Дисертації: "Réparation de lésion pulmonaire"

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Terrien, Xavier. "Implication de l'Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2 dans les processus de lésion/réparation de l'alvéole pulmonaire." Paris 12, 2005. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990003941690204611&vid=upec.

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Анотація:

La prolifération des cellules épithéliales alvéolaires est un mécanisme cellulaire primordial dans la réparation post-lésionnelle du poumon. Notre équipe a montré antérieurement un lien entre l'expression de l'Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2 (IGFBP-2) et la régulation de la prolifération des cellules épithéliales alvéolaires. Nous avons caractérisé l'induction et la colocalisation intracellulaire d'IGFBP-2 et de l'inhibiteur du cycle cellulaire p21CIP1 en réponse à l'inhibition de prolifération dans des lignées cellulaires épithéliales pulmonaires. Nous avons aussi mis en évidence l'implication potentielle d'IGFBP-2 dans la stimulation de la maturation des macrophages alvéolaires. Ces résultats suggèrent l'importance de la protéine IGFBP-2 dans les processus de réparation de l'alvéole pulmonaire. De plus, la découverte d'une interaction directe des IGFBP-2 et -3 avec p21CIP1 suggère un nouveau mécanisme de régulation de la prolifération
Alveolar epithelial cells proliferation plays a major role in lung repair process. Our laboratory has previously reported the involvement of the Insulin-like Growth Factor Binding Protein-2 (IGFBP-2) in the control of type 2 alveolar epithelial cells proliferation. During this work, I have characterized the induction and the intracellular colocalization of IGFBP-2 and the cell cycle inhibitor p21CIP1 in growth-arrested lung epithelial cells. Moreover, I found the implication of IGFBP-2 in the stimulation of alveolar macrophages maturation. Taken together, these data suggest the importance of IGFBP-2 in alveolar repair process. In addition, the identification of a novel direct interaction between IGFBP-2 or -3 and p21CIP1 suggest a new mechanism of cell cycle control

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Meloche, Jolyane. "Nouvelles avenues thérapeutiques dans l'hypertension artérielle pulmonaire : un regard sur la réparation des dommages à l'ADN et l'épigénétique." Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/31446.

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L’hypertension artérielle pulmonaire (PAH) est une condition clinique rare caractérisée par une augmentation progressive de la résistance vasculaire pulmonaire menant à une défaillance cardiaque droite. Sur le plan histologique, plusieurs processus coexistent au sein des artères pulmonaires, notamment de l’inflammation, une vasoconstriction et un remodelage vasculaire. Ce dernier est principalement la conséquence d’une prolifération incontrôlée des cellules musculaires lisses (PASMC) résidentes et d’une résistance à l’apoptose de celles-ci. À ce titre, la PAH présente de fortes similitudes avec le cancer. En dépit d’une augmentation des connaissances des mécanismes physiopathologiques et des progrès dans la prise en charge des patients, cette maladie demeure toujours incurable avec un taux de survie de 60% à 5 ans. Il est donc nécessaire de trouver de nouvelles avenues thérapeutiques pour ces patients. Plusieurs stress environnementaux sont présents dans la PAH, notamment l'inflammation, le stress de cisaillement et la pseudo-hypoxie. Malgré ces conditions favorisant les dommages à l’ADN, les cellules vasculaires sont prolifératives et résistantes à l’apoptose. Par des études translationnelles basées sur des tissus humains, nous avons mis en évidence le rôle du dommage à l’ADN et des mécanismes épigénétiques dans la physiopathologie de la PAH. De par ses similitudes avec le cancer, nous nous sommes d’abord intéressés à la poly(ADPribose) polymérase 1 (PARP-1), une enzyme clé dans les processus de réparation de l’ADN et dans le contrôle de la survie cellulaire. Dans le chapitre 2, nous montrons que les poumons, les artères pulmonaires et les PASMC isolées de patients atteints de PAH présentent davantage de dommages à l’ADN et une surexpression de PARP-1. De manière intéressante, nous avons montré que PARP-1 pouvait réguler des facteurs de transcription impliqués dans la pathogénèse de la PAH tels que HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1- alpha) et NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). La surexpression de PARP-1 entraînait également la diminution d’expression du microARN miR-204, un autre acteur clé de la maladie. L’effet thérapeutique des inhibiteurs de PARP-1 a été évalué dans deux modèles animaux de la PAH. L’administration de ces inhibiteurs a diminué le remodelage vasculaire pulmonaire et amélioré les paramètres hémodynamiques. De plus, l’inhibiteur pharmacologique de PARP-1 était plus efficace que les traitements de première ligne offerts aux patients atteints de PAH. Dans le chapitre 3, nous avons étudié les mécanismes par lesquels PARP-1 était surexprimé dans la PAH. En se basant sur des études dans le cancer et sur des prédictions bio-informatiques, nous nous sommes intéressé au microARN miR-223. Nous avons démontré que miR-223 est diminué au niveau vasculaire pulmonaire et dans les PASMC isolées de patients atteints de PAH. Par une approche bidirectionnelle, nous avons mis en évidence qu’une augmentation de HIF-1α diminue l’expression de miR-223 et que la diminution de miR-223 entraîne une augmentation de PARP-1, ce qui favorise la réparation des dommages à l’ADN. Nous avons montré que la diminution de miR-223 était également associée à une augmentation de la prolifération des PASMC et de la résistance à l’apoptose de celles-ci. Dans un modèle animal de la maladie, nous avons montré que l’augmentation ectopique de miR-223, à l’aide de mimic, permettait d’améliorer les paramètres hémodynamiques pulmonaires et cardiaques. Dans le chapitre 4, nous avons étudié un mécanisme épigénétique en aval de PARP-1 et miR-204. Nous avons montré que le lecteur épigénétique BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) était surexprimé dans les tissus pulmonaires de patients atteints de PAH. Les lecteurs épigénétiques se lient aux queues acétylées des histones afin de favoriser la transcription de différents gènes. Dans la PAH, nous avons mis en évidence que BRD4 régule l’expression d’oncogènes impliqués dans la physiopathologie de la maladie, tels que p21, NFAT, Bcl-2 et Survivin. BRD4 régule également le métabolisme mitochondrial des PASMC. Nous avons montré que l’inhibition de BRD4 permettait de diminuer la prolifération, d’augmenter l’apoptose et de restaurer l’activité mitochondriale des PASMC. L’utilisation d’inhibiteurs de BRD4 dans un modèle de rat atteints de PAH a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique de l’inhibition de ce lecteur épigénétique dans la PAH. En conclusion, ces études ont permis de mettre en lumière de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la physiopathologie de la PAH et d’ouvrir la porte à de nouvelles avenues thérapeutiques dans le traitement de cette maladie toujours incurable.
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare clinical condition characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance leading to right heart failure and death. Histologically, several processes coexist within the pulmonary arteries, including inflammation, vasoconstriction and vascular remodeling. Remodeling of the pulmonary vessel is due to abnormal and uncontrolled growth of resident pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). As such, PAH exhibits some cancer-like characteristics. In spite of recent progress in understanding the pathophysiological mechanisms involved in disease development and progression, as well as major improvements in symptomatic treatments, no substantial modification in the fatal course of this disease has been achieved. The mean survival rate is about 60% 5 years after diagnosis. Therefore, the identification of new targets has become mandatory. PAH is associated with sustained inflammation, oxidative stress, shear stress and pseudo-hypoxia, all known to promote DNA damage. Despite these unfavorable environmental conditions, PAH PASMC exhibit increased proliferation and resistance to apoptosis. Using a translational approach, we highlighted the role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in the pathophysiology of PAH. Since PAH shares many hallmarks with cancer, we first studied Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), a key enzyme in DNA repair mechanisms and in cell survival in the pathophysiology of PAH. In Chapter 2, we demonstrate that PAH is associated with sustained DNA damage leading to PARP-1 activation. Interestingly, we showed that PARP-1 overexpression triggers the expression and activation of transcription factors known to be implicated in PAH progression, such as HIF-1α (Hypoxia-inducible factor 1-alpha) and NFAT (Nuclear factor of activated T-cells). Overexpression of PARP-1 alsoresulted in decreased expression of microRNA miR-204, another key player in the disease. In animal studies, administration of a clinically available PARP-1 inhibitor decreased PAH in two experimental rat models. In addition, PARP-1 inhibitor was more effective than the first-line treatments offered to patients with PAH. In Chapter 3, we investigated the mechanisms by which PARP-1 was overexpressed in PAH. In silico analyses and studies in cancer demonstrated that miR-223 downregulation triggers PARP-1 overexpression. We provided evidence that miR-223 is downregulated in human PAH lungs, distal pulmonary arteries, and isolated PASMC. Furthermore, using a gain and loss of function approach, we showed that increased HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α), which is observed in PAH, triggers this decrease in miR-223 expression and subsequent overexpression of PARP-1 allowing PAH-PASMC proliferation and resistance to apoptosis. We also demonstrated that restoring the expression of miR-223, by using a mimic, allowed to improve pulmonary and cardiac hemodynamic parameters. In Chapter 4, we investigated epigenetic mechanisms downstream of PARP-1 and miR- 204. Interestingly, the epigenetic reader BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) is a predicted target of miR-204 and has binding sites on NFAT’s promoter region. In our study, we showed that BRD4 is upregulated in lungs, distal pulmonary arteries and PASMC of PAH patients. Epigenetic readers bind to acetylated histone tails to promote gene transcription. In PAH, we demonstrated that BRD4 increases the expression of oncogenes involved in PAH pathogenesis, such as NFAT, Bcl-2, p21 and Survivin. BRD4 also regulates mitochondrial metabolism of PASMC. Blocking this oncogenic signature led to decreased proliferation and increased apoptosis of PAH-PASMC in a BRD4-dependant manner. In addition, pharmacological or molecular inhibition of BRD4 reversed established PAH in a rat model of the disease. In conclusion, these studies showed a key role for DNA damage signaling and epigenetic mechanisms in PAH pathophysiology. Our studies also offer new therapeutic perspectives for patients with PAH.

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Maitre, Bernard. "Rôle du système des IGF ans le contrôle de la prolifération des cellules épithéliales de l'alvéole pulmonaire : étude au cours du développement du poumon et lors des processus de lésion-réparation alvéolaires." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05CD24.

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L'épithélium alvéolaire est une cible privilégiée pour les agressions. Les cellules alvéolaires de type 1 sont les cellules les plus sensibles et sont lésées rapidement. Les cellules de type 2 sont considérées comme les cellules souches de l'épithélium et leur prolifération apparaît comme un processus essentiel au cours de la réparation faisant suite à une agression ainsi qu'au cours du développement pulmonaire. Des données antérieures ont montré que la régulation de la prolifération des cellules de type 2 dépend du contrôle de la fin de la phase G1 et de la transition G1/S. Dans le présent travail, nous avons étudié l'implication du système des insulin-like-growth factors (IGF) dans la prolifération des cellules épithéliales alvéolaires au cours du développement et au cours de deux modèles d'agression de cellules en culture : privation de sérum et exposition à l'hyperoxie (95%O2). Nous avons ensuite étudié les mécanismes d'arrêt de prolifération des cellules de type 2 en culture après épreuve hyperoxique et leur relation avec le système des IGF. Les résultats obtenus ont permis de souligner plusieurs points : - Le système des IGFs est exprimé au cours du développement du poumon chez le rat. L'expression du récepteur de type 1 des IGF et du récepteur IGF-II/M-6-P dans l'épithélium varie au cours du temps et cette modulation d'expression suggère un rôle de ces récepteurs dans les fonctions de différenciation et/ou prolifération. – L'analyse de l'expression des composants des IGF au cours des modèles d'arrêt de prolifération des cellules épithéliales en culture révèle une induction de l'expression d'IGF-II, du récepteur IGF-II/M-6-P et d'une des protéines de liaison IGFBP-2. – L'arrêt des cellules de type 2 au cours de l'épreuve hyperoxique est associé à une induction du Transforming growth factor beta (TGF-β) et de ses récepteurs de type I et II. Le TGF-β induit l'expression d'IGBP-2 ce qui suggère un lien entre système des IGF et TGF-β. – L'arrêt des cellules de type 2 dans la phase G1/S du cycle au cours de l'épreuve hyperoxique est associé à une accumulation de complexes cycline E-cdk2 inactifs et à une augmentation d'expression d'un inhibiteur des cdks : p21. Cet effet est partiellement médié par le TGF-β. L'ensemble de ces résultats montrent l'implication du système des IGF dans la prolifération des cellules épithéliales alvéolaires que ce soit lors d'agression ou au cours de la croissance alvéolaire normale. L'arrêt des cellules au cours du stress hyperoxique semble médié par l'inactivation de complexes cyclines-cdks dont les interactions avec le système des IGF sont en cours d'étude. Ces études permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la prolifération épithéliale qui est un processus clé dans la réparation alvéolaire après agression.

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Zhai, Ruoyang. "Effects of sevoflurane in the treatment of Acute Respiratory Distress Syndrome : a translational approach." Electronic Thesis or Diss., Université Clermont Auvergne (2021-...), 2023. http://www.theses.fr/2023UCFA0077.

