predilection for the urine test. When asking about pain, discomfort, feeling of loss of control or vulnerability generated by both tests, the EVA scale was significantly higher in cytology than in urine collection in all categories. The mean score obtained in the test to assess knowledge about HPV was 9.8 / 21.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia

BACKGROUND: The development of an alcohol biomarker is a long process where different stages take place over time. From discovery to full clinical use and implementation, each accomplished stage increases the confidence in and the relevance of such biomarkers. In recent years, new biomarkers have been discovered, with outstanding improvements in the sensibility and specificity for the detection of recent drinking. However, the clinical, therapeutic and economical consequences of such biochemical improvements remain to be determined. With the present thesis we expect to investigate the clinical implications of such new biomarkers, with a special focus on urine ethyl glucuronide (EtG), in order to fully establish its contribution to the field of alcohol use disorders. It comprises three articles: the first (Study 1) compares the screening performance of ethyl glucuronide versus ethanol, clinical judgment and self report, under routine, real circumstances in alcohol dependent outpatients. The second one (Study 2) investigates the differential, one-year clinical evolution of patients screening positive and negative in Study 1, taking into account both clinical and economic consequences. Finally, Study 3 evaluates patients’ knowledge and attitudes towards regular alcohol urine screening. METHODS: Study 1 consisted of a cross-sectional comparison aiming at clinically validating EtG under real, routinely clinical conditions. For that purpose, 613 consecutive urinary samples, provided by 188 outpatients with alcohol dependence were analyzed for ethanol and EtG. Study 2 retrospectively assessed the clinical evolution of patients participating in Study 1. A survival analysis was conducted in order to compare the rate of relapse between EtG positive and negative patients. Regression models were performed to compare the mean number of days hospitalized between groups, the risk of being lost to follow-up and treatment expenses. In Study 3 a cross-sectional survey among alcohol dependent outpatients was conducted. In consonance with the principles of patient centered care, it aimed at investigating patients’ attitudes and beliefs towards regular alcohol urine screening. For attitudes’ assessment, we adapted the Drug Attitude Inventory (DAI-10) to the field of alcohol urine screening. Internal consistency, test-retest reliability and concurrent validity were evaluated for the adapted questionnaire. RESULTS: Study 1 showed an overriding superiority of EtG over ethanol, clinical judgment and self report, detecting a significant greater number of positive samples in routine, real circumstances. Study 2 revealed a clearly different clinical evolution between EtG positive and negative patients during the following 12 months, with EtG positive patients being at greater risk of relapse, hospitalization and incurring in more treatment expenses. Study 3 suggested that regular alcohol screening is highly valued by alcohol outpatients. It also showed that besides relapse prevention, other functions related to therapeutic alliance building, social desirability and impression management play a key role as well. CONCLUSIONS: Regular alcohol urine screening with ethyl glucuronide seems to have an impact on the clinical management of alcohol dependent outpatients, offering a better detection of recent drinking and the possibility of an improved relapse prevention strategy.
INTRODUCCIÓN: El desarrollo de biomarcadores para el consumo de alcohol es un proceso largo y laborioso, donde múltiples etapas se suceden en el tiempo. Desde su descubrimiento en el laboratorio hasta su total implementación clínica, cada etapa superada incrementa la confianza y la relevancia de dicho marcador. En los últimos años se han descubierto marcadores que cuentan con una notable sensibilidad y especificidad en cuanto a la detección de consumo reciente se refiere. Sin embargo, las implicaciones clínicas, terapéuticas y económicas de dichos marcadores todavía no han sido esclarecidas con total claridad. Con la presente tesis se pretende investigar las implicaciones clínicas de dichos nuevos marcadores, específicamente del etilglucurónido (EtG), con el objetivo de determinar su verdadera aportación al campo de los trastornos por uso de alcohol. Esta tesis está compuesta de tres artículos. El primero (Estudio 1) compara el rendimiento en el cribado de consumo de alcohol del etilglucurónido frente al etanol, el juicio clínico y el autoinforme, bajo condiciones rutinarias y reales en pacientes dependientes del alcohol ambulatorios. El segundo artículo (Estudio 2) investiga la evolución clínica diferencial entre los pacientes que obtuvieron un resultado positivo y uno negativo en el Estudio 1, durante los siguientes 12 meses. Finalmente, el tercer artículo (Estudio 3) evalúa los conocimientos y la actitud que los pacientes presentan ante el cribado rutinario de alcohol. MÉTODOS: El Estudio 1 consistió en una comparación transversal cuya finalidad fue la de evaluar el uso de EtG bajo condiciones clínicas rutinarias de elevada validez externa. Para ello 613 muestras de orina consecutivas, proporcionadas por 188 pacientes ambulatorios con dependencia al alcohol, fueron analizadas para etanol y etilglucurónido. El Estudio 2 evaluó retrospectivamente la evolución clínica de los participantes del Estudio 1. Se llevó a cabo un análisis de supervivencia con el fin de comparar la tasa de recaída entre pacientes con un resultado positivo y negativo a etilglucurónido. Se realizaron análisis de regresión para comparar entre grupos el número medio de días hospitalizados, el riesgo de abandonar tratamiento y los costes medios del tratamiento. En el Estudio 3, en consonancia con los principios de la medicina centrada en el paciente, se realizó una encuesta a pacientes con dependencia del alcohol ambulatorios con la finalidad de evaluar sus actitudes, creencias y conocimientos en relación al cribado rutinario de alcohol en orina. Para la evaluación de sus actitudes se adaptó la escala Drug Attitude Inventory (DAI-10), analizándose su consistencia interna, su fiabilidad test-retest y su validez concurrente. RESULTADOS: El Estudio 1 mostró una clara superioridad del EtG sobre el etanol, el juicio clínico y el autoinforme, detectando un mayor número de positivos en condiciones reales de elevada validez externa. El Estudio 2 demostró una clara y diferente evolución clínica entre los pacientes que fueron EtG positivo y EtG negativo durante los siguientes 12 meses, presentando los pacientes EtG positivo un mayor riesgo de recaída, de hospitalización así como mayores costes de tratamiento. El Estudio 3 sugirió que el cribado rutinario de alcohol en orina es percibido por los pacientes dependientes al alcohol como un elemento valioso de su tratamiento. Se observó también que, además de cumplir una función de prevención de recaídas, otras funciones relacionadas con el vínculo terapéutico, la conveniencia social y la gestión de impresiones juegan también un papel clave. CONCLUSIONES: El cribado rutinario de alcohol mediante EtG parece tener un impacto en el manejo de los pacientes dependientes al alcohol ambulatorios, ofreciendo una mejor detección del consumo reciente de alcohol así como la posibilidad de una mejor prevención de recaídas.

Introducció: S'ha demostrat que el cribratge mamogràfic redueix la mortalitat per càncer de mama. Seguint les recomanacions de la Comissió Europea, els països europeus han establert programes poblacionals de cribratge que ofereixen mamografies biennals a dones d'entre 50 i 69 anys d'edat. No obstant això, el cribratge de càncer de mama no està lliure de controvèrsia ja que existeix un debat en relació a l'equilibri entre la reducció de la mortalitat i els efectes adversos. Per a millorar aquest equilibri, l'evidència científica actual dóna suport al cribratge personalitzat. Els estudis de modelització han demostrat que modificar l'interval de cribratge, la prova de cribratge o el rang d'edat de la població objectiu en funció del risc individual de les dones produeix un major benefici que les estratègies convencionals. Per tant, és necessari ampliar la informació actual sobre els factors de risc d'aquesta malaltia i crear models de predicció del risc individual mitjançant l'anàlisi de grans bases de dades poblacionals. Objectiu: L'objectiu general d'aquesta tesi és aprofundir en l'anàlisi del cribratge poblacional del càncer de mama. En concret, aquesta tesi pretén avaluar diferents factors de risc de càncer de mama per a desenvolupar i validar un model de predicció de risc individual d'aquesta malaltia. Es va analitzar com la densitat mamària afecta als diferents indicadors del cribratge en el context de la mamografia digital. A continuació, es van avaluar les diferències en el risc de càncer de mama en funció de si una lesió benigna de mama es va diagnosticar en un cribratge prevalent o un cribratge incident. També es va analitzar la interacció entre la densitat mamària i les lesions benignes en el risc de desenvolupar càncer de mama. Posteriorment, es va realitzar una revisió sistemàtica per a actualitzar l'evidència existent, dur a terme una valoració crítica i una avaluació del risc de biaix i resumir els resultats dels models de risc individualitzats que s'utilitzen per a estimar el risc de càncer de mama en les dones de la població general. Finalment, es va dissenyar un model de predicció individual del risc de càncer de mama i es va validar internament, a partir d'informació fàcilment accessible en un episodi de cribratge. Conclusions: i) Els diferents indicadors de cribratge es veuen afectats negativament per la densitat mamària, disminuint la sensibilitat i el valor predictiu positiu de la prova a mesura que augmenta la densitat mamària. ii) El risc de càncer de mama conferit per una lesió benigna difereix segons la mena de cribratge (prevalent o incident). Fins on sabem, aquest és el primer estudi que analitza l'impacte del tipus de cribratge en el pronòstic de la lesió benigna. iii) El risc de càncer de mama augmenta de manera independent amb la presència d'una lesió benigna i amb una major densitat mamària i es manté elevat durant més de 15 anys. iv) Els models de predicció són eines prometedores per a implementar polítiques de cribratge basades en el risc individualitzat. No obstant això, és un repte recomanar qualsevol d'ells per a la personalització del cribratge ja que necessiten millorar la seva qualitat i capacitat discriminatòria. v) Es va dissenyar i validar internament un model de predicció de risc capaç d'estimar el risc de càncer de mama a curt i llarg termini utilitzant la informació recollida de manera rutinària en el cribratge mamogràfic. El model inclou edat, antecedents familiars de càncer de mama, antecedents de lesió benigna i patrons mamogràfics previs, que van resultar estar relacionats amb un augment del risc de càncer de mama. El model ha de ser validat externament i actualitzat amb noves variables.
Introducción: Se ha demostrado que el cribado mamográfico reduce la mortalidad por cáncer de mama. Siguiendo las recomendaciones de la Comisión Europea, los países europeos han establecido programas poblacionales de cribado que ofrecen mamografías bienales a mujeres de entre 50 y 69 años de edad. Sin embargo, el cribado de cáncer de mama no está libre de controversia ya que existe un debate en cuanto al equilibrio entre la reducción de la mortalidad y los efectos adversos. Para mejorar este equilibrio, la evidencia científica actual apoya el cribado personalizado. Los estudios de modelización han demostrado que modificar el intervalo de cribado, la prueba de cribado o el rango de edad de la población objetivo en función del riesgo individual de las mujeres produce un mayor beneficio que las estrategias convencionales. Por lo tanto, es necesario ampliar la información actual sobre los factores de riesgo de esta enfermedad y crear modelos de predicción del riesgo individual mediante el análisis de grandes bases de datos poblacionales. Objetivo: El objetivo general de esta tesis es profundizar en el análisis del cribado poblacional del cáncer de mama. En concreto, esta tesis pretende evaluar diferentes factores de riesgo de cáncer de mama para desarrollar y validar un modelo de predicción de riesgo individual de esta enfermedad. Se analizó cómo la densidad mamaria afecta a los distintos indicadores de cribado en el contexto de la mamografía digital. A continuación, se evaluaron las diferencias en el riesgo de cáncer de mama en función de si una lesión benigna de mama se diagnosticó en un cribado prevalente o un cribado incidente. También se analizó la interacción entre la densidad mamaria y las lesiones benignas en el riesgo de cáncer de mama. Posteriormente, se realizó una revisión sistemática para actualizar la evidencia existente, llevar a cabo una valoración crítica y una evaluación del riesgo de sesgo y resumir los resultados de los modelos de riesgo individualizados que se utilizan para estimar el riesgo de cáncer de mama en las mujeres de la población general. Por último, se diseñó un modelo de predicción individual del riesgo de cáncer de mama y se validó internamente, basado en información fácilmente accesible en un episodio de cribado. Conclusiones: i) Los distintos indicadores de cribado se ven afectados negativamente por la densidad mamaria, disminuyendo la sensibilidad y el valor predictivo positivo de la prueba a medida que aumenta la densidad mamaria. ii) El riesgo de cáncer de mama conferido por una lesión benigna difiere según el tipo de cribado (prevalente o incidente). Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que analiza el impacto del tipo de cribado en el pronóstico de la lesión benigna. iii) El riesgo de cáncer de mama aumenta de forma independiente con la presencia de una lesión benigna y con una mayor densidad mamaria y se mantiene elevado durante más de 15 años. iv) Los modelos de predicción son herramientas prometedoras para implementar políticas de cribado basadas en el riesgo individualizado. Sin embargo, es un reto recomendar cualquiera de ellos para la personalización del cribado ya que necesitan mejorar su calidad y capacidad discriminatoria. v) Diseñamos y validamos internamente un modelo de predicción de riesgo capaz de estimar el riesgo de cáncer de mama a corto y largo plazo utilizando la información recogida de forma rutinaria en el cribado mamográfico. El modelo incluye edad, antecedentes familiares de cáncer de mama, antecedentes de lesión benigna y patrones mamográficos previos, que resultaron estar relacionados con un aumento del riesgo de cáncer de mama. El modelo debe ser validado externamente y actualizado con nuevas variables.
Background: Mammographic screening has been shown to reduce mortality from breast cancer. Following the recommendations of the European Council, European countries have started population-based screening programs that offer biennial mammograms to women aged between 50 and 69 years. The results of the effectiveness of population-based screening are controversial in terms of the balance between mortality reduction and adverse effects. To improve this balance, current evidence supports personalized screening. Modeling studies have shown that modifying the screening interval, screening modality, or age range of the target population based on women's individual risk yields a greater benefit than conventional standard strategies. Several risk models have been designed to estimate women's individual breast cancer risk based on their personal characteristics. However, most of these models have not been specifically developed to estimate the risk of women targeted for breast cancer screening. There is therefore a need to broaden current information on risk factors for breast cancer and the estimation of individual risk prediction models through the analysis of large population-based databases. Aims: The general objective of the thesis is to deepen the analysis of population-based breast cancer screening. Specifically, the aim of this thesis is to assess different breast cancer risk factors in order to develop and validate an individualized breast cancer risk prediction model. We evaluated how breast density affects screening performance indicators in a digital mammography context. Then, we assessed differences in breast cancer risk across benign breast disease diagnosed at prevalent or incident screens. To our knowledge, this is the first time that such an approach has been used. We also evaluated the interaction between breast density and benign breast disease. Subsequently, we performed a systematic review to update the existing evidence, conduct a critical appraisal and risk of bias assessment and summarize the results of the individualized risk models that are used to estimate the risk of breast cancer in women in the general population. Finally, a breast cancer risk prediction model was designed and internally validated, based on information easily accessible at screening. Conclusions: i) Performance screening measures are negatively affected by breast density, with sensitivity and positive predictive value decreasing as breast density increases. ii) The risk of breast cancer conferred by benign breast disease differed according to type of screen (prevalent or incident). To our knowledge, this is the first study to analyze the impact of screening type on the prognosis of benign breast disease. iii) The risk of breast cancer independently increased with the presence of benign breast disease and with greater breast density and remained elevated for over 15 years. iv) Individualized risk prediction models are promising tools for implementing risk-based screening policies. However, it is a challenge to recommend any of them since they need further improvement in their quality and discriminatory capacity. v) We designed and internally validated a risk prediction model able to estimate short- and long-term breast cancer risk using information routinely reported at screening participation. The model included age, family history of breast cancer, benign breast disease and previous mammographic findings, which were found to be related to an increase in breast cancer risk. The model should be externally validated and updated with new variables.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Metodologia de la Recerca Biomèdica i Salut Pública

Bakgrund: Bröstcancer-relaterat lymfödem (BCRL) är en vanlig komplikation efter bröstcancerbehandling. Tidigare forskning visar varierande förekomst av BCRL, tillståndet tros vara underdiagnostiserat. Tidiga tecken kan beskrivas som en vag tyngdkänsla och/eller spänningskänsla. Detta kan leda till stora negativa konsekvenser vilket motiverar vikten att detektera BCRL i ett tidigt stadie då tidig behandling förbättrar prognosen.  Syfte: Undersöka förekomst av tidiga besvär/symtom samt undersöka sambandet mellan patientrapporterade tidiga besvär/symtom och läkarens bedömning av besvär vid samma tillfälle.  Metod: Kvinnor som genomgått kurativ behandling mot bröstcancer deltog i studien. Datainsamlingen skedde vid återbesöket på onkologmottagningen 3 månader efter avslutad behandling. Data samlades in med patientenkät (avseende besvär/symtom från armen) och läkarbedömning, inom ramen för ett kliniskt utvecklingsprojekt.   Resultat: 61 enkäter ingick i studien. 22 deltagare upplevde besvär från armen på den opererade sidan. 70% av de 43 deltagarna som skattade symtom angav förekomst av ≥1 symtom. I 76% av de 55 läkarbedömningarna hade bedömningen inga besvär gjorts. Samband kunde påvisas gällande frekvensen av patientrapporterade besvär och läkarens bedömning av armsvullnad (p=0,005) och handödem (p=0,003) samt mellan patientrapporterade symtom och läkarens bedömning av armsvullnad (p=0,008). I de fall patienten skattat besvär/symtom fanns en signifikant andel där läkaren bedömt att det inte förekom ödem/svullnad. I de fall patienten inte rapporterade besvär hade läkaren också bedömt frånvaro av ödem/svullnad. Konklusion: Det är vanligt att patienten upplever besvär/symtom från armen på den opererade sidan, och att patienter upplever symtom i större utsträckning än att läkaren gjort bedömningen att handödem, subcutant ödem eller armsvullnad förekommer.
Background: Breast cancer-related lymphedema (BCRL) is a complication following breast cancer treatment, it is probably underdiagnosed and the prevalence varies in previous studies. Early signs can be subtle sensations of heaviness and/or tightness in limbs. BCRL can have several negative impact, this motivates the importance of early detection because early intervention improves the prognosis.   Aim: Investigate the prevalence of early signs/symtoms of BCRL and investigate the association between patient reported outcomes and the physician assessment of BCRL.  Method: Women who underwent curative treatment of breast cancer was included. Data was collected at the follow-up 3 months after finished treatment in purpose for a clinical project. A questionnaire was used for the patient (regarding signs/symtoms from the arm) and physician rescpectively. Results: 61 participants were included. 22 participants reported signs from the arm on the affected side. 70% of those who reported symptoms, reported a presence of ≥1 symtoms. The physicians estimated no signs in 76% of 55 participants. There was an association between the frequency of patient reported signs from the arm and the physicians assessment of armswelling (p=0,005), hand edema (p=0,003) and between patient reported symtoms and the physicians assessment of armswelling (p=0,008). When the patient reported signs/symptoms, there was a significant proportion where the physician estimated no edema/swelling. In cases when the patient reported no signs/symptoms, the physician also assessed absence of edema/swelling. Conclusion: Patients often experience signs/symptoms from the arm on the affected side, and patients reports symptoms more frequent than physicians assess presence of early signs of BCRL.

L'inici del programa de detecció precoç del càncer de mama en els districtes de Ciutat Vella i Sant Martí de la ciutat de Barcelona, va motivar la realització del primer estudi en el barri de la Barceloneta, amb l'objectiu d'analitzar diferents factors associats a la participació. La resposta després de la primera citació ha estat del 65%. S'ha relacionat amb l'historial clínic previ augmentant en quasi 4 vegades l'ods de resposta, i amb el receptor de la carta de citació, variant del 75% quan és la mateixa interessada fins el 47% quan la carta és dipositada a la bústia, i el 32% quan l'adreça és insegura. La resposta després de les citacions successives ha estat del 26%. S'ha relacionat amb l'historial clínic previ augmentant en quasi 8 vegades l'ods de resposta, i amb la raó de no haver vingut després de la primera citació, passant del 50% quan és circumstancial fins el 11% quan s'atribueix a manca d'interès. La taxa de cobertura (79%) disminueix amb l'edat, i augmenta amb el nivell educatiu.

El segon estudi permet apreciar com prèviament al programa les mamografies no s'adequaven a les directrius europees. Un 59% de les dones entrevistades dels barris El Clot, Camp de l'Arpa i La Verneda, s'han fet una mamografia de cribratge en els últims quatre anys. Existeix una major utilització en dones més joves, de major nivell educatiu i que tenen historial clínic. La periodicitat era anyal en un 35%, biennal en un 38% i cada 2-4 anys en el 27% restant. El 58% de les mamografies s'han realitzat en la sanitat pública, que mostra el major percentatge (42%) de periodicitat biennal. En les dones participants, la visita al ginecòleg i la pràctica de citologia uterina han presentat la major associació (probabilitats 4 vegades superiors) amb la mamografia prèvia de cribratge. També s'han associat a una major utilització els antecedents personals de patologia mamària i familiars de càncer de mama, l'autoexploració mamària i la visita mèdica recent, mentre que l'autopercepció de salut ha presentat una relació inversa.

Finalment, el tercer estudi és un assaig controlat aleatoritzat on s'han comparat tres diferents estratègies utilitzades per a invitar dones d'entre 50 a 64 anys a participar en el programa. L'estratègia del contacte directe incrementa de forma significativa fins un 22% la probabilitat de resposta després de la primera citació en les dones del barri de Raval Nord invitades. En el grup de contacte directe aquesta resposta era del 63%, comparat amb un 55% quan la carta era enviada pels professionals sanitaris del CAP, i un 52% quan era remesa pels responsables del programa. Aquest increment en el grup de contacte directe s'observa encara que sols s'ha aconseguit contactar en un 45% dels casos directament amb la mateixa dona. Quan aquest fet s'assoleix la resposta és del 72%. La utilització de professionals no sanitaris per a aconsellar les dones sembla ser una estratègia efectiva, particularment entre les dones de baix nivell educatiu.
The beginning of the breast cancer screening program in the Ciutat Vella and Sant Martí districts of Barcelona was the origin of the first study in the Barceloneta quarter, with the aim of analyzing different factors related to participation. The response after the first citation was 65%. Having a previous clinical history, increased in nearly 4 times the response odds. Response after the first citation was influenced by who the recipient of the citation letter was, ranging from 75% when this was the same person concerned to 47% when the letter was left in the letter-box, and to 32% when the address was uncertain. The response after subsequent citations was 26%. Having previous clinical history increased the response odds in almost 8 times. The response after successive citations, ranged from 50% when it was for circumstantial reasons, to 11 % when it was due to lack of interest. Coverage rate (79%) decreased with age, and increased with education level.

The second study shows that, previously to the program, mammography screening did not comply with European guidelines. A screening mammography had been performed on 59 % of women interviewed in the El Clot, Camp de l'Arpa and La Verneda quarters. The utilization of mammography was higher among younger women, women with a higher education level, or who had previous visits to a physician. Periodicity was once a year in 35% of cases, once every two years in 38%, and every 2-4 years in the remaining 27 %. Mammographies were performed at the Public Heath Service in 58 % of cases. The Public Health Service shows the highest percentage (42 %) of biennial periodicity. The variables more strongly associated with the use of screening mammography (probabilities 4 times higher) were: visit to a gynecologist and performance of a pap smear. Also related to the utilization of screening mammography were: personal history of breast pathology, family history of breast cancer, breast self-examination, and recent visit to a general practitioner. Self-perceived health presented an inverse relation with screening mammography use.

Finally, the third study is a randomized controlled trial where three different strategies of inviting 50 to 64 years old women to participate in the program were compared. The strategy of direct contact increased in a significant way, up to 22%, the possibility of response after the first citation among women invited in the Raval Nord quarter. The response rate in the direct contact group was 62%, compared to 55% when the letter was sent by Primary Health Care Team, and 52% when it was sent by those responsible of the program. This increase in the direct contact group is noticeable even though only in 45 % of cases it was possible to contact the subject herself. When this was achieved, response raised to 72%. Use of non-health professionals to advise women seems to be an effective strategy, especially among women with a lower educational level.

