Дисертації з теми "Rythmes biologiques – Simulation par ordinateur"

Les horloges circadiennes, présentes dans les cellules de pratiquement tous les êtres vivants, sont essentielles dans la régulation rythmique de nombreux processus biologiques. Le bon fonctionnement des organismes dépend de la cohérence de phase de ces oscillateurs génétiques. Pourtant, chez les mammifères, les mécanismes sous-jacents à la synchronisation des horloges périphériques demeurent méconnus. Cette thèse se concentre sur l'étude de la synchronisation des horloges circadiennes périphériques des mammifères et sur l'analyse de la dynamique du cycle circadien. Dans un premier temps, nous supposons que les horloges périphériques sont capables d'assurer leur synchronisation grâce à des mécanismes de couplage, comparables à ceux observés entre les cellules de l'horloge centrale. Nous étudions cette hypothèse numériquement, à l'aide d'un modèle d'un réseau d'horloges périphériques couplées, construit avec des équations différentielles ordinaires. Nos simulations nous permettent d'identifier des facteurs favorisant la synchronisation des oscillateurs circadiens. Dans un second temps, nous nous focalisons sur la dynamique d'un unique cycle circadien, que nous caractérisons théoriquement via la construction d'un modèle affine par morceaux approximant un modèle continu construit avec des termes d'action de masse. Notre approche repose sur l'identification d'une séquence de transitions périodique entre les régions de l'espace de phases discrétisé du modèle continu et sur le développement d'un algorithme calculant des valeurs réelles de seuils qui garantissent une trajectoire périodique aux oscillateurs du modèle affine par morceaux et la reproduction des principales propriétés qualitatives des cycles circadiens. Nous proposons ensuite une méthode générale et automatisée pour caractériser la dynamique de n'importe quel cycle circadien dont les séries temporelles des (complexes de) protéines CLOCK:BMAL1, REV-ERB et PER:CRY sont connues. Notre méthode sert d'outil pour tester et comparer les dynamiques de différents cycles circadiens, tout en mettant en évidence des propriétés qu'ils partagent. Ces méthodes nous permettent finalement de mieux comprendre l'influence du couplage sur la dynamique des cycles d'un réseau d'horloges périphériques
Circadian clocks, present in the cells of virtually all living beings, are essential for the rhythmic regulation of many biological processes. The healthy functioning of organisms depends on the phase coherence of these genetic oscillators. However, in mammals, the mechanisms underlying the synchronization of peripheral clocks remain poorly understood. This thesis focuses on the study of the synchronization of mammalian peripheral circadian clocks and on the analysis of circadian cycle dynamics.First, we hypothesize that peripheral clocks can achieve synchronization through coupling mechanisms, comparable to those observed between central clock cells. We investigate this hypothesis numerically, using a model of a network of coupled peripheral clocks, constructed with ordinary differential equations. Our simulations lead to the identification of factors promoting the synchronization of circadian oscillators. Secondly, we focus on the dynamics of a single circadian cycle, which we characterize theoretically through the construction of a piecewise affine model approximating a continuous model including mass action terms. Our approach is based on the identification of a sequence of periodic transitions between regions of the discretized phase space of the continuous model, and on the development of an algorithm generating real threshold values that guarantee a periodic trajectory for the oscillators of the piecewise affine model and the reproduction of the main qualitative properties of circadian cycles. We then propose a general and automated method for characterizing the behaviour of any circadian cycle whose time series of CLOCK:BMAL1, REV-ERB and PER:CRY protein (complexes) are known. Our method provides a benchmark for testing and comparing the dynamics of different circadian cycles, while highlighting properties they share. Finally, these methods allow us to better understand the influence of coupling on the cycle dynamics of a network of peripheral clocks

Les processus lents ou non spontanés impliquant les macromolécules du vivant peuvent être étudiés par simulations de dynamique moléculaire, pourvu qu'un algorithme assiste l'exploration par le système d'une coordonnée de réaction bien choisie. Nous avons mis en place un tel algorithme dans le programme NAMD destiné aux simulations à grande échelle des systèmes biomoléculaires. Il nous est ainsi possible d'explorer le repliement de peptides en hélice alpha, la reconnaissance et l'association de protéines au sein de la membrane, ou encore le transport spécifique d'une petite molécule, le glycérol, par un canal transmembranaire bactérien
Slow or non spontaneously occurring processes involving biological macromolecules may still be studied through molecular dynamics simulations, provided that an algorithm promotes the exploration of a well–chosen reaction coordinate by the system. We implemented such an algorithm in the NAMD program, designed for large–scale simulations of biomolecular systems. We can then investigate the folding of peptides into alpha–helices, the recognition and association of proteins inside the membrane, as well as the specific transport of a small molecule, glycerol, by a bacterial transmembrane channel