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Le syndrome de détresse respiratoire aiguë est une cause majeure d'insuffisance respiratoire avec un taux de mortalité élevé. Elle se caractérise par des lésions alvéolaires diffuses, un œdème alvéolaire et une défaillance respiratoire hypoxémique qui entraînent de lourds coûts de santé. Actuellement, les traitements disponibles pour le SDRA restent principalement de soutien, et aucune approche pharmacologique n'est traduite avec succès en application clinique. Il existe deux processus majeurs au cours du développement physiopathologique du SDRA qui conduisent à la formation d'un œdème pulmonaire :dysfonctionnement de la barrière alvéolaire et altération de la clairance du liquide alvéolaire suite à une lésion épithéliale alvéolaire et à une inflammation. Il a été indiqué que le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) était impliqué au cours de ces processus, avec le potentiel élevé de sa forme soluble en tant que biomarqueur pour le diagnostic et le pronostic du SDRA. Les agents halogénés volatils, tels que le sévoflurane ou l'isoflurane, sont de plus en plus utilisés dans les unités de soins intensifs comme agents sédatifs avec leurs caractéristiques intrinsèques idéales en tant que sédatifs. De plus, de nombreuses études précliniques et cliniques indiquent ses effets protecteurs pulmonaires chez les patients atteints de SDRA.Cependant, les mécanismes de ces effets bénéfiques restent à clarifier.Les principaux objectifs de ce travail de thèse sont multiples, à travers des approches expérimentales et modèles translationnels in vivo et in vitro du SDRA,1) Évaluer les effets protecteurs pulmonaires bénéfiques du sévoflurane dans le SDRA, y compris ses effets sur les caractéristiques physiologiques du SDRA, la clairance du liquide pulmonaire et la perméabilité alvéolaire.2) Étudier le mécanisme précis des effets observés du sévoflurane, y compris des études mécanistiques et la fonction et l'expression des protéines impliquées.3) Explorer le rôle de RAGE dans les lésions et la réparation de l'épithélium pulmonaire et son éventuel rôle de médiation des effets bénéfiques du sévoflurane.Au cours de ce travail de thèse, nous avons avancé sous plusieurs angles : Premièrement, nos travaux ont trouvé dans notre modèle de cicatrisation des cellules A549, le rôle important de RAGE dans la réparation des lésions pulmonaires processus, car son ligand, HMGB1, et les AGE ont favorisé la cicatrisation des plaies dépendante de RAGE des cellules épithéliales alvéolaires pulmonaires, ce qui est possiblement expliqué par une migration et une prolifération cellulaires améliorées. Deuxièmement, nos travaux sur des modèles murins de SDRA, trouve une diminution des indices de perméabilité et des structures épithéliales préservées dans les cellules et les souris, au moins en partie, augmentant l'expression de ZO-1 et l'inhibition de l'activité de RhoA et de pMLC ainsi que le réarrangement du cytosquelette d'actine suite à une lésion épithéliale pulmonaire . De plus, RAGE peut jouer un rôle médiateur dans les effets du sévoflurane sur les lésions pulmonaires aiguës. De plus, nos travaux sur des modèles de SDRA porcins in vivo ont confirmé les effets protecteurs pulmonaires du sévoflurane sur les caractéristiques du SDRA, avec une oxygénation améliorée, une perméabilité alvéolaire restaurée et une AFC améliorée. Notre étude suggère que l'effet protecteur du sévoflurane sur l'AFC peut s'expliquer par la restauration de l'expression pulmonaire altérée des canaux épithéliaux AQP-5, Na, K, ATPase et ENaC pendant le SDRA.Dans l'ensemble, ces travaux de thèse expliquent plus précisément les effets protecteurs des agents halogénés et la nouvelle révélation de son mécanisme potentiel, et conforte ainsi le grand intérêt pour l'utilisation de la sédation inhalée en soins intensifs pour les patients atteints de SDRA. Ce travail pourrait donner de nouvelles perspectives pour la recherche sur les effets du sévoflurane sur le SDRA et sa résolution
Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a major cause of respiratory failurewith a high mortality rate. It is characterized by diffuse alveolar damage, alveolar edema, and hypoxemic respiratory loss which cause heavy healthcare costs. Currently, available treatments for ARDS remain primarily supportive, and no pharmacological approach is successfully translated into clinical application. There are two major processes during the physiopathological development of ARDS that lead to the formation of lung edema:alveolar barrier dysfunction and the impairment of alveolar fluid clearance following alveolar epithelial injury and inflammation. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) was indicated to be involved during those processes, with the high potential of its soluble form as a biomarker for ARDS diagnostic and prognostic. Volatile halogenated agents, such as sevoflurane or isoflurane, are increasingly used in intensive care units as sedative agents with their ideal intrinsic characteristics as a sedative. Furthermore, numerous pre-clinical and clinical studies indicate its lung protective effects for ARDS patients.However, its mechanisms of such beneficial effects remain to be clarified.The main objectives of this thesis work are multiple, through experimental andtranslational in vivo and in vitro models of ARDS, to1) Asses the beneficial lung protective effects of sevoflurane in ARDS, including its effects on ARDS physiological features, lung fluid clearance, and alveolar permeability.2) Investigate the precise mechanism of observed effects of sevoflurane, including mechanistic studies and involved proteins' function and expression.3) Explore the role of RAGE in lung epithelial injury and repair and its eventualmediation role of the beneficial effects of sevoflurane.During this thesis work, we advanced from many angles: First, our work found in ourA549 cells wound healing model, the important role of RAGE in the lung injury repairprocess, as its ligand, HMGB1, and AGEs promoted RAGE-dependent wound healing oflung alveolar epithelial cells, which is possible through enhanced cell migration and proliferation.Secondly, our work in murine in vitro and in vivo ARDS models, animprovement of experimental features, with decreased indices of permeability and preserved epithelial structures in cells and mice, by at least in a part, increasing expression of ZO-1 and the inhibition of RhoA activity and pMLC as well as actin cytoskeleton rearrangement following lung epithelial injury. Additionally, RAGE may play a mediating role in the effects of sevoflurane on acute lung injury. Furthermore, our work in porcine in vivo ARDS models confirmed the lung protective effects of sevoflurane on ARDS features, with improved oxygenation, restored alveolar permeability, and improved AFC. Our study suggests theprotective effect of sevoflurane on AFC may be explained by the restoration of impaired lung expression of epithelial channels AQP-5, Na, K, ATPase, and ENaC during ARDS.Taken together, this thesis work explained more precisely the protective effects ofhalogenated agents and the new revelation of its potential mechanism, and hence supports the high interest in the use of inhaled sedation in intensive care for ARDS patients. This work may give some new insights for research on the effects of sevoflurane on ARDS and its resolution.Keywords: Acute respiratory distress syndrome; Sevoflurane; Lung epithelial barrierfunction; Lung wound repair; Alveolar fluid clearance; Epithelial channels: Junction proteins;Intracellular pathways; Receptor for advanced glycation end-products

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Menoni, Hervé. "La réparation par excision de base d’une lésion oxydative sur des matrices nucléosomales." Lyon, École normale supérieure (sciences), 2008. http://www.theses.fr/2008ENSL0487.

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Les bases de l'ADN, support du patrimoine génétique de tout être vivant, peuvent à tout moment subir des oxydations. La principale lésion oxydative, la 8-oxoG, doit être retirée du génome par la voie d'excision de base pour contrer ses effets mutagéniques. La glycolase OGG1 qui initie la réparation de cette lésion chez les eucaryotes doit agir dans un contexte chromatinien. Le premier niveau d'organisation de cette stucture complexe de l'ADN peut inhiber ou rester transparente suivant les processus mis en jeu. Nous montrons que la réparation par excision de base d'une 8-oxoG est fortement inhibée par le nucléosome. Un remodelage ATP dépendant sans éviction de l'octamère ni déplacement du nucléosome est possible pour la réparation de cette lésion à l'intérieur d'un nucléosome. L'excision de la 8-oxoG dans l'ADN de liaison est inhibée par la compaction secondaire de la fibre de chromatine mais peut être facilitée par l'enlèvement des histones de liaison par un chaperon d'histone
Nucleic bases, the support of our genetic information, can be oxidized at any time. The main oxidative lesion , the 8-oxoG, has to be removed from our genome through the base excision repair pathway in order to fight its mutational effect. The glycolase OGG1, which initiate the repair of this lesion has to deal with chromatin. The fist level of this complex structure of DNA can inhibit or be transparent depending on the process involved. We're showing that base excision repair of an 8-oxoG is strongly inhibited by the nucleosome. An ATP-dependant chromatin remodeling without eviction of the octamer or displacement of the nucleosome is possible for the repair of the lesion inside the nucleosome. The excision of 8-oxoG in the linker DNA is inhibited by the secondary structure of the chromatin. The eviction of histone H1 by a histone chaperon facilitate the excisionof 8-oxoG

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Plantier, Laurent. "Réparation alvéolaire et emphysème pulmonaire : rôle des systèmes d'alvéologénèse." Phd thesis, Université Paris-Est, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00462142.

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Les mécanismes de l'emphysème pulmonaire, caractérisé par la destruction des alvéoles pulmonaire, sont incomplètement connus. L'hypothèse défendue par cette thèse est qu'une altération des systèmes d'alvéologénèse et de réparation alvéolaire portés par les fibroblastes pulmonaires contribue au développement des lésions au cours de cette maladie. Les travaux présentés ici ont permis d'établir que les fibroblastes pulmonaires cultivés in vitro à partir de poumon emphysémateux présentaient un phénotype altéré dans le sens d'une perte de leur capacité à participer à la régénération et à la réparation des alvéoles : Ces cellules sécrétaient à un niveau faible ou non stimulable le Hepatocyte Growth Factor et le Keratinocyte Growth Factor (KGF), qui ciblent les cellules épithéliales et endothéliales de l'alvéole. De plus, l'expression par ces cellules de l'élastine, le composant majeur de la matrice extracellulaire pulmonaire, n'était pas induite par l'acide tout-trans rétinoïque, stimulus central de l'alvéologénèse, du fait d'une faible expression de Cellular Retinoic Acid Binding Protein 2 (CRABP2). Le rôle du KGF dans l'homéostasie de l'alvéole a été démontré dans le modèle d'emphysème induit par l'élastase in vivo : Les souris traitées par le KGF avant l'instillation d'élastase étaient protégées de l'emphysème. Les souris dont le gène de CRABP2 était inactivé de façon globale n'étaient pas sensibilisées vis-à-vis de l'emphysème dans ce modèle. Les données physiopathologiques présentées dans ce mémoire pourraient contribuer à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour l'emphysème.

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Nabeyrat, Elodie. "Acide rétinoïque et réparation de l'épithélium de l'alvéole pulmonaire." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/2000PA05N052.

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Pignarre, Louis-Frédéric. "Les obligations en nature et de somme d'argent en droit privé : essai de théorisation à partir d'une distinction." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON10068.

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Le code civil a distingué trois objets possibles de l'obligation: donner, faire ou ne pas faire. Il existe cependant une autre manière de classer les obligations d'après leur objet. Elle consiste à isoler l'obligation de somme d'argent en l'opposant à toutes les autres obligations. Cette dernière classification, d'une grande importance dans la conjoncture économique et monétaire contemporaine, mérite d'être systématisée. Cela nécessite que soit dégagé un critère pertinent de distinction afin de déterminer de manière précise le domaine respectif de chaque type d'obligation. Pour cela, la notion très particulière de dette de valeur doit être étudiée; la nature, la structure et le régime des différentes catégories d'obligations doivent être identifiés. Partant, la distinction ainsi établie peut être exploitée. Elle s'avère alors riche d'enseignements et porteuses d'analyses inédites. L'étude des obligations en nature et de somme d'argent, envisagées depuis leur naissance jusqu'à leur extinction, permet de porter un regard nouveau sur les différents mécanismes que sont la cession, la modification et la résolution du contrat, ainsi que sur l'ensemble des créances de restitution et de réparation. La présente réflexion a donc un double objet : systématiser la distinction des obligations en nature et de somme d'argent en montrant qu'il s'agit d'une summa divisio de notre droit et, dans un second temps, revisiter un certain nombre de mécanismes fondamentaux du droit privé à l'aune d'une telle distinction afin de rendre compte de leur signification profonde.

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Fournier, Clément. "Monitorep monitorage intra-thoracique optique de la réparation pulmonaire in vivo." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2009. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/1514.

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Le syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA) est une maladie très grave du poumon. Malgré les nombreuses études entreprises au cours des ans, le taux de mortalité est encore élevé et aux alentours de 35% à 40%. Comme il n'existe aucun traitement spécifique, le praticien doit s'appuyer sur des outils d'évaluations fiables, qui vont lui permettre d'évaluer la réparation (ou la dégradation) du poumon et se contenter d'un traitement de support. Les outils d'imagerie dont dispose le praticien sont nombreux et variés (biopsie, tomographie, résonance magnétique,...). Ces modalités fournissent certes une image globale de la structure du poumon, et permettent de détecter facilement de nombreuses pathologies. Cependant, malgré les dernières avancées en matière de résolution et de qualité d'image, les systèmes d'imageries utilisés actuellement ne donnent pas d'information au niveau cellulaire. Or, c'est à ce niveau que l'on peut vraiment voir les mécanismes d'évolution de cette maladie. Il serait donc intéressant de trouver un moyen de visualiser le poumon à l'échelle cellulaire, sans pour autant être trop invasif, comme l'est la biopsie pulmonaire. La microscopie in vivo peut être une solution à ce problème. A l'aide d'une sonde, placée directement sur le poumon, le praticien pourra évaluer l'état du poumon de son patient en temps réel. C'est ici le but de l'étude, qui a été réalisée sur des rats. Après injection de marqueurs spécifiques (reconnaissance de certaines cellules par exemple), il devient possible d'évaluer l'état du poumon, par des considérations structurelles, cellulaires, et fonctionnelles notamment. Outre l'étape où il a fallu choisir les bons produits de marquage selon ce qu'il était visé de visualiser, il a été nécessaire de développer des outils de stabilisation de la sonde. En effet, les mouvements du coeur et des poumons, apportent sur les images un flou cinétique qui corrompt les résultats, ce qui peut amener une erreur de diagnostic. Il a donc été nécessaire de supprimer ce flou en développant notamment un système de succion pour maintenir un contact entre la sonde et le poumon.

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Vedrenne, Nicolas. "Rôles de différentes populations d'astrocytes dans les mécanismes de réparation après lésion du système nerveux central." Limoges, 2013. http://www.theses.fr/2013LIMO330D.

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Les astrocytes jouent un rôle clé dans la réparation du système nerveux central (SNC), notamment lors de la formation de la cicatrice gliale. Après lésion sévère du SNC, un dépôt important de matrice extracellulaire produit par les astrocytes activés limite l'extension de la lésion mais altère la repousse axonale entravant ainsi la restauration des fonctions physiologiques altérées. Une meilleure connaissance des processus de formation et de remodelage du tissu cicatriciel pourrait donc permettre de définir de nouvelles approches thérapeutiques. Afin de répondre à cette problématique, deux modèles d'études in vitro et in vivo ont été mis en place. In vitro, la technique de fractionnement par couplage flux force de sédimentation nous a permis d'enrichir rapidement des cultures de cellules corticales en astrocytes. De plus, grâce à cette technique, différentes populations d'astrocytes ont été isolées. L'une exprime l'actine α-musculaire lisse et se contracte, présentant ainsi un phénotype myofibroblastique qui est classiquement observé dans la majorité des organes après lésion tissulaire. Une autre qui exprime fortement la vimentine, forme des neurosphères qui sont capables de générer les trois types cellulaires majeurs du SNC (neurones, astrocytes et oligodendrocytes), montrant ainsi des capacités de cellules souches neurales. In vivo, un modèles de contusion corticale contrôlée chez le rat a été développé et caractérisé afin de reproduire la physiopathologie d'un traumatisme crânien. En utilisant ce modèle, nous avons montré qu'un traitement avec un oligonucléotide antisens dirigé contre l'ARN messager du TGF-β1 permet une meilleure récupération fonctionnelle et cognitive
Astrocytes play a key role in central nervous system (CNS) repair, particularly during the formation of the glial scar. After a severe CNS injury, an important extracellular matrix deposition produced by activated astrocytes limits the extension of the lesion but impairs axonal growth impeding the restoration of altered physiological functions. A better understanding of the scar tissue formation and of remodelling processes could therefore help to define new therapeutic approaches. To address this problem, two models in vitro and in vivo have been developped. In vitro, the sedimentation field flow fractionation method allowed us to quickly enrich cortical cell cultures in astrocytes. In addition, this technique was used to isolate different astrocyte populations. One expresses the α-smooth muscle actin isoform and contracts, thus showing a myofibroblast phenotype wich is usually observed in the majority of organs after damage. Another wich strongly expresses vimentin, forms neurospheres wich are able to generate the three major cell types of the CNS (neurons, oligodendrocytes and astrocytes), demonstrating capacities of neural stem cells. In vivo, the model of controlled cortical impact in rats was developped and characterized in order to reproduce the pathophysiology of traumatic brain injury. Using this model, we have shown that treatment with an antisense oligonucleotide directed against TGF-β1 mRNA enables a better functional and cognitive recovery

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Sedletska, Yuliya. "Signalisation moléculaire par le système de réparation des mésappariements de l'ADN et l'agent anticancéreux cisplatine : étude des intéractions protéine MutS-composé de lésion du cisplatine." Orléans, 2007. http://www.theses.fr/2007ORLE2013.