Antecedents: L’ Streptococcus agalactiae (SGB) és la primera causa d’infecció bacteriana perinatal de transmissió vertical al món occidental. Existeix controvèrsia respecte al protocol de cribratge i tractament amb un augment de les resistències als antimicrobians en enterobacteriaes, així com cada vegada més, reaccions al·lèrgiques als antibiòtics. Es qüestionen, els estudis en què es basen les guies actuals seguides a casa nostra i la dubtosa efectivitat del cribratge. Malgrat totes les mesures preventives i de tractament, es continuen enregistrant infeccions neonatals per aquest microorganisme. Hipòtesi: Existeix variabilitat en resultat del cultiu per SGB entre la setmana 35-37 de gestació i el part. Objectiu: Investigar la variabilitat de el resultat dels cultius per SGB vaginal i rectal entre el tercer trimestre de gestació (35-37w) i el part en gestants de l’Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. Metodologia: Estudi observacional, descriptiu, transversal de sèrie de casos en 304 gestants. Tècnica de mostreig no probabilística accidental i una anàlisi descriptiva i inferencial. Resultats: La variabilitat de resultats es va donar en 22 mostres (7,2%). Un 4% (9) va canviar de positiu a negatiu i un 26% (14) de negatiu a positiu. L’edat i el pes van influir en el canvi de resultat. Un antecedent de positiu en anteriors gestacions (p: 0,021) o una infecció de transmissió sexual (risc x3,8) es va relacionar amb un canvi de resultat. Ni la paritat, l’ètnia, la raça, l’antiguitat dels cultius o diabetis gestacional / pregestacional van influir en un canvi de resultat. La prevalença de SGB va ser d’entre el 15,1% i el 15,6%. El percentatge de canvis de resultat entre els positius del primer cultiu, va ser 7 vegades superior que entre els negatius, i el percentatge de canvis de resultat entre els positius en el segon cultiu va quadruplicar el percentatge de canvis entre els negatius. Un de cada quatre cultius va arribar a el part amb una antiguitat superior a les 5 setmanes, dada que no va influir en la modificació del resultat. Pel que fa a l’associació entre SGB i les variables estudiades, es va trobar una correlació amb la paritat (a major paritat major nombre de SGB positius). La diabetis (més del doble entre els resultats positius que entre els negatius). El sobrepès (risc x 2,7 vegades). Generalment, les dones amb resultat positiu tendien a l’obesitat. L’antecedent de positivitat en una gestació anterior(risc i odds ratio x4) i d’infecció de transmissió sexual (risc i odds ratio x3,8) també van resultar factors d’augment de risc per a la positivitat. No obstant això, el risc de ser positiva es va reduir un 67% en les dones de raça blanca pel que fa a dones d’altres races (indo-pakistanesa, negra i oriental). Conclusions: En un 7% de les mostres, va existir una variabilitat entre el resultat del cultiu per SGB vaginal i rectal de l tercer trimestre al part. Aquest fet s’ha de considerar una dada clínicament rellevant per a la pràctica assistencial. Es van crear dos models predictius de regressió logística (LOGIT), models probabilístics en els quals es detectaran els factors de risc entre els paràmetres contemplats, i amb els quals es podrà calcular la probabilitat de ser positiu i de modificar el cultiu, però no es podrà predir ni classificar. Aquest estudi va observar que, el cribratge en el tercer trimestre de gestació per SGB, es podria revalorar i / o individualitzar en funció del benefici aportat a la gestant, donada la naturalesa canviant i pràcticament impredictible d’aquest bacteri, atenent a la controvèrsia de les dades obtinguts i acceptant el potencial risc d’efectes adversos versus el potencial benefici per al binomi mare-nounat.
Antecedentes: El Streptococcus agalactiae (SGB) es la primera causa de infección bacteriana perinatal de transmisión vertical en el mundo occidental. Existe controversia respecto al protocolo de cribaje y tratamiento con un aumento de las resistencias a los antimicrobianos en enterobacterias, así como cada vez más, reacciones alérgicas a los antibióticos. Se cuestionan los estudios en los que se basan las guías actuales seguidas en nuestro país y la dudosa efectividad del cribaje. Pese a todas las medidas preventivas y de tratamiento, continúan registrándose infecciones neonatales por este microorganismo. Hipótesis: Existe variabilidad en resultado del cultivo para SGB entre la semana 35-37 de gestación y el día de parto. Objetivo: Investigar la variabilidad del resultado de los cultivos para SGB vaginal y rectal entre el tercer trimestre de gestación (35-37w) y el parto en gestantes del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. Metodología: Estudio observacional, descriptivo, transversal de serie de casos en 304 gestantes. Técnica de muestreo no probabilística accidental y un análisis descriptivo e inferencial. Resultados: La variabilidad de resultados se dió en 22 muestras (7,2%). Un 4% (9) cambió de positivo a negativo y un 26% (14) de negativo a positivo. La edad y el peso influyeron en el cambio de resultado. Un antecedente de positivo en anteriores gestaciones (p:0,021) o una infección de transmisión sexual (riesgo x3,8) se relacionó con un cambio de resultado. Ni la paridad, la etnia, la raza, la antigüedad de los cultivos o diabetes gestacional/pregestacional influyeron en un cambio de resultado. La prevalencia de SGB fue de entre el 15,1% y el 15,6 %. El porcentaje de cambios de resultado entre los positivos del primer cultivo fue 7 veces superior que entre los negativos y el porcentaje de cambios de resultado entre los positivos en el segundo cultivo cuadruplicó el porcentaje de cambios entre los negativos. Uno de cada cuatro cultivos llegó al parto con una antigüedad superior a las 5 semanas, dato que no influyó en la modificación de su resultado. En referencia a la asociación entre SGB y las variables estudiadas, se halló una correlación con la paridad (a mayor paridad mayor número de SGB positivos). La diabetes (más del doble entre los resultados positivos que entre los negativos). El sobrepeso (riesgo x 2,7 veces). Generalmente, las mujeres con resultado positivo fueron más obesas. El antecedente de positividad en una gestación anterior (riesgo y odds ratio x4). o de infección de transmisión sexual (riesgo y odds ratio x3,8)., también resultaron factores de aumento de riesgo para la positividad. Sin embargo, el riesgo de ser positiva se redujo un 67% en las mujeres de raza blanca con respecto a mujeres de otras razas (indo-pakistaní, negra y oriental). Conclusiones: La prevalencia de gestantes con Streptococcus agalactiae vaginal y/o rectal se halló entre el 15,1-15,6%. En un 7% de las muestras, existió una variabilidad entre el resultado del cultivo para Streptococcus agalactiae vaginal y rectal del tercer trimestre al parto. Este hecho debe considerarse un dato clínicamente relevante para la práctica asistencial. Se crearon dos modelos predictivos de regresión logística (LOGIT), modelos probabilísticos en los que se detectarán los factores de riesgo entre los parámetros contemplados, y con el que se podrá calcular la probabilidad de ser positivo y de modificar el cultivo, pero no se podrá predecir ni clasificar. Este estudio observó que, el cribaje en el tercer trimestre de gestación para SGB, se podría revalorar y/o individualizar en función del beneficio aportado a la gestante, dada la naturaleza cambiante y prácticamente impredecible de esta bacteria, atendiendo a la controversia de los datos obtenidos y aceptando el potencial riesgo de efectos adversos versus el potencial beneficio para el binomio madre-neonato.
Background: Streptococcus agalactiae (GBS) is the leading cause of vertically transmitted perinatal bacterial infection in the western world. There is controversy regarding the screening and treatment protocol with an increase in antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae, as well as, increasingly, allergic reactions to antibiotics. The studies on which the current guidelines followed in our country are based and the doubtful effectiveness of the screening are questioned. Despite all preventive and treatment measures, neonatal infections with this microorganism continue to be recorded. Hypothesis: There is variability in the result of the culture for GBS between the 35-37 week of gestation and the day of delivery. Objective: To investigate the variability of the result of the cultures for vaginal and rectal GBS between the third trimester of gestation (35-37w) and delivery in pregnant women at the Germans Trias i Pujol University Hospital in Badalona. Methodology: Observational, descriptive, cross-sectional study of a series of cases in 304 pregnant women. Accidental non-probability sampling technique and a descriptive and inferential analysis. Results: The variability of results occurred in 22 samples (7.2%). 4% (9) changed from positive to negative and 26% (14) from negative to positive. Age and weight influenced the change in outcome. A history of positive in previous pregnancies (p: 0.021) or a sexually transmitted infection (risk x3.8) was related to a change in outcome. Neither parity, ethnicity, race, age of crops, or gestational / pregestational diabetes influenced a change in outcome. The prevalence of GBS was between 15.1% and 15.6%. The percentage of result changes among the positives of the first culture was 7 times higher than that of the negatives and the percentage of result changes among the positives in the second culture quadrupled the percentage of changes among the negatives. One out of every four cultures arrived at delivery older than 5 weeks, a fact that did not influence the modification of their result. Regarding the association between GBS and the variables studied, a correlation with parity was found (the higher the parity, the greater the number of positive GBS). Diabetes (more than double the positive results than the negative ones). Being overweight (risk x 2.7 times). Generally, women with a positive result were more obese. A history of positivity in a previous pregnancy and a sexually transmitted infection also resulted in increased risk factors for positivity. However, the risk of being positive was reduced 67% in white women compared to women of other races (Indo-Pakistani, Black and Oriental). Conclusions: The prevalence of pregnant women with positive vaginal and / or rectal Streptococcus agalactiae was found between 15.1-15.6%. In 7% of the samples, there was a variability between the culture results for vaginal and rectal Streptococcus agalactiae from the third trimester to delivery. This fact should be considered clinically relevant data for healthcare practice. Two predictive logistic regression models (LOGIT) were created, probabilistic models in which the risk factors will be detected among the parameters contemplated, and with which the probability of being positive and of modifying the culture can be calculated, but it will not be possible to predict or classify. This study observed that screening in the third trimester of pregnancy for GBS could be reassessed and / or individualized based on the benefit provided to the pregnant woman, given the changing and practically unpredictable nature of this bacterium, taking into account the controversy of the data. obtained and accepting the potential risk of adverse effects versus the potential benefit for the mother-neonate binomial.

Esta tesis ha pretendido profundizar en la optimización de estrategias de detección de neoplasias de colon en el cribado del cáncer colorrectal. Sus hallazgos suponen una aportación importante en el campo del cribado del cáncer colorrectal. Consta de dos proyectos principales, el primero de ellos basado en el test de sangre oculta en heces (FIT) y en el que se analiza el impacto que tendrían diferentes puntos de corte del test según el grupo de población estratificado en función de edad y sexo. En este estudio se demuestra que los puntos de corte del FIT se podrían individualizar en función de edad y sexo para optimizar el uso del FIT en el cribado del CCR. Como se explica en la tesis, parece necesario establecer estrategias más personalizadas, y en este sentido este proyecto aporta información de gran utilidad a la hora de planificar un cribado y unas necesidades de estudios endoscópicos. El segundo proyecto se centra en la colonoscopia y analiza la presencia de pólipos serrados en una cohorte de cribado poblacional y su relación con neoplasia avanzada sincrónica. Este estudio demuestra que en población de riesgo medio, los pólipos serrados grandes son poco frecuentes, e independientemente de su localización proximal o distal, se asocian a neoplasia avanzada sincrónica. Además, este riesgo de neoplasia avanzada es similar al riesgo de tener 3 o más adenomas tubulares pequeños, lo que apoya la recomendación de seguimiento endoscópico a los 3 años. Además, a pesar de que son necesarios más estudiso, los pólipos hiperplásicos proximales se relacionan con la presencia de neoplasia avanzada sincrónica. Estos resultados enfatizan la importancia de la detección y resección de estas lesiones mediante endoscopia de cribado de alta calidad. Ambos estudios se han basado en el estudio COLONPREV, un estudio poblacional, multicéntrico, nacional, controlado y randomizado, diseñado para comparar la eficacia de una colonoscopia con el FIT de forma bienal en reducir la mortalidad por cáncer colorrectal. La fortaleza de ambos estudios es que al estar basados en un estudio controlado, aleatorizado, prospectivo y multicéntrico, los resultados tienen una alta fiabilidad. Por otro lado, ambos tienen limitaciones. En el primero, los datos se analizaron con una sola ronda del FIT, y por tanto no refleja el mundo real donde los participantes en el cribado realizan rondas consecutivas; son necesarios estudios prospectivos sobre rondas consecutivas para valorar si los resultados varían. Otra limitación es que se ha realizado en un único país, y no se han tenido en cuenta otras variables que también pueden afectar al resultado, como el índice de masa corporal o el consumo de tabaco. Por otro lado, únicamente se realizaron colonoscopia los individuos que tenían un FIT con resultado positivo, de manera que no se han podido calcular la sensibilidad, especificidad, y los falsos negativos. El segundo proyecto también tiene algunas limitaciones, la más relevante, es que los criterios patológicos para el diagnóstico de pólipos serrados no fueron revisados de forma centralizada, y dado que puede haber variabilidad interobservador, esto puede haber influido en los resultados. Otras limitaciones son no haber podido determinar la relación entre cada tipo de pólipo serrado no hiperplásico, y por otro lado, dado el bajo número de casos diagnosticados de cáncer colorrectal, no se ha podido establecer la relación entre pólipos serrados grandes y cáncer colorrectal. Ambos proyectos han sido publicados en revistas indexadas y con factor de impacto, con un total de 8.332, y la tesis se presenta como compendio de publicaciones. Esta tesis abre la puerta a futuros proyectos de investigación, tanto de cribado en población de riesgo medio como de vigilancia de las lesiones diagnosticadas a raíz del cribado.
The objective of this doctoral thesis is to develop the knowledge on optimization in colon neoplasias detection strategies. The findings of the studies offer an important contribution to the knowledge in the field of the colorectal cancer screening. The thesis consists of two separate projects. The first of them is focused on the fecal immunochemical test (FIT) and its objective is to evaluate its performance at different positivity cut-off values in a population-based colorectal cancer screening program, stratified by age and sex. This study shows that FIT cut-off values could be individualized by age and gender to improve the performance of the test in CRC screening programs. The study gives useful information to optimize resources and to plan a screening program. The second project is focused on colonoscopy, and it analyses the prevalence of serrated polyps and its relationship with synchronous advanced neoplasia. This study shows that large serrated polyps have low prevalence in average-risk individuals and, independently of their proximal or distal location, they are associated with the presence of synchronous advanced neoplasia. Advanced neoplasm associated risk is of the same magnitude to the risk of having three or more small tubular adenomas. This reinforces the recommendation of surveillance after three years. Furthermore, proximal hyperplastic polyps are related to the presence of synchronous advanced neoplasia, although further studies are needed to determine definitely the risk of patients with proximal hyperplastic polyps. These results emphasize the importance of endoscopic detection of these lesions with high quality screening examination. Both projects are based on the COLONPREV study, a population-based, multicenter, nationwide, randomized controlled trial designed to compare the efficacy of one-time colonoscopy and biennial FIT in reducing CRC-related mortality. The strength of both projects is that they are based on a recent, large, nationwide, controlled randomized and multicenter trial, which ensures the reliability of the data. On the other hand, the projects have some limitations as well. In the first project, results were analysed based on one FIT screening round, which does not reflect real world practice, in which people urdergo repeated testing. Prospective studies conducted over consecutive rounds are needed to determine if results are altered. Another limitation is that the study was performed in one country only, and that other factors such as smoking status, or body mass index were not evaluated and could have an influence on the results. Finally, test sensitivity and specificity could not be determined because only FIT positive individuals underwent colonoscopy. The second project also has some limitations, the most important being that pathologic criteria for the diagnosis of serrated polyps were not centrally reviewed. Interobserver variation among pathologists could have therefore influenced the results. Other limitations are that the relationship between each type of non-hyperplastic serrated polyp could not be determined, and that the relationship between large serrated polyps and CRC could not be established due to the few cases of diagnosed CRC. Both projects have been published in indexed journals with a total impact factor of 8.332, and this thesis is presented as compendium of both publications. Finally, this thesis opens the door to future research projects, both in the area of average-risk individuals that undergo colorectal cancer screening and in the surveillance of CRC screening diagnosed lesions.

Las neuropatías inflamatorias son enfermedades autoinmunes raras del nervio periférico que engloban múltiples afecciones. Entre ellas, la Poliradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) y las neuropatías paraneoplásicas. Aunque la patogénesis de estas enfermedades es desconocida, se considera que los autoanticuerpos presentan un papel crucial en su desarrollo. La identificación de autoanticuerpos en estos trastornos puede suponer la detección de nuevos biomarcadores con implicaciones clínicas relevantes para el diagnóstico, el pronóstico y el manejo terapéutico de estos pacientes. Antibodies against peripheral nerve antigens in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Luis Querol MD PhD, Ana Mª Siles MSc, Roser Alba-Rovira MSc, Agustín Jáuregui MD, Jerome Devaux PhD, Catherine Faivre-Sarrailh PhD, Josefa Araque BN, Ricard Rojas-Garcia MD PhD, Jordi Diaz-Manera MD PhD, Elena Cortés-Vicente MD, Gisela Nogales-Gadea PhD, Miquel Navas-Madroñal MSc, Eduard Gallardo PhD, Isabel Illa MD PhD. La CIDP es un trastorno ampliamente heterogéneo que presenta una falta de biomarcadores clínicamente útiles. La descripción de autoanticuerpos específicos en esta enfermedad podría beneficiar el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes; tal y como se ha demostrado previamente con el descubrimiento de anticuerpos contra proteínas paranodales. En este estudio, se realizó un cribado en 65 pacientes con CIDP para detectar la reactividad de tipo IgG e IgM contra antígenos previamente descritos en esta enfermedad, así como para detectar nuevas reactividades contra neuronas de ganglios raquídeos dorsales, neuronas motoras y células de Schwann. Un subconjunto de pacientes con CIDP seronegativos reaccionó contra estructuras neurales y gangliósidos. Sin embargo, los experimentos de inmunoprecipitación en los pacientes que reaccionan contra células neurales no revelaron nuevos antígenos, y las frecuencias de reactividad de estos pacientes no difirieron de las observadas en controles sanos. Conclusión: Aunque los experimentos de inmunoprecipitación no han permitido la identificación de nuevos antígenos, nuestro estudio es el mayor estudio de cribado de autoanticuerpos realizado hasta la fecha en la CIDP y demuestra que existe un perfil muy diverso de autoanticuerpos en estos pacientes; reforzando la hipótesis de una fisiopatología heterogénea en esta enfermedad. Antibodies against cell adhesion molecules and neural structures in paraneoplastic neuropathies Ana Mª Siles MSc, Eugenia Martínez-Hernández MD PhD, Josefa Araque BN, Jordi Diaz-Manera MD PhD, Ricard Rojas-Garcia MD PhD, Eduard Gallardo PhD, Isabel Illa MD PhD, Francesc Graus MD PhD, Luis Querol MD PhD. Las neuropatías paraneoplásicas son afecciones neurológicas inmunomediadas raras en las que la descripción de nuevos autoanticuerpos específicos podría beneficiar el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes. Dos de los pacientes con CIDP de nuestra unidad con anticuerpos contra Contactin 1 (CNTN1) desarrollaron cáncer además de su neuropatía. Dado que se ha descrito que CNTN1, así como otras moléculas de adhesión celular, contribuyen en la patogénesis del cáncer, se evaluó su papel como posibles antígenos en pacientes con neuropatías paraneoplásicas. En este estudio, se realizó un cribado en 34 pacientes con neuropatías paraneoplásicas en busca de reactividades contra moléculas de adhesión celular neurales, así como reactividades de tipo IgG e IgM contra estructuras neurales relevantes. Nueve (26,5%) pacientes mostraron una reactividad significativa contra las neuronas de los ganglios raquídeos dorsales, neuronas motoras o células de Schwann. En comparación con controles sanos, los pacientes con neuropatías paraneoplásicas sensitivo-motoras presentaron una mayor frecuencia de anticuerpos de tipo IgM contra las células de Schwann. Conclusión: Aunque nuestros experimentos no identificaron nuevos antígenos en neuropatías paraneoplásicas, éste es un estudio exhaustivo de detección de autoanticuerpos que no solo demuestra el perfil heterogéneo de estos pacientes sino que también demuestra que una proporción notable de ellos presenta reactividad contra neuronas de ganglios raquídeos dorsales, neuronas motoras o células de Schwann.
Inflammatory neuropathies are rare autoinmune diseases of the peripheral nerve that encompass multiple conditions. Among them, Chronic inflammatory demyelinating poliradiculoneuropathy (CIDP) and paraneoplastic neuropathies can be found. Although the pathogenesis of these diseases remains largely unknown, autoantibodies have been postulated to play a pivotal role in disease progression. Identification of novel autoantibodies in these conditions might provide new biomarkers with relevant clinical implications in the diagnosis, prognosis and treatment of these patients. Antibodies against peripheral nerve antigens in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Luis Querol MD PhD, Ana Mª Siles MSc, Roser Alba-Rovira MSc, Agustín Jáuregui MD, Jerome Devaux PhD, Catherine Faivre-Sarrailh PhD, Josefa Araque BN, Ricard Rojas-Garcia MD PhD, Jordi Diaz-Manera MD PhD, Elena Cortés-Vicente MD, Gisela Nogales-Gadea PhD, Miquel Navas-Madroñal MSc, Eduard Gallardo PhD, Isabel Illa MD PhD. CIDP is a heterogeneous condition featuring a lack of clinically-useful biomarkers, in which the description of specific autoantibodies would benefit patients’ diagnosis and prognosis, as has been previously demonstrated with the discovery of antibodies against paranodal proteins. In this study, a group of 65 CIDP patients were screened for IgG and IgM reactivity against previously described antigens as well as for new reactivities towards dorsal root ganglia neurons, motor neurons and Schwann cells. A subset of seronegative CIDP patients reacted against neural structures and gangliosides. However, immunoprecipitation experiments in patients reacting against neural cells did not reveal novel antigens, and frequencies of reactivity against neural cells did not differ from normal controls. Conclusion: Although immunoprecipitation experiments failed to identify novel antigens, we provide the most comprehensive autoantibody screening study performed to date in CIDP and demonstrate a heterogeneous autoantibody profile in CIDP patients, reinforcing the hypothesis of a significant pathophysiological heterogeneity in this disease. Antibodies against cell adhesion molecules and neural structures in paraneoplastic neuropathies Ana Mª Siles MSc, Eugenia Martínez-Hernández MD PhD, Josefa Araque BN, Jordi Diaz-Manera MD PhD, Ricard Rojas-Garcia MD PhD, Eduard Gallardo PhD, Isabel Illa MD PhD, Francesc Graus MD PhD, Luis Querol MD PhD. Paraneoplastic neuropathies are rare immune-mediated neurological conditions in which description of novel specific autoantibodies might benefit patients’ diagnosis and prognosis. Two of our CIDP patients with antibodies against Contactin 1 (CNTN1) developed cancer in addition to their neuropathy. Since CNTN1, as well as other cell adhesion molecules have been described to contribute to cancer pathogenesis, we assessed their possible involvement as antigens in patients with paraneoplastic neuropathies. In this study, a group of 34 patients with paraneoplastic neuropathies were screened for reactivity against neural cell adhesion molecules as well as for new IgG and IgM reactivities towards relevant neural structures. Overall, nine (26.5%) patients showed significant reactivity against dorsal root ganglia neurons, motor neurons or Schwann cells. Compared with control sera, serum samples from patients with paraneoplastic sensory motor neuropathies had a higher frequency of IgM antibodies against Schwann cells. Conclusion: Although our experiments failed to identify novel antigens in paraneoplastic neuropathies, we provide a comprehensive autoantibody screening study that not only demonstrates the heterogeneous autoantibody profile in these patients but also proves that a remarkable proportion of them target dorsal root ganglia neurons, motor neurons or Schwann cells.

This thesis addresses three different subjects closely related. First, a phenotypic screening measuring cytotoxicity in the gastric cancer cell line HGC-27 is reported. Next, a targeted-based assay measuring the activity of autophagy-related protein Atg4B is developed and employed to identify small-molecule inhibiting this protein. Finally, a basic research study is carried out to gain knowledge of the molecular mechanisms that control autophagy. The first chapter of this thesis covers the study of a variety of squaramates and squaramides and their cytotoxic activity in different cancer cell lines. The squaramide 34 showed a potent and selective cytotoxicity against the human gastric cancer cell line HGC-27. Studies directed to elucidate the mechanism of induced cell death were performed. Cell cycle distribution analysis and cell death studies showed that compound 34 induces cell cycle arrest at the G0/G1 phase and caspase-dependent apoptosis implicating the intrinsic pathway and mitochondrial membrane depolarization. In conclusion, squaramide 34 can be considered a potential anticancer agent for gastric carcinoma. Drug resistance is a major issue in oncology and a limiting factor for anticancer drug efficacy. Autophagy induction is employed by cancer cells as a survival mechanism, therefore, the employment of autophagy inhibitors as adjuvant treatment could increase the anticancer drug efficacy. The second chapter of this thesis is focused on the development of a novel AlphaScreen-based HTS assay and a Mass spectrometry- based counter screen to identify Atg4B inhibitors. A high-throughput virtual screening performed with the National Cancer Institute Open Database library and subsequent evaluation of 250 selected compounds allowed the identification of three potential inhibitors (NSC83713, NSC126353 and NSC611216). Derivatives of them were synthesised and their characterization by both techniques allowed the discovering of most active compounds 54, 55, 56 and 57. Compound 57 was chosen for additional characterization based on its high potency and good cytotoxicity profile on cell lines. Inhibition of the autophagic flux was maintained and the synergistic effect of 57 combined with oxaliplatin resulted in an enhanced cell death in the human cell line HT-29. In conclusion, the aminobenzo[cd]indol-2-[1H]-one scaffold represents a novel chemotype for the development of small molecule inhibitors of Atg4B. The conjugation of a phosphatidylethanolamine (PE) unit at the C-terminus of LC3 is essential for the autophagy regulation. Despite the high variability described in cellular lipids, a potential role of heterogenous lipidation on protein activity has not been considered. Hence, the third chapter of this thesis is focussed on the development of a lipidomic approach for the study of the PE species conjugated to LC3/GABARAP. The method relies on the enzymatic release of the protein-bound lipids mediated by Atg4B incubation. The strategy is applied to the whole proteome and proteins isolated by immunoaffinity techniques. Preliminary results could not succeed in the analysis of the lipid bound proteins. Moreover, lipid contamination of the enzyme difficulted the establishment of the lipidomic approach.

The general objective of this dissertation is to study breast cancer screening and specifically social inequalities by social class and country of origin and its relationship with decreasing mortality. Therefore, four different studies have been done: three with quantitative methodology and one with qualitative. According to the quasi-experimental study, breast cancer mortality decreased in Barcelona before the introduction of the population screening program, but this reduction is more marked after its introduction. According to data from the Spanish National Health Survey in 2006, there are inequalities in the rate of breast cancer screening according to country of origin and social class. According to two studies conducted in Barcelona, immigrant women from low-income countries are less aware, and hence do less, early detection practices, as they have other priorities and perceive more barriers and taboos. Chinese women are the immigrants who present more differences with native women, followed by Maghribian and Philippine women. Place of origin, social class and migration process are key factors in preventive practices. In conclusion, it is necessary to encourage access to preventive screening practices for all women and also to undertake specific actions directed at the most vulnerable groups, taking into account any socio-cultural factors that influence the use of preventive practices.
L’objectiu general d’aquesta tesi és estudiar el cribratge de càncer de mama i en concret les desigualtats socials per classe social i país d’origen, així com la seva relació amb la disminució de la mortalitat. En conseqüència, s’han realitzat quatre estudis diferents: tres de metodologia quantitativa i un de qualitativa. Segons l’estudi quasi-experimental, la mortalitat per càncer de mama a Barcelona disminueix des d’abans de la introducció del programa poblacional de cribatge, però aquesta reducció és més accentuada desprès de la seva introducció. En base a l’Enquesta Nacional de Salut de l’Estat Espanyol de l’any 2006, existeixen desigualtats en la realització de mamografies periòdiques segons país d’origen i classe social. Segons els dos estudis realitzats a Barcelona, les dones immigrades procedents de països de renda baixa coneixen i realitzen menys les pràctiques de detecció precoç, ja que tenen altres prioritats i perceben més barreres i tabús. Les dones xineses són les que presenten més diferències amb les dones autòctones, seguides de les magribines i les filipines. El lloc d’origen, la classe social i el procés migratori són factors claus en les practiques preventives. En conclusió, és necessari afavorir l’accés a les pràctiques preventives a totes les dones i també realitzar accions específiques dirigides als grups més vulnerables sense deixar de tenir en compte els factors socioculturals que influeixen en les pràctiques preventives de les dones.