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de la modélisation de phénomènes biologiques pour leur expérimentation à travers un système de réalité virtuelle. Son objet est la définition d'un cadre générique de modélisation et d'implémentation adapté à l'étude des systèmes physiologiques. En premier lieu, le modèle générique proposé s'appuie sur le principe de la réification des interactions en objets actifs autonomes. Ensuite, il permet l'organisation des modèles biologiques en un agencement de systèmes autonomes. Il rassemble alors deux conceptions de l'autonomie : l'une est destinée à concevoir les systèmes de réalité virtuelle et l'autre a pour objet la modélisation en biologie. Le modèle générique est dérivé en un certain nombre d'outils de modélisation pour la biologique. La bibliothèque composée du modèle générique et des outils de modélisation permet alors de réaliser différentes applications. La principale application a pour objet la mise ei oeuvre d'un modèle du phénomène d'urticaire allergique. Enfin, un modèle de système autopoïétique minimal est proposé pour illustrer les possibilités de la méthode
To model biological systems and experiment them through a virtual reality application is the purpose of this thesis. The aim is to provide the definition of a generic modelling framework and its implementation for the study of physiological systems. In the first place, the generic model is based on the reification of interactions into autonous active objects. Thereby, the biological models can be organized in a layout of autonomous systems. Therefore, the generic model infers two conceptions of autonomy: the first one is used to design virtual reality systems and the second one is oriented towards biological modelling. The generic model is specialized into several modelling tools for biology. Thereafter, the library composed by the generic models and the tools allows the building of applications. The purpose of the main application is to implement the mode) of an allergic urticada phenomenon. At last, the mode) of a minimal autopoietic system exemplifies the method's potentials

Ce travail de thèse porte sur la simulation interactive du comportement mécanique de corps biologiques. Nous nous sommes intéressés à la modélisation de deux aspects de la mécanique des tissus biologiques : les déformations et les ruptures. Pour aborder la modélisation des déformations, nous nous appuyons sur une étude bibliographique de la mécanique des milieux continus et des modèles déformables développés en informatique. Nous proposons ensuite un modèle volumique du foie humain de type masses-connecteurs. Ce modèle présente un comportement hétérogène et non-linéaire, conformément à la réalité. L'hétérogéneité du modèle du foie est obtenue en paramétrant la viscosité des connecteurs defacon différente pour ceux de la surface de modèle (capsule de Glisson) et ceux de son intérieur (parenchyme). Son caractère non-linéaire est modélisé par des connecteurs répondant à une loi de comportement polynomiale de degrè trois. le modèle du foie humain peut être manipulé de facon interactive à l'aide d'un dispositif à retour d'efforts. Nous proposons ensuite une approche pour modéliser en temps-réel les changements de topologie , c'est à dire la rupture ou la découpe de modèles déformables. Notre méthode permet de borner l'augmentation de la complexité des modèles dont la topologie est modifiée, augme,tation due aux opérations de remaillage. POur cela, au lieu de "détruire" des primitives de simulation ou de les "subdiviser", comme cela est proposé dans la littérature, notre approche les "sépare"les unes des autres. Les algorithmes de changement de topologie proposés et implantés offrent une méthode générique pour simuler la rupture et la découpe de corps surfaciques, de facon interactive.

L'origine évolutive de la complexité des systèmes biologiques interroge les sciences du vivant depuis de nombreuses années. Dans cette thèse nous avons utilisé la plateforme d'évolution expérimentale in silico « Aevol » pour tester l'existence d'un « cliquet de complexité », c'est à dire d'un processus historique augmentant la complexité même dans des conditions où celle-ci n'est pas requise. Pour ce faire nous avons fait évoluer des populations d'organismes numériques dans des conditions environnementales telles que des organismes simples puissent se reproduire et prospérer. Malgré cela nous observons que dans une large majorité des simulations la complexité des organismes augmente continument. L'étude a posteriori des simulations montre pourtant que ces organismes complexes sont beaucoup moins adaptés que les organismes simples et qu'ils n'ont aucun avantage de robustesse ou d'évolvabilité. Cela exclut la sélection de l'ensemble des explications possibles pour l'évolution de la complexité. Par ailleurs, des expériences complémentaires ont montré que la sélection est néanmoins nécessaire pour que la complexité évolue, excluant également les effets non sélectifs. En analysant le devenir à long terme des organismes complexes, nous avons enfin montré que les ces organismes ne reviennent presque jamais à la simplicité malgré le bénéfice potentiel en termes de fitness. Cela suggère l'existence d'un cliquet de complexité alimenté par une épistasie négative : les mutations conduisant à des solutions simples, favorables en début de simulation, deviennent délétères après la fixation d'autres mutations. Nos résultats suggèrent également que ce cliquet de complexité serait plus puissant que la sélection, mais qu'il peut être inversé par la robustesse en raison des contraintes qu'elle impose sur la capacité de codage du génome
The complexity of biological systems and its evolutionary origin has been questioning life sciences for many years. In this thesis, by means of the Aevol in silico experimental evolution platform, we have tested the existence of a complexity ratchet, that is to say: the existence of a historical process that makes complexity rise even in conditions where it is not mandated. To that aim, we have got numerical organisms populations to evolve in environmental conditions such that simple organisms could reproduce and thrive. Despite that we observe that a vast majority of simulations, organisms' complexity continuously grows. However, the a posteriori study of the simulations shows that these complex organisms are far less adapted than the simple ones and that they neither have any fitness nor evolvability advantage over them. This rules out selection from the possible explanations to complexity evolution. Furthermore, complementary experiences have shown that selection is necessary for complexity to evolve, which,in turns, rules out non selective effects. Finally, with an analysis of the long term fate of complex organisms, we have shown that these complex organisms hardly ever go back to being simple ones despite the huge fitness gain it would incur. This fact suggests that there exists a complexity ratchet fueled by negative epistasis: beneficial mutations that yield simple solutions at the beginning of a simulation, become deleterious after other mutations have been fixated. Our results also suggest that this complexity ratchet is stronger than selection but that it can be inverted by robustness because of the constraints it casts on genome encoding ability