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Le système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité de l’agent anticancéreux cisplatine en activant une voie apoptotique. La déficience de ce système de réparation est reliée in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Afin de définir le lien entre la cytotoxicité du cisplatine et le fonctionnement du système MMR, nous avons étudié l’interaction de la protéine MutS du système MMR bactérien avec un composé de lésion du cisplatine (formé lorsqu’une base non complémentaire est incorporée en face de l’une des deux guanines platinées appartenant à l’adduit intrabrin d(GpG)). Mon travail a porté essentiellement sur i) une étude des propriétés biochimiques ATP-dépendantes de MutS en présence d’un composé de lésion du cisplatine ii) une étude d’interaction entre plusieurs composés de lésion du cisplatine et la protéine HMGB1 qui est bien connue comme pouvant inhiber l’accessibilité des lésions majoritaires du cisplatine à des protéines de réparation. Notre étude a été réalisée par des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de spectroscopie (résonance plasmonique de surface). Nous montrons qu’un composé de lésion du cisplatine module les propriétés ATP-dépendantes de MutS, un résultat inattendu étant qu’il inhibe le relargage de MutS de l’ADN. Un composé de lésion pourrait donc jouer un rôle dans la signalisation MMR-dépendante en modulant les stades précoces de l’initiation de la réparation ce qui est en accord avec le modèle dit « de signalisation directe MMR-dépendante ».

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Lourdin, Morgane. "Etudes biochimiques et structurales de la réparation des lésions multiples de l'ADN." Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENV007/document.

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Brun, Emilie. "Mise en évidence des acteurs impliqués dans le processus de lésion/réparation à la synapse vestibulaire après traumatisme excitotoxique." Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20089.

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L'excitotoxicité est un mécanisme pathologique qui résulte généralement du relargage massif de glutamate par les neurones en souffrance et qui conduit à la destruction des réseaux neuronaux ainsi qu'à des pertes cellulaires qui peuvent sévèrement impacter les fonctions cognitives et motrices. Au niveau du système nerveux central la séquence d'évènements qui supportent ce processus a bien été décrite et sert aujourd'hui de base au développement d'approches thérapeutiques ciblés pour limiter les conséquences du phénomène. Au niveau de l'oreille interne, les processus excitotoxiques pourraient également être impliqués dans différents types d'atteintes des fonctions auditives et vestibulaires tels que les traumas acoustiques, les surdités brusques, la neurite vestibulaire ou encore les vertiges d'origines ischémiques. Bien que les mécanismes moléculaires qui supportent ce type d'atteinte aient été bien explorés au niveau cochléaire, ils restent peu documentés au niveau du vestibule. De récentes études réalisées par notre équipe ont mis en évidence la participation des récepteurs du glutamate à la neurotransmission vestibulaire en conditions normales et ont également démontré les conséquences histologiques et fonctionnelles d'une atteinte excitotoxique du vestibule. Elles ont par ailleurs mis en évidence le fort potentiel de réparation spontané des synapses vestibulaires après déafférentation. Dans le présent travail de thèse, nous avons voulu identifier les effecteurs cellulaires qui contrôlent les phénomènes de déafférentation et de réafférentation. Dans ce but, nous avons mis au point un modèle d'étude original, qui permet un suivi histologique et fonctionnel de la séquence des évènements biologiques mis en jeu dans ces processus. En combinant des approches en immunohistochimie, microscopie électronique, électrophysiologie moléculaire et pharmacologie nous démontrons que les récepteurs glutamatergiques de types AMPA et NMDA sont tous deux impliqués dans les processus de déafférentation. Les récepteurs NMDA sont également essentiels au processus de réparation synaptique. Les résultats de ce travail apportent une nouvelle lumière sur le rôle des récepteurs du glutamate dans le processus de lésion/réparation des synapses vestibulaires. Cette nouvelle donne pourrait impacter directement sur les stratégies pharmacologiques de protection en cours de développement dans le domaine de la pathologie vestibulaire, mais également par extension à celui de la pathologie auditive. En outre le modèle de culture organotypique de tranche d'organe vestibulaire pourrait trouver application pour le screening de nouveaux composés à propriétés protectrices ou régénératrices
Excitotoxicity is a pathological mechanism that usually results from the massive release of glutamate by suffering neurons and that leads to destruction of neural networks as well as cell losses that may severely impact cognitive and motor functions. In the central nervous system the sequence of events that supports this process has been extensively studied and is now the basis for the development of targeted therapeutic approaches to limit the consequences of the phenomenon. In the inner ear, excitotoxic damages may also support in different types of auditory and vestibular disorders such as acoustic traumas, sudden hearing loss, vestibular neuritis or dizziness of ischemic origin. Though the molecular mechanisms that support this type of injury have been well explored at cochlear level, they remain poorly documented in the vestibule. Recent studies by our team have confirmed the involvement of glutamate receptors in the vestibular calyx neurotransmission in normal conditions and also showed histological and functional consequences of excitotoxic damage in the vestibule. They also revealed the potential for spontaneous repair of the vestibular synapses after deafferentation. In present thesis, we aimed at identifying the cellular effectors that control the phenomena of deafferentation and reafferentation. For this purpose, we developed an original study model, which allows tracking histological and functional assessment of biological events involved in these processes. By combining approaches in immunohistochemistry, electron microscopy, molecular electrophysiology and pharmacology we demonstrate that both AMPA and NMDA type glutamate receptors are mainly involved in the process of deafferentation. NMDA receptors are also essential for synaptic repair process. The results of this work provide a new light on the role of glutamate receptors in the process of injury / repair of vestibular synapses. The novel observations could directly impact on the ongoing pharmacological protection strategies in the field of the vestibular pathology, and by extension to that of the hearing pathology. In addition, the organotypic culture model of vestibular organ slices may find application for screening new compounds with protective or regenerative properties

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Galiacy, Stéphane. "Remaniements de la matrice extracellulaire et protéases de la matrice extracellulaire dans la réparation épithéliale alvéolaire pulmonaire in vitro." Paris 12, 2003. http://www.theses.fr/2003PA120002.

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Le poumon, de part sa situation privilégiée à l'interface entre l'individu et l'environnement, est continuellement agressé. Les mécanismes de réparation tissulaire y sont donc particulièrement importants. Notre hypothèse est que la phase capitale de ré-épithélialisation par les pneumocytes de type II, au cours de la réparation pulmonaire, dépend étroitement des remaniements matriciels assurés par les protéases de la matrice extracellulaire, métalloprotéases et sérine-protéases. Nous avons montré que la dégradation du collagène de type I par les collagénases, et l'induction de la fibronectine et de PAl-1 par le KGF favorisaient la fermeture de blessures mécaniques de l'épithélium alvéolaire pulmonaire in vitro, en augmentant les capacités de migration des cellules en bordure de la blessure. L'ensemble de ces travaux mettent en évidence la place fondamentale occupée par les remaniements matriciels et les protéases matricielles lors des processus de réparation épithéliale pulmonaire
Due to its interface position between the body and the environment, the lung is permanently agressed. Thus, repair process are essential part of lung homeostasis. Our hypothesis is that re-epithelialization by type II pneumocytes is a crucial phase of lung repair, which depend on extracellular matrix remodelling proceedings by extracellular matrix proteases, i. E. Metallo and serine proteases. We demonstrated that proteolytic cleavage of type I collagen by collagenaes, and induction of fibronectin and PAI-l by KGF, enhanced wound closure of lung alveolar epithelial in vitro, by increasing cell motility functions. Altogether, these works demonstrated the crucial functions of extracellular matrix rentodelling and extracellular matrix proteaees during proceedings of lung epithelial repair

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Bodnar-Wachtel, Mélanie. "Étude du rôle de NLRP3 dans la tumorigenèse pulmonaire." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10184.

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Mon travail de thèse s'intéresse au rôle du récepteur à l'immunité innée NLRP3, composant essentiel de l'inﬂammasome, dans le développement tumoral pulmonaire. Nos résultats révèlent que les cellules épithéliales pulmonaires immortalisées expriment un inﬂammasome NLRP3 fonctionnel. De façon inattendue, nous montrons que l'expression du récepteur NLRP3 est fortement diminuée, voire perdue des lignées tumorales de CBNPC et dans des tumeurs de patients, comparé au tissu sain adjacent. Nous montrons que NLRP3, de façon totalement indépendante de l'inﬂammasome, est impliquée dans la régulation transcriptionnelle de H2AFX, le gène codant pour le variant d'histone H2AX, élément clé de la signalisation des dommages à l'ADN. L'absence de NLRP3 dans les cellules HBEC altère l'ampliﬁcation et la transmission du signal en réponse à des cassures double brin, résultant in ﬁne à moins de réparation. Ce défaut de réparation des cassures se traduit par une instabilité génomique, qui est en effet plus forte dans les adénocarcinomes pulmonaires exprimant de faible niveau de NLRP3. Mon travail de thèse identiﬁe donc le récepteur NLRP3 comme un facteur clé de la réponse aux dommages à l'ADN et du maintien de l'intégrité génomique en promouvant la transcription de H2AFX dans les cellules épithéliales pulmonaires. Ce nouveau rôle de NLRP3, associé à sa perte dans les tumeurs de CBPNC en font un potentiel suppresseur de tumeur
During my PhD, I have been interested in the role of the innate immune receptor NLRP3, a key component of the inﬂammasome, in lung cancer development. Our results show the presence of a functional NLRP3 inﬂammasome in normal human bronchial epithelial cells (HBEC). Surprisingly, NLRP3 expression is strongly down-regulated in a large panel of NSCLC cell lines and patient tumors compared to healthy tissue. Moreover, we unravel that NLRP3 contributes to the transcription of H2AFX, the coding gene for the histone variant H2AX, in an inﬂammasome independent-manner. The deletion of NLRP3 in HBEC impairs double strand break signal ampliﬁcation and transduction, resulting in a decrease in DNA repair. This repair defect leads to genomic instability, which is increased in lung adenocarcinomas expressing low levels of NLRP3. My PhD work identiﬁes NLRP3 as a key factor of the DNA damage response and genomic integrity maintenance by regulating the transcription of H2AFX. This new role for NLRP3, together with its loss in NSCLC, makes it as a potential tumor suppressor

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Marchand-Adam, Sylvain. "Interaction entre les cellules épithéliales et les fibroblastes dans la réparation alvéolaire : application à la fibrose pulmonaire." Paris 12, 2006. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002373170204611&vid=upec.

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La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie associant des lésions de l'épithélium alvéolaire et un retard de réparation. L'hepatocyte growth factor (HGF) et le keratinocyte growth factor (KGF) sont des facteurs de croissance pour l'épithélium qui protègent de la fibrose dans différents modèles animaux. Nous avons comparé in vitro la production d'HGF et de KGF par des fibroblastes pulmonaires provenant de patients atteints de FPI et de témoins. Nos résultats montrent que les fibroblastes de FPI ont 1/ un défaut de production d'HGF lié à un défaut de sécrétion de PGE2 ; 2/ une faible capacité d'activation de l'HGF liée à une faible expression de son activateur l'HGFA et une forte expression de ses inhibiteurs HAI-1 et HAI-2 ; 3/ une faible sécrétion de KGF en réponse à l'IL-1β liée à un défaut d'expression et d'activation de c-Jun et de JNK. L'insuffisance de " bons " médiateurs favorisant la réparation de l'épithélium pourrait intervenir dans la physiopathologie de la FPI
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a lung disease associated with alveolar epithelial injury and delayed repair. Hepatocyte growth factor (HGF) and keratinocyte growth factor (KGF) are growth factors for alveolar epithelial cells that protect from pulmonary fibrosis in animal models. We evaluated in vitro the regulation of HGF and KGF production by human lung fibroblasts from patients with IPF and from controls. Our results demonstrate that IPF fibroblasts have 1/ a defect in HGF production linked to a defect in PGE2 secretion, 2/ a reduced capacity to activate pro-HGF through a reduced expression of its activator (HGFA) and an increased expression of its inhibitors HAI-1 and HAI-2, and 3/ a dysregulation of KGF secretion through the weak response to IL-1β associated with a defect of expression and activation of c-Jun and JNK. In conclusion, the failure to generate "good" mediators that promote repair and prevent fibrosis could play a significant role in the pathophysiology of IPF

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Quesnel, Christophe. "Participation des fibroblastes et des fibrocytes aux mécanismes de réparation pulmonaire au cours des agressions alvéolaires aiguës." Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0055.