L'obesitat és un dels principals problemes de salut pública del segle XXI. La gran expansió econòmica de les últimes dècades en els països desenvolupats ha contribuit a l’increment del consum d’aliments poc saludables i a l’ús excessiu de tecnologies d’estalvi d’energia. Aquests canvis han generat estils de vida poc saludables i el consegüent augment de la prevalença d'obesitat. Així doncs, l'obesitat sorgeix com una resposta natural a un entorn antinatural. Amb l'augment continu de la població obesa en cada generació, la prevalença de trastorns associats a l'obesitat com la diabetis tipus II i l'artrosi també augmenta, i la perspectiva de desenvolupar una teràpia mèdica específica per a cada pacient va guanyant interès. En aquest sentit, les dianes proteïna tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) i la metaloproteasa de la matriu 13 (MMP-13) estan implicades tant en l’obesitat com, respectivament, la diabetis mellitus de tipus II i l’artrosi. La present tesi doctoral es centra en el desenvolupament d'estratègies de cribratge virtual per tal d’identificar compostos que modulin l'activitat d'aquestes dues dianes i puguin influir positivament en l'obesitat i els trastorns associats a l'obesitat.
La obesidad es uno de los principales problemas de salud pública del siglo XXI. La gran expansión económica de las últimas décadas en los países desarrollados a contribuido al incremento del consumo de alimentos poco saludables y al uso excesivo de tecnologías de ahorro de energía. Estos cambios han generado estilos de vida poco saludables y el consiguiente aumento de la prevalencia de obesidad. Así pues, la obesidad surge como una respuesta natural a un entorno antinatural. Con el aumento continuo de la población obesa en cada generación, la prevalencia de trastornos asociados a la obesidad como la diabetes tipo II y la artrosis también aumenta, y la perspectiva de desarrollar una terapia médica específica para cada paciente va ganando interés. En este sentido, las dianas proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) y la metaloproteasa de la matriz 13 (MMP-13) están implicadas tanto en la obesidad como, respectivamente, la diabetes mellitus de tipo II y la artrosis. La presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de estrategias de cribado virtual para identificar compuestos que modulen la actividad de estas dos dianas y puedan influir positivamente en la obesidad y los trastornos asociados a la obesidad.
Obesity is one of the major public health problems in the 21st century. The great economic expansion of the last decades in developed countries has contributed to the increased consumption of unhealthy foods and the excessive usage of energy-saving technologies. These have in turn led to the development of unhealthy lifestyles and the consequent increase of obesity prevalence. Thus, obesity has emerged as a natural response to an unnatural environment. With the continuous increase in obese population in each generation, the prevalence of obesity-associated disorders such as type II diabetes and osteoarthritis is also on the rise, and the prospect of developing a medical therapy specific for each patient earns increasing interest. In this regard, the targets protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and matrix metalloproteinase 13 (MMP-13) are involved in both obesity and, respectively, type II diabetes mellitus and osteoarthritis. The present doctoral thesis focuses on developing virtual screening strategies to identify compounds that modulate the activity of these two targets which may have a positive influence on both obesity and its associated disorders.

Nombroses malalties resulten d’una alteració de las propietats mecàniques dels teixits i/o d’una alteració en la resposta cel·lular a les forces (mecanotransducció). La fibrosi es el paradigma de la mecànica tissular alterada, caracterizant-se per una excessiva acumulació de matriu extracel·lular (MEC) que destrueix l’arquitectura de l’òrgan. La fibrosi pulmonar idiopàtica (FPI) és una forma de malaltia pulmonar intersticial (MPI) de causa desconeguda i molt mal pronòstic, amb una supervivència del 30-50% als 5 anys. En aquest treball s’ha desenvolupat una estratègia de cribratge biomecànic que s’ha aplicat l’estudi de la FPI per identificar gens mecanosensibles potencialment rellevants com a dianes terapèutiques. Es van cultivar fibroblasts pulmonars primaris, la cèl·lula responsable del remodelat i enduriment de la MEC, en substrats coberts de col·lagen I de 5 rigideses distintes al llarg del rang fisiopatològic del pulmó, des de la normal (<1 kPa) fins la pròpia de la fibrosi (~30-40 kPa) i en presència de TGF-β. Es van incloure 3 classes de fibroblasts: FPI, control i MPI distintes de la FPI i es va realitzar un perfilat transcripcional mitjançant microarrays d’expressió. S’ha definit el mecanotranscriptoma dels fibroblasts pulmonars, format per 63 gens mecanosensibles, la transcripció dels quals està controlada pels canvis en les propietats mecàniques de la MEC. Un 57% dels gens van ser sobreexpressats amb l’enduriment i 21 gens van discriminar entre la FPI i las altres dos classes de fibroblasts. Para entendre las xarxes reguladores associades al mecanotranscriptoma, es va construir l’interactoma dels seus components, el qual va revelar tres xarxes emergents, les quals poden ser rellevants per entendre l’adaptació de les cèl·lules a l’enduriment del substrat en la FPI i en la mecanobiologia en general: 1) elements del citoesquelet i les fibres d'estrés, 2) quinases MAPK i les seves fosfatases i 3) proteïnes relacionades amb el factor de creixement similar a la insulina (IGF) i proteases del sistema de fibrinòlisi. Després de validar l’expressió a nivell de mRNA i de proteïna de diversos candidats del mecanotranscriptoma, es van caracteritzar diversos aspectes de la proteïna d’unió al factor de creixement similar a la insulina 3 (IGFBP-3). La concentració d’IGFP-3 secretada pels fibroblasts va ser distintivament superior en els fibroblasts de FPI. Per altra banda, amb l’enduriment del substrat es va detectar un factor de mecanosensibilitat de l’odre 3X en totes les classes de fibroblasts, mentre que el TGF-β la va induir 150 vegades. L’efecte dels dos factors va ser independent, mentre que la seva combinació va potenciar sinèrgicament els nivells d’IGFBP-3. L’efecte de la duresa del substrat en l’acumulació d’IGFBP-3 va ser independent de la senyalització a través del receptor de TGF-β. Per altra banda, els efectes van ser dependents del receptor de col·lagen integrina β1. Aquests resultats mostren que la IGFBP-3 es una proteïna important en la fibrogènesi pulmonar mediada por l’enduriment, que portaria a una acumulació de MEC i a la destrucció de l’arquitectura del teixit.
A new strategy based on a biomechanical screening has been developed and it was applied to the study of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) to identify mechanosensitive genes that might be potential therapeutic targets for the disease. The transcriptional profile of lung fibroblasts (control and fibrotic of different types) cultured on substrates of different stiffness spanning the normal to fibrotic (stiffened) range was obtained. The mechanotranscriptome of the cells was established, which consisted of 63 mechanosensitive genes, 57% of which were upregulated by tissue stiffening. It was built an interactome, showing the regulatory networks associated with the mechanotranscriptome, revealing three different subnetworks: 1) elements of the cytoskeleton and stress fibers; 2) MAPK quinases and their phosphatases; 3) proteins associated with insulin-like growth factor and the fibrinolysis pathway. After validating expression at the mRNA and protein levels for different selected candidates from the mechanotranscriptome, different biological aspects of insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) were analyzed. Concentration of IGFBP-3 secreted by fibroblasts was distinctively higher in IPF fibroblasts. With substrate stiffening, a mechanosensitivity factor of 3X was detected in all classes of lung fibroblasts, while transforming growth factor- β (TGF- β) induced protein levels by 150X. The effect of tissue stiffening on IGFBP-3 accumulation was independent of signaling through the TGF-β receptor and dependent of the collagen receptor integrin β1. These results show that IGFBP-3 is an important protein for lung fibrogenesis mediated through stiffness and that it could lead to an accumulation of extracellular matrix and contribute to the destruction of the lung architecture.

El cribado regular para el cáncer cervical ha demostrado reducir la incidencia y la mortalidad por esta enfermedad. El objetivo de este estudio fue mejorar la participación y la cobertura del cribado de cáncer de cérvix en las mujeres de 30 a 70 años, evaluar el impacto en la cobertura y conocer las características (lugar y periodicidad) de la misma, tras invitación personalizada en tres formas diferentes dirigida a las mujeres que en nuestra base de datos constaba una ausencia de cribado o un cribado insuficiente. Métodos El estudio CRICERVA es un ensayo clínico dirigido a las mujeres de 30 a 70 años que residían, en diciembre de 2010, en el área SAP Cerdanyola (Vallès Occidental) Barcelona. Se identificaron 32.858 mujeres residentes y con médico asignado en alguna ABS del área del estudio (datos actualizados en la RCP en diciembre 2010). Se extrajo informáticamente de la historia clínica electrónica los registros de citología y se identificaron aquellas en las que no constaba una citología cervical durante los últimos 3,5 años. Se identificaron cómo cribado no registrado a 15.965 mujeres. Estas se randomizaron al cluster asignado. Los cluster incluían las siguientes intervenciones: El cluster o grupo 1 (GI1) carta de invitación personalizada, el cluster of grupo 2 (GI2) carta más folleto informativo, el cluster del grupo 3 (GI3) al que se realizó una llamada telefónica personalizada previa a la cita y el cluster o grupo de no intervención (GNI) se utilizó como grupo control, donde se realizó el control habitual oportunista. 13.886 mujeres se asignaron a los 3 grupos con intervención y 2.079 al cluster de no intervención. No fue posible contactar con 4.263 mujeres, mientras que 4.282 mujeres fueron evaluadas como no suceptibles de cribado y rescatamos a 5.341 con un cribado insuficiente. A estas últimas se les aplicó las recomendaciones sobre el cribado de cáncer de cuello uterino del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya y se complementó con una prueba de detección de Virus de Papiloma Humano (VPH) concomitante a la citologia a todas las mujeres con indicación. Se realizó un análisis de costes de la intervención en función del aumento de cobertura. Se realizó una entrevista individualizada a todas las mujeres que o bien recibieron una citación de visita en el caso de los grupos de intervención o al finalizar el estudio en el grupo control. El reclutamiento para el estudio finalizó en Diciembre 2013. Análisis estadístico: La participación en cada grupo se evaluó como la proporción de las mujeres que al final del estudio estaban adecuadamente cribadas sobre todas las mujeres suceptibles de serlo. Se entiende como cobertura final la conseguida en el periodo de total de 4 años. Las variables cualitativas se describen con frecuencia absoluta y porcentaje. Las variables cuantitativas se expresan con media y desviación estándar. La prueba de Chi-cuadrado se utilizó en la comparación de variables cualitativas, y el análisis de la varianza para el análisis de las variables cuantitativas y se consideró que una diferencia era estadísticamente significativa, si el valor de p era menor de 0, 05. Se incluyen intérvalos de confianza al 95%. Los análisis se realizaron con el paquete statisical SPSS para Windows v. 20.0 Resultados De las mujeres inicialmente registradas con un cribado insuficiente, un 20,6% refirieron acudir regularmente a centros privados y un 10,2% no requerían seguimiento activo, por estar histerectomizadas o ser controladas por patología cervical activa en el hospital. La cobertura de cribado cervical para el SAP Cerdanyola al final del estudio CRICERVA en los grupos de intervención se estimo en 84% lo que representó un aumento del 31% de la cobertura basal. La cobertura más alta se registró en mujeres menores de 40 años (95.2%) y la más baja en mujeres mayores de 60 años (64.3%). La estrategia que obtuvo una mayor cobertura fue la del grupo IG3 para todos los grupos de edad. En el análisis por edad se observó una cobertura inicial y final mayor en las mujeres menores de 40 años. La cobertura en el grupo control aumento un 9% en el periodo de estudio. El análisis de las entrevistas personalizadas indican que aproximadamente un 30% de las mujeres con historia de cribado refieren su realización en centros privados. Las mujeres con mayor nivel educativo y económico son las que mayoritariamente se realizan el cribado en centros privados. La falta de información sobre la importancia de la detección fue el factor más importante para no seguir la recomendación de cribado. El estudio concomitante con citología y determinación de VPH en las mujeres con un cribado inadecuado según criterios del Departament de Salut, identificó en 2.500 mujeres: 18 CIN2 , 10 CIN3 y 4 Cáncer infiltrante cervical. La evaluación económica de las intervenciones estimó que la implementación de enviar una carta costaría en media unos 490€ por cada 1.000 mujeres. Conclusiones * El estudio CRICERVA ha estimado la cobertura poblacional de cribado de cáncer de cuello uterino en el SAP Cerdanyola con una aproximación metodológica mixta que incluye el análisis de la historia clínica informatizada, entrevistas personalizadas y visita ginecológica en el marco de un ensayo randomizado de intervención. * El análisis de la historia clínica informatizada y la entrevista personalizada ha permitido estimar que un 34% de las mujeres del SAP Cerdanyola tenian un cribado insuficiente en relación a las recomendaciones del Departament de Salut vigentes. * La estrategia de intervención que obtuvo la mayor cobertura incluyó una invitación personalizada, un folleto informativo y una llamada telefónica de recordatorio los tres días previos a la cita. * En una población como en Cataluña con aproximadamente un 40% de mujeres entre 30 y 70 años con cribado insuficiente, la implementación de enviar una carta costaría en media unos 490€ por cada 1.000 mujeres. * Los resultados del estudio CRICERVA son informativos para facilitar la implementación de estrategias eficaces que permitan una transición de cribados oportunistas organizados a estrategias poblacionales. * La revisión de la historia clínica informatizada (ICS) realizada en el estudio CRICERVA ha permitido eliminar una proporción de errores considerables del registro, lo que sugiere la necesidad de validaciones puntuales de la eCAP clínica y su concordancia con la eCAP administrativa para potenciar la calidad de los sistemas de registro.
Regular screening for cervical cancer has proven to reduce the incidence and the mortality from this disease. The objective of this study was to improve the participation and the coverage of the screening for cervical cancer in women from 30 to 70 years, to evaluate the impact in the coverage and to know the characteristics (place and periodicity) of it, after the women that in our database had no screening or were poorly screened received one personalized invitation, of three different kinds. Methods The CRICERVA study is a cluster clinical trial targeted to women from 30 to 70 years of age that were registered, in December 2010, in the Primary Health Care Service (SAP) Cerdanyola area in Barcelona. A total of 32,858 women were registered and had an assigned doctor in one of the ABS (Public Health Care) within the study area (checked from the Register on December 2010). After this, the screening registers were extracted from the clinical history of each woman, and all the women with no record of cervical cytology during the previous 3.5 years were identified, making a total of 15,965 women. These women were randomly assigned to one of four different clusters. The first one (GI1) consisted of a personalized invitation letter to participate in the screening program. The women in the second cluster (GI2) received the invitation plus an informative leaflet. The third cluster (GI3) also received a personalized phone call. Finally, the cluster with no intervention (GNI) was used as a control group, and was based on spontaneous demand. From the 15,965 women, 13,886 were assigned to one of the Intervention Groups (GI) and 2,079 to the No Intervention Group (GNI). Out of these 13,886, it was not possible to contact with 4,263 women, and 4,263 didn’t need screening. The remaining 5,341 were rescued with an insufficient screening. The protocol about the cervical cancer screening of the Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya was applied to these final women, and it was complemented with an HPV test if indicated. An analysis of costs of intervention versus increase of coverage was made. A personalized interview offered to all women that participated in the Intervention Groups during the visit, and also to women in the No Intervention Group, but after the study was complete. The last screening visit was performed in December 2013. Statistical Analysis The coverage in every group was estimated as the proportion of women that were correctly screened at the end over all the women susceptible of being screened. It is considered as final coverage the one reached in the total period of 4 years. The qualitative variables are described with absolute frequency and percent value. The quantitative variables, however, are expressed with averages and standard deviations. The Chi Squared test was used in the comparison of qualitative variables, and the Analysis of Variance for the analysis of quantitative variables. The comparison between groups was performed by Chi Squared Distributions, and it was considered that a difference was statistically significant when the p-Value was lower than 0.05. The Confidence Intervals are of the 95%. The analyses were performed with the software Statistical SPSS for Windows, v.20.0. Results From all women initially registered with a poor screening, a 20.6% went to Private Health Care regularly, and a 10.2% did not need active following. The cervical screening coverage for the Cerdanyola SAP after the CRICERVA study in the intervention groups was estimated to be at 84%, which represents an increase of the 31% from the baseline coverage. The highest coverage was registered within women with less than 40 years (95.2%) and the lowest in women older than 60 years (64.3%). The strategy that obtained the highest coverage was the GI3 group for all ages. In the analysis by age it was also observed that the coverage before and after the study were higher with women younger than 40 years. The coverage of the control group (GNI) increased in a 9% during the study. The analyses of the personalized interviews show that approximately a 30% of women with screening records went to Private Health Care. The women with the highest educative and economic level are those who mostly go to Private Health Care. The lack of information about the importance of the detection was the most important factor for not following the screening recommendation. The study identified in 2,500 women with criteria of insufficient screening: 18 CIN2, 10 CIN3 and 4 cases of invasive cervical cancer. The economic evaluation of the interventions estimated that the implementation of sending a letter would cost an average of 490€ per thousand women. Conclusions * The CRICERVA study has estimated the population coverage of cervical cancer screening in the Cerdanyola SAP with a mixt approach, which includes the analysis of the electronic clinical history, personalized interviews and a gynecological visit in the frame of a randomized test of intervention. * The analysis of the clinical history and the personalized interviews show that a 34% of the women of the Cerdanyola SAP had a poor screening compared to the Departament de Salut recommendations. * The intervention strategy that obtained the highest coverage included a personalized invitation letter, an informative leaflet and a phone call three days before the visit. * In a population like Catalonia’s, with approximately 40% of women between 30 and 70 years with poor screening, the implementation of the first intervention strategy (sending a letter) would cost 490€ per thousand women. * The CRICERVA Study results are informative; to ease the implementation of efficient strategies that allow a transition from opportunistic screening to planned population strategies. * The clinical history analysis performed in the CRICERVA Study has allowed eliminating a considerable proportion of errors in the register, which would point to the necessity to regularly check the validaty of the clinical electronic medical records to improve the quality of these registering systems.

L'estudi, dividit en dues parts, té com a objectiu comú establir una ruta concisa per a la fibril·lació auricular (FA). El principal objectiu global de les dues parts de l'estudi va ser definir i crear una ruta precisa per a la detecció, el diagnòstic i el tractament de la FA i, per tant, evitar els efectes adversos obvis derivats d'aquesta patologia. Com a resultat principal d'aquest projecte, hem establert que un programa sanitari de recerca de casos, és una eina que ens ajuda augmentar a prevalença i incidència de FA en la nostra població i alhora, hem pogut identificar barreres en la recerca de pacients amb FA. En una altra part de l'estudi, s'ha efectuat una investigació sobre diferents registres clínics, biològics i electrocardiogràfics per així identificar més casos de FA. Hem identificat que el marcador NT-proBNP podria ajudar-nos en el cribratge de FA. Amb totes aquestes dades s'ha establert una ruta més precisa per al diagnòstic de la FA.
El estudio, dividido en dos partes, tiene como objetivo común establecer una ruta concisa para la fibrilación auricular (FA). El principal objetivo global de las dos partes del estudio fue definir y crear una ruta precisa para la detección, el diagnóstico y el tratamiento de la FA y, por lo tanto, evitar los efectos adversos obvios derivados de dicha patología. Como resultado principal de este proyecto, hemos establecido que un programa sanitario de búsqueda de casos, es una herramienta que nos ayuda aumentar a prevalencia e incidencia de FA en nuestra población y a la vez, hemos podido identificar barreras en la búsqueda de pacientes con FA. En otra parte del estudio, se ha efectuado una investigación sobre diferentes registros clínicos, biológicos y electrocardiográficos para así identificar más casos de FA. Hemos identificado que el marcador NT-proBNP podría ayudarnos en el cribado de FA. Con todos estos datos se ha establecido una ruta más precisa para el diagnóstico de la FA
The study, divided into two parts, has the common objective of establishing a concise route for atrial fibrillation (AF). The main overall objective of the two parts of the study was to define and create a precise route for the detection, diagnosis, and treatment of AF and, therefore, to avoid the obvious adverse effects derived from this pathology. As the main result of this project, we have established that a health case search program is a tool that helps us increase the prevalence and incidence of AF in our population and, at the same time, we have been able to identify barriers in the search for patients with AF. In another part of the study, research has been carried out on different clinical, biological and electrocardiographic records in order to identify more cases of AF. We have identified that the NT-proBNP marker could help us in screening for AF. With all these data, a more accurate route has been established for the diagnosis of AF

La fibromiàlgia és una síndrome freqüent que cursa amb dolor crònic generalitzat i altres símptomes com fatiga, alteracions afectives i de la son, alteració d'algunes capacitats cognitives i una notable disminució de la capacitat funcional i interferència en les àrees vitals de l'individu que la pateix. Malgrat els notables avenços científics que s'han assolit en el coneixement d'aquesta síndrome, tant la pròpia fibromiàlgia com els pacients segueixen patint un descrèdit que agreuja el seu patiment i dificulta les relacions amb el sistema sanitari i els serveis socials. Al nostre parer, aquest descrèdit està relacionat, entre d'altres, amb els dubtes sobre la ubicació nosològica de la fibromiàlgia, la manca de credibilitat de la gravetat dels símptomes referits pels pacients i les sospites de simulació, i les explicacions de la malaltia basades en suposades característiques específiques de personalitat que propicien un major dramatisme, impacte de les demandes de l'entorn i un maneig inadequat d'aquests requeriments contextuals. Per tant, els objectius dels estudis d'aquesta tesi s'han dirigit a verificar la possibilitat de diferenciar la fibromiàlgia d'altres trastorns per dolor crònic de presentació clínica similar i de la simulació, a avaluar l'existència de característiques de personalitat pròpies de la fibromiàlgia i, per tant, diferents d'altres trastorns per dolor crònic i d'una malaltia crònica que no cursa amb dolor crònic. Tanmateix, ens va interessar complementar aquest objectiu amb l'avaluació de la influència de les característiques de personalitat dels pacients amb fibromiàlgia en la resposta a un tractament multidisciplinari. Els resultats suggereixen que tant en població espanyola com llatinoamericana, la fibromiàlgia és distingible d'altres trastorns per dolor crònic sobre la base de la simptomatologia somàtica, depressiva i ansiosa, el grau de catastrofisme i la incapacitat funcional que comporten. Aquesta diferenciació no només dona suport a la definició de la fibromiàlgia com una entitat discreta sinó que també facilitaria la seva detecció i tractament precoços. Així mateix, la fibromiàlgia sembla distingible de la simulació tant si l'objectiu del pacient és iniciar un tractament com sol•licitar una compensació econòmica per invalidesa. Aquesta troballa no només contribueix a corregir l'atribució dels símptomes de la fibromiàlgia a motivacions per obtenir beneficis secundaris de tipus econòmic sinó que també pot ajudar a la necessàriament minuciosa tasca de detectar la simulació. Finalment, no es va observar un perfil específic de personalitat en la fibromiàlgia un cop controlat l'efecte de variables de confusió com l'estat psicopatològic. La personalitat va permetre, no obstant, definir dos subgrups de pacients amb diferent resposta al tractament. Aquesta agrupació podria contribuir a millorar el tractament ajudant a dissenyar intervencions més específiques i a millorar altres variables implicades en el procés terapèutic com el compliment de pautes, l'aliança terapèutica o la seqüenciació del tractament.
Fibromyalgia is a common syndrome characterized by widespread chronic pain along with other accompanying symptoms such as fatigue, emotional and sleep disorders, cognitive dysfunction and a remarkable increase of disability and interference in psychosocial domains. In spite of the significant advances in the scientific knowledge of this syndrome attained in recent years, both patients and the diagnosis of fibromyalgia itself endure a discrediting that may worsen patients' suffering and hamper their relations with the health system and social services. In our opinion, this discrediting may be related, among others, to doubts about the legitimacy of the nosologic status of fibromyalgia, suspicions that symptoms are exaggerated or simulated, and explanations of the onset and maintenance of the syndrome based on presumed specific characteristics of personality that foster an abnormal impact of contextual demands and a lower coping ability. Therefore, the studies of this thesis are aimed at assessing: a) if the clinical presentation of the fibromyalgia syndrome is different enough from that of other chronic pain disorders, thus suggesting that fibromyalgia is better understood as a discrete clinical entity; b) if the psychopathological profile observed in fibromyalgia patients allows differentiating them from cases of simulation; and c) if fibromyalgia patients are characterized by a specific personality profile, if personality profiles allow defining subgroups of patients, and if every subgroup shows a different therapeutic response to multidisciplinary treatment. Our results suggest that both in Spanish and Latin American samples, fibromyalgia is distinguishable from other chronic pain disorders on the basis of somatic, depressive and anxiety symptoms, catastrophizing and functional disability. Likewise, fibromyalgia is reliably distinguishable from simulation both if patients have initiated a legal process aimed at obtaining compensation for disability or not. Finally, fibromyalgia patients did not show a specific personality profile once controlled the effect of confusion variables such as psychopathology. The personality assessment allowed, however, the definition of two subgroups of patients showing different therapeutic responses.