Cette thèse est consacrée à l’amélioration des performances des modèles structure-propriété QSAR, grâce au développement de modèles multiples, basées sur les descripteurs fragmentaux, et à leurs applications à différents domaines de la chimie (complexation et extraction de métaux, propriétés ADMETox, activités biologiques). Dans une première partie, les principales notions et méthodes de la chemoinformatique sont récapitulées. Dans une seconde partie, la plateforme de logiciels ISIDA (In Silico Design and Data Analysis) est présentée. Lors de cette thèse, deux approches à modèles multiples ont été développées : la stratégie « Diviser pour Conquérir » et l’approche Stepwise k-Nearest Neighbors. Dans une troisième partie, les méthodes d’ISIDA ont été appliquées avec succès à la modélisation de différentes propriétés chimiques et biologiques. Les tests expérimentaux d’extractants de métaux conçus grâce aux calculs ont confirmé les performances d’ISIDA
This thesis work concerns the improvement of prediction performances of QSAR structureproperty models, using consensus modelling strategies based on fragment descriptors, and also, to their applications for « in silico » design of metal binders, ADMETox properties and different biological activities of organic compounds. In the first part, some important concepts and methodologies of chemoinformatics are described. In the second part, the ensemble of programs ISIDA (In Silico Design and Data Analysis) is introduced. During this thesis work, two consensus approaches have been suggested: the « Divide and Conquer » strategy and the Stepwise k- Nearest Neighbors approach. Applications of new strategies lead to significant improvement of predictions accuracy, compared to the conventional models. In the third part, all ISIDA methods have been successfully applied to model various chemical and biological properties. Experimentally proven predictions demonstrate the robustness of the methods

Les travaux presentes dans memoire sont bases sur l'analyse des bassins de lagunage aere et concernent le developpement d'outils permettant l'analyse des couplages entre l'hydrodynamique, le transfert d'oxygene et les reactions biologiques dans les reacteurs biologiques de grandes dimensions. L'analyse bibliographique montre que la problematique est commune a l'ensemble des reacteurs biologiques aeres heterogenes dans lesquels la qualite du melange est faible. Les codes de mecanique des fluides numerique (fidap et fluent) sont utilises pour calculer l'hydrodynamique 3d interne des bassins de lagunage dans le cas ou l'injection d'air et de quantite de mouvement sont localisees. L'etude revele l'existence d'un couplage important entre la structure de l'ecoulement et l'efficacite du transfert d'oxygene. Dans une seconde partie, deux modeles de reactions biologiques integrant la notion de transfert entre phase liquide et phase biotique sont proposes afin de prendre en compte la notion de vecu dans l'expression des taux de croissance des microorganismes. Le premier modele utilise la notion d'adaptabilite. Le second associe le concept de bilan de population et un modele metabolique pour l'etude dynamique d'une population de microorganismes. Enfin, l'association d'un modele d'ecoulement et d'un modele biologique est utilise pour l'etude du fonctionnement d'un reacteur biologique heterogene. Le modele global ainsi cree permet d'envisager une approche dynamique des couplages dans un bio reacteur aere de grandes dimensions.