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Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS) est la forme la plus sévère d'agression alvéolaire aiguë (ALI) Il est caractérisé par un dommage alvéolaire diffus suivi d'une phase de réparation nécessaire à la guérison. Bien que les fibroblastes pulmonaires soient des acteurs essentiels de cette réparation, leurs caractéristiques et leurs fonctions restent mal connues chez l'homme au cours des ALI/ARDS. L’hypothèse défendue par cette thèse est qu’une réparation alvéolaire harmonieuse nécessite un recrutement adapté des fibroblastes et de leur précurseur, les fibrocytes, vers le poumon, ainsi qu' une fine régulation de leurs fonctions par l'environnement inflammatoire de l'alvéole. Les principaux résultats de nos travaux ont permis : 1) d’établir que le liquide de lavage alvéolaire (LBA) recueilli lors des ALI/ARDS stimule la production de facteurs de réparation épithéliaux comme l'Hepatocyte Growth Factor (HGF) et le Keratinocyte Growth Factor (KGF) par les fibroblastes. Cette production est principalement induite par l'IL-1ß via une boucle autocrine COX2/PGE2. 2) de montrer que les fibroblastes alvéolaires cultivés à partir des LBA d'ALI/ARDS présentent un phénotype activé, caractérisé par une production augmentée de collagène 1 et une capacité de migration majorée. La détection de fibroblastes dans les cultures de cellules du LBA est associée à une diminution des marqueurs de l'inflammation et à une réduction de la durée de ventilation des patients concernés. 3) D’analyser l’effet des LBA d'ALI/ARDS sur la migration des fibroblastes et de monter l’existence d’un équilibre entre activation et inhibition de la migration via une modulation de le voie du PDGF. La forme soluble du récepteur a au PDGF (PDGF-sRa) est un des inhibiteurs présent dans le LBA. Une augmentation de la capacité chimiotactique des LBA de patients en ALI/ARDS est associée à une augmentation de la mortalité.4) De démontrer la présence de fibrocytes, précurseurs mésenchymateux circulants d'origine hématopoïétique, dans les LBA de patients en ALI/ARDS et de mettre en évidence que leur recrutement excessif, est associé à un mauvais pronostic. Ainsi, après ajustement sur les covariables cliniques et biologiques (modèle de COX), un pourcentage de fibrocyte supérieur à 6% de la population cellulaire totale du LBA est associé à une durée de ventilation prolongée et à une mortalité augmentée. L’ensemble de ces travaux démontrent pour la première fois que les fibroblastes et les fibrocytes sont directement associés au pronostic lors des ALI/ARDS, que leur rôle est indispensable à la guérison mais que leur recrutement excessif pourrait impacter défavorablement le pronostic des patients. Les données physiopathologiques obtenues pourraient contribuer à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et à proposer de nouveaux marqueurs biologiques dans la prise en charge des ALI/ARDS
Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is the most severe form of Acute Lung Injury (ALI) and is characterized by diffuse alveolar damage followed by a phase of alveolar repair necessary to recovery. Although lung fibroblasts are key players in this repair process, their characteristics and functions remain poorly understood in humans during ALI/ARDS. The hypothesis of our studies was that effective alveolar repair requires a regulated recruitment of fibroblasts and fibrocytes (circulating mesenchymal precursors of hematopoietic origin) to the lung, as well as a tight regulation of their functions by the alveolar inflammatory environment. The main results of our works have shown that: 1) The alveolar lavage fluid (BAL) from ALI/ARDS patients stimulated the production of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and Keratinocyte Growth Factor (KGF) by fibroblasts, both of which were involved in epithelial repair. This production was mainly induced by IL-1ß via an autocrine COX2/PGE2 dependant loop. 2) The alveolar fibroblasts cultured from BAL fluids of ALI/ARDS patients demonstrated an activated phenotype, characterized by an increase of both collagen 1 production and ability to migrate. A positive BAL fibroblast cell culture was associated with reduced markers of inflammation and reduced ventilation duration of ALI/ARDS patients. 3) BAL fluids from ALI/ARDS patients modulated fibroblast migration. This effect was related to a balance between activation and inhibition of migration involving the PDGF signaling pathway. The soluble form of the PDGF a receptor (PDGF-sRa) participated in the BAL inhibitory chemotactic activity. An increased chemotactic ability of BAL from ALI/ARDS patients was associated with higher mortality. 4) Excessive recruitment of fibrocytes is associated with poor prognosis. After adjustment of clinical and biological covariates (Cox model), a percentage of fibrocytes higher than 6% of total BAL cells is associated with a prolonged ventilation duration and an increased mortality. Taken together, our works demonstrate for the first time that fibroblasts and fibrocytes are directly associated with prognosis in ALI/ARDS. Fibroblasts are essential to lung healing, but their excessive recruitment may have a negative impact on prognosis. The data presented in this thesis may help identify new therapeutic targets and suggest new biomarkers to consider in the management of ALI/ARDS

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Garat, Chrystelle. "Rôle des cellules alvéolaires épithéliales dans le transport transépithélial de fluide et dans la réparation de l'épithélium alvéolaire après agression." Paris 12, 1997. http://www.theses.fr/1997PA120027.

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L'epithelium alveolaire est constitue de cellules specialisees : les pneumocytes de type i et les pneumocytes de type ii. Les pneumocytes de type i realisent une barriere appropriee pour des echanges gazeux efficaces. Les pneumocytes ii possedent plusieurs fonctions : la secretion de surfactant, le transport transepithelial de fluide et le renouvellement de l'epithelium alveolaire apres agression. Nous avons suppose que le transport transepithelial de fluide et le renouvellement de l'epithelium alveolaire sont deux fonctions importantes dans des conditions pathologiques associees a l'oedeme pulmonaire. In vivo, sur des rats anesthesies et ventiles, nous avons quantifie le transport transepithelial de fluide et des proteines, et compare les valeurs obtenues a celles deja existant in vitro chez le rat. Puis, nous avons etudie un modele d'oedeme pulmonaire lesionnel apres l'instillation intratracheale de lipopolysaccharide (lps) d'escherichia coli chez le rat. L'administration de lps a induit un recrutement majoritaire de polynucleaires neutrophiles presents dans les liquides de lba, avec une augmentation maintenue du transport transepithelial de fluide par les cellules epitheliales alveolaires. Cette stimulation du transport est independante de la liberation endogene des catecholamines. In vitro, sur des cultures primaires de pneumocytes ii de rat, nous avons etudie les mecanismes impliques dans la restauration d'un nouvel epithelium apres agression. Dans ce processus, les interactions entre la matrice extracellulaire et les cellules epitheliales alveolaires sont essentielles. Nous avons demontre que la fibronectine soluble ou cellulaire stimule la migration cellulaire et modifie la morphologie des cellules epitheliales dans la phase precoce de la reparation. En conclusion, les cellules epitheliales alveolaires jouent un role-clef dans la resolution de l'oedeme pulmonaire en regulant la balance des fluides dans le poumon et en retablissant un nouvel epithelium.

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Briot, Raphaël. "Mesures répétées de la perméabilité capillaro-alvéolaire à une macromolécule au cours de modèles de lésion pulmonaire inflammatoire chez le chien." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2005. http://www.theses.fr/2005GRE10067.

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Nous avons mis au point une méthode de lavage broncho-alvéolaire permettant d'effectuer in vivo des mesures répétées (toutes les 15 min. Pendant 3h30. ) de la perméabilité capillaro-alvéolaire à une macromolécule (FlTC-dextran). Sur un modèle pré-clinique de lésion à l'acide oléique (AO) on observe, en 30 minutes un pic de perméabilité au FlTC-dextran. La perméabilité décroît ensuite lentement jusqu'à la fin de l'expérience. Nous avons testé les effets de la terbutaline, un β2-agoniste réputé réduire in vitro l'augmentation de perméabilité dans les lésions pulmonaires inflammatoires. Une perfusion de terbutaline débutée 10 min. Après la lésion à l'AO ne modifie pas l'évolution de la perméabilité. Une perfusion tardive de terbutaline (90 min. Aprés la lésion) aggrave la perméabilité. Comme l'index cardiaque et la pression capillaire augmentent au cours de la perfusion de terbutaline, nous supposons que la terbutaline recrute des capillaires lésés et aggrave la perméabilité à la phase tardive de la lésion à l'AO
We developed a new modality of broncho-alveolar lavage technique to measure repeatedly in vivo (every 15 min. During 3. 5 h), the capillary-alveolar permeability to a macromolecule (FlTC-dextran). Following a pre-clinical model of oleic acid lung injury, capillary-alveolar permeability to FlTC-dextran reaches a peak within 30 minutes. Thereafter the permeability decreases slowly until the end of the experiment. We assessed the effects of terbutaline, a β2-agonist assumed to reduce in vitro the microvascular permeability in acute lung injury. Terbutaline infusion started 10 min. After oleic acid injury did not change the time course of permeability. Terbutaline infusion started 90 min. After injury interrupted the recovery with an aggravation in permeability. As cardia index and pulmonary capillary pressure increased with terbutaline infusion, we speculate that terbutaline recruits leaky capillaries and increases FlTC-dextran permeability during late recovery from oleic acid injury

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Méar, Jean-Baptiste. "Etude de la modulation de la virulence de Pseudomonas aeruginosa par Candida albicans dans un modèle de pneumonie." Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S013/document.

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Pseudomonas aeruginosa et Candida albicans sont deux pathogènes fréquemment isolés dans les communautés microbiennes des unités de soins intensif. Nous avons auparavant montré que la colonisation des voies aériennes par C. albicans protégeait contre les lésions pulmonaires induites par P. aeruginosa. Le but de cette étude était de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la protection des voies aériennes induite par C. albicans. La colonisation des voies aériennes par C. albicans permet le recrutement et l'activation de cellules NK, de cellules lymphoïdes innées, de macrophages et de cellules dendritiques. Ce recrutement est associé à la sécrétion d'IL-22. L'inhibition de l'IL-22 est responsable d'une perte de la protection conférée par C. albicans. Nous avons identifié par cytométrie en flux que les cellules lymphoïdes innées étaient la seule source cellulaire d'IL-22. La déplétion spécifique des cellules lymphoïdes innées par des anticorps anti-CD90.2 était responsable d'une diminution de la sécrétion d'IL-22 et d'une diminution de la survie lors de la pneumonie à P. aeruginosa. Nos résultats démontrent que la production d'IL-22, principalement par les cellules lymphoïdes innées, est une étape inductible majeure dans la protection contre les lésions pulmonaires induites par P. aeruginosa. Cette cytokine pourrait ainsi représenter une cible thérapeutique pour prévenir les lésions pulmonaires induites par P. aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans are two pathogens frequently encountered in the intensive care unit microbial community. We have demonstrated that C. albicans airway exposure protected against P. aeruginosa-induced lung injury. The goal of this study was to characterize the cellular and molecular mechanisms associated to C. albicans-induced protection. Airway exposure by C. albicans led to the recruitment and activation of NK cells, innate lymphoid cells (ILC), macrophages and dendritic cells. This recruitment was associated with the secretion of IL-22 whose neutralization abolished C. albicans-induced protection. We identified, by flow cytometry, ILCs as the only cellular source of IL-22. Depletion of ILCs by anti-CD90.2 antibodies was associated with a decreased IL-22 secretion and an impaired survival after P. aeruginosa challenge. Our results demonstrate that production of IL-22, mainly by ILCs, is a major and inducible step in protection against P. aeruginosa-induced lung injury. This cytokine may represent a clinical target in Pseudomonas aeruginosa induced lung injury

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Courboulin, Audrey. "Un microarn au coeur de l'hypertension artérielle pulmonaire." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30417/30417.pdf.

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L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est caractérisée par l’obstruction des artères pulmonaires, principalement due au phénotype pro-prolifératif/anti-apoptotique des cellules musculaires lisses de la paroi des artères pulmonaires (CMLAP). L’augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires aboutit à une élévation de la pression pulmonaire qui va induire rapidement une insuffisance cardiaque droite et conduire au décès des patients à moyen terme. Plusieurs études ont démontré l’implication du facteur de transcription NFAT (nuclear factor of activated T cell) dans le maintien du phénotype pro-prolifératif/anti-apoptotique des CMLAP-HTAP. Cependant les voies de signalisation responsables de l’activation constitutive d’NFAT restent peu connues. Durant mon doctorat, j’ai étudié les mécanismes responsables de l’activation d’NFAT dans l’HTAP. Nous nous sommes intéressés au rôle des microARN et notamment à miR-204. Ainsi, les facteurs circulants augmentés dans HTAP, diminue l’expression de miR-204 via l’activation du facteur de transcription STAT3. Par un mécanisme de rétro-action positive, la diminution de miR-204 induit une suractivation de STAT3 aboutissant au phénotype pathologique. Ainsi, l’augmentation exogène de miR-204 permettrait de soigner l’HTAP in vitro et in vivo. Nous avons montré que miR-204 va également moduler l’expression de Runx2, facteur de transcription connu pour être impliqué dans la calcification. Dans les CMLAP-HTAP, la diminution de miR-204 est associée à une augmentation de l’expression de Runx2, connu comme un régulateur positif de l’activation du facteur de transcription HIF-1 impliqué dans l’HTAP. Ainsi la modulation de miR-204 affecte la prolifération et l’apoptose des CMLAP-HTAP par plusieurs axes de signalisation. Enfin, nous avons démontré l’implication du facteur de transcription Krüppel Like Factor 5 (KLF5) dans l’HTAP. La surexpression de KLF5 dans l’HTAP est secondaire à l’activation de STAT3, tandis que son inhibition diminue la prolifération et favorise l’apoptose des CMLAP-HTAP. In vivo, l’administration de siKLF5 renverse l’HTAP en diminuant les pressions pulmonaires, l’hypertrophie ventriculaire droite, la prolifération et augmentant l’apoptose des CMLAP des artères pulmonaires distales. Finalement, j’ai étudié différents aspects du développement de l’HTAP et notamment de l’activation de l’axe STAT3/NFAT. Nous avons pu mettre en évidence que cibler cette voie de signalisation par différents moyens (mimic miR-204, siRunx2, siSTAT3, siKLF5) semble une bonne stratégie pour traiter l’HTAP. Mots clés : l’hypertension artérielle pulmonaire, thérapeutique, prolifération, apoptose, microARN, facteur de transcription, réparation à l’ADN.
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by the obstruction of the pulmonary arteries, mainly due to the pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype of the pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC). The progressive increase of pulmonary vascular resistance first leads to an increase of pulmonary pressure and then leads to a right heart failure, which generates patient’s death within few years. Many studies demonstrated the implication of the transcription factor NFAT (nuclear factor of activated T cell), which maintains the pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype in PAH-PASMC. However, pathways that lead to the constitutive NFAT activation remain unclear. During my doctorate, I studied mechanisms responsible for the activiation of NFAT in HTAP. We study the role of the microRNA and more exactly to miR-204. Thus, the circulating factors, which are increased in PAH and which decreased miR-204 expression in PAH, via the transcription factor STAT3 activation. Through a positive regulation loop mechanism, the decrease of miR-204 induces an overactivation sustain of STAT3 leading to the pathologique phenotype. Thus, the exogenous increase of miR-204 could treat PAH in vitro as well as in vivo. We demonstrated that miR-204 is able to modulate the expression of the transcription factor Runx2 known to be implicated in calcification. In PAH-PASMC, the decrease of miR-204 is associated to an increase of Runx2 expression, known as positive regulator of the HIF-1 activation implicated in PAH. Thus miR-204 modulations affected the proliferation and apoptosis of PAH-PASMC through many molecular axes. Finaly we reveal the implication of the transcription factor Kruppel Like Factor 5 (KLF5) in PAH. The KLF5 overexpressed in PAH is associated to the STAT3 activation, wherease its inhibition decreased the proliferation and promoted apoptosis in PAH-PASMC. In vivo, si KLF5 reversed PAH by decreasing pulmonary pressures, right ventricular hypertrophy, proliferation and increasing apoptosis in PASMC from distal PA. Finally, I studied many aspects implicated in PAH development and especially the STAT3/NFAT axis activation. We showed that targeting this pathway using many technics (mimic miR-204, siRunx2, siSTAT3, siKLF5) seem to be an interesting strategy to treat PAH. Key words: Pulmonary arterial hypertension, therapeutic, proliferation, apoptosis, microRNA, and transcription factor.