INTRODUCCIÓ: A nivell mundial el càncer de còlon i recte (CCR) és el segon i el tercer en freqüència en homes i en dones, respectivament. La seva història natural és coneguda, se sap que habitualment es desenvolupa a partir de pòlips, existint evidències que la seva extirpació redueix la mortalitat causada per aquesta malaltia. Principalment existeixen dues formes per identificar aquestes lesions, per una banda l’exploració directa del còlon utilitzant tècniques endoscòpiques, i per l’altra la realització d’una prova no invasiva per seleccionar els individus als que realitzar l’exploració endoscòpica. A l’actualitat, aquesta prova no invasiva, es basa en la detecció d’hemoglobina en femta (f-Hb), ja sigui a partir de la prova del Guaiac (inespecífica, subjectiva i poc manejable) o bé utilitzant la prova immunoquímica (FIT, del anglès Faecal Immunochemical Testing) molt més específica, objectiva, pràctica i higiènica que la prova del Guaiac. Una de les grans avantatges de la FIT és poder disposar d’un resultat quantitatiu, fet que permet establir valors discriminants per seleccionar la població a la que es realitzarà l’exploració endoscòpica. OBJECTIUS: El principal objectiu d’aquesta Tesi és establir un mètode que permeti estratificar els participants en un programa de cribratge de CCR amb resultat de FIT positiu en funció de la probabilitat de presentar neoplàsia colorectal avançada (NCRA), constituïda per els adenomes de risc intermig i alt i els CCRs. Com a objectius secundaris es van establir identificar diferències entre variables demogràfiques i definir l’eficàcia diagnòstica de la prova per identificar NCRA utilitzant una mostra o dues mostres corresponents a moviments intestinals diferents. RESULTATS: Es varen analitzar de forma retrospectiva 3109 participants inclosos en la primera ronda del programa de detecció precoç de CCR de Barcelona amb FIT positiu (≥20 µg Hemoglobina/g femta), classificant-los en dos grups en funció de la presència o absència a la colonoscòpia de NCRA. L’anàlisi multivariant de regressió logística va identificar el sexe masculí, el grup d’ edat entre 60–69 anys i la concentració de f-Hb com a factors predictius independents de NCRA. Combinant aquests factors es varen establir 16 categories de risc associades a diferents probabilitats d’identificar NCRA. Incrementant 11,46 vegades en aquells participants inclosos en la categoria de major risc (homes entre 60 i 69 anys d’edat i una concentració de f-Hb >177 µg/g) quan es comparava amb els que pertanyien a la categoria de risc més baix (dones de 50 a 59 anys i concentració de f-Hb entre 20 i 32 µg/g). El valor predictiu positiu per NCRA va oscil·lar entre 21,3% i 75,5%. Per altra banda es van estudiar de forma prospectiva 208 pacients simptomàtics als que, prèviament a una colonoscòpia diagnòstica, se’ls va demanar dues mostres de femta de dos moviments intestinals diferents. La colonoscòpia va identificar la presència de NCRA a 29 pacients. Es van observar diferències en funció del sexe, obtenint una millor sensibilitat diagnòstica per NCRA i concentracions més elevades de f-Hb en el grup d’homes quan es comparava amb el de dones. Utilitzant dues mostres per individu s’aconseguia un augment en la sensibilitat diagnòstica, obtenint resultats molt similars valorant el resultat de la primera mostra amb un valor discriminant inferior. CONCLUSIONS: La concentració de f-Hb de la població que participa en un programa de cribratge juntament amb la informació aportada per el sexe i l’edat, permet estratificar el risc de NCRA. La FIT es comporta de forma diferent en funció del sexe i dels grups d’edat. S’observa una eficàcia diagnòstica similar per NCRA tant quan es valora la concentració de f-Hb més elevada de dues mostres com el resultat d’una sola mostra utilitzant un valor discriminant inferior.
INTRODUCTION: Colorectal cancer (CRC) is an important health problem all over the world. In industrialized countries, CRC is the second most common malignancy in men and the third most common in women. Screening for CRC can identify the disease at an earlier stage or at a premalignant phase. The latest generation of fecal immunochemical tests (FIT) allows for quantitation of hemoglobin in feces (f-Hb), allowing for selection of optimal cut-off concentrations. Furthermore the utility of fecal immunochemical tests (FIT) in assessment of symptomatic patients with lower gastrointestinal symptoms has not been well explored. AIMS: We investigated, in a screening setting, whether individuals with positive results from quantitative FITs, in combination with other factors, could be identified as being at greatest risk for advanced colorectal neoplasia (ACRN). We also evaluated the diagnostic yield for ACRN in symptomatic patients using the first of two FIT samples (FIT/1) and the higher concentration of two FIT samples (FIT/max). RESULTS AND CONCLUSIONS: Median fecal hemoglobin concentrations were significantly higher in participants with ACRN compared with participants with non ACRN. Positive predictive values for ACRN, determined using arbitrary fecal hemoglobin concentrations, differed with sex and age. Multivariate logistic regression analysis identified male gender, older age (60–69 y) and fecal hemoglobin concentration as independent predictive factors for ACRN. Combining these factors, we identified 16 risk categories associated with different probabilities of identifying ACRN. Regarding to the symptomatic cohort, colonoscopy detected ACRN in 29 patients. In these patients, FIT/1 and FIT/max were significantly higher than in patients with low-risk adenoma. We observed differences between gender, obtaining the highest sensitivity and the highest f-Hb concentration in men when compared with women. Moreover, the diagnostic yield of collecting two samples for FIT can be achieved with one sample, albeit using a lower f-Hb cut-off.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que un tercio de los pacientes con infección por VIH en Europa no están diagnosticados. Este infradiagnóstico se traduce en transmisibilidad de la infección, diagnósticos tardíos, peor respuesta al tratamiento, mayor morbi-mortalidad y mayores costes de atención sanitaria. La detección sistemática del VIH en pacientes con condiciones indicadoras (CI) es una propuesta para aumentar la detección de la infección por VIH. Los estudios indican que, en el año anterior al diagnóstico de VIH, en más de la mitad de todas las personas que asistieron a los Centros de Atención Primaria (CAP) con síntomas de condiciones indicadoras la prueba de VIH no fue realizada. El HIV Indicator Diseases Across Europe Study (HIDES), realizado en 3 588 sujetos entre octubre de 2009 y febrero de 2011, mostró que la prevalencia del VIH en las ocho CI evaluadas era muy superior al 0,1 %, el umbral por encima del cual el cribado a la población general se considera coste–efectiva. Estos estudios condujeron a recomendaciones nacionales e internacionales para alentar las solicitudes de pruebas de VIH guiadas por CI en Atención Primaria según la prevalencia del VIH en estas patologías, su coste–efectividad y la sostenibilidad de la atención médica. Sin embargo, a pesar de estas recomendaciones y otros esfuerzos para promover la prueba del VIH entre las personas en riesgo, las tasas de realización de la prueba se han mantenido bajas. Los CAP en España son el punto de entrada al sistema de salud. Se especializan en prevención y suponen el recurso de atención médica más utilizado por la población general para la realización de la prueba del VIH. En 2008, el Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic de Barcelona y tres CAP crearon una Unidad de Cuidado Compartido (UCC) multidisciplinaria para mejorar la comunicación, la colaboración y la optimización de la atención de los pacientes infectados por el VIH. En 2012, en estos CAP realizamos un estudio retrospectivo en el que se observó que, después de una intervención mediante sesiones formativas y la participación en el estudio HIDES, la tasa de solicitudes de pruebas de VIH guiadas por cuatro CI (herpes zoster, eccema seborreico, síndrome de mononucleósico y leucopenia/trombocitopenia) aumentó de 3,9 % a 11,8 % (P < 0,0001). A pesar de la intervención, el cribado siguió sin realizarse en 88,2 % de los pacientes. Se estimó que, si se hubiera realizado la prueba del VIH a todos los pacientes que habían padecido de novo una de estas CI durante el periodo de estudio (n = 1 219), se habrían diagnosticado 25 nuevos casos de VIH. Este hecho sugería que se debían introducir medidas adicionales para incrementar el cribado mediante CI de VIH en la práctica clínica habitual de Atención Primaria. Las alertas informáticas llevan años utilizándose en AP para dar apoyo y mejorar la toma de decisiones clínicas. Han sido utilizadas en otros ámbitos como farmacia, riesgo cardiovascular, administración de inmunizaciones, etc. En nuestro país nunca antes habían sido utilizadas para el diagnóstico de pacientes VIH en atención primaria mediante CI, mientras que en otros países sí se habían empleado para ofrecer la prueba con mejoras significativas. En este contexto, en los mismos CAP que habían participado en el estudio previo, se instauró un aviso que consistía en una alerta informática que instaba al médico de familia a solicitar una serología de VIH en el momento de diagnosticar una CI. Se amplió el número de CI evaluadas. Esta alerta estuvo en marcha durante 10 meses y se comparó con datos previos a la instalación de la misma. Se evidenció un incremento muy significativo (de 12,6 % a un 35,6 %) de la proporción de pruebas de VIH realizadas. Después de la retirada de alerta pudimos constatar una reducción de las solicitudes al 17,9 %. El análisis predictivo multivariado de solicitud de la prueba del VIH evidenció que la alerta fue el factor más asociado a la solicitud de la prueba con un Odds Ratio (OR) 3,36. La alerta resultó una buena forma de aplicar a la práctica clínica real el cribado de VIH mediante CI y demostró ser un método sencillo, barato y fácil introducir para fomentar la realización de la prueba del VIH en la población general. Se diagnosticaron nuevas infecciones de VIH, con un elevado ratio de positividad. Los resultados sugieren que esta estrategia podría ser útil para aumentar el número de solicitudes de VIH guiadas por condiciones indicadoras en los centros de Atención Primaria.
Our research group collaborated in HIDES I study [1,2] and in 2012 we conducted a retrospective study comparing the rate of HIV test requests guided by HIV Indicator conditions (IC) according to their standard of care (2008) and after formative sessions. In 2008 the number of HIV tests in patients with one of the selected IC was 3.9%, and rose to 11.8% in 2012 (P<.0001) [3]. Subsequently, we conducted an interventional study [4] in 2015 to assess the impact on the proportion of HIV tests requested after the introduction of an electronic prompt instructing primary healthcare physicians to request an HIV test when diagnosing predefined IC. Patients aged 18-65 years without HIV infection and with a new diagnosis of the evaluated ICs were included. The results were compared with pre-prompt (2012) and post-prompt data (2016). During the period of the prompt, 832 patients presented one of the studied IC. HIV tests were requested in 296 individuals and blood tests made in 238. The number of HIV tests requested based on evaluated IC increased from 12.6% in 2012 to 35.6% in 2015 (p<0.001) and fell to 17.9% after removal of the prompt in 2016 (p<0.001). The most important predictor for HIV test request was the electronic prompt (OR 3.36, 95%CI 2.70-4.18). For the first time, an electronic prompt was used to systematize the screening of HIV- infected patients using indicator conditions in primary healthcare (PHC) centers. Implementation of the electronic prompt led to a significant increase in requests for HIV tests compared with the pre-prompt period and there was a significant decrease after the prompt was removed. Our results suggest that this strategy could facilitate HIV screening to general practitioners. These results should encourage future research on ensuring the accuracy and effectiveness of electronic clinical decision (CDS) system alerts that maximize IC-guided HIV testing in PHC centers. 1. Sullivan AK, Raben D, Reekie J, Rayment M, Mocroft A, Esser S et al. Feasibility and effectiveness of indicator condition-guided testing for HIV: results from HIDES I (HIV indicator diseases across Europe study). PLoS One 2013; 8(1):e52845. 2. Menacho I, Sequeira E, Muns M, Barba O, Leal L, Clusa T et al. Comparison of two HIV testing strategies in primary care centres: indicator-condition-guided testing vs. testing of those with non-indicator conditions. HIV Med. 2013 Oct; 14 Suppl 3:33-7. 3. Cayuelas-Redondo L, Menacho-Pascual I, Noguera-Sánchez P, Goicoa-Gago C, Pollio-Peña G, Blanco-Delgado R et al. Indicator condition guided human immunodeficiency virus requesting in primary health care: results of a collaboration. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 Dec; 33(10):656-62. 4. Cayuelas Redondo L, Ruíz M, Kostov B, Sequeira E, Noguera P, Herrero MA et al. Indicator condition-guided HIV testing with an electronic prompt in primary healthcare: a before and after evaluation of an intervention. Sex Transm Infect 2019;0:1–6. doi:10.1136/sextrans-2018-053792 Available: https://sti.bmj.com/content/95/4/238.long

L’envelliment està associat a canvis cognitius globals, que en ocasions progressen al deteriorament cognitiu lleu o a la demència, sent la malaltia d’Alzheimer la més prevalent. És fonamental fer una detecció precoç dels canvis cognitius associats a l’envelliment per discriminar alteracions que puguin fer sospitar l’inici d’una demència per tal d’alentir el procés neurodegeneratiu. Les proves d’screening cognitiu són eines útils i ràpides amb aquesta finalitat però cal que siguin més sensibles i específiques per orientar correctament el diagnòstic. Progressivament cal anar fent el seguiment del rendiment cognitiu per identificar possibles involucions. L’efecte de la pràctica i l’aprenentatge de les proves neuropsicològiques utilitzades habitualment dificulta poder fer un seguiment adequat del deteriorament cognitiu. Objectiu: Estudiar la contribució de diferents proves neuropsicològiques en la detecció dels canvis involutius del procés d’envelliment, així com en l’estudi de l’evolució a nivell clínic del deteriorament cognitiu lleu i la malaltia d’Alzheimer. Mètode: S’han dissenyat tres estudis que es fonamenten en la detecció precoç i el seguiment evolutiu del deteriorament cognitiu. En el primer estudi s’han comparat tres proves d’screening (MMSE, MoCA i PD-CRS). Els participants han estat 126 persones d’entre 42 i 89 anys de diferents Serveis de Neurologia que s’han dividit en quatre grups diagnòstics. En el segon estudi han participat 250 persones cognitivament sanes d’entre 40 i 89 anys. S’ha analitzat l’evolució de l’atenció i la velocitat de processament al llarg de l’envelliment i s’ha estandarditzat la versió més actual del MoCA. En el tercer estudi s’han creat, validat i normalitzat noves proves d’avaluació neuropsicològica comptant amb la participació de 250 persones cognitivament sanes d’edats compreses entre 40 i 89 anys. Resultats: Del primer estudi s’extreu que la PD-CRS és l’eina amb major sensibilitat i especificitat per detectar el DCL i la malaltia d’Alzheimer. En el segon estudi s’ha observat que la reserva cognitiva té un clar efecte sobre el rendiment en la capacitat atencional i la velocitat de processament. Així mateix, s’ha obtingut una bona fiabilitat en la mostra en el MoCA 8.1 amb una interferència de l’edat i del nivell educatiu sobre els resultats. Les noves proves d’avaluació cognitiva creades, validades i normalitzades en el tercer estudi ofereixen resultats consistents com a alternatives clíniques a l’ús dels instruments d’avaluació neuropsicològica més habituals en el diagnòstic i seguiment del deteriorament cognitiu. Conclusió: Per fer una detecció precoç del deteriorament cognitiu cal disposar de major diversitat de proves d’avaluació neuropsicològica amb una alta sensibilitat i especificitat. Aquestes han de comptar amb validesa tant psicomètrica com clínica per contribuir a un millor seguiment evolutiu del procés d’envelliment i del deteriorament cognitiu.
Introducción: El envejecimiento está asociado a cambios cognitivos globales, que en ocasiones progresan al deterioro cognitivo leve o a la demencia, siendo la enfermedad de Alzheimer la más prevalente. Es fundamental hacer una detección precoz de los cambios cognitivos asociados al envejecimiento para discriminar alteraciones que puedan hacer sospechar el inicio de una demencia con el fin de ralentizar el proceso neurodegenerativo. Las pruebas de screening cognitivo son herramientas útiles y rápidas con este fin, pero tienen que ser más sensibles y específicas para orientar correctamente el diagnóstico. Progresivamente hay que ir haciendo el seguimiento del rendimiento cognitivo para identificar posibles involuciones. El efecto de la práctica y el aprendizaje de las pruebas neuropsicológicas utilizadas habitualmente dificulta poder hacer un seguimiento adecuado del deterioro cognitivo. Objetivo: Estudiar la contribución de diferentes pruebas neuropsicológicas en la detección de los cambios involutivos del proceso de envejecimiento, así como en el estudio de la evolución a nivel clínico del deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer. Método: Se han diseñado tres estudios que se fundamentan en la detección precoz y el seguimiento evolutivo del deterioro cognitivo. En el primer estudio se han comparado tres pruebas de screening (MMSE, MoCA y PD-CRS). Los participantes han sido 126 personas de entre 42 y 89 años de diferentes Servicios de Neurología que se han dividido en cuatro grupos diagnósticos. En el segundo estudio han participado 250 personas cognitivamente sanas de entre 40 y 89 años. Se ha analizado la evolución de la atención y la velocidad de procesamiento a lo largo del envejecimiento y se ha estandarizado la versión más actual del MoCA. En el tercer estudio se han creado, validado y normalizado nuevas pruebas de evaluación neuropsicológica contando con la participación de 250 personas cognitivamente sanas de edades comprendidas entre 40 y 89 años. Resultados: Del primer estudio se extrae que la PD-CRS es la herramienta con mayor sensibilidad y especificidad para detectar el DCL y la enfermedad de Alzheimer. En el segundo estudio se ha observado que la reserva cognitiva tiene un claro efecto sobre el rendimiento en la capacidad atencional y la velocidad de procesamiento. Así mismo, se ha obtenido una buena fiabilidad en la muestra en el MoCA 8.1 con una interferencia de la edad y del nivel educativo sobre los resultados. Las nuevas pruebas de evaluación cognitiva creadas, validadas y normalizadas en el tercer estudio ofrecen resultados consistentes como alternativas clínicas al uso de los instrumentos de evaluación neuropsicológica más habituales en el diagnóstico y seguimiento del deterioro cognitivo. Conclusión: Para hacer una detección precoz del deterioro cognitivo es necesario disponer de mayor diversidad de pruebas de evaluación neuropsicológica con una alta sensibilidad y especificidad. Estas deben contar con validez tanto psicométrica como clínica para contribuir a un mejor seguimiento evolutivo del proceso de envejecimiento y del deterioro cognitivo.
Aging is associated with global cognitive changes, which sometimes progress to mild cognitive impairment or dementia, with Alzheimer’s disease being the most prevalent. It is essential to make early detection of the cognitive changes associated with aging to discriminate alterations that may suggest the onset of dementia to slow down the neurodegenerative process. Cognitive screening tests are useful and quick tools for this purpose but they need to be more sensitive and specific to guide properly the diagnosis. Gradually, cognitive performance needs to be monitored to identify possible involutions. The effect of the practice and learning of commonly used neuropsychological tests makes it difficult to follow up cognitive decline properly. Objective: To study the contribution of different neuropsychological tests in the detection of the involutive changes of the aging process, as well as in the study of the clinical evolution of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Method: Three studies have been designed based on the early detection and follow up of cognitive impairment. In the first study, three screening tests (MMSE, MoCA, and PD-CRS) were compared. The participants were 126 people between 42 and 89 years old from different Neurology Services who have been divided into four diagnostic groups. The second study involved 250 cognitively intact people between 40 and 89 years old. The evolution of attention and processing speed throughout aging has been analyzed and the most current version of the MoCA has been standardized. In the third study, new neuropsychological assessment tests were created, validated, and standardized with the participation of 250 cognitively intact people between 40 and 89 years old. Results: From the first study, we conclude that the PD-CRS is the tool with greater sensitivity and specificity to detect MCI and Alzheimer’s disease. In the second study it has been observed that cognitive reserve has a clear effect on performance on attentional capacity and processing speed. Likewise, good reliability was obtained in the sample in MoCA 8.1 with an impact on age and educational level on the results. The new cognitive tests created, validated and standardized in the third study offer consistent results as clinical alternatives to the use of the most common neuropsychological assessment instruments in the diagnosis and follow-up of cognitive impairment. Conclusion: In order to make an early detection of cognitive impairment, it is necessary to have a greater diversity of neuropsychological evaluation tests with a high sensitivity and specificity. These must-have both psychometric and clinical validity to contribute to a better follow-up of the aging process and cognitive impairment.

La prematuridad ha ido en aumento en estos últimos años en nuestro país y conlleva una serie de patologías que tienen que ser controladas como la retinopatía de la prematuridad. Dicho control se lleva a término mediante el cribaje de la retinopatía de la prematuridad que consiste en un fondo de ojo previa medicación para provocar midriasis. Dicha medicación no está exenta de efectos secundarios. El personal de enfermería observó que recién nacidos pretérmino el día de la exploración presentaban apneas, desaturaciones, bradicardias y retenciones gástricas en mayor proporción que otros días. La literatura no reflejaba dicho evento; ni que pudiera tratarse de efectos secundarios. Se diseñó un estudio retrospectivo que se planteó dos objetivos: primero confirmar el aumento de eventos y segundo intentar averiguar si la causa podía ser debida a los efectos secundarios de los colirios. Para el primer objetivo se compararon el número de eventos (apneas, bradicardias, desaturaciones y retenciones gástricas) que realizaba un mismo recién nacido entre periodo control de 24 horas y periodo post-exploración de otras 24 horas y para el segundo objetivo se decidió comparar dos pautas de dilatación con diferente cantidad de fármaco administrada. Una pauta A con 3 gotas de cilopentolato al 0,5% y 3 gotas de fenilefrina al 2.5% y una pauta B con una gota de ciclopentolato al 0,2% y una gota de fenilefrina al 1%. Con un total de 208 pacientes (104 para pauta A y 104 para pauta B) que proporcionaron un total de 575 exploraciones (273 para pauta A y 302 para pauta B), se realizó un primer estudio mostrando el primer contacto con la medicación en su primera exploración y un segundo estudio incluyendo todas las exploraciones de fondo de ojo realizadas. Se tuvieron en cuenta otras causas que pudieran ocasionar los eventos para poder establecer la homogeneidad entre ambas pautas de tratamiento para su análisis, si los grupos no eran homogéneos, se realizaba ajuste estadístico. Se realizaron modelos de regresión binomial negativa con datos pareados para el análisis. El resultado para el primer objetivo mostró un aumento de los eventos el día de la exploración en ambas pautas con diferencias significativas tanto para la primera exploración, como por ejemplo las desaturaciones con una razón de tasas de incidencia o IRR de 1,02 (IC 95% 1,01 - 1,02) en la pauta A, un IRR 1,02 (IC95% 1,02 -1,03) en la pauta B o las apneas en el momento inmediatamente posterior a la exploración IRR de 2,02 (IC 95% 1,16 - 3,52) en la pauta A, un IRR 1,87 (IC95% 1,27 -2,73) en la pauta B. Para el resto de las exploraciones también se confirmó dicho aumento de eventos el día de la exploración del fondo de ojo; como por ejemplo las apneas con un IRR de 1,16 (IC 95% 1,09 - 1,24) en la pauta A, un IRR 1,22 (IC95% 1,15 -1,31). El resultado para el segundo objetivo mostró una tendencia a la reducción con la pauta B de los eventos en todas las variables el día de la exploración al comparar ambas como por ejemplo las desaturaciones con un IRR 0,98 (IC95% 0,87 – 1,09) y tan sólo obteniendo sólo un resultado estadísticamente significativo en la variable de retenciones gástricas intervalo nocturno con un IRR de 0,49 (IC 95% 0,28 - 0,84). En conclusión, queda confirmado la exploración es molesta para los recién nacido pretérmino y es necesario aplicar las mejoras de confort y la menor medicación posible que sea efectiva para minimizar dichos efectos secundarios.
It was designed a retrospective study with two objectives: First one to confirm the increase of events and the second one trying to figure out whether the cause could be due to side effects of the eye drops. For the first objective, the number of events (apneas, bradycardias, desaturations and gastric retentions) performed by the same infant between the 24-hour control period and the post-exploration period of another 24 hours was compared and for the second objective it was decided to compare two Patterns of dilatation with different amount of drug administered. A pattern A with 3 drops of 0,5% cilopentolate and 3 drops of 2.5% phenylephrine and a pattern B with a drop of cyclopentolate 0.2% and a drop of 1% phenylephrine. A total of 208 patients (104 for pattern A and 104 for pattern B) who provided a total of 575 explorations (273 for pattern A and 302 for pattern B), performed a first study showing the first contact with the medication in their First exploration and a second study including all the explorations performed. Other causes were taken into account that could cause those events, in order to establish the homogeneity between the two treatment regimens for their analysis if the groups were not homogeneous, statistical adjustment was made. Negative binomial regression models were used with paired data for the analysis. The result for the first objective showed an increase in the events on the day of the exploration in both patterns with significant differences for the first exploration, such as desaturations with an Incidence Rate Ratio or IRR of 1.02 (95% CI 1.01-1 , 02) in pattern A, an IRR 1.02 (95% CI 1.02 -1.03) in the B pattern or apneas at the time immediately after the IRR scan of 2.02 (95% CI 1, 16 - 3.52) in pattern A, an IRR 1.87 (IC95% 1.27 -2.73) in pattern B. For the rest of the explorations also confirmed that increase of events the day of the exploration; such as apneas with an IRR of 1.16 (95% CI 1.09 - 1.24) in pattern A, an IRR 1.22 (95% CI 1.15 -1.31). The result for the second objective showed a tendency to reduction with pattern B of the events in all variables on the day of the exploration when comparing both such as desaturations with an IRR 0.98 (95% CI 0.87 - 1.09) and only obtaining only a statistically significant result in the gastric retention variable in nocturnal interval with an IRR of 0.49 (95% CI 0.28-0.84). In conclusion, it is confirmed that exploration is bothersome for preterm newborns and it is necessary to apply comfort improvements and the smallest possible medication that is effective to minimize such side effects.