Le cervelet est connu pour son implication dans la coordination motrice et pour son rôle dans les composantes temporelles de la cognition. Sa structure et son architecture sont bien documentées et beaucoup de connaissances ont été apportées concernant son activité électrophysiologique. Après avoir réalisé un état de l'art sur les modèles prend en compte l'aspect temporel de la transmission et de la production des signaux nerveux, ainsi que plasticité synaptique dépendante du temps. Un logiciel complet de simulation est crée et permet de faire interagir de façon synchrone des structures robotiques virtuelles pourvues d'une rétro-action sensorielle avec des réseaux de neurones de type intégrateur à fuite. Des essais sont donc menés qui aboutissent à une hypothèse pouvant expliquer deux phénomènes : comment sont générés et mémorisés les séquences de signaux à l'origine de l'apprentissage moteur, à travers l'étude du réflexe conditionné de l'eyeblink, comment peut se manifester l'optimisation dans le temps et l'espace de l'exécution d'une tâche de type reach-and-grasp à l'aide d'un bras robot à deux degrés de liberté. A cette occasion, une nouvelle aptitude à la généralisation de la vitesse d'exécution d'un geste est également mise en évidence.

La thermotherapie connait actuellement un regain d'interet dans le traitement des tumeurs cancereuses. Cependant, son utilisation en routine clinique demeure encore limitee par le manque de connaissance des champs thermiques generes dans le corps humain lors de traitements par hyperthermie. Dans ce contexte, la simulation numerique se revele etre un outil de prediction et de controle particulierement approprie. Nous avons ainsi developpe un code de calcul permettant de determiner la distribution de puissance electromagnetique deposee dans les tissus biologiques, puis la repartition de temperature en resultant. La premiere etape est accomplie par la resolution des equations de maxwell dans le domaine frequentiel, la seconde par celle de l'equation dite de bio-heat transfert. Notre code, adapte au traitement de configurations tridimensionnelles et heterogenes, se fonde sur la methode des elements de frontiere. Il peut simuler plusieurs modes de chauffage electromagnetique (radiatif, capacitif et inductif). A cet outil numerique, nous avons adjoint une procedure d'optimisation des champs thermiques dont les parametres sont l'amplitude et la phase de chaque source electromagnetique composant le systeme de chauffage. L'objectif est de maximiser la temperature au centre de la tumeur sans depasser 42\c dans les tissus sains avoisinants. Deux configurations proches de l'anatomie humaine ont ete etudiees. Toutes deux concernent un cas de tumeur profonde situee, soit dans la region pelvienne, soit dans la region abdominale. Les modeles geometriques correspondant ont ete realises par reconstruction tridimensionnelle a partir d'une serie d'images representant des coupes transversales d'un corps humain. Nous avons ainsi mis en evidence

Ce travail présente une contribution à la modélisation et à l'identification d'un processus biologique complexe à l'évolution mal connue. Le processus considéré est l'apparition et le développement des micro-organismes marins toxiques Dionophysis acuminata, ce qui implique d'importantes conséquences économiques et sanitaires. Un premier modèle du type "boîte noire" est construit à partir de l'exploitation de données physiques, chimiques et biologiques prélevées périodiquement sur site. Ce modèle nous a permis de mettre en évidence les principaux facteurs influençant le phénomène et permettra, à l'avenir, de prédire l'évolution du processus et de détecter une prolifération trop importante de ces micro-organismes. En se basant sur la modélisation des mécanismes physiques, chimiques et biologiques élémentaires des principaux facteurs nous avons construit un second modèle dit "de connaissance" afin d'améliorer la compréhension du processus. Ce travail apporte une contribution très importante au projet de réalisation d'un système automatique de prévision des phénomènes d'eaux colorées sur le site d'Antifer.

Plusieurs types d'expérimentation existent pour étudier et comprendre les systèmes biologiques. Dans ces travaux, nous nous intéressons à la simulation in silico, c'est-à-dire à la simulation numérique de modèles sur un ordinateur. Les systèmes biologiques sont composés d'entités, à la fois nombreuses et variées, en interaction les unes avec les autres. Ainsi, ils peuvent être modélisés par l'intermédiaire de deux approches complémentaires : l'approche population-centrée et l'approche individu-centrée. Face à la multitude et à la variété des phénomènes composant les systèmes biologiques, il nous semble pertinent de coupler ces deux approches pour obtenir une modélisation mixte. En outre, en raison de la quantité conséquente d'informations que représente l'ensemble des entités et des interactions à modéliser, la simulation numérique des systèmes biologiques est particulièrement coûteuse en temps de calcul informatique. Ainsi, dans ce mémoire, nous proposons des solutions techniques de parallélisation permettant d'exploiter au mieux les performances offertes par les architectures multicoeur et multiprocesseur et les architectures graphiques pour la simulation de systèmes biologiques à base de modélisations mixtes. Nous appliquons nos travaux au domaine de la coagulation du sang et plus particulièrement à l'étude de la cinétique biochimique à l'échelle microscopique ainsi qu'à la simulation d'un vaisseau sanguin virtuel. Ces deux applications nous permettent d'évaluer les performances offertes par les solutions techniques de parallélisation que nous proposons, ainsi que leur pertinence dans le cadre de la simulation des systèmes biologiques.