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Lampron, Marie-Claude. "Implication de PIM1 dans la réparation de l'ADN par la jonction d'extrémités non-homologues en hypertension artérielle pulmonaire." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/29957.

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Introduction : L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par une augmentation des pressions pulmonaires menant à une défaillance cardiaque droite. Les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) sont exposées à un niveau de stress accru notamment dû à l’inflammation des tissus et du milieu pseudo-hypoxique. Malgré cet environnement hostile, elles arrivent à proliférer et à survivre. Toutefois, cela entraine une augmentation anormale du dommage à l’ADN. Il existe, cependant, un équilibre entre les dommages à l’ADN et les mécanismes de réparation. PIM1, une onco-protéine à l’activité kinase, est surexprimée en HTAP. Elle est impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire, telles la survie et la prolifération, mais la voie de réparation du dommage à l’ADN n’a jamais été explorée en HTAP. De plus, l’inhibiteur de PIM1, le SGI-1776, a été testé en essai clinique en cancer, ainsi l’évaluation de son efficacité pour les patients HTAP pourrait rapidement être mise en place. Objectifs : Évaluer le potentiel thérapeutique du SGI-1776 et élucider l’implication de PIM1 dans la réparation du dommage à l’ADN en HTAP. Méthodes/Résultats : Nous démontrons premièrement que les poumons de patients HTAP (n=10) ainsi que les CMLAP-HTAP (n=5) présentent une surexpression de PIM1. Sur ces mêmes tissus et lignées cellulaires, le précurseur de la reconnaissance des dommages à l’ADN (γH2AX) est également augmenté comparativement aux sujets sains. Ce précurseur est essentiel à l’initiation de la réparation à l’ADN et l’inhibition de PIM1 par SGI-1776 (1,3 et 5μM) diminue la capacité de la réponse au dommage à l’ADN via la voie de la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ) : le traitement cause une diminution des facteurs du NHEJ comme Ku70, DNA-PKcs et γH2AX (n=4). Par essai comet, nous démontrons que les dommages sont toujours présents et que ceci diminue la prolifération (Ki67 n=3; p<0.05) et augmente l’apoptose (AnnexinV n=3; p<0.05). In vivo, le SGI-1776 diminue les pressions pulmonaires (n=30, 30±2mmHg vs 49±5mmHg) et diminue le remodelage des artères pulmonaires distales (H&E, 45% vs 65%), ce qui est principalement dû à la restauration de la balance entre la prolifération (Ki67 n=25; p<0.05) et l’apoptose (TUNEL n=25; p<0.05) des artères pulmonaires distales. Conclusion : Nous avons démontré pour la première fois l’implication de PIM1 dans la réparation du dommage à l’ADN en HTAP et que l’inhibition de son activité améliore in vitro et in vivo l’HTAP.
RATIONALE: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a fatal disease characterized by the narrowing of pulmonary arteries (PA) due to vascular remodeling. It is now established that this phenotype is associated with enhanced pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) proliferation and suppressed apoptosis. This phenotype is sustained in part by the activation of several DNA repair pathways allowing PASMC to survive despite the environmental stresses seen in PAH. PIM1 is an oncoprotein upregulated in PAH and that has been implicated in many pro-survival pathways in cancer, including DNA repair. PIM1 inhibitors, like SGI-1776, are already in clinical trials in cancer and could thus be beneficial to PAH patients. OBJECTIVES: The aim of this study is to demonstrate the implication of PIM1 in the DNA damage response and the beneficial effect of its inhibition by SGI-1776 in human PAH-PASMC and in rat preclinical model of PAH. METHODS/RESULTS: Using western blot we showed in both human PAH lungs (n=10) and PAH-PASMC (n=5) a significant upregulation of PIM1 compared to control donor (n=5). PIM1 upregulation in PAH was associated with a significant activation of DNA damage sensor (γH2AX), which is critical for DNA repair initiation. We showed that PIM1 inhibition using SGI-1776 (1,3, and 5μM) significantly impaired DNA repair capacity in PASMC (n=4) with a significant repression of Ku70, DNA-PKcs, and γH2AX and decreased ATM expression. We showed no diminution of DNA damage with SGI-1776 treatment (Comet Assay, n=3). As expected, the lack of DNA repair in SGI-1776 treated PAH-PASMC lead to a significant reduction in proliferation (Ki67 n=3; p<0.05) and resistance to apoptosis (AnnexinV assay n=3; p<0.05). In vivo, SGI-1776 10mg*kg-1 given 3 times a week, improves significantly (n=30; p<0.05) monocrotaline-induced PH (decreased RVSP, mean PA pressures and vascular remodeling). CONCLUSION: We demonstrated for the first time that PIM1 is implicated in DNA repair signaling in PAH-PASMC and that repressing its activity everses PAH both in vitro and in vivo.

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Sedletska, Yuliya. "Signalisation moléculaire par le système de réparation des mésappariements de l'ADN et l'agent anticancéreux cisplatine : étude des interactions protéine MutS-composé de lésion du cisplatine." Phd thesis, Université d'Orléans, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00387491.

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Le système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité de l'agent anticancéreux cisplatine en activant une voie apoptotique. La déficience de ce système de réparation est reliée in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Afin de définir le lien entre la cytotoxicité du cisplatine et le fonctionnement du système MMR, nous avons étudié l'interaction de la protéine MutS du système MMR bactérien avec un composé de lésion du cisplatine (formé lorsqu'une base non complémentaire est incorporée en face de l'une des deux guanines platinées appartenant à l'adduit intrabrin d(GpG)). Mon travail a porté essentiellement sur i) une étude des propriétés biochimiques ATP-dépendantes de MutS en présence d'un composé de lésion du cisplatineii) une étude d'interaction entre plusieurs composés de lésion du cisplatine et la protéine HMGB1 qui est bien connue comme pouvant inhiber l'accessibilité des lésions majoritaires du cisplatine à des protéines de réparation. Notre étude a été réalisée par des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de spectroscopie (résonance plasmonique de surface). Nous montrons qu'un composé de lésion du cisplatine module les propriétés ATP-dépendantes de MutS, un résultat inattendu étant qu'il inhibe le relargage de MutS de l'ADN. Un composé de lésion pourrait donc jouer un rôle dans la signalisation MMR-dépendante en modulant les stades précoces de l'initiation de la réparation ce qui est en accord avec le modèle dit « de signalisation directe MMRdépendante».

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Raoul, William. "Effets des facteurs angiogéniques et des cellules progénitrices dans la réparation de la barrière alvéolo-capillaire au cours des agressions pulmonaires aiguës." Paris 12, 2005. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002323810204611&vid=upec.

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Le poumon est un organe très exposé aux agressions du fait de son contact permanent avec l'environnement. Le but de ce travail a été d'étudier les processus de réparation du versant endothélial de la barrière alvéolo-capillaire. Utilisant des modèles murins d'agression vasculaire aiguë (hyperoxie et injection intra-veineuse de monocrotaline pyrrole), nous avons étudié les effets de la surexpression par voie adénovirale de facteurs de croissance (fibroblast growth factor a, vascular endothelial growth factor) ainsi que les effets de l'injection de cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse. Nos résultats montrent des effets bénéfiques de ces deux approches avec un ciblage endothélial plus ou moins prononcé. Les perspectives à court terme chez l'animal sont la culture de progéniteurs endothéliaux ex vivo dans le but d'une réimplantation en vue d'une régénération plus spécifiquement endothéliale et la caractérisation du devenir des cellules souches dans le poumon agressé
Lung is highly exposed to a variety of injuries and the aims of our work were to study acute lung injury and following repair, particularly in the endothelium lining the alveolar wall. Using murine vascular agression models (hyperoxia and monocrotaline pyrrole systemic injection), we study the effect of adenoviral-mediated growth factor overexpression (fibroblast growth factor or vascular endothelial growth factor) and whole bone marrow derived progenitor cells infusion. Results show beneficial effect of these two approaches with more or less marked lung endothelium targeting. Future directions will focus on endothelial cell progenitor ex vivo culture and transfection as well as characterization of the fate of these cells in the injured lung

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Planchard, David. "MAP Kinases et protéines de réparation dans les cancers pulmonaires non à petites cellules." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T113.

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Gely-Pernot, Aurore. "Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la régulation de l'activité des cellules souches du cerveau et dans la réparation de la lésion rétinienne chez le rongeur adulte." Poitiers, 2009. http://theses.edel.univ-poitiers.fr/theses/2009/Gely-Pernot-Aurore/2009-Gely-Pernot-Aurore-These.pdf.

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Les protéines vitamine K-dépendantes (PVKDs) sont une famille de protéines connues pour leur implication dans la régulation de la coagulation sanguine. Leur activité dépend d’une modification post-traductionnelle, la γ-carboxylation qui est inhibée par la warfarine. Deux PVKDs, les protéines S et Gas6 ont été identifiées comme ligands des récepteurs tyrosine kinase de la famille TAM. L'étude menée chez les souris invalidées pour ces récepteurs suggère une implication des PVKDs dans la neurogenèse. Chez les rongeurs, la neurogenèse assurée par les cellules souches neurales (CSN) persiste à l'âge adulte dans quelques régions cérébrales dont la zone sous-ventriculaire (SVZ). Mon travail de thèse a eu pour objectif majeur de comprendre l'effet des PVKDs sur l'activité des CSN de la SVZ mais aussi l'implication de la protéine Gas6 dans la rétinogenèse. Nos résultats montrent que l'inhibition de la sécrétion des PVKDs par la warfarine stimule la prolifération des CSN. En outre, nous montrons que les récepteurs TAM et leurs ligands sont exprimés par les CSN et dans le LCR, que la protéine S exogène inverse les effets de la warfarine et que l'absence de la protéine Gas6 chez les souris Gas6-/- induit une réduction de la prolifération des CSN. L'ensemble de ces résultats a permis de mettre en évidence l'implication des PVKDs dans la régulation de la prolifération des CSN. La deuxième partie de ce travail montre que les CSN possèdent une activité phagocytaire basale qui est stimulée par la protéine S. La troisième partie de ce travail montre que chez les souris Gas6-/- soumises à une lésion rétinienne, la prolifération cellulaire permettant la réparation de la lésion est moins importante que chez des souris sauvages
Vitamin K-dependent protein (VKDPs) is a family of proteins known for their involvement in the regulation of blood coagulation. Their activity depends on post-translational modification, the γ-carboxylation, witch is inhibited by warfarin. Two VKDPs, protein S and Gas6 have been identified as ligands of TAM receptor tyrosine kinase family. The study lead in mice invalidated for these receptors suggests the involvement of VKDPs in neurogenesis. In rodents, neurogenesis provided by neural stem cells (NSC) persists into adulthood in several brain regions including the subventricular zone (SVZ). My thesis had the main objective to understand the effect of VKDPs on NSC activity of the SVZ but also the involvement of Gas6 protein in retinogenesis. Our results show that the inhibition of VKDPs secretion by warfarin stimulates NSC proliferation. In addition, we show that TAM receptors and their ligands are expressed by NSC and in CSF, that exogenous protein S reverses the warfarin effects and that absence of Gas6 protein in Gas6-/ - mice induced a reduction of NSC proliferation. All these results revealed the involvement of VKDPs in the regulation of NSC proliferation. The second part of this work shows that NSC have a basal phagocytosis activity that is stimulated by protein S. The third part of this work shows that Gas6-/- mice subject to a retinal lesion, cell proliferation to repair the damage is less important than in wild mice

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Buchsbaum, Samuel. "Régulation du facteur de réplication de l'ADN MCM7 par poly-ubiquitinylation : rôles d'Int6 et BRCA1." Phd thesis, Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00120941.

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MCM7, une des sous unités de l'ADN hélicase MCM, est poly-ubiquitinylée quand elle est sur la chromatine en réplication ou en réparation. Pendant la réplication, l'ubiquitinylation dégradative de MCM7 provoque son départ de la chromatine. La proto-oncoprotéine Int6 interagit avec les formes ubiquitinylées de MCM7 pour les protéger de la dégradation. Son absence entraîne la déstabilisation de MCM7 et l'apparition de lésions à l'ADN. La capacité d'Int6 à réguler la dégradation de MCM7 et peut-être d'autres facteurs semble donc primordiale pour la stabilité génomique. Suite à une irradiation causant des cassures de l'ADN, l'ubiquitinylation de MCM7 la stabilise et est stimulée par BRCA1, un suppresseur de tumeur doté d'une activité ubiquitine ligase. Cette stabilisation participerait au rôle de MCM7 dans le signalement des lésions de l'ADN. Ces travaux ajoutent MCM7 à la liste des protéines dont l'ubiquitinylation régule le métabolisme de l'ADN pour maintenir l'intégrité génomique.

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Olland, Anne. "Intérêt des microparticules pour l'étude de l'ischémie reperfusion en tranplantation pulmonaire basé sur un modèle de perfusion ventilation pulmonaire ex vivo chez le rat." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ035.

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L’ischémie reperfusion pulmonaire et sa traduction clinique la dysfonction primaire du greffon sont responsables d’une morbi-mortalité importante en transplantation pulmonaire aussi bien à court terme qu’à long terme. Nous avons voulu faire la démonstration de la pertinence des microparticules comme marqueur de l’ischémie reperfusion pulmonaire. Nous avons reproduit et validé la stabilité d’un modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumon de rat aussi bien en conditions normales (pas d’ischémie pulmonaire avant reperfusion) qu’en conditions extrêmes (1 h d’ischémie chaude avant reperfusion pulmonaire). Nous avons étudié la génération de microparticules par des poumons soumis à des conditions variables d’ischémie froide et d’ischémie chaude. Les poumons soumis à de fortes conditions d’ischémie froide (20h) produisent un pic précoce de microparticules d’origine épithéliale alvéolaire, leucocytaire et endothéliale. Nous en concluons que le modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumons de rats est un modèle pertinent pour l’étude des réactions d’ischémie reperfusion. Les microparticules apparaissent comme un marqueur précoce des lésions d’ischémie reperfusion pulmonaires dans ce modèle
Lung ischemia reperfusion and its clinical expression as primary graft dysfunction are provider of immediate and long term morbidity and mortality for patients. We aimed at demonstrating the usefulness and relevance of microparticles as biomarkers for lung ischemia reperfusion injury. We first reproduced an ex vivo rat lung perfusion and ventilation experimental model. Stability of the model was validated for normal conditions (no ischemia before reperfusion) as well as for extreme conditions (1 hour warm ischemia before reperfusion). The generation of microparticles was studied in that model for variable conditions of cold ischemia and for warm ischemia. Lung submitted to strong ischemic injury (20hours cold ischemia) generate an early pike of microparticles originated from leukocyes, endothelial cells, and epithelial alveolar cells. We may conclude the ex vivo model of rat lung perfusion and ventilation is relevant for the study of lung ischemia reperfusion injury. Microparticles are relevant markers of rat lung ischemia reperfusion injury in our model

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Ruffin, Manon. "Caractérisation du canal chlorure ANO1 au niveau pulmonaire dans la mucoviscidose et étude de son implication dans la réparation de l’épithélium des voies aériennes." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066167.