THESIS SUMMARY:

BACKGROUND:

Abnormal ductus venosus flow at 11-13 weeks has been associated to fetal chromosomal abnormalities and cardiac defects.
The hypothesis of the studies is that flow through the ductus venosus can be assessed routinely at 11-13 weeks of gestation and that abnormal flow at this scan can help identify fetal chromosomal and structural defects as well as adverse pregnancy outcome.

STUDIES:
In the first study, ten sonographers received practical training in accurate assessment of the ductus venosus and performed 300 examinations each. The sonographers required an average of 80 examinations before they could successfully examine the ductus venosus flow.

In the second study ductus venosus flow was assessed immediately before chorion villous sampling (CVS) in fetuses with nuchal translucency (NT) thickness of 3.5 mm or more. A fetal echocardiography was performed in euploid fetuses at 11-13 weeks and/or 18-22 weeks. Reverse or absent flow during atrial contraction was observed in 68.8% of the fetuses with cardiac defects and in 22.9% with no cardiac defects.

In the third study screening by the combined test was performed in singleton pregnancies, including 19,614 with euploid fetuses, 122 with trisomy 21, 36 with trisomy 18, 20 with trisomy 13 and 8 with Turner syndrome. We examined the performance of two screening strategies: firstly, assessment of the a-wave in all patients and secondly, first-stage screening using the combined test in all patients followed by second-stage assessment of the a-wave only in those with an intermediate risk of 1 in 51 to 1 in 1,000 after the first-stage. Reversed a-wave was observed in 3.2% of the euploid fetuses and in 66.4%, 58.3%, 55.0% and 75.0% of fetuses with trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome, respectively. Inclusion of ductus venosus flow in all pregnancies would detect 96%, 92%, 100% and 100% of trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome, respectively, at a false positive rate of 3%. The same detection rates were achieved with the two-stage strategy at a false positive rate of 2.6%.

In the fourth study the patients were subdivided into five groups: normal outcome (n=10,120), miscarriage or fetal death (n=185), abnormal karyotype (n=95), major cardiac (n=20) or non-cardiac defect (n=70). The prevalence of reversed a-wave was significantly higher in the groups with miscarriage or fetal death (10.8%), abnormal karyotype (62.1%) and fetal cardiac defect (25.0%) but not non-cardiac defect (4.3%) than in the normal outcome group (3.7%).

The fifth study was a prospective study in 516 dichorionic and 179 monochorionic twin pregnancies. The prevalence of reversed a-wave in the fetal ductus venosus was compared between monochorionic and dichorionic pregnancies and between those with and without pregnancy complications. The prevalence of reversed a-wave in at least one of the fetuses was significantly higher in monochorionic than in dichorionic pregnancies (18.4% vs. 8.3%, p<0.001) and in pregnancies complicated by miscarriage (28.6%, p=0.005), fetal aneuploidy (70.0%, p<0.001) and twin-to-twin-transfusion syndrome (TTTS) (38.5%, p<0.001) compared to the pregnancies with two healthy live births (7.7%). Pregnancy outcome was normal in 76.7% dichorionic and in 42.4% monochorionic twins with reversed a-wave in at least one of the fetuses.

CONCLUSIONS:
After an extensive supervised training, ductus venosus flow assessment can be incorporated into the first trimester scan, where it improves the performance of screening for chromosomal defects and cardiac defects, and it helps to identify the fetuses with a higher risk of death. Similarly, in twin pregnancies ductus venosus assessment identifies the pregnancies with a higher risk of having a fetus with an aneuploidy, those with a higher risk of miscarriage, and those that will subsequently develop TTTS.

KEY WORDS: Ductus venosus, First trimester, Chromosomal abnormality, Cardiac effect, Adverse outcome, Twin pregnancy

INTRODUCTION: Almost 38 million people were living with HIV at the end of 2020, 73% of whom were estimated to be receiving antiretroviral therapy (ART). The face of HIV has changed greatly since the first highly effective ART regimens were introduced in 1996, and PLHIV who initiate ART at a sufficiently early disease stage have a near-normal life expectancy. Yet their lives are markedly different in some ways from the lives of people without HIV. The prevalence of multimorbidity is higher in PLHIV than in the general population, with a wide range of infectious and noninfectious conditions contributing to the multimorbidity burden. PLHIV report being troubled by uncertainty about the future, and have high levels of depression and anxiety. Furthermore, even among PLHIV who have responded well to ART, some studies have documented poorer health-related quality of life (HRQoL) in comparison to that of the general population. PLHIV also report experiencing a high symptom burden, social isolation and multiple forms of HIV-related stigma. Improving the health and HRQoL of PLHIV in the context of high uptake of ART is the ultimate goal of the group of studies presented in the following thesis, which describes the development and piloting of a novel patient-reported outcome measure (PROM) for use in HIV clinical care in Spain. This work is timely because of the pressing need to rethink conventional approaches to HIV care in Spain and many other countries. From the mid-1990s onward, healthcare providers and public health experts have emphasised the importance of using ART to reduce viremia in PLHIV, while giving less attention to other health-related issues in this population. However, with growing awareness of the high burden and health effects of these other issues, it has become clear that conventional criteria for assessing the effectiveness of HIV care in terms of viral load outcomes and HIV-related mortality are insufficient. There are growing calls by researchers, PLHIV and other stakeholders for the HIV community to recognise the quality of life of PLHIV as a major healthcare concern. This changing paradigm is reflected in the UNAIDS Global AIDS Strategy for 2021–2026, which addresses “optimizing quality of life and well-being across the life-course”. Integrating people-centred healthcare principles and standards into clinical practice is an essential strategy for improving the HRQoL of PLHIV who are engaged in care. Taking a people-centred approach entails giving attention to the health-related issues that matter to individual PLHIV rather than merely focusing on how to halt HIV disease progression. There must be effective communication between patients and healthcare providers in order for patients’ needs and preferences to meaningfully inform their interactions with health systems. Various research findings call into question whether HIV care providers sufficiently understand their patients’ concerns. Studies have documented providers’ lack of awareness of clinically important symptoms in PLHIV patient populations, and PLHIV have reported communication barriers with their providers. There is also evidence that HIV care providers and PLHIV may not be in agreement about healthcare priorities. At the time of this writing, various stakeholders had published recommendations and guidance regarding the health-related needs of PLHIV beyond viral suppression, and the World Health Organization’s draft 2022–2030 strategy on HIV calls on countries to “address chronic care needs of adults and children living with HIV”. Clinical tools are needed to support healthcare providers in implementing this vision. PROMs can make an important contribution to the next chapter of HIV care by providing a structured mechanism for PLHIV to directly express health-related concerns to healthcare providers. PROMs may address a wide range of health-related issues and may be administered via interview, paper-based forms, or digital devices such as touch-screen tablets. Historically, they have had a more prominent role in research than in clinical practice. In recent years, there has been increasing interest in the potential for PROMs to contribute to clinical management across different healthcare fields, in part because of greater awareness of the principles of people-centred healthcare. When PROMS are used effectively in clinical practice, benefits may include greater provider awareness of health issues, improved patient-provider communication, more effective symptom management, and better health and HRQoL outcomes. There is currently an unmet need for short broadly focused PROMs that can give healthcare providers a convenient means of identifying disparate health-related challenges commonly experienced by PLHIV. The general objective of the body of research presented in this thesis is to design and pilot a PROM instrument that can be used in routine clinical practice to identify issues undermining the health-related quality of life of PLHIV in Spain, thus aiding health systems in responding more effectively to the long-term needs of this population beyond antiretroviral therapy. METHODS: The research presented in this thesis is based on three studies, which are presented in four articles. The first study was a policy survey that collected data from one expert in each of six European countries to investigate health system capacity to monitor aspects of healthcare such as mental health and psychosocial services. Findings are reported in Article 1. The second study used an observational cross-sectional ex-post-facto study design to validate the Spanish version of WHOQOL-HIV-BREF, a widely used HIV-specific HRQoL PROM, and to explore the HRQoL of Spanish PLHIV. Findings are reported in Article 2. The third study focused on the development of the CST-HIV in accordance with standard instrument development procedures. Findings from the first two phases of the study process, a literature review and a qualitative investigation of PLHIV and healthcare provider perceptions of issues that undermine the well-being of PLHIV in Spain, are reported in Article 3. Findings from the latter phases, including a Spanish pilot study assessing the psychometric properties of the new instrument, are reported in Article 4. RESULTS: The first article reports on a policy survey that investigated the national monitoring of HIV care issues in six European countries: Estonia, Italy, the Netherlands, Slovenia, Sweden and Turkey. The survey was administered in April–June 2018, with one purposively selected expert in each country providing information about health system monitoring capacity in relation to issues such as comorbidities, HRQoL, psychosocial services, and HIV-related discrimination in healthcare settings. According to respondents, only two countries (Slovenia and Sweden) had the capacity to monitor indicators addressing the screening, diagnosis and treatment of anxiety and depression. None of the respondents reported the use of national- level indicators to monitor the provision of psychosocial services. Respondents from three countries (the Netherlands, Slovenia and Sweden) indicated that their national monitoring systems had the capacity to report on the HRQoL of PLHIV. The second article reports on the validation of WHOQOL-HIV-BREF in a nationally representative sample of PLHIV in Spain (N=1,462) and on the HRQoL of this population. Data were collected between October 2016 and April 2017. Psychometric testing demonstrated that the Spanish version of the instrument has adequate construct, convergent and concurrent validity. Female study participants and heterosexual study participants had poorer HRQoL in comparison to their counterparts, as did people with low socioeconomic status, people who had been living with HIV for a longer period of time, and people older than 50. The third article reports on the literature review findings and focus group discussion findings that informed the early development of the CST-HIV. The literature review documented high prevalence of symptoms such as sleep-related problems, fatigue, and pain in PLHIV populations, and also identified studies that showed symptom burden and other issues such as social support, emotional health and material security to be associated with HRQoL in PLHIV. An analysis of data from the focus group discussions, two with HIV service providers (N=8 per group) and two with PLHIV (N=8 and N=7), identified a number of broad categories of issues impacting the HRQoL of PLHIV. The issues emphasised the most by both categories of focus group participants were social problems including HIV-related stigma and discrimination, sleep-related problems, fatigue, pain, and emotional distress. The fourth article reports on the entire CST-HIV instrument development process, including the definition of domains, development of potential items, expert assessment of items, cognitive debriefing interviews with eight PLHIV, and validation of the instrument in a cohort of 226 PLHIV in Spain. The eight domains chosen for the initial pilot instrument were anticipated stigma, emotional distress, sexuality, social support, material deprivation, sleep/fatigue, cognitive problems, and physical symptoms. Pilot findings confirmed the suitability of these domains, and led to the selection of three items per domain from among the 40 items used in the pilot instrument. The resulting 24-item instrument met standards for content, face, construct, convergent and concurrent validity. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: The results of this thesis contribute to ongoing efforts to reorient HIV care to address the wide-ranging physical, emotional and social issues that challenge people who are living with HIV on a long-term basis. The PROM developed through this research, the CST-HIV, shows adequate preliminary validity and is currently undergoing additional validation to strengthen the evidence supporting its use in routine clinical care. To our knowledge, it is one of only three short validated instruments developed specifically to support HIV care providers in identifying a wide range of health-related issues that affect the well-being of PLHIV, and the only such instrument developed in Spain. The CST-HIV was developed through a methodologically rigorous process that closely followed best practices for instrument development. It displayed good psychometric properties in pilot testing, as well as evidence of convergent and concurrent validity. Its brevity and simplicity allow for rapid completion by clinic patients and easy assessment of data by healthcare workers. In light of these considerations, the research team anticipates that the CST-HIV has the potential to meaningfully inform HIV care in Spain, and perhaps also in other countries with similar social, cultural, epidemiological and health system contexts. Methodologically rigorous studies are needed to assess how the use of the CST-HIV affects specific dimensions of the clinical experience such as patient-provider communication, clinical decision-making, and health and HRQoL outcomes. Commonalities and differences can be observed when the CST-HIV is compared to two other short, broadly focused PROMS developed to support the clinical care of PLHIV: the Positive Outcomes PROM, developed in England and Ireland, and the Short-Form HIV Disability Questionnaire, developed in Canada. It is not known how differences among PLHIV and healthcare providers in Spain and these other settings might be reflected in differences across the CST-HIV and these other two instruments. Thus, an open question that should inform future research and practice in this area is whether one instrument or another might be a better “fit” with the self-defined needs of PLHIV and healthcare providers in other countries. In sum, the CST-HIV is a promising new tool for improving healthcare for PLHIV in Spain. Its relevance for HIV care in other countries should be explored. Researchers must engage with policy-makers and affected communities to maximise the potential for PROMs of this nature to contribute to advancing the multidimensional health and HRQoL of PLHIV, consistent with the World Health Organization’s vision of health as “a state of complete physical, mental and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity”.
INTRODUCCIÓN: Casi 38 millones de personas vivían con VIH a finales del 2020, de los cuales se estima que el 73% estaban recibiendo terapia antirretroviral (TAR). El panorama del VIH ha cambiado enormemente desde que se introdujeron los primeros, altamente efectivos regímenes de TAR en 1996 y las personas con VIH que inician TAR en una etapa suficientemente temprana de la enfermedad tienen una esperanza de vida casi normal. Sin embargo, sus vidas son notablemente diferentes de alguna manera en comparación con las personas sin VIH. La prevalencia de multimorbilidad es mayor en personas con VIH que en la población general, con una amplia gama de enfermedades infecciosas y no infecciosas que contribuyen a la carga de multimorbilidad. Las personas con VIH reportan que se preocupan por la incertidumbre sobre el futuro y tienen altos niveles de depresión y ansiedad. Además, incluso entre las personas con VIH que han respondido bien al TAR, algunos estudios han documentado una peor calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en comparación con la población general. Las personas con VIH también reportan sentir una alta carga de síntomas, aislamiento social y múltiples formas de estigma relacionado con vivir con VIH. Mejorar la salud y CVRS de personas con VIH en un contexto de alta captación de TAR es el objetivo final del grupo de estudios presentados en la siguiente tesis, la cual describe el desarrollo y pilotaje de una nueva medida de resultado reportado por el paciente (por sus siglas en inglés, PROM - patient-reported outcome measure) para su uso en la atención clínica del VIH en España. Este trabajo es oportuno debido a la necesidad apremiante de repensar el abordaje convencional de la atención del VIH en España y muchos otros países. A partir de mediados de la década de los 90, los proveedores de atención médica y expertos en salud pública han enfatizado la importancia de usar el TAR para reducir la viremia en personas con VIH, prestando menos atención a otros temas relacionados con la salud en esta población. Sin embargo, debido a la conciencia creciente sobre las altas cargas y los efectos de salud de estas otras cuestiones, ha quedado claro que los criterios convencionales para evaluar la efectividad de la atención del VIH en términos únicamente en resultados de carga viral y mortalidad relacionada con el VIH son insuficientes. Hay llamadas crecientes a reconocer la calidad de vida de las personas con VIH como una preocupación importante de atención médica por parte de investigadores, personas viviendo con VIH y otras partes interesadas en la comunidad del VIH. Este paradigma cambiante se refleja en la Estrategia Mundial sobre el Sida 2021-2026 del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/Sida (ONUSIDA), que aborda "optimizar la calidad de vida y el bienestar a lo largo del curso de la vida". La integración de estos principios y estándares de atención médica centrados en las personas en la práctica clínica es una estrategia esencial para mejorar la CVRS de personas con VIH que están recibiendo cuidado. Un abordaje centrado en la persona conlleva prestar atención a las cuestiones relacionadas con la salud que son importantes para una persona viviendo con VIH en lugar de simplemente centrarse en cómo detener la progresión de la enfermedad del VIH. Debe haber comunicación efectiva entre pacientes y proveedores de atención médica para que las necesidades y preferencias de los pacientes informen de manera significativa sus interacciones con los sistemas de salud. Varios hallazgos de investigación cuestionan si los proveedores de atención del VIH comprenden suficientemente las preocupaciones de sus pacientes. Varios estudios han documentado la falta de conocimiento de los proveedores de los síntomas clínicamente importantes en las poblaciones de pacientes con VIH y personas con VIH han reportado barreras de comunicación con sus proveedores. También hay evidencia de que los proveedores de atención del VIH y las personas con VIH pueden no estar de acuerdo sobre las prioridades de atención médica. En el momento de esta escritura, varias partes interesadas habían publicado recomendaciones y guías con respecto a las necesidades relacionadas con la salud de las personas con VIH, más allá de la supresión viral, y el borrador de la estrategia del 2022-2030 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el VIH llama a que los países "aborden las necesidades de atención crónica de los adultos y niños que viven con VIH". Se necesitan herramientas clínicas para apoyar a los proveedores de atención médica en la implementación de esta visión. Los PROMs pueden contribuir importantemente en el siguiente capítulo de atención del VIH al proporcionar un mecanismo estructurado para que las personas con VIH puedan expresar directamente sus preocupaciones relacionadas con la salud a los proveedores de atención médica. Los PROMs pueden abordar una amplia gama de problemas relacionados con la salud y pueden administrarse a través de entrevistas, formularios de papel o dispositivos digitales, como tabletas de pantalla táctil. Históricamente, los PROMs han tenido un papel más prominente en la investigación que en la práctica clínica. En los últimos años, ha habido un interés creciente en el potencial de la contribución de los PROMs en la gestión clínica en diferentes campos de atención médica, en parte debido a una mayor conciencia de los principios de la atención médica centrada en las personas. Cuando los PROMs se utilizan de manera efectiva en la práctica clínica, los beneficios pueden incluir un mayor conocimiento delos problemas de salud por parte del proveedor, una mejor comunicación entre el proveedor y el paciente, una gestión más efectiva de los síntomas y mejora en los resultados de salud y CVRS. En la actualidad existe una necesidad insatisfecha de PROMs cortas y ampliamente enfocadas que puedan dar a los proveedores de servicios de salud un medio conveniente para identificar los diferentes desafíos relacionados con la salud que comúnmente experimentan las personas que viven con VIH. El objetivo general del cuerpo de investigación presentado en esta tesis es diseñar y pilotar un instrumento de PROM que se pueda usar en la práctica clínica rutinaria para identificar problemas que socavan la CVRS de personas con VIH en España, lo que ayudará a los sistemas de salud al responder más efectivamente a las necesidades a largo plazo de esta población, más allá del TAR. MÉTODOS: La investigación presentada en esta tesis se basa en tres estudios que se presentan en cuatro artículos. El primer estudio fue una encuesta de políticas que recopiló datos de un experto en cada uno de los seis países europeos para investigar la capacidad del sistema de salud para monitorear los aspectos de la atención médica, como la salud mental y los servicios psicosociales. Los hallazgos están reportados en el Artículo 1. El segundo estudio utilizó un diseño de estudio ex post facto transversal observacional para validar la versión española del “WHOQoL-HIV-BREF”, un PROM de CVRS específico para el VIH ampliamente utilizado, y para explorar la CVRS de personas con VIH de España. Los hallazgos están reportados en el Artículo 2. El tercer estudio se centró en el desarrollo del PROM “CST-VIH” de acuerdo con los procedimientos de desarrollo de instrumentos estándar. Los hallazgos de las dos primeras fases del proceso de estudio, una revisión de la literatura y una investigación cualitativa de las percepciones de personas con VIH y proveedores de atención médica sobre problemas que socavan el bienestar de personas con VIH en España, están reportados en el Artículo 3. Los hallazgos de las últimas fases, incluyendo un estudio piloto español que evalúa las propiedades psicométricas del nuevo instrumento, están reportados en el Artículo 4. RESULTADOS: El primer artículo se trata de una encuesta de políticas que investigó el monitoreo nacional de los problemas de atención del VIH en seis países europeos: Estonia, Italia, Holanda, Eslovenia, Suecia y Turquía. La encuesta se administró de abril a junio del 2018, con un experto seleccionado a propósito en cada país que proporciono información sobre la capacidad de monitoreo del sistema de salud en relación con temas como las comorbilidades, la CVRS, los servicios psicosociales y la discriminación relacionada con el VIH en entornos de atención médica. Según los encuestados, solo dos países (Eslovenia y Suecia) tenían la capacidad de monitorear los indicadores que abordan el cribado, diagnóstico y tratamiento de la ansiedad y depresión. Ninguno de los encuestados report el uso de indicadores a nivel nacional para monitorear la provisión de servicios psicosociales. Los encuestados de tres países (Holanda, Eslovenia y Suecia) indicaron que sus sistemas de monitoreo nacional tenían la capacidad para reportar sobre la CVRS de personas con VIH. El segundo artículo informa sobre la validación del WHOQoL-HIV-BREF en una muestra representativa a nivel nacional de personas con VIH en España (n = 1,462) y la CVRS de esta población. Los datos se recopilaron entre octubre del 2016 y abril del 2017. Pruebas psicométricas demostraron que la versión española del instrumento tiene una construcción adecuada y una validez convergente y concurrente. Las mujeres que participaron en el estudio y los participantes heterosexuales tuvieron una peor CVRS en comparación con sus contrapartes, al igual que las personas de estrato socioeconómico bajo, las personas que habían estado viviendo con VIH durante un período de tiempo más largo y las personas mayores de 50 años. El tercer artículo trata sobre todo el proceso de desarrollo de instrumentos CST-VIH, incluida la definición de dominios, el desarrollo de ítems potenciales, la evaluación experta de los ítems, los interrogatorios cognitivos con ocho personas con VIH y la validación del instrumento en una cohorte de 226 personas con VIH en España. Los ocho dominios elegidos para el instrumento piloto inicial fueron el estigma anticipado, la angustia emocional, la sexualidad, el apoyo social, la privación material, el sueño/fatiga, los problemas cognitivos y los síntomas físicos. Los hallazgos del piloto confirmaron la idoneidad de estos dominios, y llevaron a la selección de tres ítems por dominio entre los 40 elementos utilizados en el instrumento piloto. El instrumento resultante de 24 elementos cumplió con los estándares para el contenido, la cara, la construcción y la validez convergente y concurrente. El cuarto artículo informa sobre los hallazgos de la revisión de la literatura y los hallazgos de las discusiones de los grupos de enfoque que informaron el desarrollo temprano del CST- VIH. La revisión de la literatura documentó la alta prevalencia de síntomas, como los problemas relacionados con el sueño, la fatiga y el dolor en las poblaciones de personas con VIH, y también identifico estudios que demostraron que la carga de síntomas y otros asuntos, como el apoyo social, la salud emocional y la seguridad material se asocian con la CVRS en personas con VIH. Un análisis de los datos de las discusiones de los grupos de enfoque, dos con proveedores de servicios de VIH (n = 8 por grupo) y dos con personas con VIH (n = 8 y n = 7), identificó una serie de categorías amplias de problemas que afectan la CVRS de personas con VIH. Las cuestiones más destacadas por ambas categorías de participantes de los grupos de enfoque fueron problemas sociales, incluido el estigma y la discriminación relacionados con el VIH, los problemas relacionados con el sueño, la fatiga, el dolor y la angustia emocional. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES: Los resultados de esta tesis contribuyen a los esfuerzos en curso para reorientar la atención del VIH con el fin abordar la amplia gama de problemas físicos, emocionales y sociales que desafían a las personas que viven con VIH a largo plazo. El PROM desarrollado a través de esta investigación, el CST-VIH, demuestra una validez preliminar adecuada y actualmente está siendo validada más allá para fortalecer la evidencia que respalde su uso en la atención clínica rutinaria. Hasta donde sabemos, este es uno de los tres instrumentos concisos y validados, desarrollados específicamente para ayudar a los proveedores de atención del VIH en la identificación de una amplia gama de problemas relacionados con la salud que afectan al bienestar de las personas con VIH y el único instrumento de este tipo desarrollado en España. El CST-VIH se desarrolló a través de un proceso metodológicamente riguroso que siguió de cerca las mejores prácticas para el desarrollo del instrumento. Este demostró buenas propiedades psicométricas en las pruebas piloto, así como validez convergente y concurrente. Su brevedad y simplicidad permiten la finalización rápida por pacientes en las clínicas y una fácil evaluación de los datos por parte de los trabajadores de la salud. A la luz de estas consideraciones, el equipo de investigación anticipa que el CST-VIH tiene el potencial de informar significativamente la atención del VIH en España y quizás también en otros países con contextos similares, epidemiológicos y de salud. Se necesitan estudios metodológicamente rigurosos para evaluar cómo el uso del CST-VIH afecta las dimensiones específicas de la experiencia clínica, como la comunicación entre el proveedor y el paciente, la toma de decisiones clínicas y los resultados de salud y CVRS. Se pueden observar similitudes y diferencias cuando el CST-VIH se compara con otros dos PROMs concisos y ampliamente enfocados desarrollados para respaldar la atención clínica de personas con VIH: el PROM “Positive Outcomes” (“Resultados Positivos”), desarrollado en Inglaterra e Irlanda, y el “Short-Form HIV Disability Questionnaire” (“Cuestionario Corto de Discapacidad del VIH”), desarrollado en Canadá. Aún no se sabe cómo las diferencias entre las personas con VIH y los proveedores de atención médica en España y estos otros entornos pueden reflejarse en las diferencias en el CST-VIH y estos otros dos instrumentos. Por lo tanto, una pregunta abierta que debe informar a futuras investigaciones y prácticas en esta área es si un instrumento u otro podría encajar mejor con las necesidades autodefinidas de las personas con VIH y los proveedores de atención médica en otros países. En resumen, el CST-VIH es una nueva herramienta prometedora para mejorar la atención médica para las personas con VIH en España. Se debe explorar su relevancia dentro de la atención del VIH en otros países. Los investigadores deben interactuar con los responsables de la formulación de políticas y las comunidades afectadas para maximizar el potencial de los PROMs de este tipo, para contribuir a promover la salud multidimensional y CVRS de las personas con VIH, lo cual es consistente con la visión de la salud de la OMS como “un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades”.