Au cours de cette thèse, j'ai utilisé la modélisation moléculaire et des techniques de simulation pour répondre à des questions biologiques clés, dans le cadre de la compréhension des bases fondamentales du développement cancéreux et des mécanismes de réplication/diffusion virales, y compris ceux du SARS-CoV-2. En plus de rationaliser les bases moléculaires derrière les résultats biologiques critiques, y compris l'évaluation des propriétés thermodynamiques des agrégats biologiques clés, j'ai également étudié la conception moléculaire rationnelle possible de nouveaux agents thérapeutiques agissant comme antiviraux et anticancéreux. À cette fin, j'ai étudié l'induction et la réparation des lésions de l'ADN, ainsi que les bases de l'organisation du génome et de la compaction de l'ADN. Cela m'a également amené à prendre en compte la régulation épigénétique, la conception possible d'agents externes perturbant l'expression des gènes, et la régulation de voies de signalisation telles que l'homéostasie du fer. En outre, j'ai étudié les composants viraux clés du SARS-Cov-2, notamment la protéine Spike, certaines protéines non structurelles telles que le SARS Unique Domain, et l'organisation de son génome. Par ailleurs, je me suis également intéressée à la compréhension de la réponse du système immunitaire, et en particulier aux effets des variants de la protéine humaine STING, qui est capable de détecter la présence de matériel génétique endogène et de déclencher la réponse immunitaire appropriée. D'un point de vue méthodologique, l'utilisation d'une approche multi-échelle, combinant dans certains cas les méthodes classiques et QM/MM, a montré sa capacité à rationaliser les effets non seulement chimiques mais aussi biologiques et a ouvert la voie à des stratégies de conception rationnelle plus fortes
During this Ph.D. thesis I have used state-of-the-art molecular modeling and simulation techniques to answer to key biological questions related to the fundamental bases of cancer development and to the mechanisms of viral replication and diffusion, including those of SARS-CoV-2. In addition to rationalize the molecular bases behind critical biological outcomes, including also the assessment of the thermodynamic properties of key biological aggregates, I have also studied the possible rational molecular design of novel therapeutic agents acting as antiviral and anticancer. To this end I have studied the induction and reparation of DNA lesions, as well as the basis of genome organization and DNA compaction. This has also brought me to take into accounts epigenetic regulation, the possible design of external agents perturbing gene expression, and the regulation of signaling pathways such as iron homeostasis. Furthermore, I have studied key viral components of SARS-Cov-2 including the spike protein, some non structural proteins such as the SARS Unique Domain, and the organization of its genome, for the formation of guanine quadruplexe sequences. Furthermore, I have also been interested in the understanding of immune system response, and in particular on the effects of variants on the human STING protein, which is able to sense the presence of endogenous genetic material and triggers the appropriate immune response. From a methodological point of view the use of multiscale approach, combining in some instance classical and QM/MM methods have shown its power in rationalizing not only chemical but biological effects and has paved the way to stronger rational design strategies

En Asie du Sud-Est, le problème du contrôle des invasions d’insectes ravageurs du riz est un problème économique de premier ordre, qui fait intervenir de multiples disciplines scientifiques et de nombreuses échelles de décision. Cette thèse contribue aux recherches depuis bientôt 40 ans sur les moyens d’éradiquer ce fléau en proposant une méthodologie de conception de modèles à échelles dynamiques comme support à des systèmes d’aide à la décision et à l’évaluation des politiques de lutte d’invasion de cicadelles brunes. Elle a été appliquée et validée sur des scénarios de propagation des cicadelles brunes dans la région du delta du Mékong, Vietnam, scénarios qui couplent quatre niveaux géographiques et politiques (village, commune, province et région du Delta), chacun représenté avec sa dynamique propre (écologique, biologique, sociale), mais aussi dans ses relations avec les autres niveaux. La principale contribution de cette recherche est un système de modélisation multi-niveaux à base d’agents, qui permet aux modélisateurs de simuler et d’évaluer différentes stratégies de lutte contre les invasions de cicadelles brunes à différentes échelles d’espace et de temps. Ce système couple et organise différents sous-modèles aux fonctions différentes: modèles de croissance et d’invasion de cicadelles brunes prenant en compte les processus écologiques et les facteurs environnementaux à différentes échelles spatio-temporelles, modèles sociaux des différents intervenants (depuis les fermiers jusqu’aux décideurs politiques), modèles géographiques hiérarchiques, modèles dédiés au «passage à l’échelle» capables de faire transiter des informations entre niveaux
In South-East Asia, the problem of controlling the invasions of rice pests is a major economical problem, which is tackled by multiple scientific disciplines and is dealt with by several decisional scales. This PhD thesis contribute to the researches undertaken since 40 years on the eradication (or at least the control) of the rice pest named Brown plant hopper (BPH) by proposing a design methodology of dynamically scaling models as a foundation for decision support systems dedicated to the assessment of regional and local control policies. It has been applied to and validated on different scenarios of BPH migrations in the Vietnamese Mekong Delta, where four different geographical and political levels have been coupled in the same framework (village, commune, province, and region), each of them represented with its own dynamics (social, biological, ecological ones) but also with its relationships with the other levels. The main contribution of this research is an agent-based multi-level modeling system that allows modelers to simulate and evaluate different control policies against invasions of the Brown plant hoppers at different scales of time and space. This system couples and organizes several sub-models with separate functions: growth and migration models of BPH that take ecological and environmental processes into account at different spatial and temporal scales, social models of the various stakeholders (from farmers to political deciders), models dedicated to the up- and downscaling processes occurring between the levels of representation

Les methodes recentes de modelisation moleculaire ont ete appliquees a deux problematiques de biologie structurale des proteines concernant la tropomyosine et les annexines. Des modeles moleculaires de la super-helice de tropomyosine ont ete construits a partir de donnees partielles de cristallographie. L'analyse de ces modeles a permis de preciser l'influence et la specificite des interactions hydrophobes et electrostatiques sur l'association entre les deux chaines en helice alpha de la molecule. Des modeles moleculaires d'annexine i ont ete construits par homologie, a partir de la structure cristallographique de l'annexine v, et ont permis d'interpreter partiellement l'influence de certaines mutations sur l'affinite pour le calcium de l'annexine i. D'autre part, on montre que l'introduction d'un terme de solvatation implicite dans les champs de force de mecanique moleculaire permet d'ameliorer significativement la qualite des modeles. Des simulations de dynamique moleculaire ont ete realisees sur les annexines i et v en presence et en l'absence d'ions calcium. Les fluctuations de la structure au cours des simulations sont globalement en accord avec les observations experimentales. L'analyse des mouvements internes des helices alpha de l'annexine a permis de proposer un modele de l'influence du calcium sur la dynamique de cette proteine. L'ensemble de cette etude montre l'interet des simulations par ordinateur qui fournissent des informations complementaires des mesures experimentales, et permettent de proposer des interpretations moleculaires des resultats biochimiques

La thése poursuit les travaux de la théorie des Jeux évolutionnaires Cette théorie est un cadre de modehsation de la dynamique des populations dans lequel les interactions entre agents sont modélisées par des dilemmes classiques de la théorie des Jeux. Les agents interagissent avec leurs pairs et les meilleurs comportements se diffusent. les moins performants tendent à disparaître. Les modèles spécifiés mettent notamment en évidence des conditions sur les rapports inter-individuels qui permettent de faire émerger des équilibres coopératifs. En supposant que chaque agent a des relations non plus avec tous les agents de la population mais seulement avec un sous-ensemble des agents de la population et toujours avec les mêmes, on augmente considérablement le nombre des dynamiques possibles. Cette démarche fait apparaître un réseau des interactions,.soit un graphe. La contrainte spatiale s'avère une condition favorable au maintien des comportements coopératifs et de la biodiversité des comportements. L'analyse formelle de la convergence n'est généralement plus possible et les modèles sont étudiés par simulation. La these poursuit l'étude de l'impact de la répartition spatiale. Elle introduit un nouveau modèle de répartition spatiale où des communautés d'agents sont en réseau et non plus des agents. Ce modèle permet de mettre en évidence de nouvelles formes d'attracteurs coopératifs et de nouvelles conditions au maintien de la biodiversité. La thèse montre aussi la possibilité de convergence de marchés vers des équilibres non concurrentiels et de maintien de comportements coopératifs, des comportements de cartel.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est unemaladie auto-immune complexe qui entraîne uneinflammation synoviale et une hyperplasie pouvantprovoquer une érosion osseuse et une destruction ducartilage dans les articulations. L'étiologie de la PR restepartiellement inconnue, mais elle implique de multiplescascades de signalisation croisées et l'expression demédiateurs pro-inflammatoires. Dans la première partie demon projet de doctorat, nous présentons un effortsystématique pour construire une base de connaissancessur la PR, entièrement annotée et validée par des experts.Cette carte de la PR illustre les voies moléculaires et designalisation importantes impliquées dans la maladie. Latransduction du signal est systématiquement représentéedes récepteurs au noyau en utilisant la représentationstandard de notation graphique en biologie des systèmes(SBGN). La curation manuelle est basée sur des critèresstricts et spécifique aux études sur l'homme, limitantl'apparition de faux positifs sur la carte. Cette carte peutservir de base de connaissances interactive pour la maladiemais aussi de tableau pour la visualisation des donnéesomiques. De plus, c’est une excellente base pour ledéveloppement d'un modèle informatique. La naturestatique de la carte PR pourrait fournir une compréhensionrelativement limitée du comportement émergeant dusystème dans différentes conditions. La modélisationinformatique pourra révéler les propriétés dynamiques duréseau par le biais de perturbations in silico et peut êtreutilisée pour tester et prédire des hypothèses.Dans la deuxième partie du projet, nous présentons unpipeline permettant la construction automatisée d'un grandmodèle booléen, à partir d'une carte d'interactionsmoléculaires. Pour cela, nous avons développé l'outilCaSQ (CellDesigner as SBML-qual), qui automatise laconversion des cartes moléculaires en modèles booléensexécutables basés sur la topologie et la sémantique descartes. Le modèle booléen résultant pourrait être utilisépour des simulations in silico afin de reproduire lecomportement biologique connu du système et de prédirede nouvelles cibles thérapeutiques. Pour l'analyse deperformance de l’outil, nous avons utilisé différentescartes et modèles de maladies en mettant l'accent sur lagrande carte moléculaire de la PR.Dans la troisième partie du projet, nous présentons nosefforts pour créer un modèle dynamique (booléen) àgrande échelle pour les synoviocytes de type fibroblastede polyarthrite rhumatoïde (RA-FLS). Parmi denombreuses cellules de l'articulation et du systèmeimmunitaire impliquées dans la pathogenèse de la PR, lesRA-FLS joue un rôle important dans l'initiation et laperpétuation de l'inflammation articulaire destructrice.Les RA-FLS expriment des cytokinesimmunomodulatrices, des molécules d'adhésion et desenzymes de modélisation matricielle. De plus, les RAFLSprésentent des taux de prolifération élevés et unphénotype résistant à l'apoptose. Les RA-FLS peuventégalement se comporter comme les principaux moteurs del'inflammation, et les thérapies dirigées contre les RA FLSpourraient devenir une approche complémentaire auximmunothérapies. Le défi est de prédire les conditionsoptimales qui favoriseraient l'apoptose des RA FLS,limiteraient l'inflammation, ralentiraient le taux deprolifération et minimiseraient l'érosion osseuse et ladestruction du cartilage
Rheumatoid arthritis (RA) is a complexautoimmune disease that results in synovial inflammationand hyperplasia leading to bone erosion and cartilagedestruction in the joints. The aetiology of RA remainspartially unknown, yet, it involves a variety of intertwinedsignalling cascades and the expression of pro-inflammatorymediators. In the first part of my PhD project, we present asystematic effort to construct a fully annotated, expertvalidated, state of the art knowledge-base for RA. The RAmap illustrates significant molecular and signallingpathways implicated in the disease. Signal transduction isdepicted from receptors to the nucleus systematically usingthe systems biology graphical notation (SBGN) standardrepresentation. Manual curation based on strict criteria andrestricted to only human-specific studies limits theoccurrence of false positives in the map. The RA map canserve as an interactive knowledge base for the disease butalso as a template for omic data visualization and as anexcellent base for the development of a computationalmodel. The static nature of the RA map could provide arelatively limited understanding of the emerging behaviorof the system under different conditions. Computationalmodeling can reveal dynamic network properties throughin silico perturbations and can be used to test and predictassumptions.In the second part of the project, we present a pipelineallowing the automated construction of a large Booleanmodel, starting from a molecular interaction map. For thispurpose, we developed the tool CaSQ (CellDesigner asSBML-qual), which automates the conversion ofmolecular maps to executable Boolean models based ontopology and map semantics. The resulting Booleanmodel could be used for in silico simulations to reproduceknown biological behavior of the system and to furtherpredict novel therapeutic targets. For benchmarking, weused different disease maps and models with a focus onthe large molecular map for RA.In the third part of the project we present our efforts tocreate a large scale dynamical (Boolean) model forrheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes (RAFLS).Among many cells of the joint and of the immunesystem involved in the pathogenesis of RA, RA FLS playa significant role in the initiation and perpetuation ofdestructive joint inflammation. RA-FLS are shown toexpress immuno-modulating cytokines, adhesionmolecules, and matrix-modelling enzymes. Moreover,RA-FLS display high proliferative rates and an apoptosisresistantphenotype. RA-FLS can also behave as primarydrivers of inflammation, and RA FLS-directed therapiescould become a complementary approach to immunedirectedtherapies. The challenge is to predict the optimalconditions that would favour RA FLS apoptosis, limitinflammation, slow down the proliferation rate andminimize bone erosion and cartilage destruction

La thése poursuit les travaux de la théorie des Jeux évolutionnaires Cette théorie est un cadre de modehsation de la dynamique des populations dans lequel les interactions entre agents sont modélisées par des dilemmes classiques de la théorie des Jeux. Les agents interagissent avec leurs pairs et les meilleurs comportements se diffusent. les moins performants tendent à disparaître. Les modèles spécifiés mettent notamment en évidence des conditions sur les rapports inter-individuels qui permettent de faire émerger des équilibres coopératifs. En supposant que chaque agent a des relations non plus avec tous les agents de la population mais seulement avec un sous-ensemble des agents de la population et toujours avec les mêmes, on augmente considérablement le nombre des dynamiques possibles. Cette démarche fait apparaître un réseau des interactions,.soit un graphe. La contrainte spatiale s'avère une condition favorable au maintien des comportements coopératifs et de la biodiversité des comportements. L'analyse formelle de la convergence n'est généralement plus possible et les modèles sont étudiés par simulation. La these poursuit l'étude de l'impact de la répartition spatiale. Elle introduit un nouveau modèle de répartition spatiale où des communautés d'agents sont en réseau et non plus des agents. Ce modèle permet de mettre en évidence de nouvelles formes d'attracteurs coopératifs et de nouvelles conditions au maintien de la biodiversité. La thèse montre aussi la possibilité de convergence de marchés vers des équilibres non concurrentiels et de maintien de comportements coopératifs, des comportements de cartel
The thesis continues the work of Evolutionary Game Theory. This theory is a framework for modeling the dynamics of populations interactions betwcen agents are modeled by the classic dilemmas from Game Theory. The agents interaet with their peers. Best behaviors spread. less suecessful ones tend to disappear. Evolutionary Game Theory prondes conditions upon which cooperative behaviors can survive and cooperative equilibriums can appear. Assuming that each agent does not interact with all the others but only with a fixed group of neighbors greatly increases the number of possible dynamics. The relations between agents form a social network. Limitation of contacts between agents favors cooperative equilibrium and biodiversity. Nevertheless, formal approach to the models is no longer possible and they are studied through massive computer simulations. The thesis continues the study of the impact of social networks. lt introduces networks of communities, a new model where commnnities are networked rather than agents. This model exhibits new forms of eooperative convergence and new conditions to persistent biodiversity. The thesis also shows the possibility of convergence of markets towards non-competitive equilibriums and the survival of behaviors collectively able to reach cartel equilibrium, a particular form of cooperative equilibrium

Les faisceaux de photons produits par les accélérateurs d'électrons linéaires médicaux sont plats, grâce à un cône égalisateur. Les technologies ont évolué et la présence d'un cône n'est plus indispensable. On parle alors de faisceaux FFF (flattening filter free). Les faisceaux FFF présentent des débits de dose plus élevés, des profils de dose hétérogènes, des spectres énergétiques différents et une diminution de la dose hors-champ. Cette thèse a eu pour but d'étudier les caractéristiques des faisceaux FFF, ainsi que l'impact de leur utilisation thérapeutique. Plusieurs thématiques ont été. Des expériences d'irradiation in vitro ont tout d'abord permis de s'assurer que les débits de dose FFF n'ont pas d'impact radiobiologique sur la réponse des cellules irradiées. Une large revue de la littérature a permis de corroborer ces résultats. Afin de maitriser les caractéristiques physiques des faisceaux FFF, des mesures ont été faites avec différents détecteurs. Les effets du spectre et du débit de dose sur la calibration en dose ont aussi été étudiés. Les faisceaux FFF ont été modélisés dans deux TPS. Les modèles ont été comparés entre les deux types de faisceaux et entre les deux TPS. La mise en place des traitements stéréotaxiques a aussi été l'occasion d'appréhender la dosimétrie des petits faisceaux. Nous avons étudié des cas VMAT de cancer de la prostate et des cas de stéréotaxies 3D de tumeurs pulmonaires. La comparaison donne un avantage aux faisceaux FFF. La maitrise de la physique et de la biologie des haut débits a permis de débuter les traitements FFF à l'IPC. Des études comparatives nous permettent aujourd'hui d'adapter leur utilisation au cas par cas
In medical linear electron accelerators, photon beams profiles are homogenised using flattening filters. Technologies have evolved and the presence of this filter is no longer necessary. Flattening filter free (FFF) beams exhibit higher dose rates, heterogeneous dose profiles, modified energy spectra and lower out-of-field dose. This PhD aimed at studying the characteristics of unflattened beams, as well as their impact in clinical utilization. Several subjects were thoroughly investigated: radiobiology, dosimetry, quality controls, modelling and treatment planning. In vitro experiments ensured that the high dose-rate of FFF beams had not a radiobiological impact. A wide review of the literature was conducted to corroborate these results. In order to understand thoroughly the characteristics of FFF beams, measurements were conducted using several detectors. The effect of the spectra and dose rates of unflattened beams on dose calibration were also studied. FFF beams were modeled in two TPSs. The methods, results and model parameters have been compared between the available beam qualities as well as between both TPSs. Furthermore, the implementation of stereotactic treatments technique was the occasion to investigate small beam dosimetry. Prostate cancer cases treated with VMAT and pulmonary tumors treated with stereotactic 3D beams were also studied. The comparison of dose distributions and treatment metrics give advantage to FFF beams. Mastering physical and biological aspects of flattening filter free beams allowed the IPC to start FFF treatments. Comparative studies have since resulted in a deeper understanding on the pertinent use of these beams