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L’épithélium qui tapisse les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose (CF) est soumis à des infections récurrentes et une inflammation continue qui génèrent des lésions. La réparation de l’épithélium pulmonaire CF est anormale et provoque à terme un remodelage tissulaire qui affecte de façon irréversible la fonction pulmonaire des patients. Une des stratégies thérapeutiques proposées pour compenser la déficience du canal chlorure (Cl-) CFTR, muté dans la mucoviscidose, consiste à activer une voie alternative de sécrétion de Cl-. En 2008, ANO1 (anoctamine 1) a été identifiée comme protéine responsable de la conductance Cl- activée par le Ca2+ (CaCC). Cette protéine n’a pas été caractérisée au niveau pulmonaire dans le contexte CF mais a été impliquée dans les mécanismes de prolifération et de migration de cellules cancéreuses. Ces observations nous ont conduits à étudier l’implication d’ANO1 dans la réparation de l’épithélium bronchique CF. Nous avons dans un premier temps confirmé le retard de réparation épithéliale bronchique CF. Nous avons ensuite mis en évidence une diminution de la conductance Cl- d’ANO1 dans les cellules CF que nous avons reliée à une diminution de son expression. Enfin, nous avons montré que l’inhibition et la surexpression d’ANO1 induisent respectivement une diminution et une augmentation de la réparation épithéliale bronchique. L’ensemble de ces résultats suggère que la dérégulation d’ANO1 participe à la réparation anormale de l’épithélium des voies aériennes CF et d’autre part, que l’utilisation d’activateurs spécifiques d’ANO1 pourrait permettre d’améliorer la réparation du tissu pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose
Cystic fibrosis (CF) airway epithelium is constantly subjected to injury events due to chronic infection and inflammation. CF airway epithelium repair is abnormal and induces a tissue remodeling which contributes to the lung function decline of CF patients. To offset the CFTR chloride (Cl-) channel deficiency in CF, it has been proposed to activate an alternative route for Cl- secretion. In 2008, ANO1 (anoctamin 1) protein has been identified as responsible of Ca2+-activated Cl- conductance (CaCC). ANO1 has not been characterized in CF airways but recent evidence indicates a role for ANO1 in proliferation and migration of tumor cells. Thus, our main objectives were to study ANO1 in non-CF and CF airway and to assess ANO1 involvement in airway epithelial repair We first showed that cell proliferation and migration during repair are delayed in CF compared to non-CF bronchial epithelial cells. We then established that ANO1 Cl- channel activity was significantly decreased in CF compared to non-CF bronchial epithelial cells. To explain this decrease in CF cells, we compared ANO1 expression in non-CF and CF bronchial epithelial cell lines, primary cells, airways of wild-type and F508del mice and lung explants from non-CF and CF patients. In all these models, ANO1 expression was markedly lower in CF compared to non-CF. Finally, we established that ANO1 inhibition or overexpression were associated respectively with decreases and increases in cell proliferation and migration. Taken together, our results suggest that ANO1 dysregulation contributes to abnormal CF bronchial epithelial repair and secondly, that ANO1 correction may improve lung tissue repair in cystic fibrosis patients

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Prunet, Bertrand. "Contusion pulmonaire : aspects physiopathologiques et conséquences thérapeutiques." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5001.

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L’association lésionnelle d’une contusion pulmonaire et d’un état de choc hémorragique est fréquente et constitue un réel chalenge thérapeutique. La prise en charge de ce choc va nécessiter une réanimation hémodynamique dans laquelle le remplissage vasculaire tient une place centrale. Mais dans ce contexte de poumon contus, il devra être raisonné car délétère sur le plan pulmonaire, notamment en terme d'oedème et d'altération de la compliance. Ce remplissage devra donc être titré, basé sur des objectifs tensionnels clairs et un monitorage hémodynamique fiable. L'utilisation de solutés à haut pouvoir d'expansion volémique (sérum salé hypertonique, colloïdes) présente un intérêt, de même que l'introduction précoce de vasopresseurs. Le monitorage hémodynamique permettra de conduire cette réanimation sur des objectifs de pression artérielle, sur des indices de précharge dépendance et sur la mesure de l'eau pulmonaire extravasculaire. Notre travail, basé sur des études expérimentales et cliniques, a pour objectif de caractériser les modalités actuelles de prise en charge d’une contusion pulmonaire, sur les plans hémodynamiques et respiratoires
Pulmonary contusion is often associated with hemorrhagic shock, constituting a challenge in trauma care. For patients who have sustained lung contusions, fluid resuscitation should be carefully performed, because injured lungs are particularly vulnerable to massive fluid infusions with an increased risk of pulmonary edema and compliance impairment. Fluid administration should be included in an optimized and goal directed resuscitation, based on blood pressure objectives and hemodynamical monitoring. The use of fluids with high volume-expanding capacities (hypertonic saline, colloids) is probably interesting, as well as early introduction of vasopressors. Hemodynamic monitoring will allow to conduct resuscitation on blood pressure objectives, on preload parameters and on extravascular lung water measurement.Our work, based on experimental and clinical studies, objective to characterize the current modalities of ventilatory and hemodynamical aspect of pulmonary contusion care

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Turgeon, Bianca. "La réparation des lésions professionnelles et l'action des décideurs de premier niveau à la Commission de la santé et de la sécurité du travail : quelle marge de manoeuvre?" Mémoire, Université de Sherbrooke, 2008. http://hdl.handle.net/11143/8597.

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Résumé : S'intéressant à l'action administrative de premier niveau, ce mémoire tente de mettre en lumière les limites juridiques et les facteurs organisationnels qui influent sur l'exercice par les agents d'indemnisation et les conseillers en réadaptation de la CSST de leurs fonctions. Tout comme des études empiriques réalisées dans d'autres juridictions à l'égard de différents régimes de sécurité sociale et desquelles elle est inspirée, cette étude révèle que l'exercice d'une discrétion administrative est inévitable. Y sont décrites et commentées les méthodes de gestion privilégiées par l'organisme et les fonctions exercées par les décideurs de manière à identifier la part d'appréciation ou de jugement que peuvent exercer les agents et les conseillers dans le cadre du régime québécois de réparation des lésions professionnelles, ainsi que les processus décisionnels, variables selon les fonctions particulières exercées, qui y mis en œuvres. Cette étude démontre également comment la structure administrative privilégiée par l'organisme est susceptible de contribuer au respect des droits des administrés, tout en comportant certains risques d'atteinte à l'équité des processus.
Abstract : This aim of this study is to expose the legal limits and organisational factors which may affect decision-makers' discretion in the context of the employment injuries compensation system in the province of Québec. The findings of this study align with some empirical studies concerning different social security regimes in other jurisdictions from which it is inspired. Indeed, it reveals that administrative discretion is inevitable. It describes and comments the management techniques implemented in the organization. It also describes the particular functions of two categories of street-level workers, the agents d'indemnisation and the conseillers en réadaptation, in order to identify the matters about which they may use their judgment or exercise a discretion, as well as the particular decision-making processes that occur at the front lines of service delivery. It shows how the administrative structure concurs to the respect of the clients rights but may neverheless undermine the processes fairness.

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Biola-Clier, Mathilde. "Génotoxicité et impact de nanoparticules de dioxyde de titane sur la réparation de l’ADN dans des cellules alvéolaires pulmonaires." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV004/document.

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Le dioxyde de titane (TiO2) compte parmi les nanoparticules (NP) les plus produites dans le monde. Ce constat soulève la question de sa toxicité, en particulier par inhalation, voie d'exposition la plus probable en milieu professionnel. Il a été montré précédemment in vitro que ces NP induisent des dommages à l'ADN et réduisent l'activité de réparation de l'ADN. L'objectif est ici d'étudier les mécanismes de toxicité sous-jacents à l'aide de cellules épithéliales alvéolaires humaines A549 exposées à 1-100 µg/mL de NP de TiO2 pendant 4-48 h. L'expression de 40 gènes et de 6 protéines de réparation de l'ADN a été étudiée par RT-qPCR et western-blot. L'impact des NP de TiO2 sur des régulateurs amont comme la méthylation des promoteurs de certains de ces gènes, l'activité du protéasome et la signalisation cellulaire par phosphorylation a également été investigué. De plus les profils de cyto-/géno-toxicité et d'expression des gènes de réparation de l'ADN ont été comparés avec ceux des cellules épithéliales bronchiques BEAS-2B. Les résultats montrent une répression globale des gènes et des protéines dans l'ensemble des voies de réparation de l'ADN. Cette répression pourrait être due en partie à la répression de régulateurs transcriptionnels et à l'augmentation de la méthylation de certains promoteurs et de l'activité caspase du protéasome. Les NP de TiO2 engendrent par ailleurs une perturbation du phosphoprotéome. Invisible à l'échelle du phosphoprotéome entier, celle-ci impacte de nombreuses protéines impliquées dans divers processus cellulaires, reflétant les effets toxiques connus de ces NP. On note en particulier un impact sur le cycle cellulaire, mais pas sur la prolifération, ainsi que la dérégulation du niveau de phosphorylation de quelques protéines liées à la réparation de l'ADN. Enfin on relève des profils de cyto-/géno-toxicité et d'expression des gènes de réparation de l'ADN similaires dans les cellules A549 et BEAS-2B, ce qui renforce la pertinence de ces modèles dans le cadre de l'étude de la génotoxicité des nanomatériaux. Dans l'ensemble, ces données apportent de nouvelles pistes d'explication des mécanismes de toxicité des NP de TiO2, qui pourraient notamment expliquer la chute précédemment observée des capacités cellulaires de réparation de l'ADN
Titanium dioxide (TiO2) belongs to the top nanoparticles (NPs) most produced worldwide. This raises the question of their impact on human health, especially through inhalation, which is the main exposure route in occupational settings. It was previously shown in vitro that these NPs induce DNA damage and impair DNA repair activity. The aim here is to study the underlying toxicity mechanisms, in human A549 epithelial alveolar cells exposed to 1-100 µg/ml TiO2 NPs during 4-48 h. The expression of 40 genes and 6 proteins involved in DNA repair was investigated by RT-qPCR and western-blotting. The impact of TiO2 NPs on upstream regulators such as the methylation rate of some corresponding gene promoters, proteasome activity and cellular signaling through phosphorylation was assayed as well. Moreover cyto-/geno-toxicity and DNA repair gene expression patterns were compared with those of BEAS-2B bronchial epithelial cells. Results show a global down-regulation of genes and proteins in all DNA repair pathways. This could be partly explained by the down-regulation of transcriptional regulators and increased gene promoter methylation and caspase-like proteasome activity. TiO2 NPs also scramble the phosphoproteome. While invisible on a global scale, this dysregulation affects numerous proteins involved in diverse cellular processes, which reflect the toxicity pathways reported for these NPs. Although cell proliferation is unaffected, a significant impact is observed on cell cycle, as well as on a few proteins involved in DNA repair. Finally cyto-/geno-toxicity and DNA repair gene expression profiles are similar in both A549 and BEAS-2B cells, thereby strengthening the relevance of using any of these cell lines in nanomaterial genotoxicity studies. On the whole these data bring novel insights into TiO2-NP toxicity mechanisms, which could especially explain the previously observed impairment of DNA repair activity

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Moussallem, Mazen. "Optimisation de la délimitation automatique des tumeurs pulmonaires à partir de l'imagerie TEP/TDM pour les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00864905.

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L'un des aspects les plus critiques dans les planifications dosimétriques des traitements par radiothérapie est la délinéation des limites de la tumeur. Cette délinéation se fait généralement sur les images anatomiques de tomodensitométrie (TDM). Mais récemment, il est recommandé de faire cette délinéation pour les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) sur les images fonctionnelles de Tomographie par Émission de Positon (TEP) pour prendre en compte les caractéristiques biologiques de la cible. Jusqu'à ce jour, aucune technique de segmentation ne s'est révélée satisfaisante pour les images TEP en application clinique. Une solution pour ce problème est proposée dans cette étude. Méthodes : Les optimisations de notre méthode ont consisté principalement à faire l'ajustement des seuils directement à partir des corps des patients au lieu de le faire à partir du fantôme. Résultats : Pour les lésions de grands axes supérieurs à 20 mm, notre technique de segmentation a montré une bonne estimation des mesures histologiques (la moyenne de différence de diamètre entre données mesurées et déterminées avec notre technique = +1,5 ± 8,4 %) et une estimation acceptable des mesures TDM. Pour les lésions de grands axes inférieurs ou égaux à 20 mm, cette méthode a montré un écart avec les mesures dérivées des données histologiques ou bien des données TDM. Conclusion : Cette nouvelle méthode d'ajustement montre une bonne précision pour la délimitation des lésions de grands axes compris entre 2 et 4,5 cm. Néanmoins, elle n'évalue pas correctement les lésions les plus petites, cela peut être dû à l'effet du volume partiel

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Pauchard, Laure-Anne. "Analyse et modulation de la réponse inflammatoire au cours de l'agression pulmonaire liée à l'infection bactérienne et à la ventilation mécanique." Thesis, Dijon, 2015. http://www.theses.fr/2015DIJOMU05/document.

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Nonobstant d’immenses progrès accomplis depuis des décennies dans la prise en charge des patients soumis à la ventilation mécanique, les pneumonies acquises sous ventilation mécanique continuent de compliquer le séjour en réanimation de près de 28% des patients recevant une assistance respiratoire invasive prolongée. Parmi les malades des unités de soins intensifs, le risque de développer une pneumonie est de 3 à 10 fois supérieur chez les intubés sous ventilation. Elle reste cependant bien souvent le seul moyen de venir en aide aux patients souffrant de graves détresses respiratoires. Il a maintenant été clairement démontré que la ventilation mécanique, en particulier lorsqu’elle est mise en place selon des stratégies dites agressives, active les cellules pulmonaires conduisant alors à une réponse pro-inflammatoire même en l’absence de pathogène. Ce phénomène est connu sous le terme de biotrauma, et serait responsable en partie des lésions induites sur le poumon par la ventilation mécanique. En quelques sortes, la ventilation mécanique prépare les cellules épithéliales pulmonaires à répondre massivement à une seconde agression pro-inflammatoire par la libération de grandes quantités de cytokines (comme l’IL-8 notamment), accentuant alors les lésions du tissu pulmonaire essentiellement par le recrutement de polynucléaires neutrophiles attirés par la sécrétion massive d’IL-8. L’immunité innée joue donc un rôle très important dans le développement du VILI. L’implication des Toll Like Récepteurs a été suggérée par plusieurs études expérimentales. Par ailleurs, la ventilation en décubitus ventral a été décrite pour avoir des effets bénéfiques sur les patients ventilés souffrant de graves lésions pulmonaires particulièrement chez ceux souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Notre équipe s’est particulièrement intéressée au TLR2, qui reconnait les bactéries à Gram-positif, car elle a montré dans des études précédentes in vitro que l’étirement cyclique de cellules pulmonaires humaines augmentait principalement l’expression de TLR2 ainsi que la réactivité de cellules pulmonaires à des composants de la paroi de bactéries à Gram positif. Ces données ont par la suite été confirmées dans un modèle in vivo de lapins ventilés dont la réponse immune innée était stimulée par du Pam3CSK4.Dans un premier projet, nous avons évalué l’impact d’une ventilation mécanique en décubitus ventral chez des lapins avec pneumonie unilatérale à Enterobacter aerogenes soumis à la ventilation mécanique. Nos résultats montrent que le décubitus ventral peut être protecteur si l’hôte est soumis à la ventilation mécanique dans le contexte d’une pneumonie bactérienne unilatérale.Pour vérifier la pertinence de nos hypothèses sur le TLR2 dans notre modèle animal de pneumonie acquise sous ventilation mécanique, nous avons mené des expériences avec des bactéries vivantes reconnues par le TLR2 (une souche de Staphylococcus aureus résistante à la methicilline SARM). Notre étude met en évidence qu’une ventilation mécanique modérément agressive impacte sur la clairance bactérienne pulmonaire en la diminuant, aggrave les lésions sur le tissu pulmonaire et favorise une réponse inflammatoire systémique. La surexpression du TLR2 tant au niveau pulmonaire que systémique pourrait expliquer ces résultats.Le troisième projet s’est attaché à évaluer l’impact d’une thérapie aux statines dans le contexte d’une pneumonie acquise sous ventilation mécanique à SARM, conjointement traitée par le linezolide, dans notre modèle animal de lapins ventilés. Nos résultats suggèrent qu’une pré-‐exposition aux statines pourrait avoir un effet anti-inflammatoire au niveau pulmonaire et systémique dans ce modèle, qui pourrait passer par une régulation négative de l’expression de TLR2, contre-balançant les effets de l’étirement cyclique
Despite major advances since decades in the management of ventilated patients, ventilator-associated pneumonia (VAP) continues to complicate the course of approximately 28% of the patients receiving mechanical ventilation (MV). Among patients hospitalized in intensive care units, the risk of pneumonia is 3- to 10- fold increased in MV patients. However, MV is often the only way to care for critically ill patients with respiratory failure. It has now been clearly demonstrated that MV, in particular adverse ventilatory strategies could activate lung cells, thus leading to a proinflammatory response, even in the absence of pathogen. This is the biotrauma paradigm, which accounts, at least in part, for the ventilator induced lung injury (VILI). In one way, MV primes airway cells to respond massively to a second proinflammatory insult, through the subsequent release of large amounts of cytokines (as interleukin (IL)‐ 8), thus leading to additional lung injury, particularly through the recruitment of neutrophils attracted by the massive release of IL-8. Accordingly, innate immunity plays an important role in the developement of VILI. The involvement of Toll-like receptors has been suggested by several experimental studies. Ventilation in the prone position (PP) has been described to have beneficial effects on patients under MV, especially in those with lobar involvement. Our team focused particularly on the TLR2, which interacts with Gram-positive bacteria, and we have previously demonstrated in vitro that cyclic stretch of human pulmonary cells resulted in TLR2 overexpression and enhanced TLR2 reactivity to Gram-positive cell wall components. We confirmed these datas in an in vivo model of ventilated rabbits which immune response had been stimulated with Pam3CSK4. In a first project, we assessed the impact of the PP on unilateral pneumonia to Enterobacter aerogenes in rabbits subjected to MV. Our results shows that the prone position could be protective if the host is subjected to MV and unilateral bacterial pneumonia. To ensure the relevance of our hypothesis on TLR2 in our animal model of VAP, we conducted experiments using live bacteria specifically recognized by TLR2 (Methicilin resist. aureus). We demonstrate that mild-‐stretch MV impaired lung bacterial clearance, hastened tissue injury and promoted a systemic inflammatory response. Both pulmonary and peripheral blood TLR2 overexpression could account for such an impact. The third project assessed the impact of a statins therapy in the context of MRSA VAP, treated with linezolid, in our model of ventilated rabbits. Our results suggest that statin exposure prior to pneumonia provides an anti-‐inflammatory effect within the lung and the systemic compartment of rabbits with MRSA VAP. Although LNZ enhances pulmonary bacterial clearance, dampening the host systemic inflammatory response with statin could impede defense against MRSA in this compartment. It could be subsequent to enhanced antibacterial defences and improvements in lung mechanics, thereby blunting overwhelming inflammation. In the last project, in collaboration with the University of Geneva, we assessed whether mitochondrial alarmins are released during VILI and can generate lung inflammation. Our results confirmed the hypothesis made and showed indeed that alarmins are released during during cyclic stretch of human epithelial cells, as well as in BAL fluids from rabbits ventilated with an injurious ventilatory regimen. These alarmins stimulate lung cells to produce bioactive IL-‐1, and are likely to represent the proximal endogenous mediators of VILI and ARDS, released by injured pulmonary cells

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Preira, Pascal. "Etude microfluidique de la rigidité leucocytaire liée au syndrome de détresse respiratoire aigue (SDRA)." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4020/document.

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Le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA) est une maladie inflammatoire courante en service de réanimation qui touche environ 10% des patients. Une augmentation pathologique de la rigidité et/ou de l'adhésion des leucocytes des patients atteints du SDRA semble être un des facteurs déclenchants majeurs de la maladie. Nous avons utilisé la microfluidique pour mimer le passage des cellules dans les capillaires pulmonaires. L'observation du passage de cellules modèles (lignée monocytaire humaine THP-1) dans des constrictions microfluidiques (H=12µm et W=6µm) a permis de mesurer leur temps d'entrée. Ensuite nous avons incubé des cellules dans des sérums issus de malades et étudié leurs caractéristiques de passage dans des constrictions microfluidiques en fonction du temps d'incubation et de la concentration en sérum. Ces résultats sont ensuite comparés à la composition des sérums en cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, TGF-β et INF-γ). Des corrélations entre l'IL-8, IL-1β, le TNF-α et le temps d'entrée ont été trouvés. Ces deux cytokines peuvent jouer un rôle dans la rigidité cellulaire lors de cette maladie. En incubant ainsi nos cellules avec les recombinants humains (IL-8, IL-1β et Tnf-α), nous avons constaté une augmentation de la rigidité des cellules. D'un point de vue médical nous avons montré que l'utilisation d'anticorps bloquants anti IL-8, anti IL-1β et anti TNF-α permet de protéger les cellules
The project consists in using microfluidic devices to test human leukocyte behavior in microcirculation. Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a disease that affects numerous patients in intense care services with a rate of death 50%. It is triggered to the sequestration of neutrophils within the lung microvasculature. There is neither diagnostic nor efficient treatment now. We study the properties of the passage of THP-1, and real neutrophils in micro-channels of width 6µm. In order to improve the understanding of SDRA, we also incubate models cells in patient's serums who are suffering from ARDS and diagnostic tools are being developed in collaboration with the hospitals of Marseille

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Jabaudon, Gandet Matthieu. "Approche translationnelle de la voie RAGE au cours du syndrôme de détresse respiratoire aiguë : implications diagnostiques, physiopathologiques et thérapeutiques." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2016. http://www.theses.fr/2016CLF1MM09.

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Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des lésions alvéolaires diffuses menant à un œdème alvéolaire lésionnel et une insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique. Malgré les progrès récents dans la prise en charge des patients de réanimation, le SDRA reste un syndrome fréquent et associé à une morbimortalité importante. Deux mécanismes principaux du SDRA semblent associés à une mortalité plus élevée et à des réponses thérapeutiques différentes : la déficience de la clairance liquidienne alvéolaire (AFC, pour alveolar fluid clearance), l’incapacité pour l’épithélium alvéolaire de résorber l’œdème alvéolaire, et la présence d’un phénotype « hyper-inflammatoire ». Les approches pharmacologiques du traitement du SDRA restent limitées et il est nécessaire de poursuivre l’étude des voies biologiques impliquées dans la pathogénie du SDRA et dans sa résolution afin de développer des approches innovantes des prises en charge diagnostique et thérapeutique du SDRA. RAGE, le récepteur des produits de glycation avancée, est un récepteur multi-ligands, exprimé abondamment par les cellules épithéliales alvéolaires du poumon (pneumocytes), qui module de nombreuses voies de signalisation intracellulaire. De nombreuses études récentes suggèrent que sRAGE, la forme soluble principale de RAGE, pourrait servir de marqueur lésionnel du pneumocyte de type I, et que RAGE pourrait jouer un rôle-pivot dans la pathophysiologie du SDRA, en initiant et en entretenant la réponse inflammatoire alvéolaire. Nos objectifs étaient de caractériser les rôles de RAGE au cours du SDRA, grâce à une approche translationnelle combinant études cliniques et précliniques. D’abord, des études cliniques observationnelles et interventionnelles ont été conduites afin de caractériser sRAGE comme un véritable biomarqueur dans le SDRA. Ensuite, des cultures in vitro de cellules épithéliales et de macrophages, ainsi qu’un modèle expérimental in vivo de SDRA murin par instillation trachéale d’acide chlorhydrique ont été utilisés pour décrire les effets de la voie RAGE sur les mécanismes d’AFC et l’inflammation macrophagique médiée par l’inflammasome « Nod-Like Receptor family, Pyrin domain containing 3 » (NLRP3). Enfin, l’effet d’une inhibition de RAGE, par sRAGE recombinant ou par anticorps monoclonal anti-RAGE, était testée en modèle murin. Nos résultats issus des études cliniques suggèrent que sRAGE présente toutes les caractéristiques d’un biomarqueur au cours du SDRA, avec un intérêt dans le diagnostic, le pronostic et la prédiction du risque de développer un SDRA dans une population à risque. Pris ensemble, notre travail suggère que la voie RAGE joue un rôle important dans la régulation de l’atteinte pulmonaire, de l’AFC et de l’activation macrophagique au cours du SDRA. Toutefois, les mécanismes précis de cette régulation restent incertains. La forme soluble de RAGE (sRAGE), lorsqu’elle est dosée dans le plasma, présente toutes les caractéristiques d’un biomarqueur pouvant être utile en pratique clinique, mais son intérêt dans la sélection de sous-groupes (ou « phénotypes ») de patients pouvant bénéficier de traitements ciblés reste à étudier. La voie RAGE pourrait enfin représenter une cible thérapeutique prometteuse. Bien que des études de validation restent nécessaires, ces résultats pourraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients atteints de SDRA
The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is associated with diffuse alveolarinjury leading to increased permeability pulmonary edema and hypoxemic respiratory failure. Despite recent improvements in intensive care, ARDS is still frequent and associated with high mortality and morbidity. Two major features of ARDS may contribute to mortality and response to treatment: impaired alveolar fluid clearance (AFC), i.e. altered capacity of the alveolar epithelium to remove edema fluid from distal lung airspaces, and phenotypes of severe inflammation. Pharmacological approaches of ARDS treatment are limited and further mechanistic explorations are needed to develop innovative diagnostic and therapeutic approaches. The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a multiligand pattern recognition receptor that is abundantly expressed by lung alveolar epithelial cells andmodulates several cellular signaling pathways. There is growing evidence supporting sRAGE (the main soluble isoform of RAGE) as a marker of epithelial cell injury, and RAGE may be pivotal in ARDS pathophysiology through the initiation and perpetuation of inflammatory responses. Our objectives were to characterize the roles of RAGE in ARDS through a translational approach combining preclinical and clinical studies. First, observational and interventional clinical studies were conducted to test sRAGE as a biomarker during ARDS.Then, cultures of epithelial cells, macrophages and a mouse model of acidinduced lung injury were used to describe the effects of RAGE pathway on AFC and inflammation, with special emphasis on a macrophage activation through NodLikeReceptor family, Pyrindomain containing 3 (NLRP3) inflammasome. Acidinjured mice were treated with an antiRAGE monoclonal antibody or recombinant sRAGE to test the impact of RAGE inhibition on criteria of experimental ARDS. Results from clinical studies support a role of sRAGE as a biomarker of ARDS, withdiagnostic, prognostic and predictive values. In addition, plasma sRAGE is correlated with a lung imaging phenotype of nonfocal ARDS and could inform on therapeutic response. Herein, we also describe in vivo and in vitro effects of RAGE activation on transepithelial fluid transport and expression levels of epithelial channels (aquaporin 5, αNa,KATPaseandαENaC) and on macrophage activation through NLRP3 inflammasome. Finally, RAGE inhibition improves AFC and decreases lung injury in vivo. Taken together, our findings support a role of RAGE pathway in the regulation of lung injury, AFC and macrophage activation during ARDS, albeit precise regulatory mechanisms remain uncertain. sRAGE has most features of a validated biomarker that could be used in clinical medicine, but whether it may help to identify subgroups (or phenotypes) of patients that would benefit from tailored therapy remains underinvestigated. Modulation ofRAGE pathway may be a promising therapeutic target, and though validation studies are warranted, such findings may ultimately open novel diagnostic and therapeutic perspectivesin patients with ARDS

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Barbar, Saber Davide. "Impact de la ventilation mécanique sur la réponse inflammatoire médiée par les Toll-like receptors 2 et 4 dans un modèle de pneumopathie bactérienne." Thesis, Dijon, 2014. http://www.theses.fr/2014DIJOS039/document.

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Introduction: La pneumonie associée à la ventilation mécanique (VM) est fréquente chez les patients ventilés. L’étirement cyclique (EC) induit par la VM pourrait amorcer le poumon vers une réponse inflammatoire en cas d'exposition à des bactéries. Les Toll-like Receptors (TLR) reconnaissent les bactéries et déclenchent l'immunité. La VM pourrait moduler l'expression des TLR et leur réactivité aux agonistes. Le décubitus ventral (DV) réduit l’étirement du poumon. Méthodes: Les niveaux de TLR2 et la réponse à ses agonistes ont été mesures dans des cellules pulmonaires soumises à un EC, et dans un modèle de lapin ventilé. Une stimulation ex vivo du sang total prélevé sur lapins ventilés a été réalisée. Une pneumonie a été induite chez des lapins soumis à VM et maintenus en décubitus dorsal ou tournés en DV. Résultats: L’EC des cellules ainsi que des poumons de lapins augmente les niveaux de TLR2 et la réponse inflammatoire à ses agonistes. La VM et l’exposition du poumon à des agonistes TLR2 induisent synergiquement des lésions. Chez des lapins avec pneumonie sous VM la clairance bactérienne pulmonaire est réduite, la probabilité de bactériémie et le taux des cytokines circulantes augmentés. Le sang total provenant d'animaux sous VM libère de grandes quantités de cytokines après stimulation. Le DV est associe à des niveaux plus faibles de concentrations bactériennes et d'inflammation. Conclusions: La VM sensibilise le poumon aux ligands bactériens de TLR2, modifie la clairance bactérienne pulmonaire, favorise les lésions pulmonaires et de l'inflammation. La surexpression de TLR2 induite par l’EC pourrait expliquer ces différences. Le DV pourrait avoir un effet protecteur
Introduction: Ventilator-associated pneumonia is common in patients subjected to mechanical ventilation (MV). Cyclic stretch subsequent to MV could prime the lung toward an inflammatory response if exposed to bacteria. Toll-like receptors (TLRs) recognize pathogens thus triggering immunity. MV could modulate TLRs expression and responsiveness to agonists. The prone position (PP) reduces lung stretch.Methods:TLR2 levels and response to the TLR2 ligands were measured in human pulmonary cells submitted to cyclic stretch, and either spontaneously breathing (SB) or MV rabbits. Ex vivo stimulation of whole blood taken from SB or MV rabbits was performed.Enterobacter aerogenes pneumonia was induced in rabbits subjected to MV and kept supine or turned to the PP. Results: Cyclic stretch of human cells as well as rabbitsÕ lung increased both TLR2 levels and inflammatory response to its agonist. MV and airways exposure to TLR2 ligands acted synergistically in causing lung injury.A decrease of lung bacterial clearance and a greater likelihood of bacteremia were observed in MV rabbits with S. aureus pneumonia. Circulating cytokines rose significantly only in these animals. MV induced TLR2 spleen overexpression. Whole blood obtained from MV animals released larger amounts of cytokines after stimulation. PP was associated with lower levels of bacterial concentrations and inflammation. Conclusions: MV sensitizes the lung to bacterial TLR2 ligands, alters lung bacterial clearance, promotes lung injury and inflammation. Both pulmonary and peripheral blood stretch-induced TLR2 overexpression could account at least in part for such differences. The PP could be protective

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Melançon, Martine. "Le processus d'investigation d'une lésion pulmonaire suspecte de néoplasie tel que vécu et décrit par des individus." Thèse, 2007. http://hdl.handle.net/1866/7775.

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Richard, Chloé. "Modulation du transport des fluides lors de lésions pulmonaires induites par la transplantation pulmonaire : études des mécanismes expliquant l'absence de réponse aux [bêta]-agonistes." Thèse, 2006. http://hdl.handle.net/1866/15392.

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Briot, Raphael. "MESURES RÉPÉTÉES DE LA PERMÉABILITÉ CAPILLARO-ALVÉOLAIRE A UNE MACROMOLÉCULE AU COURS DE MODÈLES DE LÉSION PULMONAIRE INFLAMMATOIRE CHEZ LE CHIEN." Phd thesis, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00184981.

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Nous avons mis au point une méthode de lavage broncho-alvéolaire permettant d'effectuer des mesures répétées (toutes les 15 min. pendant 3h30.) de la perméabilité capillaro-alvéolaire à une macromolécule (FITC-dextran). Après une lésion à l'acide oléique (AO) on observe, en 30 minutes un pic de perméabilité au FITC-dextran. La perméabilité décroît ensuite lentement jusqu'à la fin de l'expérience.
Nous avons testé les effets de la terbutaline, un β2-agoniste réputé réduire in vitro l'augmentation de perméabilité dans les lésions pulmonaires inflammatoires. Une perfusion de terbutaline débutée 10 min. après la lésion à l'AO ne modifie pas l'évolution de la perméabilité. Une perfusion tardive de terbutaline (90 min. après la lésion) aggrave la perméabilité. Comme l'index cardiaque et la pression capillaire augmentent au cours de la perfusion de terbutaline, nous supposons que la terbutaline recrute des capillaires lésés et aggrave la perméabilité à la phase tardive de la lésion à l'AO.

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Chandor-Proust, Alexia. "Réparation de l'ADN par une protéine « Radical-SAM » : Etude de la Spore Photoproduct Lyase." Phd thesis, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00376741.

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Chez les spores de bactéries, le photoproduit le plus abondant formé dans l'ADN irradié par les UV est un dimère de thymines appelé Photoproduit des spores (SP, 5-(a-thyminyl)-5,6-dihydrothymine). Au début de la germination, ce photoproduit est spécifiquement réparé par une enzyme, la Spore Photoproduct Lyase (SPL), régénérant les deux résidus thymine originaux. Cette enzyme est une protéine Fe-S qui appartient à la famille des « Radical-SAM ». Les protéines de cette famille d'enzymes possèdent un centre [4Fe-4S], coordiné par 3 cystéines conservées organisées selon le motif CxxxCxxC, et utilisent la SAdénosylméthionine comme cofacteur. Elles fonctionnent toutes selon un mécanisme
radicalaire, initié par la formation du radical 5'-désoxyadénosyle issu de la coupure homolytique de la S-Adénosylméthionine par le centre [4Fe-4S] réduit. Dans ce travail, nous avons effectué une caractérisation biochimique et spectroscopique des SPL de Clostridium acetobutylicum et Bacillus subtilis. Par ailleurs, nous avons synthétisé un substrat minimum sous la forme d'un dinucléoside monophosphate appelé SPTpT, pour lequel une caractérisation structurale par RMN a été réalisée. Le SPTpT est reconnu et efficacement réparé par l'enzyme, ce qui nous a permis d'obtenir de nouvelles informations sur le mécanisme enzymatique de réparation. Enfin, la séquence primaire des SPL contient une 4e cystéine conservée, essentielle à la réparation, mais qui n'est pas impliquée dans la coordination du centre [Fe-S]. Nous nous sommes intéressés au rôle de cette cystéine dans le mécanisme de réparation grâce à l'étude biochimique et enzymatique du mutant SPLC141A.

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Bdioui, Friha. "La reconnaissance, à des fins de réparation, des maladies professionnelles pulmonaires liées à l'amiante au Québec." Mémoire, 2009. http://www.archipel.uqam.ca/2379/1/M11084.pdf.

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Cette étude porte sur la reconnaissance des maladies professionnelles pulmonaires liées à l'amiante au Québec, à des fins de réparation. Ainsi, elle se compose de deux parties. La première explore le contexte socio-économique et l'évolution du cadre juridique régissant la reconnaissance des maladies professionnelles pulmonaires reliées à l'amiante. L'importance du risque associé à l'utilisation massive de l'amiante a influencé, à des degrés différents, l'adoption des normes nationales et intemationales relatives à ces maladies. La deuxième partie fournit une analyse juridique des décisions de la Commission des lésions professionnelles, rendues entre 2000 et 2006, relatives aux demandes de réparation pour maladies professionnelles pulmonaires reliées à l'amiante. Certaines pathologies, comme l'amiantose, le mésothéliome et le cancer pulmonaire donnent lieu à un consensus scientifique quant à l'association causale qu'elles entretiennent avec l'exposition à l'amiante. D'autres pathologies peuvent être attribuables à l'exposition à l'amiante, cette relation étant reconnue par la communauté scientifique pour certaines d'entre elles et demeurant controversée pour d'autres. De plus, le long temps de latence des maladies liées à l'amiante pose, quant à lui, des problèmes complexes. L'analyse des décisions de la Commission des lésions professionnelles durant six ans a permis de constater que les exigences jurisprudentielles rendent l'accès à l'indemnisation difficile pour bon nombre de travailleurs exposés à l'amiante. Les difficultés se manifestent notamment lors de la démonstration de l'existence d'une maladie, mais aussi au moment de prouver la relation entre la maladie et le travail ou le lien de causalité reliant le décès à cette maladie. La gestion qu'ont faite les tribunaux administratifs de certaines controverses entourant la relation causale entre la maladie et l'exposition à l'amiante, et les exigences qu'ils ont faites en matière de preuve médicale ont parfois conduit ces tribunaux à recourir aux normes scientifiques et non à la règle juridique de la prépondérance des probabilités. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Amiantose, Cancer pulmonaire, Mésothéliome, Indemnisation, Maladies professionnelles.

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Bruno, Gabriella. "Le droit à la réparation des lésions professionnelles des travailleurs soumis à une obligation de disponibilité : une analyse jurisprudentielle longitudinale." Thèse, 2015. http://hdl.handle.net/1866/12509.

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L’obligation de disponibilité du travailleur met en lumière un temps durant lequel le travailleur demeure à la disposition de son employeur malgré le fait qu’il n’accomplit pas concrètement sa prestation de travail, le temps de disponibilité. Conséquence de plusieurs phénomènes, notamment la mondialisation des marchés, la financiarisation de l’économie et l’essor des nouvelles technologies de l’information et de la communication, l’obligation de disponibilité est mal définie par les règles juridiques actuelles au Québec. Considérant cet état du droit, notre mémoire cherche à évaluer dans quelle mesure la Loi sur les accidents du travail et les maladies professionnelles capte l’obligation de disponibilité du travailleur. Pour ce faire, nous avons effectué une analyse quantitative et qualitative de la jurisprudence rendue par la Commission d’appel en matière de lésions professionnelles et la Commission des lésions professionnelles entre 1995 et 2014. Notre mémoire comporte trois volets. Sous un angle plus sociologique, nous voulions examiner si notre population de décisions nous permettait, d’une part, de constituer différentes manifestations-types de l’obligation de disponibilité et d’autre part, de discerner une progression dans le temps du nombre de décisions portant sur une obligation de disponibilité. Enfin, nous désirions examiner dans quelle mesure un travailleur victime d’une lésion durant une période de disponibilité peut se prévaloir des droits accordés par la L.a.t.m.p.. À l’aune de notre mémoire, plusieurs manifestations-types de l’obligation de disponibilité peuvent être en constituées en fonction du moment durant lequel elle se manifeste. L’obligation de disponibilité peut également être rattachée au statut de travailleur autonome. En outre, il semble que la reconnaissance de la lésion professionnelle du travailleur varie en fonction de ces manifestations-types. Cependant, nos résultats ne révèlent pas une progression dans le temps du nombre de décisions portant sur une obligation de disponibilité.
The concept of worker availability requirements refers to instances in which workers are required to be available to their employers outside of standard work hours (off-duty). Due to several factors, especially the internationalization of markets, financialisation of the economy, and the development of information and communication technology, this normative requirement is inadequately regulated by current legislation in Quebec. Therefore, our research evaluates the extent that the Loi sur les accidents du travail et les maladies professionnelles addresses availability requirements imposed on workers in the province. To this end, we carried out qualitative and quantitative analyses of decisions made by the Commission d’appel en matière de lésions professionnelles and Commission des lésions professionnelles between 1995 and 2014. From a sociological perspective, we attempted to produce different categories of off-duty availability requirements, and to discern whether an augmentation in the number of decisions concerning availability requirements has taken place over time. Finally, we examined the extent that workers benefit from the rights provided by the L.a.t.m.p. when injuries occur during off-duty hours in which workers are required to be available. Our results demonstrate that many categories of availability requirements can be developed related to the period of time during when such obligation occurs. Furthermore, these requirements are also linked to individuals’ status as self-employed workers. Finally, it seems that the recognition of workers’ employment injuries vary along these categories. However, our results also suggest that there exists no positive trend in the number of decisions concerning worker availability requirements over time.

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Parent, Sébastien. "Les conséquences juridiques de la coexistence de l’obligation d’accommodement raisonnable et du régime public de réparation des lésions professionnelles." Thèse, 2016. http://hdl.handle.net/1866/18632.

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Une bourse d'études du Conseil de recherches en sciences humaines (CRSH) a été accordée à l'auteur pour la réalisation de ce projet de recherche.
Suite à l’étude de la genèse de deux régimes occupant une place fondamentale en droit du travail québécois, soit le régime public de réparation des lésions professionnelles institué par la Loi sur les accidents du travail et les maladies professionnelles, et l’obligation d’accommodement raisonnable, issue du droit à l’égalité consacré à l’article 10 de la Charte québécoise, ce mémoire s’intéresse au déploiement du conflit normatif et du conflit juridictionnel découlant de l’évolution en parallèle de ces deux sources d’obligations pour les employeurs, dont l’objet est la réintégration et le maintien du lien d’emploi du salarié atteint d’un handicap. Cette étude propose ensuite d’explorer les conséquences juridiques de la solution retenue par la Cour d’appel du Québec, dans l’arrêt Caron rendu en juin 2015, laquelle décide de juxtaposer une obligation d’accommodement raisonnable au régime public de réparation des lésions professionnelles. Ainsi, ce mémoire met en évidence les conséquences en droit constitutionnel canadien et quasi constitutionnel québécois de la démarche utilisée dans l’arrêt Caron et des résultats auxquels elle a conduit, en recentrant la place du droit à l’égalité en droit public et en discutant de ses impacts sur la séparation des pouvoirs. En outre, ce revirement jurisprudentiel engendre maintes difficultés au regard de la particularité du droit administratif, plus spécifiquement quant au rôle et aux pouvoirs limités de la C.N.E.S.S.T. et du T.A.T.-D.S.S.T. Enfin, cette analyse fait ressortir que la solution retenue par la Cour d’appel porte atteinte à l’équilibre que s’efforce de maintenir ce régime public reposant sur un important compromis social.
Following the review of the genesis of two fundamental regimes in Quebec labour law, the public system that provides repairs to injured workers, established by the Act respecting industrial accidents and occupational diseases, and the duty to provide reasonable accommodation arising from the right to equality under section 10 of the Quebec Charter, this thesis focuses on the development of the normative conflict and the jurisdictional conflict stemming from the parallel evolution of these two sources of obligations for employers. Both of these are based on the reinstatement of disabled workers and the continuation of their employment relationship. This study proposes to explore the legal consequences of the solution adopted by the Quebec Court of Appeal in Caron’s case, dated June 2015, in which the Court decided to overlay the employer’s duty to accommodate onto the Workers’ Compensation public system. Thus, emphasizing on the role that the right to equality plays in public law and discussing its impact on the separation of powers, this thesis shows the consequences from the approach used in the Caron judgment and its particular results through Canadian constitutional and Quebec quasi-constitutional principles. Furthermore, this significant change gives rise to many difficulties regarding the particularities of administrative law, and more specifically, the role and the limited powers of C.N.E.S.S.T. and T.A.T.-D.S.S.T. Finally, this analysis highlights that the solution held by the Court of Appeal infringes on the balance attempted by the public system based on an important social compromise.

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