La muerte súbita en el deporte tiene una incidencia relativamente baja, estimada en 1-2 cada 100.000 deportistas por año; sin embargo, tiene un gran impacto; generando una idea errónea contraria al paradigma que el deporte es beneficioso. HIPOTESIS: El cribado pre-participativo intenta disminuir la incidencia de muerte súbita en el deporte, identificando la mayoría de los individuos susceptibles a tenerla. OBJETIVOS: 1) Analizar la utilidad del ecocardiograma en el cribado pre-participativo; 2) Evaluar la utilidad de cada uno de los estudios utilizados en el cribado pre-participativo y el análisis de coste eficacia; 3) Evaluar la utilidad del ECG y el ecocardiograma Doppler en el diagnóstico diferencial de la Miocardiopatía Hipertrófica; 4) Estudiar el pronóstico de una respuesta hipertensiva exagerada durante el ejercicio. METODOLOGÍA: Se estudió una cohorte de 3000 deportistas competitivos, entre 12 y 35 años, de tres centros de alto rendimiento en los cuales se realizó una valoración pre-competitiva mediante; a) historia familiar/personal y examen físico, b) electrocardiograma, c) ecocardiograma, y d) prueba de esfuerzo. RESULTADOS: El ECG y el ecocardiograma fueron los estudios más útiles para detectar deportistas susceptibles de padecer muerte súbita en la edad adolescente o joven adulta. El ecocardiograma aporta mayor sensibilidad, detectando algunas alteraciones estructurales cardíacas que pueden pasar desapercibidas con el examen físico y el ECG; nuestros resultados sugieren la necesidad de la introducción del ecocardiograma al menos en el primer cribado pre-participativo de deportistas competitivos. La prueba de esfuerzo presentó mayor utilidad para el diagnóstico de arritmias con tratamiento específico. El cuestionario AHA presenta una débil utilidad diagnóstica siendo limitado su uso como único test de cribado. En nuestro medio el cribado pre-participativo fue costo efectivo para detectar deportistas susceptibles de sufrir una muerte súbita en el deporte. Para el diagnóstico diferencial entre miocardiopatía hipertrófica y corazón de deportista puede ser útil el espesor septal relativo > 0.54. La elevación de la presión arterial diastólica > 95 mmHg en el ejercicio máximo o de la presión arterial sistólica > 180 mmHg en el ejercicio moderado fueron los mejores predictores de hipertensión en los próximos 20 años.
Sudden death in sports has a relatively low incidence, estimated at 1-2 per 100,000 athletes per year; however, it has a great impact; generating an erroneous idea contrary to the paradigm that sport is beneficial. HYPOTHESIS: Pre-participation screening attempts to reduce the incidence of sudden death in sports, identifying the majority of individuals susceptible to having it. OBJECTIVES: 1) To analyze the usefulness of echocardiography in pre-participation screening; 2) To evaluate the utility of each one of the studies used in the pre-participation screening and the cost effectiveness analysis; 3) To evaluate the usefulness of ECG and Doppler echocardiography in the differential diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy; 4) Study the prognosis of an exaggerated hypertensive response during exercise. METHODOLOGY: A cohort of 3000 competitive athletes, between 12 and 35 years old, from three high performance centers in which a pre-competitive assessment was carried out by means of; a) family / personal history and physical examination, b) electrocardiogram, c) echocardiogram, and d) stress test. RESULTS: The ECG and the echocardiogram were the most useful studies to detect athletes susceptible to sudden death in the adolescent or young adult age. The echocardiogram provides greater sensitivity, detecting some cardiac structural alterations that can go unnoticed with the physical examination and the ECG; Our results suggest the need for the introduction of echocardiography at least in the first pre-participation screening of competitive athletes. The stress test was more useful for the diagnosis of arrhythmias with specific treatment. The AHA questionnaire has a weak diagnostic utility, its use being limited as the only screening test. In our setting, pre-participation screening was cost effective to detect athletes susceptible to sudden death in sports. For the differential diagnosis between hypertrophic cardiomyopathy and athlete's heart, relative septal thickness> 0.54 may be useful. Elevation of diastolic blood pressure> 95 mmHg in maximal exercise or systolic blood pressure> 180 mmHg in moderate exercise were the best predictors of hypertension in the next 20 years.

INTRODUCCIÓ: La prova de detecció de sang oculta en femta és la prova de cribratge de càncer colorectal (CCR) més implementada a Europa. Tot i que aquesta ha demostrat reduir la mortalitat per CCR, encara dista de ser una prova perfecta donat el seu risc de resultats falsos positius i falsos negatius. Els efectes adversos del cribratge podrien reduir-se si coneguéssim els determinants associats a resultats falsos positius i negatius. A més, la identificació de polimorfismes genètics, en combinació amb altres biomarcadors moleculars i factors ambientals podria permetre personalitzar el cribratge poblacional. OBJECTIUS: 1) ldentificar els factors associats a un resultat fals positiu de la prova de detecció de sang oculta en femta immunològica (PDSOFi). 2) Determinar la proporció de resultats falsos negatius de la PDSOFi i explorar els seus determinants. 3) Elaborar un model de predicció de risc de CCR basat en població espanyola que combini la predisposició genètica juntament amb factors ambientals i antecedents familiars per estratificar la població en grups de risc de CCR. METODOLOGIA: Per respondre als primers dos objectius es van utilitzar dades del programa poblacional de cribratge de CCR que coordina l'lnstitut Català d'Oncologia. Es realitzaren dos estudis transversals amb participants en el cribratge que van obtenir un resultat positiu (n = 427) o negatiu (n = 218) en la PDSOFi i als que posteriorment se'ls va realitzar una colonoscopia i un qüestionari. Finalment, per respondre al tercer objectiu s'aprofitaren les dades de l'estudi MCC-Spain, que es un estudi de casos i controls multicèntric que va recollir 1.336 casos de CCR i 2.744 controls. De tots ells disposàvem d'un qüestionari epidemiologic i un array d'exoma que contenia 21 polimorfismes de nucleotid simple associats a risc de CCR. Amb aquestes dades varem desenvolupar un model de predicció de risc per estratificar la població en grups de risc de CCR. RESULTATS: Estudi 1: Mitjançant l'estudi que avalua el risc de resultats falsos positius en la PDSOFi, s'observa que les variables que van resultar ser determinants de fals positiu foren: ser dona, haver participat préviament en el cribratge, la presència d'hemorroides i/o fissura anal, així com prendre fàrmacs inhibidors de la bomba de protons. Estudi 2: A l'avaluar el risc de resultats falsos negatius en la PDSOFi, la proporció de falsos negatius observada va ser del 15,6%. L'hemoglobina fecal va ser indetectable en un 45,5% dels resultats i va ser inferior a 4 microgr. Hb/g en un 94,0% d'individus amb un resultat fals negatiu. Estudi 3: Vam observar que les variables (ajustades pel model basal) que es van associar de forma independent a CCR van ser: el nombre d'al·lels de risc, antecedents familiars de CCR, l'obesitat, l'activitat física, la ingesta de carn vermella i vegetals, i el no consum d'antiinflamatoris no esteroïdals. Els individus amb més de 25 al·lels de risc tenien un 82% més de risc que els individus amb menys de 19 al·lels de risc. CONCLUSIONS: 1. L'ús d'inhibidors de la bomba de protons durant la realització de la PDSOFi podria incrementar la probabilitat d'un resultat fals positiu. 2. Disminuïr el llindar de positivitat de la PDSOFi no detectaria més neoplàsia avançada i augmentaria els costos i els riscos innecessaris per als pacients. 3. El model de predicció del risc de CCR basat en població espanyola que combina la predisposició genètica amb factors ambientals i antecedents familiars podria ser útil per estratificar individus de risc.
INTRODUCCIÓN: La prueba de detección de sangre oculta en heces es la prueba de cribado de cáncer colorrectal (CCR) más implementada en Europa. Aunque ésta ha demostrado reducir la mortalidad por CCR, dista de ser una prueba perfecta dado su riesgo de resultados falsos positivos y falsos negativos. Los efectos adversos del cribado podrían reducirse si conociéramos los determinantes asociados a resultados falsos positivos y negativos. Además, la identificación de polimorfismos genéticos, en combinación con otros biomarcadores moleculares y factores ambientales podría permitir personalizar el cribado poblacional. OBJETIVOS: 1) ldentificar los factores asociados a un resultado falso positivo de la prueba de detección de sangre oculta en heces inmunológica (PDSOHi). 2) Determinar la proporción de resultados falsos negativos de la PDSOHi y explorar sus determinantes. 3) Elaborar un modelo de predicción de riesgo de CCR basado en población española que combine la predisposición genética junto con factores ambientales y antecedentes familiares para estratificar la población en grupos de riesgo de CCR. METODOLOGIA: Para responder a los primeros dos objetivos se utilizaron datos del programa poblacional de cribado de CCR que coordina el lnstituto Catalán de Oncología. Se realizaron dos estudios transversales con participantes en el cribado que obtuvieron un resultado positivo (n = 427) o negativo (n = 218) en la PDSOHi y a quienes posteriormente se les realizó una colonoscopia y un cuestionario. Finalmente, para responder al tercer objetivo se aprovecharon los datos del estudio MCC-Spain, que es un estudio de casos y controles multicentrico que recogió 1.336 casos de CCR y 2.744 controles. De todos ellos disponíamos de un cuestionario epidemiológico y un array de exoma que contenía 21 polimorfismos de nucleótido simple asociados a riesgo de CCR. Con estos datos pudimos desarrollar un modelo de predicción de riesgo para estratificar la población en grupos de riesgo de CCR. RESULTADOS: Estudio 1: Mediante el estudio que evaluó el riesgo de resultados falsos positivos en la PDSOHi, se observó que las variables que resultaron ser determinantes de falso positivo fueron: ser mujer, haber participado previamente en el cribado, la presencia de hemorroides y/o fisura anal, así como tomar fármacos inhibidores de la bomba de protones. Estudio 2: Al evaluar el riesgo de resultados falsos negativos en la PDSOHi, la proporción de falsos negativos observada fue del 15,6%. La hemoglobina fecal fue indetectable en un 45,5% de los resultados y fue inferior a 4 microgr. Hb/g en un 94,0% de individuos con un resultado falso negativo. Estudio 3: Se observó que las variables (ajustadas por el modelo basal) que se asociaron de forma independiente a CCR fueron: el numero de alelos de riesgo, antecedentes familiares de CCR, la obesidad, la actividad física, la ingesta de carne roja y vegetales, y el no consumo de antiinflamatorios no esteroideos. Los individuos con más de 25 alelos de riesgo tenían un 82% más de riesgo que los individuos con menos de 19 alelos de riesgo. CONCLUSIONES: 1. El uso de inhibidores de la bomba de protones durante la realización de la PDSOHi podría incrementar la probabilidad de un resultado falso positivo. 2. Disminuir el umbral de positividad de la PDSOHi no detectaría mas neoplasia avanzada y aumentaría los costes y los riesgos innecesarios para los pacientes. 3. El modelo de predicción del riesgo de CCR basado en población española que combina la predisposición genetica con factores ambientales y antecedentes familiares podría ser útil para estratificar individuos de riesgo.
INTRODUCTION: ln Europe, the most commonly implemented test to screen colorectal cancer (CCR) is the faecal occult blood test. Although it has shown to reduce CRC mortality, it is far from perfect because of its false positive and false negative results. The adverse effects of screening could be reduced if we knew the determinants associated with false positive and negative results. ln addition, the identification of genetic polymorphisms in combination with other molecular biomarkers and environmental factors could allow personalizing population screening. OBJECTIVES: 1) To identify the factors associated with a false positive result of the faecal immunochemical test (FlT). 2) To determine the false negative proportion in and to explore its determinants. 3) To develop a risk stratification model that combined environmental factors with family history and genetic susceptibility to stratify the population in risk groups of CRC. METHODOLOGY: ln order to respond to the first two objectives, the population of the CRC screening program coordinated by the Catalan lnstitute of Oncology was used. Two cross-sectional studies were performed with screening participants who had a positive (n = 427) or negative (n = 218) FlT result and who subsequently underwent a colonoscopy and a questionnaire. Finally, in order to respond to the third objective, data from the MCC-Spain study was used. This multicentre case-control study recollected an epidemiological questionnaire and an exoma array containing 21 simple nucleotide polymorphisms associated with CRC risk of 1,336 cases of CRC and 2,744 controls. With these data we developed a risk stratification model to stratify the population in groups at risk of CRC. RESULTS: Study 1: While evaluating factors associated with false-positive results in a CRC screening, the variables associated with a false-positive result were: women, successive screening, haemorrhoids and/or anal fissure and the use of proton pump inhibitors. Study 2: When analysing the risk of false negative results in the FlT, the false negative rate observed was 15.6%. Faecal haemoglobin was undetected in 45.5% and it was below 4 micrograms Hb/g in 94.0% of the individuals with a FN result. Study 3: The variables (adjusted by the baseline model) that were independently associated with CRC were: the number of risk alleles, family history of CRC, alcohol consumption, obesity, physical activity, red meat and vegetable intake, and nonsteroidal anti- inflammatory drug use. The risk of subjects with more than 25 risk alleles was 82% higher than subjects with less than 19 alleles. CONCLUSIONS: 1. Concurrent use of proton pump inhibitors at the time of FlT might increase the likelihood of a false-positive result. 2. Decreasing the positivity threshold of FlT does not increase the detection rate of advanced neoplasia, but may increase the costs and potential adverse effects. 3. A Spanish population-based CRC risk prediction model that combines genetic predisposition with environmental factors and family history may be useful for stratifying at-risk individuals.

Antecedents: El cribratge de càncer de mama mitjançant mamografia redueix la mortalitat per aquesta malaltia. Els falsos positius són l'efecte advers més freqüent del cribratge mamogràfic i redueixen la seva efectivitat. Objectius: Estimar el risc acumulat de falsos positius al llarg de la participació seqüencial de la dona en el cribratge mamogràfic, i valorar el seu impacte sobre les dones cribrades i els factors de risc associats. Avaluar la tendència temporal en les taxes de detecció de càncer de mama en el cribratge poblacional. Mètodes: Es van analitzar 4.739.498 mamografies de cribratge de 1.565.364 dones de 45 a 69 anys d'edat participants en els programes de cribratge de 8 comunitats autònomes del territori espanyol entre 1991 i 2006. Les estimacions es van obtenir mitjançant models lineals generalitzats de regressió amb efectes aleatoris. Resultats: El risc acumulat de fals positiu va ser del 20.4% (IC95%: 20.0-20.8) i d'un 1.8% (IC95%: 1.6-1.9) per falsos positius amb proves invasives. L'adherència a la segona invitació al cribratge en les dones amb i sense falsos positius previs va ser 79.3 vs. 85.3%, respectivament. El risc de detecció de càncer va ser major en dones amb falsos positius previs (OR = 1.81; 95% CI: 1.70-1.94), i va ser encara més gran en dones amb falsos positius amb proves invasives (OR = 2.69; 95% CI: 2.28 -3.16). iv) Les taxes de detecció de carcinoma ductal in situ van augmentar un 2.5% anual (95% CI: 1.3; 3.8). Les taxes de càncer invasiu es van mantenir estables. El risc acumulat de fals positiu en el programa de Noruega va ser del 20.0% (95% CI = 19.7% -20.4%), i 4.1% (95% CI = 3.9% -4.3%) per falsos positius amb proves invasives. Conclusions: Els resultats d'aquests estudis són rellevants per poder reduir els efectes adversos del cribratge mamogràfic i poder millorar la seva efectivitat. A més, permet millorar la informació proporcionada sobre els efectes adversos del cribratge a les dones participants.
Antecedentes: El cribado de cáncer de mama mediante mamografía reduce la mortalidad por esta enfermedad. Los falsos positivos son el efecto adverso más frecuente del cribado mamográfico y reducen su efectividad. Objetivos: Estimar el riesgo acumulado de falsos positivos a lo largo de la participación secuencial de la mujer en el cribado mamográfico, y valorar su impacto sobre las mujeres cribadas y los factores de riesgo asociados. Evaluar la tendencia temporal en las tasas de detección de cáncer de mama en el cribado poblacional. Métodos: Se analizaron 4.739.498 mamografías de cribado de 1.565.364 mujeres de 45 a 69 años de edad participantes en los programas de cribado de 8 Comunidades Autónomas del territorio español entre 1991 y 2006. Las estimaciones se obtuvieron mediante modelos lineales generalizados de regresión con efectos aleatorios. Resultados: El riesgo acumulado de falso positivo fue del 20.4% (IC95%: 20.0-20.8) y de un 1.8% (IC95%: 1.6-1.9) para falsos positivos con pruebas invasivas. La adherencia a la segunda invitación al cribado en las mujeres con y sin falsos positivos previos fue 79.3 vs. 85.3%, respectivamente. El riesgo de detección de cáncer fue mayor en mujeres con falsos positivos previos (OR= 1.81; 95%CI: 1.70-1.94), y fue aún mayor en mujeres con falsos positivos con pruebas invasivas (OR= 2.69; 95%CI: 2.28-3.16). iv) Las tasas de detección de carcinoma ductal in situ aumentaron un 2.5% anual (95%CI: 1.3; 3.8). Las tasas de cáncer invasivo se mantuvieron estables. El riesgo acumulado de falso positivo en el programa de Noruega fue del 20.0% (95%CI= 19.7%-20.4%), y 4.1% (95%CI=3.9%-4.3%) para falsos positivos con pruebas invasivas. Conclusiones: Los resultados de estos estudios son relevantes para poder reducir los efectos adversos del cribado mamográfico y poder mejorar su efectividad. Además, permite mejorar la información proporcionada sobre los efectos adversos del cribado a las mujeres participantes.
Background: Mammographic breast cancer screening reduces mortality from this disease. False positive results are the most common adeverse effect of mamographic screening and they reduce the effectiveness of this practice. Aims: To estimate the cumulative risk of false positive results over 10 biennial participations in mammography screening age 50 to 69 years. To assess the factors associated with false positive results, and their impact on women screened. To assess the trends in rates of screen detected breast cancer in population-based screening. Methods: We analyzed 4.739.498 screeneing tests from 1.565.364 women 45-69 years old participating in mammographic screening in 8 different Regions of Spain, in the period 1991-2006. The estimates were obtained using generalized linear regression models with random effects. Results: The cumulative risk of false positive results was 20.4% (95%CI: 20.0-20.8) and 1.8% (95%CI: 1.6-1.9) for false positives with invasive procedures. At the second screening invitation re-attendance among women with and without a false-positive mammogram was 79.3 vs. 85.3%, respectively. The risk of cancer detection was greater in women with previous false positive results (OR= 1.81; 95% CI: 1.70-1.94), and was even higher in women with false positives with invasive procedures (OR = 2.69; 95% CI: 2.28 -3.16). iv) The detection rates of ductal carcinoma in situ increased by 2.5% per year (95% CI: 1.3; 3.8). Invasive cancer rates remained stable. The cumulative risk of false positive results in the Norwegian Breast Cancer Screening Program was 20.0% (95% CI = 19.7% -20.4%) and 4.1% (95% CI = 3.9% -4.3%) for false positives with invasive procedures. Conclusions: The results found are specially relevant to reduce the adverse effects of mammography screening and to improve its effectiveness. It also allows to improve the information given to screened women.

La retinopatia diabètica (RD) és una de les complicacions més comunes associades a la diabetis mellitus (DM). El seu adequat control requereix la implementació de programes de cribratge. En aquest treball es presenta un estudi prospectiu d'un total de 15.396 pacients caucàsics amb DM, que representen el 86,53% del total de pacients amb DM en les nostres àrees bàsiques de salut, amb un període de seguiment de 8 anys (2007- 2014). Tots els pacients van ser examinats amb una mitjana de 3,18 ± 1,11 visites al llarg de l'estudi. En els nostres resultats s'observa un augment en la incidència de la RD i edema macular diabètic (EMD), especialment en els pacients joves entre 31 i 70 anys, relacionat amb un mal control metabòlic. A més d'un augment de costos en la RD arran de la introducció dels nous tractaments amb anti-VEGF per l'EMD. La periodicitat dels controls de cribratge recomanats és d'1 any per a pacients amb DM2, i als 5 anys del diagnòstic en pacients amb DM1, segons les recomanacions de diferents societats científiques. No obstant això, amb la periodicitat recomanada només es criben un 30% de pacients a l'any. En els nostres resultats, la detecció de la retinopatia diabètica cada 2,5 anys és cost-efectiva, però s'ha d'ajustar als factors de risc de cada pacient. Per això, hem dissenyat un suport d'ajuda a la presa de decisions clíniques que pugui determinar amb una sensibilitat i especificitat del 80%, la probabilitat de desenvolupar retinopatia diabètica en cada pacient. L'ús d'aquest model informàtic pretén ajudar els metges a determinar la millor periodicitat de cribratge per a cada persona, de manera que es proporcioni una atenció adequada i s'emprin els recursos humans, materials i econòmics d'una manera més eficient.
La retinopatía diabética (RD) es una de las complicaciones más comunes asociadas a la diabetes mellitus (DM). Su adecuado control requiere la implementación de programas de cribado. En este trabajo se presenta un estudio prospectivo de un total de 15 396 pacientes caucásicos con DM, que representan el 86,53% del total de pacientes con DM en nuestras áreas básicas de salud, con un período de seguimiento de 8 años (2007-2014). Todos los pacientes fueron examinados con una media de 3,18 ± 1,11 visitas a lo largo del estudio. En nuestros resultados se observa un aumento en la incidencia de RD y edema macular diabético (EMD), especialmente en los pacientes jóvenes entre 31 y 70 años, relacionado con un mal control metabólico. Además de un aumento de costes en la RD a raíz de la introducción de los nuevos tratamientos con anti-VEGF para el EMD. La periodicidad de los controles de cribado recomendados es de 1 año para pacientes con DM2, y a los 5 años del diagnóstico en pacientes con DM1, según las recomendaciones de diferentes sociedades científicas. Sin embargo, con la periodicidad recomendada solo se criban un 30% de pacientes al año. En nuestros resultados, la detección de la retinopatía diabética cada 2,5 años es coste-efectiva, pero debe ajustarse a los factores de riesgo de cada paciente. Por ello, hemos diseñado un soporte de ayuda a la toma de decisiones clínicas que pueda determinar con una sensibilidad y especificidad del 80%, la probabilidad de desarrollar retinopatía diabética en cada paciente. El uso de este modelo informático pretende ayudar a los médicos a determinar la mejor periodicidad de cribado para cada persona, de manera que se proporcione una atención adecuada y se empleen los recursos humanos, materiales y económicos de una manera más eficiente.
Diabetic retinopathy (DR) is one of the most usual morbidities associated to diabetes mellitus (DM). Its appropriate control requires the implementation of expensive screening programs. This paper reports a prospective population-based study of a total of 15 396 Caucasian patients with DM, who represent 86.53% of the total patients with DM in our health care areas, were studied over an 8-year follow-up period (2007-2014). All patients were screened with a mean follow-up of 3.18 ±1.11 times for each patient over the 8 years. An increase in the incidence of DR and diabetic macular oedema (DMO) was observed, especially in the younger patients aged between 31 and 70 years. This is linked to bad metabolic control of DM. Our results suggest a greater number of ocular complications in the near future, if these current findings are not addressed. Furthermore, our results reveal an increased costs in DR since the new treatments with anti-VEGF for DMO. The periodicity of screening controls recommended in patients with DM is 1 year in DM2, and after five years of diagnosis in DM1 patients, according to the recommendations of different scientific societies. However, with the recommended periodicity, only a screening rate estimated at 30% per year. Screening for diabetic retinopathy every 2.5 years is cost-effective in our results, but should be adjusted to a patient's personal risk factors. Thus, we have build a classifier which may determine, with sensitivity and especifity levels over 80%, whether a diabetic person is likely to develop retinopathy. The use of this model in a decision support tool may help doctors to determine the best screening periodicity for each person, so that an appropriate care is provided and human, material and economic resources are more efficiently employed.

ANTECEDENTES: A pesar de la evidencia científica de la efectividad del cribado de cáncer colorrectal en reducir la incidencia y mortalidad por este cáncer, las tasas de participación no alcanzan los objetivos recomendados en la mayoría de países europeos. La introducción de recordatorios en la historia clínica informatizada se asocia a mejoras en la práctica de actividades preventivas incluyendo el cribado del cáncer, aunque existe controversia en el contexto del cáncer colorrectal. OBJETIVOS: Evaluar la efectividad de una alerta electrónica dirigida a los profesionales sanitarios, introducida en la historia clínica informatizada de los individuos en atención primaria, para aumentar su participación en un programa de cribado organizado de cáncer colorrectal, basado en el test de sangre oculta en heces inmunoquímico distribuido en las oficinas de farmacia comunitarias. DISEÑO: Ensayo clínico aleatorizado tipo cluster realizado en centros de atención primaria de Barcelona (2011-2013). MÉTODOS: Los participantes fueron los hombres y mujeres de 50 a 69 años invitados a la primera ronda de cribado de un programa poblacional de cáncer colorrectal (n=41,042) y sus correspondientes profesionales de atención primaria. La unidad de aleatorización fue el médico de atención primaria (cluster) (n=130). El grupo control siguió el procedimiento habitual del programa de cribado. En el grupo intervención, además del curso habitual, se introdujo, durante un año, una alerta en la historia clínica informatizada de atención primaria. Dada la naturaleza de la intervención, los pacientes fueron enmascarados al grupo de estudio. La variable principal fue la participación en el programa de cribado a nivel individual. RESULTADOS: 67 médicos y sus 21.619 individuos (grupo intervención) y 63 médicos y sus 19.423 individuos (grupo control) fueron aleatorizados y analizados. En el análisis por intención de tratar la participación en el programa de cribado de cáncer colorrectal fue del 44,1% y 42,2% respectivamente (OR, 1.08; IC 95%, 0.97-1.20; p=0.146). Sin embargo, en el análisis por protocolo, limitado a los pacientes que acudieron a atención primaria y cumplían con los criterios de inclusión del programa, la participación en el cribado en el grupo intervención mostró un incremento significativo tras ajustar por potenciales factores de confusión (OR, 1.11; IC 95%, 1.02 -1.22; P = 0.018). CONCLUSIONES: El uso de una alerta en la historia clínica informatizada en atención primaria no se asocia a un aumento estadísticamente significativo de la participación en un programa organizado de cribado de cáncer colorrectal basado en la prueba de detección de sangre oculta en heces inmunoquímico, con moderadas tasas de participación basal. No obstante, al restringir el análisis en aquellos individuos que acudieron a los centros de atención primaria si se observa un incremento significativo del cribado de cáncer colorrectal.
BACKGROUND: Participation rates in colorectal cancer screening are below recommended European targets. Reminders on electronic medical records may contribute to increase uptake in such programmes. AIM: To evaluate the effectiveness of an alert in primary care electronic medical records to increase individuals’ participation in an organized, population-based, faecal immunochemical test-based colorectal cancer screening programme compared to usual care. DESIGN AND SETTING: Cluster randomised controlled trial in primary-care centres of Barcelona. METHODS: Participants were all men and women aged 50-69 invited to the first round of a faecal immunochemical test-based screening programme (n=41,042), and all their primary care professionals. The randomisation unit was the physician-cluster (n=130). Patients were blinded to the study group. The control group followed usual care contemplated in the colorectal cancer screening programme. In the intervention group, plus usual care, an alert to health professionals (cluster level) to promote screening, was introduced in the individual’s primary-care electronic medical record during one year. The main outcome was colorectal cancer screening participation at individual participant level. RESULTS: 67 physicians and their 21,619 individuals in the intervention group, and 63 physicians and their 19,423 individuals in the control group were randomised and analysed respectively by intention-to-treat approach. Screening participation was 44.1% and 42.2%, respectively (OR, 1.08; 95% CI, 0.97 to 1.20; p=0.146). No significant improvements were found after adjusting for clustering and other confounding variables. However, in the per-protocol analysis screening uptake in the intervention group showed a statistically significant increase, after adjusting for potential confounders (OR, 1.11; 95% CI, 1.02 to 1.22; P = 0.018). CONCLUSIONS: The use of an alert in individual’s primary care electronic medical record is not associated with a statistically significant increased uptake of an organized, faecal immunochemical test-based colorectal-cancer screening programme with a moderate baseline participation rate. Nevertheless, a statistically significant increased uptake in patients attending primary care centres is observed.

S’estan dedicant molts esforços en trobar una teràpia eficient pel tractament de les principals complicacions en l’anèmia de Fanconi, la fallada del moll de l’os i el càncer. També, hi ha estudis que es centren en la recerca de tractaments crònics per la prevenció de la malaltia. La taxa de mortalitat per la fallada del moll de l’os s’ha reduït dràsticament en els últims anys gràcies a la millora dels protocols de trasplantament de progenitors hematopoètics i també pels nous enfocaments en la recerca, com per exemple la teràpia gènica. No obstant, els pacients tenen una taxa de supervivència molt reduïda després del diagnòstic dels tumors sòlids i no existeix actualment una teràpia efectiva a banda de la resecció quirúrgica. Així doncs, el següent gran repte a abordar és el tractament de les malignitats. En aquest estudi vam desenvolupar dos assajos de cribatge de fàrmacs per mesurar diferents marcadors Fanconi amb la finalitat de trobar compostos que puguin millorar o curar la malaltia de l’anèmia de Fanconi i puguin ser investigats en estudis preclínics com a una nova teràpia. Vam adaptar el test de micronuclis in vitro utilitzant la citometria de flux per tal d’estudiar quins compostos reduïen la fragilitat cromosòmica i la parada del cicle cel·lular en fase G2/M de les cèl·lules Fanconi. Es va realitzar un cribatge de 10 fàrmacs candidats basats en la recerca de literatura i una biblioteca amb 84 compostos antioxidants o antiinflamatoris i es van identificar diferents fàrmacs que reduïen la fragilitat cromosòmica i la parada del cicle cel·lular en línies limfoblastoids deficients per FANCA. Vam seleccionar dos compostos, el CRD3 i CRD8, àmpliament utilitzats en la clínica, per estudiar en un model de ratolí deficient per Fanca. Un any després, el 60 % dels ratolins tractats amb placebo van morir. En canvi, només el 20 % dels ratolins del grup de tractament del CRD3 van ser sacrificats per pèrdua excessiva de pes i tots els ratolins del grup del CRD8 estaven vius i sans al final de l’experiment. En el segon assaig, vam posar a punt un sistema cel·lular basat en la formació de foci de la proteïna FANCD2-Ub en cèl·lules deficients per FANCA i vam realitzar un cribatge de 3802 fàrmacs, incloent tots els compostos aprovats per la FDA, inhibidors de cinases i compostos de diferent diversitat química per tal de trobar un fàrmac que pogués curar l’anèmia de Fanconi reactivant la ruta FA/BRCA. Es van seleccionar 7 compostos candidats però cap d’ells va poder ser validat en assajos fenotípics. Aprofitant que es va dur a terme aquest cribatge, vam buscar compostos que inhibissin el creixement cel·lular amb un mecanisme d’acció no genotòxic. Els fàrmacs seleccionats es van estudiar en línies cel·lulars de carcinoma escamós (HNSCC) derivades de pacients Fanconi i en fibroblasts primaris. Els fàrmacs CAT2 i CAT29 van ser especialment rellevants ja que van ser altament selectius per les cèl·lules canceroses. Aquests fàrmacs estan aprovats pel tractament del càncer i el seu mecanisme d’acció no implica el dany en el DNA. Cap dels dos compostos tampoc va induir la fragilitat cromosòmica en una línia limfoblastoid deficient per FANCA i no van activar la monoubiquitinació de la proteïna FANCD2, suggerint que la ruta FA/BRCA no està implicada en la resposta cel·lular a aquests fàrmacs. Els experiments in vivo de xenoempelts tumorals en ratolins van demostrar que el CAT2 i CAT29 van inhibir el creixement de la línia de HNSCC Fanconi VU1131-T2.8 d’una manera molt significativa. Donats els resultats presentats en aquesta tesi doctoral, proposem continuar els estudis preclínics per tal de reposicionar el CDR3 i CDR8 per tractar l’anèmia de Fanconi i el CAT2 i CAT29 per tractar els HNSCC Fanconi.
Much effort is being made on Fanconi anemia therapeutics to treat bone marrow failure and cancer, the most life threatening signs of the disease. There are also studies searching for prevention, with chronic treatment proposals. As mortality rate by bone marrow failure has been dramatically reduced in the last years, thanks to improved hematopoietic stem cell transplantation protocols, and with the promise of new approaches such as gene therapy, the next step in the horizon of Fanconi anemia treatment may be focused on malignancies. Patients have very low survival rate after solid tumors appear, and no effective therapy currently exists beyond surgical resection. That is the reason why we developed two drug screening assays to measure different Fanconi biomarkers with the purpose of finding new drugs that ameliorate or cure the Fanconi anemia disorder and could be investigated in preclinical studies as a new therapy. We adapted the flow cytometric in vitro micronucleus test to screen drugs for their ability to reduce chromosome fragility and cell cycle arrest in FANCA-deficient cells. Screening of 10 candidate drugs based on literature search and a redox library of 84 antioxidants/antiinflammatory compounds identified several drugs that consistently restored chromosome fragility and G2/M cell cycle arrest in lymphoblast cell lines from 3 independent FANCA-deficient patients. We selected two drugs, CRD3 and CRD8, widely used in clinics, to test in Fanca-deficient mice in vivo. One year later 60 % of placebo-treated mice died. Only 20 % mice of CRD3 treated group were sacrificed due to excess weight loss while all CRD8 treated mice were alive and healthy at the end of the experiment. In a second assay, we set up a cell system based on FANCD2-Ub foci detection in FANCA-deficient cells and we screened 3802 drugs, which included all FDA-approved, kinase inhibitors and chemical diversity compounds in search of a drug to cure Fanconi anemia by re-activating the FA/BRCA pathway. We selected 7 hits and none of them could be validated on phenotypic assays. Taking advantage of this screening, we searched for drugs that killed cells by a non-genotoxic mode of action. Selected drugs were tested in Fanconi anemia patient-derived head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) cell lines and primary fibroblasts. Two potential drugs, CAT2 and CAT29, were especially relevant as they are highly selective for cancer cells. They are already approved for cancer treatment and their mechanism of action does not involve DNA damage. Neither CAT2 nor CAT29 induced chromosome fragility in FANCA-deficient lymphoblastoid cell line or activate FANCD2 ubiquitination suggesting that the Fanconi anemia pathway is not involved in the cellular response to these drugs. In vivo experiments of tumor xenografts in mice showed that CAT2 and CAT29 inhibited the growth of HNSCC Fanconi VU1131-T2.8 in a highly significant manner. Given the results presented in this PhD thesis, we propose to continue the preclinical studies in order to finally repurpose CRD3 and CRD8 to treat Fanconi anemia and CAT2 and CAT29 to treat Fanconi HNSCC.

Antecedentes En los programas de cribado con mamografía digital, la doble lectura mamográfica es la estrategia de elección al ser más sensible en la detección de lesiones. Algunas de estas lesiones no son agresivas y pueden considerarse falsos positivos o sobrediagnóstico. Por tanto, es relevante evaluar la efectividad y coste-efectividad de la doble lectura y caracterizar las lesiones benignas. Objetivos Evaluar la efectividad y coste-efectividad de la doble lectura mamográfica en el contexto de la mamografía digital y valorar el comportamiento de lesiones benignas detectadas en un programa de cribado. Métodos Se realizaron cuatro estudios con diferentes diseños metodológicos. Para determinar la efectividad y el coste-efectividad de la doble lectura, se realizó un estudio de coste-consecuencia, uno de coste-efectividad y una revisión sistemática. Para determinar si la expresión de receptores de estrógeno (RE), progesterona (RP) y Ki-67 en las lesiones benignas aumenta el riesgo de cáncer, se realizó un estudio de casos y controles. Resultados El estudio de coste-consecuencia incluyó 57.157 mamografías digitales. El coste medio del proceso de cribado con la doble lectura con consenso y arbitraje fue un 15% superior (44,9 €) que con la lectura simple (39,1 €). La doble lectura tuvo un 0,3% (N = 181) más de resultados falsos positivos (P < 0,01). Ambas estrategias de lectura tuvieron tasas de detección de cáncer similares (4,6/1000 y 4,2/1000 mamografías, respectivamente; P = 0,28). El estudio de coste-efectividad incluyó 28.636 mamografías digitales. Se detectaron 148 (5,2/1000) cánceres con la doble lectura, 138 (4,8/1000) con la doble lectura en el cribado prevalente y lectura simple en el cribado incidente y 137 (4,8/1000) con la lectura simple (P = 0,77). El coste medio de la detección de un cáncer fue 8.912 €, 8.614 € y 8.287 €, respectivamente. La relación de coste-efectividad incremental (RCEI) de la doble lectura en el cribado prevalente y lectura simple en el cribado incidente fue de 53.312 € por cáncer detectado. Esta estrategia fue dominada por extensión siendo excluida del análisis. La RCEI de la doble lectura frente a la lectura simple fue 16.684 €. En la revisión sistemática se incluyeron estudios con bajo riesgo de sesgo, tres europeos y uno japonés. La tasa combinada de detección de cáncer con la doble lectura fue 6,0/1000 mamografías y 5,7/1000 con la lectura simple (P = 0,76). La proporción de falsos positivos con la doble lectura fue 4,7% y 4,1% con la lectura simple (P = 0,12). La lectura simple más un sistema de ayuda al diagnóstico fue coste-efectiva en Japón. No se identificaron estudios sobre mortalidad, calidad de vida o sobrediagnóstico. En el estudio de casos y controles se incluyeron 258 lesiones benignas; 86 casos y 172 controles. Comparado con las lesiones que presentaron una expresión baja de RE (≤ 70%), la expresión moderada (71% a 90%) y alta (> 90%) mostró un riesgo mayor de cáncer de mama (OR = 1,98 y OR = 2,63; respectivamente). Las lesiones con alta expresión de RP (> 80%) mostraron un mayor riesgo de cáncer de mama (OR = 2,22) comparado con las de baja expresión (≤ 40%). Las lesiones proliferativas con expresión ≥ 1% de Ki67 no mostraron un riesgo mayor de cáncer (OR = 1,16). Conclusiones En el contexto de la mamografía digital, la doble lectura incrementa significativamente la frecuencia de falsos positivos y de forma más modesta la tasa de detección de cáncer. La doble lectura no es coste-efectiva cuando se aplica solo en el cribado prevalente y tampoco parece serlo en el cribado incidente. Las lesiones benignas con alta expresión de RE o RP tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer de mama.
Background In breast cancer screening programmes, double reading of digital mammograms is used since it can detect more lesions. Some of these lesions are not aggressive and may be considered false positives or overdiagnosis. Therefore, it is relevant to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of double reading and to characterize benign lesions. Objectives To evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of double reading of digital mammograms and to characterize the benign breast lesions detected in a breast cancer screening programme. Methods Four studies with different methodological designs were performed. To determine the effectiveness and cost-effectiveness of double reading of digital mammograms, we performed: i) a cost-consequence study; ii) a cost-effectiveness study; and iii) a systematic review of observational studies and economic evaluations. To determine whether the expression of estrogen (ER), progesterone (PR) and Ki-67 receptors in benign lesions increases the risk of cancer, iv) a case-control study was conducted. Results The cost-consequence study included 57,157 digital mammograms. The average cost of the screening process with double reading with consensus and arbitration was 15% higher (44.9 €) than with single reading (39.1 €). Double reading had 0.3% (N = 181) more false-positive results than single reading (P < 0.01). Both reading strategies had similar cancer detection rates (4.6/1000 and 4.2/1000 mammograms, respectively; P = 0.28) and similar positive predictive values ​​(9.3% and 9.1%, respectively, P = 0.81). In the cost-effectiveness study, 28,636 digital mammograms were analysed. The number of cancers detected was 148 (5.2/1000) with double reading, 138 (4.8/1000) with double reading in prevalent screening and single reading in incident screening, and 137 (4.8/1000) with single reading (P = 0.77). The average cost of detecting one cancer was 8,912 €, 8,614 € and 8,287 €, respectively. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of double reading in prevalent screening and single reading in incident screening was 53,312 € per detected cancer. This strategy was dominated by extension so it was eliminated from the analysis. The ICER of double versus single reading was 16,684 €. In the systematic review four studies with low risk of bias were included. Three of them were made in Europe and one in Japan. The pooled rate of cancer detection with double reading was 6.0/1000 mammograms and it was 5.7/1000 with single reading (P = 0.76). The proportion of false positives with double reading was 4.7% and 4.1% with single reading (P = 0.12). Single reading plus a diagnosis-aid system was cost-effective in Japan. No studies evaluating mortality, quality of life, or overdiagnosis were identified. The case-control study included 258 benign lesions, 86 were cases and 172 were controls. Compared with benign lesions with low ER (≤ 70%) expression, moderate (71% to 90%) and high (> 90%) expression showed an increased risk of breast cancer (OR = 1.98 and OR = 2.63, respectively). Lesions with high PR (> 80%) showed an increased risk of breast cancer (OR = 2.22) compared to those with low expression (≤ 40%). Proliferative lesions with ≥ 1% Ki67 expression did not show an increased risk of cancer (OR = 1.16). Conclusion In the era of digital mammography, double reading significantly increases the frequency of false positives without an important increase in the cancer detection rate. Double reading is not cost-effective when applied only in the prevalent screening and it also appears not to be cost-effective in the incident screening. Benign lesions with high ER or RP expression have a higher risk of developing breast cancer.

Introducció El càncer colorrectal (CCR) lidera les causes de mortalitat per càncer a Puerto Rico (PR). Malgrat ser un càncer que es pot prevenir amb facilitat mitjançant el seu cribratge i tractament de pòlips precancerosos, la incidència i mortalitat per aquest càncer segueixen creixent a l'Illa, alhora que les ràtios de cribratge romanen baixes. L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral és descriure el procés de disseny i creació de components educatius per a un programa de promoció per a la salut que pretén incrementar el cribratge del CCR en pacients de 50 anys o més pertanyents als Centres Federals de Salut Primària (Federally Qualified Health Centers; FQHC) de PR. Els mètodes Per això es va utilitzar Intervention Mapping (IM), un marc de planificació sistemàtica basat en la teoria i en l'evidència que ens guià en la planificació i disseny d'un programa de promoció per a la salut, la finalitat de la qual és incrementar el cribratge de CCR entre els Porto-riquenys de 50 anys o més, que siguin pacients dels FQHCs. IM consisteix en sis passos amb tasques específiques. En aquesta tesi es presenten els quatre primers (valoració de necessitats, matriu d'objectius de canvi, selecció de mètodes i estratègies, i creació del programa). Els passos 5 i 6 (implementació i avaluació del programa) es plantegen com a futures fases de la investigació. Resultats En un primer pas, es van determinar la incidència i les taxes de mortalitat de CCR mitjançant informació del Registre de Càncer de PR. Es va dur a terme una revisió de la literatura per comprendre millor els determinants personals i factors de l'entorn relacionats amb el CCR i el seu cribratge tant a Puerto Rico com a poblacions llatines dels Estats Units i, finalment, es van recollir noves dades mitjançant grups focals. Vàrem conduir 7 grups focals (N = 56) per identificar les necessitats i recursos de la població, sub- comportaments específics (objectius d'acció) i determinants relacionats amb el cribratge del CCR. En un segon pas, creàrem les matrius d'objectius de canvi que guiaran el contingut. En un tercer pas, seleccionàrem els mètodes generals d'entreteniment educatiu i periodisme conductual, i desenvolupàrem aplicacions pràctiques, materials i missatges que, al mateix temps, contenien altres mètodes com el modelatge, la persuasió, la informació i el tailoring, i es va determinar el tipus de format per a cada component educatiu. En el pas 4, desenvolupàrem una intervenció multimèdia interactiva adaptada (tailored interactive multimedia intervention; TIMI), una revista, diversos fulls informatius, infogràfics, i un pla d'acció. De la mateixa manera, vàrem crear un recordatori per a proveïdors de salut, mediat pels propis pacients, amb la finalitat d'augmentar la recomanació dels metges sobre el cribratge del CCR i, alhora, millorar la comunicació pacient-proveïdor de salut; i dissenyàrem un protocol de trucades de recordatori de les proves per a pacients. Finalment, es van dur a terme grups focals (N = 19) per valorar la usabilitat, atractiu, sensibilitat cultural i motivació generada pels components per realitzar les proves de cribratge. Les suggerències dels participants van ser valorades per l'equip d'investigació i incorporades a la versió final dels components educatius.
Introducción El cáncer colorrectal (CCR) lidera las causas de mortalidad por cáncer en Puerto Rico (PR). A pesar de ser altamente prevenible mediante su cribado y el tratamiento de pólipos precancerosos, la incidencia y mortalidad por este cáncer sigue creciendo en la Isla, mientras que las ratios de cribado permanecen bajas. El objetivo principal de esta tesis doctoral es describir el proceso de diseño y creación de componentes educativos para un programa de promoción para la salud que pretende incrementar el cribado del CCR en pacientes de 50 años o más pertenecientes a los Centros Federales de Salud Primaria (Federally Qualified Health Centers; FQHC) de PR. Métodos Para ello se utilizó Intervention Mapping (IM), un marco de planificación sistemática basado en la teoría y en la evidencia que nos guio en la planificación y diseño de un programa de promoción para la salud cuya finalidad es incrementar el cribado de CCR entre los puertorriqueños de 50 años o más que sean pacientes de los FQHC. IM consta de seis pasos con tareas específicas. En esta tesis se presentan los cuatro primeros (valoración de necesidades, matriz de objetivos de cambio, selección de métodos y estrategias y creación del programa). Los pasos 5 y 6 (implementación y evaluación del programa) quedan planteados como futuras fases de la investigación. Resultados En un primer paso, determinamos la incidencia y las tasas de mortalidad de CCR usando información el Registro de Cáncer de PR. Condujimos una revisión de la literatura para entender mejor los determinantes personales y factores del entorno relacionados con el CCR y su cribado en puertorriqueños y poblaciones latinas de Estados Unidos y, finalmente, recolectamos nuevos datos mediante grupos focales. Condujimos 7 grupos focales (N=56) para identificar las necesidades y recursos de la población, sub comportamientos específicos (objetivos de acción) y determinantes relacionados con el cribado del CCR. En un segundo paso, creamos las matrices de objetivos de cambio que guiaron el contenido. En un tercer paso, seleccionamos los métodos generales entretenimiento educativo y periodismo conductual, y desarrollamos aplicaciones prácticas, materiales y mensajes que, a su vez, contenían otros métodos como modelaje, persuasión, información y tailoring, y se determinó el tipo de formato para cada componente educativo. En el paso 4, desarrollamos una intervención multimedia interactiva adaptada (tailored interactive multimedia intervention; TIMI), una revista, diversas hojas informativas, infográficos, y un plan de acción. Del mismo modo, creamos un recordatorio para proveedores de salud, mediado por los propios pacientes, con la finalidad de incrementar la recomendación de los médicos acerca del cribado del CCR y, a su vez, mejorar la comunicación paciente-proveedor; y diseñamos un protocolo de llamadas de recordatorio de las pruebas para pacientes. Finalmente, se llevaron a cabo grupos focales (N=19) para valorar la usabilidad, atractivo, sensibilidad cultural, y motivación generada por los componentes para realizarse las pruebas de cribado. Las sugerencias de los participantes fueron valoradas por el equipo de investigación e incorporadas a la versión final de los componentes educativos.
Introduction Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of cancer- related mortality in Puerto Rico (PR). Despite being highly preventable through screening and treatment of precancerous polyps, the incidence and mortality from CRC in PR continues to grow while screening rates remain low. The objective of this dissertation is to describe the process of designing and creating educational components for a health promotion program that aims to increase CRC screening in patients aged 50 years or older belonging to the Federally Qualified Health Centers (FQHC) in PR. Methods We used Intervention Mapping (IM), a systematic framework using theory and evidence to plan and design a health promotion program that aims to increase CRC screening among Puerto Ricans 50 years or more who are patients of the FQHC. IM consists of six steps with specific tasks. This dissertation presents the first four (needs assessment, matrix of change objectives, selection of methods and strategies and creation of the Program). Steps 5 and 6 (program implementation and evaluation) are considered as future phases of the research. Results To inform the development of a logic model of the problem during the needs assessment phase, we determined the CRC incidence and mortality rates in Puerto Rico using recent data from the PR Cancer Registry, conducted a literature review to better understand behavioral and environmental factors influencing CRC among Hispanics in general and in Puerto Ricans, and collected new data. We conducted 7 focus groups (n=56) to identify community needs and resources, specific sub behaviors related to CRCS (performance objectives) and the determinants of CRCS. We then developed matrices of change objectives that would guide the content, behavioral change method selection and the practical applications that would be included in the program. We selected two overarching methods: entertainment education and behavioral journalism and developed practical applications, materials and messages containing several other methods including modeling, persuasion, information, and tailoring. We developed and pre-tested a tailored interactive multimedia intervention, newsletter, fact sheets, infographics, and an action plan. We also developed a patient mediated provider prompt to increase provider recommendation and improve patient provider communication and designed a protocol for support calls for patients. Finally, we conducted focus groups (N = 19) to assess the usability, attractiveness, cultural sensitivity, and motivation generated by the components to perform the screening tests. The suggestions of the participants have been evaluated by the research team and are being incorporated into the final version of the educational components.

INTRODUCCIÓN: No existen documentos que describan las actividades de la enfermera en detección precoz del cáncer. Y por ello, se han identificado los siguientes objetivos: 1) Definir el rol de la enfermera en los programas de cribado de cáncer, 2) identificar los indicadores de la actividad, 3) y evaluar los cuidados enfermeros del programa de cribado de cáncer del Institut Català d’Oncologia en relación a la transmisión de la información. METODOLOGÍA: El primer objetivo se alcanzó mediante una revisión de la literatura sobre las actividades de la enfermera en los programas de cribado de cáncer. Posteriormente se utilizó metodología Delphi para contextualizar estas actividades en los programas poblacionales del territorio español. Y finalmente un estudio descriptivo en el que un grupo de expertos realizó un análisis para identificar las intervenciones de la taxonomía Nursing Interventions Classification. El segundo objetivo se resolvió mediante una revisión bibliográfica y el consenso del grupo de expertos. El tercer objetivo evaluaba uno de los indicadores (evaluación de la comprensión de la información), y se hizo a través de una encuesta transversal a los profesionales de atención primaria de L’Hospitalet de Llobregat. Se basó en una encuesta de los conocimientos sobre procedimientos de cribado de cáncer colorectal, factores de riesgo, recomendaciones de seguimiento posterior a la exploración diagnóstica y estrategias de derivación. Posteriormente, mediante un ensayo clínico controlado y aleatorizado por conglomerados (en 6 de 12 centros), se evaluó una intervención informativa. RESULTADOS: El panel de expertos identificó 25 actividades realizadas por las enfermeras del cribado de cáncer colorectal, y 17 por las de mama. Los expertos en taxonomía correlacionaron estas actividades con 15 intervenciones de la Nursing Interventions Classification. El grupo de expertos seleccionó 7 indicadores (adecuación y tiempo de espera de la derivación de participantes, entrega y disponibilidad del informe del proceso, comprensión de profesionales implicados en el proceso, satisfacción y la comprensión de participantes). Cuatro preguntas de la evaluación de la comprensión de los profesionales, tenían más del 60% de respuestas incorrectas. Estaban relacionadas con: factores de riesgo, colonoscopias de seguimiento, circuito de seguimiento. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo intervención y el grupo control. Sin embargo, en nueve preguntas se aumentó el porcentaje de respuestas correctas en el grupo intervención, mayoritariamente relacionadas con el seguimiento posterior a la exploración diagnóstica. CONCLUSIONES: Las actividades de la enfermera de cribado de cáncer son actuar como gestora de casos y proporcionar información, que favorecen la continuidad y la coordinación durante el proceso. Sin embargo, la evaluación continuada de los programas de cribado en cáncer no incluye estos indicadores. Por ello, se proponen indicadores de adecuación y tiempo de espera de la derivación de participantes, entrega y disponibilidad del informe del proceso, comprensión de los profesionales implicados en el proceso, satisfacción y comprensión de participantes. La evaluación continuada de estos indicadores permite detectar áreas de mejora y tiene como finalidad diseñar e implementar intervenciones que contribuyan a mejorar la calidad de los programas. Los resultados obtenidos de la medición del indicador de comprensión de los profesionales implicados en el proceso revelan que, aunque conocen el proceso de cribado, hay algunos aspectos que podrían mejorar como son los principales factores de riesgo no modificables del cáncer colorrectal y las recomendaciones de seguimiento posterior al cribado. Para mejorarlos, se diseñó una intervención educativa basada en píldoras informativas. Esta intervención permitió mejorar ciertas áreas de conocimiento, pero no de forma significativa. Por lo tanto, es necesario diseñar e implementar estrategias dirigidas a incrementar el conocimiento de los profesionales de atención primaria respecto al circuito de los programas de cribado de cáncer colorectal.
OBJECTIVES: Define the role of the nurse in the cancer screening programs. Identify the indicators of the activity. Evaluate the nursing care of the cancer screening program Institut Català d'Oncologia. METHODOLOGY: The first objective was achieved through a review of the literature. Delphi methodology was used to contextualize these activities in population-based programs. And finally, a descriptive study to identify the interventions of the Nursing Interventions Classification. The second objective was solved through a literature review and an expert group consensus. The third objective and was done through a cross-sectional survey of primary care professionals. It was based on a survey of knowledge about colorectal cancer screening procedures, risk factors, post-diagnostic follow-up recommendations, and referral strategies. Subsequently, a cluster-randomized controlled trial evaluated an information intervention. RESULTS: The panel of experts identified 25 activities. The taxonomy experts correlated these activities with 15 interventions of the Nursing Interventions Classification. The expert group selected 7 indicators (adequacy and waiting time for referral of participants, delivery and availability of the process report, understanding of professionals involved in the process, satisfaction and understanding of participants). No statistically significant differences were found between the intervention group and the control group. However, in nine questions the percentage of correct answers in the intervention group was increased, mainly related to the follow-up after the diagnostic exploration. CONCLUSIONS: The activities of the cancer screening nurse are act as case manager and provide information, which favors continuity and coordination during the process. However, ongoing evaluation of cancer screening programs does not include these indicators. Therefore, indicators of adequacy and waiting time for referral, delivery and availability of the process report, understanding of the professionals, satisfaction and understanding of participants are proposed. The results obtained from the measurement of the indicator reveal that, although they are aware of the screening process, there are some aspects that could improve. To improve them, an educational intervention was designed and allowed to improve certain areas of knowledge, but not in a significant way. Therefore, it is necessary to design and implement strategies aimed at increasing the knowledge of primary care professionals.

El cribratge virtual és un mètode quimioinformàtic que consisteix en cribrar molècules bioactives de grans bases de dades de molècules petites. Això permet als investigadors d’estalviar-se el cost de provar experimentalment cents o milers de compostos candidats, reduïnt-ne el nombre fins a quantitats manejables. Per a la validació dels mètodes de cribratge virtual calen biblioteques de molècules cimbell. El programari DecoyFinder fou desenvolupat com a aplicació gràfica de fàcil ús per a la construcció de biblioteques de molècules cimbell, i fou posteriorment ampliat amb les troballes de recerca posterior sobre la construcció i rendiment de biblioteques de molècules cimbell. El Protein Data Bank (PDB) és molt útil perquè proporciona estructures tridimensionals per a complexos proteïna-lligand, i per tant, informació sobre com interactuen. Pels mètodes de cribratge virtual que en depenen, n’és extremadament important la seva fiabilitat. El VHELIBS fou desenvolupat com a eina per a inspeccionar i identificar, fàcilment i intuitiva, les estructures fiables del PDB, basant-se en com de bo n’és l’encaix amb els seus corresponents mapes de densitat electrònica. Mentre que el cribratge virtual prova de trobar noves molècules bioactives per determinades dianes, l’enfoc invers també s’empra: arran d’una molècula, cercar-ne dianes amb activitat biològica no documentada. Aquest cribratge invers és conegut en anglès com a “in silico target fishing”, o pesca de dianes “in silico”, i és especialment útil a l’àmbit de la reutilització de fàrmacs En començar aquesta tesi, no hi havia cap plataforma de “target fishing” de lliure accés, i tot i que durant els anys se n’han desenvolupat algunes, en tots els casos la seva predicció de bioactivitat és qualitativa. Per això es desenvolupà una plataforma pròpia de “target fishing” de lliure accés, amb la implementació d’un nou mètode que proporciona la primera predicció quantitativa de bioactivitat per aquest tipus de plataforma.
El cribado virtual es un método quimioinformático que consiste en la criba de moléculas bioactivas de grandes bases de datos de moléculas pequeñas. Esto permite a los investigadores ahorrarse el coste de probar experimentalmente cientos o miles de compuestos candidatos, reduciéndolos hasta cantidades manejables. Para la validación de los métodos de cribado virtual hacen falta bibliotecas de moléculas señuelo. El software DecoyFinder fue desarrollado como aplicación gráfica de fácil uso para la construcción de bibliotecas de moléculas señuelo, y fue posteriormente ampliado con los hallazgos de investigación posterior sobre la construcción i rendimiento de bibliotecas de moléculas señuelo. El Protein Data Bank (PDB) es muy útil porque proporciona estructuras tridimensionales para complejos proteina-ligando, y por tanto, información sobre como interactúan. Para los métodos de cribado virtual que dependen de ellas, es extremadamente importante su fiabilidad. VHELIBS fue desarrollado como herramienta para inspeccionar e identificar, fácil e intuitivamente, las estructuras fiables del PDB, basándose en como de bueno es su encaje con sus correspondientes mapas de densidad electrónica. Mientras que el cribado virtual intenta encontrar nuevas moléculas bioactivas para determinadas dianas, el enfoque inverso también se utiliza: a partir de una molécula, buscar dianas donde presente actividad biológica no documentada. Este cribado inverso es conocido en inglés como “in silico target fishing”, o pesca de dianas “in silico”, y es especialmente útil en el ámbito de la reutilización de fármacos. Al comenzar esta tesis, no había ninguna plataforma de “target fishing” de libre acceso, y aunque durante los años se han desarrollado algunas, en todos los casos su predicción de bioactividad es cualitativa. Por eso se desarrolló una plataforma propia de “target fishing” de libre acceso, con la implementación de un nuevo método que proporciona la primera predicción cuantitativa de bioactividad para este tipo de plataforma.
Virtual screening is a cheminformatics method that consists of screening large small-molecule databases for bioactive molecules. This enables the researcher to avoid the cost of experimentally testing hundreds or thousands of compounds by reducing the number of candidate molecules to be tested to manageable numbers. For their validation, virtual screening approaches need decoy molecule libraries. DecoyFinder was developed as an easy to use graphical application for decoy library building, and later updated after some research into decoy library building and their performance when used for 2D similarity approaches. The Protein Data Bank (PDB) is very useful because it provides 3D structures for protein-ligand complexes and, therefore, information on how certain ligands bind and interact with their targets. For virtual screening apporaches relying on these structures, it is of the utmost importance that the data available on the PDB for the ligand and its binding site are reliable. VHELIBS was developed as a tool to easily and intuitively inspect and identify reliable PDB structures based on the goodness of fitting between ligands and binding sites and their corresponding electron density map. While virtual screening aims to find new bioactive molecules for certain targets, the opposite approach is also used: starting from a given molecule, to search for a biological target for which it presents previously undocumented bioactivity. This reverse screening is known as in silico or computational target fishing or reverse pharmacognosy, and it is specially useful for drug repurposing or repositioning. When this thesis was started, there were no freely available target fishing platforms, but some have been developed during the years. However, they are qualitative in the nature of their activity prediction, and thus we set out to develop a freely accessible target fishing web service implementing a novel method which provides the first quantitative activity prediction: Anglerfish.

Objectiu: Analitzar i comparar les escales MNA-SF, DETERMINE i MUST per tal de poder identificar la més adequada com a eina de cribratge per a detectar risc de desnutrició a la població de 75 anys o més que viu al seu domicili.Metodologia: Estudi descriptiu, longitudinal i prospectiu, obtingut a partir de les dades de l’Enquesta FRALLE. La mostra va ser de 640 individus. Les variables utilitzades a la fase transversal van ser: el risc de desnutrició mesurat amb les escales MNA-SF, DETERMINE i MUST i els factors associats a risc de desnutrició (variables sociodemogràfiques, d’estat de salut i paràmetres antropomètrics). A la fase longitudinal es van recollir els efectes adversos de la desnutrició (mortalitat, ingressos hospitalaris, caigudes i aparició de discapacitat). La fiabilitat de les escales es va mesurar mitjançant l’alfa de Cronbach. Per a analitzar la validesa concurrent, es van seleccionar les escales CES-D, Lawton&Brody i MNA per a emprar-les com a criteris realitzant, posteriorment, els càlculs de sensibilitat i especificitat, valors predictius i corbes ROC. Per a l’avaluació de la validesa predictiva, es van dur a terme anàlisis de regressió logística per veure quines escales de cribratge nutricional s’associaven de manera independent als efectes adversos de desnutrició, després d’ajustar-les per les variables sociodemogràfiques, d’estat de salut i paràmetres antropomètrics. Finalment, es van utilitzar corbes de supervivència i es van construir models de riscos proporcionals de Cox per observar la capacitat predictiva del risc de mortalitat de les tres escales als dos anys. Per a l’anàlisi de les dades es va emprar el programa SPSS, el nivell de significació acceptat per a totes les anàlisis va ser de p < 0,05.Resultats: Les prevalences de risc de desnutrició segons el MNA-SF, DETERMINE i MUST van ser del 21,7%, 36,1% i del 12,2 respectivament. La consistència interna de les escales era de 0,51 al MNA-SF, 0,50 al DETERMINE i 0,05 al MUST. La validesa concurrent va mostrar alts valors d’especificitat i de valors predictius negatius, en canvi, les sensibilitats i els valors predictius positius van ser baixos, a excepció de quan es va emprar com a criteri l’escala MNA, les quals van obtenir millors resultats. La capacitat predictiva dels ingressos hospitalaris, les caigudes i l’aparició de discapacitat no va manifestar-se en cap de les tres escales. No obstant, el MNA-SF va ser l’única escala capaç de predir mortalitat, mostrant que: els individus que presentaven risc de desnutrició obtenien una mitjana de supervivència inferior als que tenien un bon estat nutricional i el risc de desnutrició mesurat mitjançant l’escala MNA-SF era un factor pronòstic de mortalitat als dos anys.Conclusions: A la comparació de les tres escales avaluades, la que va obtenir millors resultats va ser el MNA-SF, tant per la seva validesa concurrent com per la seva capacitat predictiva de la mortalitat. Per tant, segons els resultats d’aquest estudi, es podia constatar que el MNA-SF era l’escala més adequada per al cribratge nutricional de la gent gran a l’àmbit comunitari.
Objetivo: Analizar y comparar las escalas MNA-SF, DETERMINE y MUST para poder identificar la más adecuada como herramienta de cribado para detectar riesgo de desnutrición en la población de 75 años o más que vive en su domicilio.Metodología: Estudio descriptivo, longitudinal y prospectivo, obtenido a partir de los datos de la Encuesta FRALLE. La muestra fue de 640 individuos. Las variables utilizadas en la fase transversal fueron: el riesgo de desnutrición medido con las escalas MNA-SF, DETERMINE y MUST y los factores asociados con riesgo de desnutrición (variables sociodemográficas, de estado de salud y parámetros antropométricos). En la fase longitudinal se recogieron los efectos adversos de la desnutrición (mortalidad, ingresos hospitalarios, caídas y aparición de discapacidad). La fiabilidad de las escalas se midió mediante el alfa de Cronbach. Para analizar la validez concurrente, se seleccionaron las escalas CES-D, Lawton&Brody y MNA para usarlas como criterios realizando, posteriormente, los cálculos de sensibilidad y especificidad, valores predictivos y curvas ROC. Para la evaluación de la validez predictiva, se llevaron a cabo análisis de regresión logística para ver qué escalas de cribado nutricional se asociaban de manera independiente a los efectos adversos de desnutrición, después de ajustarlas por las variables sociodemográficas, de estado de salud y parámetros antropométricos. Finalmente, se utilizaron curvas de supervivencia y se construyeron modelos de riesgos proporcionales de Cox para observar la capacidad predictiva del riesgo de mortalidad de las tres escalas a los dos años. Para el análisis de los datos se empleó el programa SPSS. El nivel de significación aceptado para todos los análisis fue de p <0,05.Resultados: Las prevalencias de riesgo de desnutrición según el MNA-SF, DETERMINE y MUST fueron del 21,7%, 36,1% y del 12,2% respectivamente. La consistencia interna de las escalas fue de 0,51 en el MNA-SF, 0,50 en el DETERMINE y 0,05 en el MUST. La validez concurrente mostró valores elevados de especificidad y valores predictivos negativos. En cambio, las sensibilidades y los valores predictivos positivos fueron bajos, excepto cuando se empleó como criterio la escala MNA, la cual obtuvo mejores resultados. La capacidad predictiva de los ingresos hospitalarios, las caídas y la aparición de discapacidad no se manifestó en ninguna de las tres escalas. Sin embargo, el MNA-SF fue la única escala capaz de predecir mortalidad, mostrando que: los individuos que presentaban riesgo de desnutrición obtenían una media de supervivencia inferior a los que tenían un buen estado nutricional y el riesgo de desnutrición medido mediante la escala MNA-SF fue un factor pronóstico de mortalidad a los dos años.Conclusiones: En la comparación de las tres escalas evaluadas, la que obtuvo mejores resultados fue el MNA-SF, tanto por su validez concurrente como por su capacidad predictiva de la mortalidad. Por lo tanto, según los resultados de este estudio, se pudo constatar que el MNA-SF fue la escala más adecuada para el cribado nutricional de las personas mayores en el ámbito comunitario.
Aim: To analyze and compare the MNA-SF, DETERMINE and MUST scales to identify the most suitable screening tool to detect nutritional risk in the population aged 75 and over living at home.Methods: A descriptive, longitudinal and prospective study, based on data from the Survey FRALLE, was conducted, using a sample of 640 individuals. The variables used in the transverse phase were nutritional risk, measured by the MNA-SF, DETERMINE and MUST, and the factors associated with nutritional risk (sociodemographic variables, health status and anthropometric parameters). In the longitudinal phase the data associated with the adverse effects of malnutrition were collected (mortality, hospital admissions, falls and disability). The reliability of the scales was measured by Cronbach's alpha. To analyze the concurrent validity the CES-D, Lawton & Brody and MNA scales were selected and used as criteria, later to make calculations of sensitivity and specificity, predictive values ​​and ROC curves. To evaluate the predictive validity logistic regression analyzes were conducted to see what nutritional screening tools were independently associated with the adverse effects of malnutrition, after adjustment for the sociodemographic variables, health status and anthropometric parameters were made. Finally, we used survival curves and constructed Cox proportional hazards models to observe the predictive ability of the nutritional tools of mortality risk for two years. For the analysis of the data SPSS was used with the accepted level of significance for all analyzes of p <0.05.Results: The prevalence of risk of malnutrition according to the MNA-SF, DETERMINE and MUST was 21,7%, 36,1% and 12,2% respectively. Internal consistency of the MNA-SF was 0,51, DETERMINE was 0,50 and MUST was 0,05. The concurrent validity showed high values ​​of specificity and negative predictive values, however, the sensitivity and positive predictive values ​​were low, except when MNA was used as a criterion, which had better results. The predictive ability of hospital admissions, falls and disability was not evident in any of the three scales. However, the MNA-SF was the only scale that could predict mortality, showing that: individuals at risk of malnutrition obtained a lower median survival than those who had good nutritional status. Nutritional risk, which was measured by the MNA-SF scale, was a prognostic factor for mortality in two years.Conclusions: In the comparison of the three scales evaluated, the MNA-SF obtained the best results, for its concurrent validity and its predictive capacity of mortality. Therefore, given the results of this study, the MNA-SF was the most appropriate nutritional screening tool of older people in the community.

La síndrome d'apnea-hipopnea del son (SAHS) és una entitat amb elevada i creixent prevalença i importants conseqüències sobre la salut i qualitat de vida del pacient. Es caracteritza per la presentació d'episodis repetits de col·lapse de la via aèria superior durant el son que provoquen descensos cíclics de la saturació arterial i despertars corticals transitoris, el que pot donar lloc a un son no reparador, somnolència diürna, alteració de les funcions cognitives, deteriorament de la qualitat de vida i increment de l'accidentabilitat laboral i de trànsit. D'altra banda, la hipòxia intermitent i l'augment de l'activitat simpàtica poden activar diferents vies patogèniques que explicarien el major risc de desenvolupar malaltia cardiovascular i metabòlica i un increment de la mortalitat. El tractament amb pressió positiva contínua a la via aèria (CPAP) durant el son corregeix els esdeveniments respiratoris obstructius, millora els símptomes i la qualitat de vida dels pacients amb SAHS, redueix de forma significativa la tensió arterial i s'ha associat amb un descens de la mortalitat de qualsevol causa cardiovascular. En l'actualitat existeix el consens sobre el fet que una malaltia amb un impacte a la salut tan important ha d'implicar a tots els nivells assistencials, inclosa, com a part fonamental, l'Atenció Primària (AP). En la present tesi es recullen els mètodes i resultats fonamentals del projecte PASHOS (Plataforma Avançada per al maneig de la Síndrome d'Apnea Hipopnea del Son). Es tracta d'un estudi prospectiu i multicèntric, amb l'objectiu general de crear una xarxa de treball coordinada entre AP i les Unitats del Son (US) per al maneig de la SAHS, així com desenvolupar i validar un model predictiu basat en variables clíniques i en un estudi simplificat de monitorització ambulatòria (EMA). Per al seu desenvolupament es va comptar amb l'experiència de quatre US, que atenen a una població de més d'un milió d'habitants, i amb sis equips d'AP amb diferents estructures administratives i de funcionament. En total van ser avaluats 1036 pacients seleccionats de manera aleatòria a la consulta d'AP, dels quals 466 (44,9%) van ser elegibles i van acceptar participar en l'estudi. A 249 pacients (53,4%) se'ls va realitzar un EMA a AP i a 194 (41,6%) es va completar tot l'estudi a les US, establint-se així el diagnòstic i la decisió terapèutica definitiva. Aquesta tesi doctoral posa de manifest que, amb un programa formatiu previ, breu i sistematitzat, els professionals referents d'AP poden arribar a assolir un nivell de coneixement de la SAHS que els permeti classificar els pacients amb un acceptable acord pel que fa als especialistes de son. Globalment, l'acord és moderat pel que fa a la classificació diagnòstica, però aconsegueix un bon grau de concordança quan s'estableix la decisió terapèutica d'iniciar tractament amb CPAP. A més, es presenta el disseny d'un model de cribratge de la SAHS, de fàcil aplicació a AP, amb elevada sensibilitat i elevat valor predictiu negatiu, que permet millorar la identificació dels pacients greus que requereixen derivació a les US. El model, en dues etapes, inclou un breu qüestionari clínic (perímetre de coll, IMC i pauses respiratòries objectivades) que, de ser positiu, es complementa amb un EMA. Amb l'aplicació d'aquest model es podria evitar la derivació a les US del 55,1% de pacients que presenten una alteració lleu-moderada i que podrien seguir essent atesos en la pròpia AP.
El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) es una entidad con elevada y creciente prevalencia e importantes consecuencias sobre la salud y calidad de vida del paciente. Se caracteriza por la presentación de episodios repetidos de colapso de la vía aérea superior durante el sueño que provocan descensos cíclicos de la saturación arterial y despertares corticales transitorios, lo que puede dar lugar a un sueño no reparador, somnolencia diurna, alteración de las funciones cognitivas, deterioro de la calidad de vida e incremento de la accidentabilidad laboral y de tráfico. Por otra parte, la hipoxia intermitente y el aumento de la actividad simpática pueden activar diferentes vías patogénicas que explicarían el mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y metabólica y un incremento de la mortalidad. El tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) durante el sueño corrige los eventos respiratorios obstructivos, mejora los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con SAHS, reduce de forma significativa la tensión arterial y se ha asociado con un descenso de la mortalidad de cualquier causa cardiovascular. En la actualidad hay consenso de que una enfermedad con un impacto en la salud tan importante debe implicar a todos los niveles asistenciales, incluida como parte fundamental, la Atención Primaria (AP). En la presente tesis se recogen la metodología y los resultados fundamentales del proyecto PASHOS (Plataforma Avanzada para el manejo del Síndrome de Apnea Hipopnea del Sueño). Se trata de un estudio prospectivo y multicéntrico, cuyo objetivo general ha sido crear una red de trabajo coordinada entre la AP y la Unidad de Sueño (US) para el manejo del SAHS, así como desarrollar y validar un modelo predictivo basado en variables clínicas y en un estudio simplificado de monitorización ambulatoria (EMA). Para su desarrollo se contó con la experiencia de cuatro US, que atienden a una población de más de un millón de habitantes, y con seis equipos de AP con diferentes estructuras administrativas y de funcionamiento. En total fueron evaluados 1036 pacientes seleccionados de manera aleatoria en la consulta de AP, de los que 466 (44,9%) fueron elegibles y aceptaron participar en el estudio. A 249 pacientes (53,4%) se les realizó un EMA en AP y en 194 (41,6%) se completó todo el estudio en la US, estableciéndose así el diagnóstico y la decisión terapéutica definitiva. Esta tesis doctoral pone de manifiesto que, con un programa formativo previo, breve y sistematizado, los profesionales referentes de AP pueden llegar a alcanzar un nivel de conocimiento del SAHS que les permita clasificar a los pacientes con un aceptable acuerdo respecto a los especialistas de sueño. Globalmente, el acuerdo es moderado en cuanto a la clasificación diagnóstica, pero alcanza un buen grado de concordancia cuando se establece la decisión terapéutica de iniciar tratamiento con CPAP. Además, se presenta el diseño de un modelo de cribaje del SAHS, de fácil aplicación en AP, con elevada sensibilidad y elevado valor predictivo negativo, que permite mejorar la identificación de los pacientes graves que requieren derivación a la US. El modelo, en dos etapas, incluye un breve cuestionario clínico (perímetro de cuello, IMC y pausas respiratorias objetivadas) que, de ser positivo, se complementa con un EMA. Con la aplicación de este modelo se podría evitar la derivación a la US del 55,1% de pacientes que presentan una alteración leve-moderada y que podrían seguir siendo atendidos en la propia AP.
Obstructive sleep apnea (OSA) is an entity with a high and increasing prevalence with important consequences patients' health and quality of life. It is characterized by repeated upper-airway collapse during sleep, resulting in cyclical drops in arterial saturation and transient cortical arousals, which can lead to non-restorative sleep, daytime sleepiness, cognitive impairment, a deterioration in quality of life and an increase in work and traffic accidents. In addition, intermittent hypoxia and major sympathetic nervous system activity can activate different pathogenic pathways that would explain the increased risk of developing cardiovascular and metabolic disease and mortality in OSA patients. Treatment with continuous positive airway pressure (CPAP) during sleep corrects obstructive respiratory events, improves symptoms and quality of life in patients with OSA, significantly reduces blood pressure, and has been associated with a decrease in mortality from any cardiovascular cause. There is currently a consensus that a disease with such a significant health impact must involve all levels of care, including primary care (PC) as a fundamental part. This thesis collects the methodology and fundamental results of the PASHOS Project (Advanced Platform for the management of Obstructive Sleep Apnea). This is a prospective, multicenter study. Its general objective has been to create a network that coordinates the PC level and the Sleep Unit (SU) for the management of OSA, and to develop and validate a predictive model based on clinical variables and a home sleep apnea test (HSAT). Its development drew on the experience of four SUs, covering a population of more than one million inhabitants, and six PC teams with different administrative and operational structures. In total, 1036 randomly patients were evaluated in the PC consultation, 466 of whom (44.9%) were eligible and agreed to participate in the study. 249 patients (53.4%) underwent a HSAT in PC and the entire study was completed in the SU in 194 (41.6%), thus establishing the diagnosis and the definitive therapeutic decision. This thesis sets out the protocol and methodology of the project. It shows that, with a prior, brief, systematized training program, PC referral professionals can reach a level of knowledge of OSA that allows them to classify patients with an acceptable level of agreement with sleep specialists. Overall, this agreement is moderate in terms of diagnostic classification, but reaches a good degree of agreement when the CPAP therapeutic decision is established. Besides, the study presents the design of the OSA screening model, which is easy to apply in PC and has a high sensitivity and negative predictive value, and which improves the identification of severe patients requiring a referral to a SU. This two-stage model includes a brief clinical questionnaire (neck circumference, BMI and observed apnea) which, if it results positive, is complemented with a HSAT. With the application of this model, referrals to the SU could be avoided in 55.1% of the patients who present with a mild-moderate form of the disease and who could be managed at the PC level.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina