Дисертації з теми "Récepteur de la Kisspeptine-1"
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Delli, Virginia. "Exploring the contribution of NO-synthesizing neurons in the set-in motion and the functioning of the hypothalamus-pituitary-gonadal axis." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS085.pdf.
Анотація:
La voie de signalisation de l'oxyde nitrique (NO) dans les neurones hypothalamiques joue un rôle central dans la régulation de la libération de l'hormone gonadotrope (GnRH). La GnRH, principal régulateur de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG), exerce une autorité sur la fertilité et la reproduction. La maturation de l'axe HPG est une phase cruciale dans l'établissement de la fonction reproductive.Nos recherches ont contribué à la caractérisation de la minipuberté, la première activation postnatale de l'axe HPG. Nous avons l'identifié des différences entre les sexes chez les souris, notamment dans le début de la minipuberté, avec l'activité de la nNOS dans la région préoptique jouant un rôle central dans ce processus. L'estrogène contribue significativement à l'activation de l’oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS) préoptique, bien qu'il semble impliquer des sources gonadiques chez les femelles mais pas chez les mâles. La spécificité des differences dans l’activité de la nNOS, s'avère essentiel pour l'activation appropriée de l'axe HPG pendant la minipuberté, et son absence entraîne une déficience en GnRH et des comorbidités sensorielles et intellectuelles tout au long de la vie, tant chez l'homme que chez la souris. De manière intrigante, la thérapie de reconstitution en NO pendant la minipuberté sauve avec succès les comorbidités aussi bien reproductives que non reproductives chez les souris déficientes en Nos1.À l'âge adulte, la GnRH présente deux profils distincts de sécrétion qui oscillent sur plusieurs jours, orchestrant le cycle oestral sous forme de pulsations et de poussées. Les mécanismes régissant ces modes toniques et phasiques restent un sujet de débat constant.Nos études revisitent et remettent en question la notion prédominante du kisspeptin en tant que "monarque" absolu, proposant le concept d'un réseau Kisspeptin-nNOS-GnRH, ou "KiNG", responsable de la génération de la "pulsation de la GnRH" et de la "poussée de la GnRH". Nous démontrons que la population de nNOS dans le OV/MePO est indispensable pour l'activation de la GnRH induite par le kisspeptin et la sécrétion ultérieure de l’hormone lutéinisante LH, principalement par le biais de la voie Kisspeptin receptor/phospho-nNOS/cGMP. Ainsi, nous apportons des éclairages sur le réseau KiNG, suggérant fortement que l'interaction NO/Kisspeptin est un composant critique pour la régulation précise de la libération de GnRH/LH. La signalisation NO dans la région préoptique ajuste finement l'impact de Kisspeptin sur les neurones de la GnRHThe nitric oxide (NO) signaling pathway in hypothalamic neurons plays a pivotal role in regulating the release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH). GnRH, the primary regulator of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis, holds authority over fertility and reproduction. The maturation of the HPG axis is a crucial phase in establishing reproductive function.Our research has contributed in the characterization of the first postnatal activation of the HPG axis, or minipuberty. We identified sex differences in the timing of minipuberty in mice, with neuronal nitric oxide synthase (nNOS) activity in the preoptic region playing a pivotal role in this process. Estrogen significantly contributes to the activation of preoptic nNOS, although it appears to involve gonadal sources in females, but not in males. The sex-specific timing of NOS1 activity proves essential for the proper activation of the HPG axis during minipuberty, and its absence leads to GnRH deficiency and lifelong sensory and intellectual comorbidities in both humans and mice. Intriguingly, NO replenishment therapy during minipuberty successfully rescues both reproductive and non-reproductive comorbidities in Nos1-deficient mice.In adulthood, GnRH exhibits two distinct secretion profiles that oscillate over days, orchestrating the estrous cycle in the form of pulses and surges. The mechanisms governing these tonic and phasic modes remain a topic of ongoing debate.Our studies revisited and challenged the prevailing notion of kisspeptin as an absolute "monarch”, proposing the concept of a Kisspeptin-nNOS-GnRH, or "KiNG," network responsible for generating the "GnRH pulse" and "GnRH surge." We demonstrate that the nNOS population in the OV/MePO is indispensable for the kisspeptin-induced GnRH activation and subsequent luteinizing hormone (LH) secretion, primarily through the Kisspeptin receptor/phospho-nNOS/cGMP pathway. Thus, we provide insights into the KiNG network, strongly suggesting that NO/Kisspeptin interaction is a critical component for precise regulation of GnRH/LH release. NO signaling in the preoptic area fine-tunes Kisspeptin's impact on GnRH neurons
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Renaudo, Adrien. "Récepteur Sigma-1, canaux logiques et régulation du cycle cellulaire." Nice, 2006. http://www.theses.fr/2006NICE4024.
Анотація:
Au cours du XXème siècle, le cancer s'est imposé comme un problème de santé publique majeur. C'est aujourd'hui la deuxième cause de mortalité en France. Face à un tel enjeu, de nombreuses voies de recherche sont explorées. Depuis une dizaine d'années, un nombre croissant d'études ont mis en évidence l'implication des canaux ioniques dans les processus de migration, de prolifération et de mort cellulaire. Si le rôle précis que jouent les canaux dans ces phénomènes reste encore à déterminer, leur intérêt dans le cadre du cancer ne fait plus guère de doute. Certaines de ces études soulignent plus spécifiquement l'implication des canaux K+ et Cl- responsables de la régulation du volume (RVD). Une autre protéine, le récepteur sigma-1, commence également à attirer l'attention des chercheurs. C'est une protéine de 26 kDa, principalement localisée au niveau des membranes du RE et de la MP, son plus proche parent est une C8-C7 stérol isomérase de levure. Le récepteur sigma-1 a la particularité d'être surexprimé dans les cellules tumorales. Cependant, la raison d'être de cette surexpression demeure énigmatique. Soriani a récemment mis en évidence l'inhibition de canaux K+ par le récepteur sigma-1 (Soriani O et al, 1998). Aussi, nous avons décidé d'explorer la possibilité de relations entre le récepteur sigma-1, les canaux ioniques (K+ et Cl-) et la prolifération des cellules tumorales. A partir de cellules issues de tumeurs pulmonaires (SCLC) et de leucémie T aiguë (Jurkat), les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de démontrer, pour la première fois, que l'activation pharmacologique du récepteur sigma-1 avec des ligands spécifiques bloque la prolifération des cellules en phase G1 de leur cycle cellulaire. Cette inhibition de la prolifération se traduit moléculairement par l'augmentation du niveau d'expression de p27kip1, un inhibiteur du cycle cellulaire, et une baisse du niveau d'expression de cycline A, une protéine clef de phase S. Nos résultats indiquent que cet arrêt repose sur l'inhibition de deux types de canaux impliqués dans la régulation du volume cellulaire : des canaux K+ dépendants du potentiel (Kv) et des canaux Cl- de type ICl,swell. C'est la première fois que l'inhibition d'une conductance Cl- par le récepteur sigma-1 est démontrée. Par ailleurs, la surexpression du récepteur sigma-1 dans des cellules HEK modifie les propriétés cinétiques de leur conductance ICl,swell, entraînant un ralentissement des processus de régulation du volume. Ainsi, lorsque ces cellules subissent des stress apoptotiques, l'AVD (Apoptotic Volume Decrease) est partiellement inhibé et les cellules sont protégées de l'apoptose. Cet effet est de nature à expliquer la surexpression du récepteur sigma-1 dans les tumeursDuring the 20th century, cancer has emerged as a major public health problem. Nowadays, it's the second cause of mortality in France. Faced with such a stake, many research pathways are curently explored. In the last decade, a growing number of studies have put in the light the implication of ionic channels in cellular migration, proliferation and death. If the precise function of ionic channels in these phenomenon is still unclear, there's no doubt about their interest within the framework of cancer. Some of these studies underline more specifically the implication of the K+ and Cl- channels which are presiding to cell volume regulation (RVD). An other protein, the sigma-1 receptor, is begining to draw the attention of researchers. It's a protein of 26 kDa, mostly localised at the RE and MP membranes and only related to a yeast C8-C7 sterol isomerase. Interestingly, the sigma-1 receptor is overexpressed in tumour cells. However, the reason of this overexpression remains enigmatic. Recently, Soriani has shown that sigma-1 receptor inhibit K+ channels (Soriani et al, 1998). That's why we decided to explore a putative link between sigma-1 receptor, ionic channels (K+ et Cl-) and tumour cell proliferation. In this work, we used pulmonary tumour cells (SCLC) and acute T-leucemic cells (Jurkat). For the first time, we have demonstrated that pharmacological activation of the sigma-1 receptor with specific ligands arrests cell proliferation in the G1 phase of the cell-cycle. This inhibition of proliferation is underlined by an increase in p27kip1 (a cell cycle inhibitor) and a decrease in cyclin A (a S phase key protein) expression levels. Our results indicate that this arrest is based on the inhibition of two famillies of ionic channels crucials for cell volume regulation : voltage-dependant K+ channels (Kv) and Cl- channels of the ICl,swell family. It's the first time that an inhibition of Cl- channels by sigma-1 receptors is demonstrated. In other respects, sigma-1 receptor overexpression in HEK cells alters the kinetic properties of ICl,swell leading to a slow down of volume regulation process. Therefore, when cells are submitted to an apoptotic stress, the AVD (Apoptotic Volume Decrease) is partially inhibited and cells are protected against apoptosis. Those results might explain the overexpression of the sigma-1 receptor in tumour's cells
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Auger-Messier, Mannix. "Mécanisme moléculaire d'activation du récepteur AT[indice]1 de l'angiotensine II." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2001. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3244.
Анотація:
La position 111 du 3e domaine transmembranaire du récepteur WT-hAT1 de l'angiotensine II (AngII) est impliquée dans le mécanisme moléculaire réglant son activation. Les récepteurs N111A-hAT1 et N111G-hAT1, produits par mutagenèse dirigée et exprimés dans les cellules COS-7, ont montré une activité constitutive qui s'est traduite par une production non stimulée d'inositol phosphates (IPs) s'élevant significativement au-dessus du niveau basal. Leur production maximale d'IPs obtenue lors d'une stimulation avec 100 nM d'AngII a été équivalente à celle du récepteur WT-hAT1. Nos observations montrent l'importance du résidu 111 dans le mécanisme moléculaire d'activation du récepteur hAT1 puisque les modifications stériques apportées à cette position provoquent des changements conformationnels subtils influençant son efficacité de couplage à la protéine Gq'11 et/ou sa capacité à adopter une conformation active, résultant ainsi au large spectre de fonctionnalité observé."--Résumé abrégé par UMI
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Lamouille, Samy. "Effets biologiques et mécanismes d'action du récepteur ALK-1 dans l'angiogenèse." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2004. http://www.theses.fr/2004GRE10008.
Анотація:
ALK-1 est un récepteur de type I de la famille TGF-b exprimé spécifiquement dans les cellules endothéliales. Des études génétiques ont montré que ce récepteur était impliqué dans l'angiogenèse. Nous avons cherché à déterminer les fonctions cellulaires et moléculaires d'ALK-1 et son mécanisme d'action dans les cellules endothéliales. Nous avons montré qu'ALK-1 inhibe la prolifération et la migration des cellules endothéliales, ainsi que leur réorganisation en tube. Ces effets semblent liés à des défauts de réorganisation du cytosquelette. L'inhibition de la migration par ALK-1 est dépendante des protéines Smad, effecteurs intracellulaires des récepteurs ALK. Nous avons montré qu'ALK-1 phosphoryle Smad5 sur les deux dernières sérines de son extrémité C-terminale, et sur un nouveau site encore indéterminé. Ces observations permettent de proposer qu'ALK-1 joue un rôle principalement dans la phase de maturation de l'angiogenèse.
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Bencheikh, Laura. "Fonctions nucléaires du récepteur de CSF-1 dans les monocytes humains." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS426/document.
Анотація:
CSF-1R (colony-stimulating factor 1 receptor) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase exprimé à la surface des monocytes, des macrophages et de leurs progéniteurs. Son ligand, CSF-1, oriente les cellules souches hématopoïétiques vers le lignage myéloïde et permet la différenciation des monocytes en macrophages. Une localisation nucléaire de CSF-1R a été décrite dans certaines lignées tumorales, dans des tumeurs mammaires primitives et dans les macrophages murins. Dans le noyau de ces cellules, CSF-1R régulerait la phosphorylation de protéines nucléaires et l'expression de gènes de la prolifération. Nous avons identifié une localisation nucléaire de CSF-1R dans les monocytes primaires humains par différentes approches et différents anticorps. La forme nucléaire de CSF-1R correspond à la protéine entière monomérique qui est transportée depuis la membrane plasmique vers le noyau, de manière rétrograde, après activation par son ligand et avec celui-ci. L'utilisation d'inhibiteurs de l'activité kinase de CSF-1R diminue la quantité de récepteur dans le noyau. En revanche le blocage des mécanismes d'export nucléaire dépendant de CRM1 par la leptomycine B conduit à l'accumulation de la protéine dans ce compartiment. Dans les monocytes, CSF-1R est localisé sur la chromatine, dans les régions intergéniques et introniques et colocalise avec la marque H3K4me1 présente au niveau des enhancers activés. CSF-1R est situé à proximité de gènes régulant la morphogénèse, le développement du système nerveux, l'ossification et la différenciation cellulaire. Le récepteur est présent sur le promoteur du gène PU.1, facteur de transcription clé dans la différenciation myéloïde et la génération des monocytes, ainsi que sur des gènes impliqués dans la différenciation, la polarisation, la survie et les fonctions des macrophages. Au niveau de la chromatine, CSF-1R interagit avec des facteurs de transcription comme EGR1 sur lequel il exerce un effet co-répresseur. Cette localisation nucléaire de CSF-1R est conservée lorsque les monocytes se différencient en macrophages en réponse à CSF-1. CSF-1R nucléaire est alors relocalisé vers les régions promotrices et exoniques où il colocalise avec la marque H3K4me3. Il est présent à proximité de gènes régulant la vascularisation, la phagocytose, le métabolisme, la réponse au stress et à l'hypoxie. Il interagit avec les facteurs de transcription ELK1 et YY1, et joue un rôle de co-activateur. Lorsque les monocytes sont différenciés en macrophages par une autre cytokine, le GM-CSF, CSF-1R reste dans le noyau des cellules mais sa localisation sur la chromatine et ses interacteurs diffèrent de ceux des monocytes et des macrophages générés par CSF-1, démontrant un régulation différentielle de CSF-1R nucléaire selon le stade de différenciation et les signaux environnementaux. Dans des monocytes de patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique, l’expression, la localisation sur l’ADN et les interacteurs de CSF-1R sont modifiés, indiquant une dérégulation des fonctions nucléaires du récepteur en condition pathologique. CSF-1R est donc localisé dans le noyau des monocytes et des macrophages où il exerce un rôle de régulation de l'expression des gènes dont PU.1. Des résultats préliminaires suggèrent une localisation nucléaire du récepteur dans certaines populations de progéniteurs myéloïdes où il pourrait participer à la regulation de la différenciation. De nombreux inhibiteurs de CSF-1R sont en développement afin de cibler les macrophages infiltrant les tumeurs. Nos résultats démontrent que certains inhibiteurs ont la capacité de cibler la forme membranaire et la forme nucléaire du récepteur et donc d'inhiber l'ensemble des activités de CSF-1R dans les cellules, renforçant l'activité potentielle de ces traitementsCSF-1R (colony-stimulating factor 1 receptor) is a transmembrane receptor with a tyrosine kinase activity. It is expressed at the cell surface of monocytes, macrophages and their progenitors. Its ligand, CSF-1, has an instructive role on hematopoietic stem cells to direct their differentiation into the myeloid lineage. CSF-1R is also able to differentiate monocytes into macrophages. A nuclear location was described for CSF-1R in cancer cell lines, primary breast tumors and murine macrophages. In the cell nucleus, CSF-1R was suggested to regulate nuclear protein phosphorylation and gene expression. We demonstrate that a small part of CSF-1R is in the nucleus of primary human monocytes, using different antibodies and technical approaches. Nuclear CSF-1R corresponds to full length monomeric receptor. After activation by its ligand, CSF-1R is translocated form cell surface to the nucleus through a retrograde transport, together with CSF-1. Kinase activity inhibitors impaired this process while inhibitors of CRM1-dependant nuclear export (leptomycin B) can revert this effect. In monocytes, CSF-1R is localized on chromatin, mainly on intergenic and intronic regions. It colocalizes with H3K4me1 mark which signs active enhancers. The receptor is present around genes involved in morphogenesis, nervous system development, ossification and cell differentiation. CSF-1R is also located on PU.1 promoter, which is a master transcription factor involved in myeloid and monocyte differentiation. CSF- 1R is also present on genes implicated in macrophage functions, differentiation, polarization and survival. At the chromatin level, CSF-1R interacts with different transcription factors like EGR1 and exerts a co-repressive role to decrease or limit gene expression. CSF-1R nuclear localization persists in macrophages generated by exposure of monocytes to CSF-1. It entails CSF-1R relocalization on promoter-TSS and exonic regions where it colocalizes with H3K4me3 mark. The receptor is close to genes regulating vascularization, phagocytosis, metabolism, stress and hypoxia responses. CSF-1R interacts with ELK1 and YY1 to promote macrophage functions. When monocytes are differentiated into macrophages with GM-CSF, CSF-1R also remains in the nucleus. However, its chromatin localization and interactions change compared to monocytes and CSF-1 differentiated macrophages. This indicates that nuclear CSF-1R is differentially regulated, depending on the cytokine that triggers cell differentiation. In monocytes from chronic myelomonocytic leukemia, CSF-1R expression, chromatin localization and interactors are modified, indicating a deregulated CSF-1R nuclear function under pathological state. Altogether, we showed that CSF-1R is localized in the nucleus of human monocytes and macrophages where it regulates gene expression including PU.1. Preliminary results suggest CSF-1R nuclear location in myeloid progenitor subsets where the receptor could directly regulate the expression of myeloid differentiation genes. Targeting CSF-1R is currently tested as a therapeutic strategy to impair tumor infiltrating macrophages. Our results show that CSF-1R inhibitors are able to target both membrane and nuclear forms and thus to inhibit all CSF-1R activities in the cells, enhancing the potential therapeutic effects of these molecules
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Chavagnieux, Cédric. "Développement d'un récepteur hybride GPS/GALILEO en environnement réel." Mémoire, École de technologie supérieure, 2007. http://espace.etsmtl.ca/564/1/CHAVAGNIEUX_C%C3%A9dric.pdf.
Анотація:
Ces travaux sont liés au projet Software Defined Navigator (SDN) du laboratoire LACIME de l'ÉTS. L'objectif est de créer une plate-forme de recherche pour la conception de systèmes de navigation par satellites utilisant les systèmes GPS et Galileo. Le développement d'un récepteur hybride GPS/Galileo dans un environnement réel s'inscrit dans la première phase du projet. Développé dans Matlab-Simulink, le simulateur se compose de deux modules: le module de génération de signaux GPS L1C et Galileo E1, et le récepteur GPS/Galileo. Dans ce rapport, on retrouve la présentation et l'implémentation du module de génération de signaux, comprenant l'ajout d'un générateur de constellation et la prise en compte de trajectoires réalistes. L'architecture du récepteur hybride GPS/Galileo et sa validation en simulation sont présentées par la suite. Finalement, l'utilisation d'un générateur de signaux GPS L1 certifié (le simulateur GSS7700) permet de valider le fonctionnement de la partie GPS du récepteur hybride.
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Larrivée, Jean-François. "Étude de la régulation des récepteurs B¦1 et B¦2 des kinines et caractérisation pharmacologique de nouveaux antagonistes du récepteur B¦1 chez le lapin." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2001. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/NQ60774.pdf.
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St-Louis, Etienne. "Étude des mécanismes de rétention du récepteur opioïde delta." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/9852.
Анотація:
Les médicaments de type opioïde représentent la classe de médicaments la plus utilisée pour les douleurs modérées à sévères. C’est pour cette raison que les opioïdes et leurs récepteurs sont très étudiés et qu’il y a beaucoup de publications sur ces récepteurs. En revanche, peu d’études ont cherché à identifier les partenaires d’interactions de ces récepteurs puis à comprendre les mécanismes d’adressage à la membrane.
Même si le récepteur opioïde delta (DOPr) n’est pas encore ciblé en clinique, beaucoup d’équipes s’intéressent à son rôle et à l’effet d’agonistes DOPr dans le but de trouver une nouvelle avenue thérapeutique contre la douleur. Cependant, en condition normale, les agonistes DOPr ont un faible potentiel analgésique, expliqué par le faible niveau de DOPr à la surface cellulaire des neurones. C’est pourquoi il est important de comprendre son adressage à la membrane afin de combiner les traitements aux agonistes DOPr à une thérapie qui augmenterait l’expression de surface du récepteur. De plus, on sait qu’il existe un mécanisme de régulation de l’adressage de DOPr à la surface mais il reste peu compris. Nous avons donc analysé par spectrométrie de masse le complexe protéique résultant de l’immunoprécipitation de FlagDOPr, surexprimé dans des cellules HEK293, afin d’identifier de nouveaux partenaires d’interaction. Dans cette analyse, plusieurs protéines appartenant au complexe vésiculaire COPI ont été identifiées. Nous avons montré dans l’article que DOPr interagit avec COPI via les domaines intracellulaires 2 et 3 et que ces sites d’interaction sont responsables de la rétention de DOPr. De plus, mes travaux se sont penchés sur la régulation de DOPr à la surface cellulaire, telle que l’interaction DOPr avec les protéines cdk5 et pin1, deux protéines pouvant faire partie d’un mécanisme impliqué dans la régulation du transport de DOPr à la surface cellulaire.
Comprendre l’export de DOPr est important pour le développement de nouvelles thérapies contre la douleur et plusieurs théories ont été abordées dans le cadre de mes travaux de maîtrise.
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Jaillard, Céline. "Edg8/s1p5 : récepteur bi-fonctionnel de l' oligodendrocyte." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066595.
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Moreno, Sébastien. "Le récepteur 3 de la neurotensine/Sortiline dans la régulation de l’état dépressif." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017AZUR4136/document.
Анотація:
Le trouble dépressif majeur est une pathologie qui atteint 20% de la population et qui représente le premier facteur de morbidité et d’incapacité au niveau mondial. Récemment, le canal potassique TREK-1 est une cible potentielle avérée dans le traitement de la dépression. La délétion de ce canal ou son blocage par un peptide dérivé résultant de la maturation de la sortiline, le propeptide (PE) ou son analogue synthétique la Spadine, résulte en un phénotype de résistance à la dépression. La sortiline est une protéine capable de s’associer à TREK-1 mais également au facteur neurotrophique BDNF important pour la viabilité neuronale et la régulation de l’état dépressif. La sortiline est donc impliquée dans la régulation de l’adressage intracellulaire de TREK-1 et du BDNF. Mes travaux se sont d’abords focalisés sur les conséquences de la délétion du gène codant pour la sortiline (Sort1-/-) sur l’adressage de TREK-1 et du BDNF, et également sur le système neurotensinergique. Les résultats révèlent au niveau cérébral une diminution de l’expression membranaire de TREK-1 et une augmentation de BDNF. L’ensemble de ces modifications conduisent les souris Sort1-/- à développer un phénotype de résistance à la dépression. De plus, ces souris présentent une augmentation de la concentration en neurotensine cérébrale ainsi que de son récepteur 2, ce qui entraine une résistance à la douleur. Par la suite, nous avons montré une diminution de la concentration sérique du PE chez les personnes dépressives, un niveau restauré après traitement avec des antidépresseurs. En conclusion, la sortiline joue un rôle prépondérant dans la régulation du trouble dépressif et aussi dans la nociceptionMajor depressive disorder is a condition that affects 20% of the population and is the leading cause of morbidity and disability worldwide. Recently, the TREK-1 potassium channel has been shown to be a potential target in the treatment of depression. The deletion of this channel or its blocking by a derived peptide resulting from the maturation of Sortilin, propeptide (PE), or its synthetic analogue Spadin, results in a phenotype of resistance to depression in mice. Sortilin is a protein able to bind with TREK-1 but also with the neurotrophic factor BDNF, an important factor for neuronal viability and depressive state regulation. Sortilin is therefore involved in regulating the intracellular addressing of TREK-1 and BDNF. Initially, my work focused on the consequences of the deletion of the Sortilin gene (sort1-/-) on the TREK-1 and BDNF addressing, and the neurotensinergic system. The results showed a decrease in TREK-1 membrane expression at the cerebral level and an increase in BDNF. All of these changes lead the Sort1-/- mice to develop a phenotype of resistance to depression. In addition, these mice show an increase in brain neurotensin concentration and its receptor 2, leading to increased resistance to pain perception. In a second phase, I was interested in whether PE, a potential antidepressant, showed serum variations in depressed patients and could be an indicator of depressive syndrome. We showed that the serum PE level is significantly reduced in depressed people, a level restored after treatment with antidepressants. In conclusion, Sortilin plays a major key in the regulation of depressive disorder and also in nociception
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Chikh, Zohra. "Interaction Sérum-Transferrine Humaine-Récepteur 1 : transport du Gallium et du Cobalt." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077238.
Анотація:
Le but de cette thèse est de déterminer, si le cobalt et le gallium peuvent être incorporés par la voie principale d'acquisition du fer. Cette voie est constituée par deux acteurs : la transferrine ou protéine de transport du fer et son récepteur 1 transmembranaire. La transferrine chargée en métal est reconnue par le récepteur. Les deux protéines en interaction sont alors internalisées dans la cellule par endocytose. Pour que cette voie d'acquisition soit empruntée, deux conditions sont nécessaires : la première est celle de la formation d'un complexe stable entre la transferrine et le métal et la seconde est celle de la reconnaissance de ce complexe par le récepteur 1 de la transferrine. Les méthodes de la relaxation chimiques associées aux techniques de la cinétique rapide par saut de température et par écoulement interrompu ont permis, en un premier temps, d'établir les mécanismes de formation de complexes entre Ga3+, Co3+ et la transferrine. Il a été montré que le mécanisme de formation du complexe de cobalt était différent de celui du fer, tandis que celui du Ga3+ était en relativement proche. Les déterminations des mécanismes d'interaction entre les transferrines métallées et le récepteur ont alors été entreprises. Il a été montré que la transferrine cobaltique interagissait avec le récepteur par deux étapes cinétiques, la première se déroulant en une cinquantaine de microseconde et la seconde en quelques heures. En revanche, l'interaction de la transferrine chargée en gallium avec le récepteur se déroule en une seule étape cinétique de quelque centaine de μs. La plupart des constantes cinétiques et thermodynamiques impliquées ont été déterminées. Cela a permis de conclure que, malgré des affinités moindres pour le gallium et le cobalt que pour le fer, les transferrines cobaltique et chargée en gallium pouvaient entrer en compétition cinétique avec la transferrine ;hargée en fer pour l'interaction avec le récepteur. Il a été montré, de surcroît, que ces protéines pouvaient, à cause de cette compétition cinétique, être internalisées dans la cellule par la voie principale d'acquisition du ferThe purpose of this thesis is to determine, if the cobalt and the gallium can be incorporated by the main way of acquisition of the iron. This way is established by two actors: the transferrin or the protein of transport of the iron and his receptor 1. The transferrin loaded in metal is recognized by the receptor. Both proteins in interaction are then incorporated in the cell by endocytose. So that this way of acquisition is borrowed, two conditions are necessary: the fîrst one is the formation of a stable complex between the transferrin and the metal and the second is the recognition of this complex by the receptor 1 of the transferrin. The chemical methods of the relaxation associated with the techniques of the fast kinetics by jump of temperature and by interrupted flow allowed, at first time, to establish the mechanisms of formation of complexes between Ga3 +, Co3 + and the transferrin. It was shown that the mechanism of formation of the complex of cobalt was different from that of the iron, whereas that of Ga3 + was relatively close. The determinations of the mechanisms of interaction between transferrins loaded metal and receiver were then undertaken. It was shown that the transferring-cobalt interacted with the receptor by two kinetic steps, the first one taking place in about fifty microseconds and the second in a few hours. On the other hand, the interaction of the transferrin loaded in gallium with the receptor takes place in a single kinetic step of some hundred of μs. Most of the kinetic constants and involved thermodynamics was determined. It allowed concluding that, in spite of lesser affinities for the gallium and the cobalt than for the iron, the transferrin-cobalt and transferrin-gallium could enter kinetic competition with the transferrin-iron in interaction with the receptor 1. It was shown, besides, that these proteins could, because of this kinetic competition, be incorporated in the cell by the main way of acquisition of the iron
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Hemadi, Miryana. "Serum-Transferrine humaine et son récepteur 1 : mécanismes d'Interaction : transport de l'aluminium." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077096.
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Villard, Renaud. "Synthèse et modelisation d'analogues hydrosolubles du galcer, récepteur cellulaire du VIH-1." Aix-Marseille 3, 1998. http://www.theses.fr/1998AIX30056.
Анотація:
Le galactosylceramide (galcer) est un recepteur cellulaire du virus du sida (vih-1). Nous avons realise une etude en mecanique moleculaire de la molecule de galcer isolee ainsi que de glycosphingolipides neutres apparentes afin de mieux comprendre le role de ce recepteur danc le phenomene de reconnaissance. Nous avons mis en evidence que certaines fonctions de cette molecule n'intervenaient pas dans l'etablissement de sa conformation fondamentale et etaient susceptibles d'intervenir dans ce processus de reconnaissance. Afin d'etablir une relation structure activite, nous avons concu des analogues stricts du galcer a chaines ecourtees, potentiellement hydrosolubles, presentant une conformation fondamentale ou energetiquement accessible similaire a celle du galcer. Nous avons ensuite evalue l'impact conformationnel de modifications structurales au niveau de ces analogues. Nous avons developpe une synthese totale de ces analogues strictes du galcer systematiquement modifies. Cette synthese utilise comme etape clef l'additions diastereocontrolee de n-hexyl-metaux sur un aldehyde chiral derive de la (s)-serine. Ces analogues ont ete testes en phase aqueuse avec la gp120, glycoproteine de surface du vih-1. Cette etude a permis de montrer que ce phenomene de reconnaissance n'est pas moleculaire puisque des analogues stricts hydrosolubles du galcer ne sont pas reconnus alors qu'ils presentent une conformation fondamentale similaire a celle du galcer.
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Abou-Lovergne, Aurélie. "Le rôle du récepteur Sigma-1 au cours de la prolifération hépatocytaire." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T107.
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Guay, Jean-Christophe. "Récepteur SBAS-GNSS logiciel pour des applications temps-réel." Mémoire, École de technologie supérieure, 2010. http://espace.etsmtl.ca/642/1/GUAY_Jean%2DChristophe.pdf.
Анотація:
Le positionnement par satellites est à un point déterminant de son existence. La
modernisation des systèmes américain (GPS – Global Positioning System) et russe
(GLONASS - GLObal Navigation Satellite System) ainsi que la venue des systèmes européen
(Galileo) et chinois (COMPASS) permettront une multitude de nouvelles applications. Ce
regroupement de systèmes de positionnement par satellites (GNSS - Global Navigation
Satellite System) ainsi que le système d’augmentation du GPS (SBAS - System Based
Augmentation System) permettront d’améliorer l’intégrité, la disponibilité, la précision et la
vulnérabilité électromagnétique. Afin de profiter au maximum de ces nouveaux signaux, les
récepteurs GNSS devront être repensés.
L’objectif de ce mémoire consiste à développer un récepteur multifréquence SBAS-GNSS
logiciel pour des applications en temps-réel afin de tirer profit de ces nouveaux signaux
GNSS. Pour atteindre cet objectif, une architecture de canal BPSK (Binary Phase Shift
Keying) satisfaisant plusieurs signaux GNSS a été implémentée. Ces signaux sont : GPS L1
C/A, GPS L2C, SBAS L1, SBAS L5, GLONASS L1 et GLONASS L2. De plus, ce mémoire
se concentre aussi sur l’implémentation d’une solution SBAS complète permettant
d’améliorer la précision de la solution de navigation.
Le canal générique BPSK réalisé permet de poursuivre à la perfection les signaux
GPS L1 C/A, SBAS L1, SBAS L5, GLONASS L1, GLONASS L2, COMPASS B1 et
COMPASS B2 couvrant ainsi toute la bande GNSS de 1176 MHz à 1602 MHz. Ce canal
BPSK ne dégrade aucunement les performances du récepteur SBAS-GNSS comparativement
à un canal GPS L1 C/A. En fait, la précision horizontale est passée de 2,3 m à 1 σ à 1,1 m à
1 σ avec quelques ajustements mineurs. De plus, l’implémentation d’un algorithme de lissage
via la porteuse améliore cette précision jusqu’à 0,96 m à 1 σ. Le cercle de probabilité de 50%
(CEP) pour cette solution lissée est de 0,62 m et celui de 95% de probabilité (R95) est de
2,21 m. Finalement, l’implémentation de la solution SBAS améliore ces performances à
0,73 m à 1 σ, à un CEP de 0,44 m et à un R95 de 1,4 m. Bref, une amélioration de 70% peut
être observée entre les travaux précédents et ceux actuels lorsque l’on en compare les
performances à 1 σ.
De plus, les nouveaux canaux et algorithmes ont également été testés en dynamique. Une
amélioration de 5 % peut être observée sur l’écart-type de l’erreur relative à une solution
Real-Time Kinematics (RTK).
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Barnouin, Romain. "Étude des fonctions du récepteur nucléaire Liver Receptor Homolog-1 (Lrh-1) dans le système nerveux central." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2007/BARNOUIN_Romain_2007.pdf.
Анотація:
Le liver receptor homolog-1 (Lrh-1, Nr5a2) appartient à la famille des récepteurs nucléaires. L’objectif de ce doctorat a été de comprendre les fonctions de Lrh-1 dans les différentes régions du système nerveux murin. Lrh-1 est détecté dans la moelle épinière ventrale et les ganglions sensitifs des nerfs spinaux (DRG) pendant le développement. Chez la souris adulte, Lrh-1 est exprimé dans plusieurs régions du cerveau, en particulier dans le noyau arqué de l’hypothalamus. Implication de Lrh-1 dans le développement du réseau neuronal de la moelle épinière ventrale et des DRG. Lrh-1 est exprimé dans une sous-population d’interneurones de la moelle épinière ventrale et des DRG. Ces neurones appartiennent au réseau locomoteur et proprioceptif. L’absence de Lrh-1 conduit à des défauts proprioceptifs par la réduction des fibres afférentes des DRG vers la moelle épinière ventrale. De plus, l’expression de plusieurs protéines de guidance axonale est modifiée chez les souris mutantes, pouvant contribuer au phénotype. Les fonctions de Lrh-1 dans le noyau arqué de l’hypothalamus : Lrh-1 est exprimé dans une sous-population de neurones exprimant les neuropeptides Pomc et Agrp. L’invalidation de Lrh-1 dans ces neurones conduit à la modification du profil transcriptionnel de l’hypothalamus, en particulier les gènes de l’homéostasie énergétique. De plus le niveau de leptine circulante et de l’expression du gène de la leptine au niveau du tissu adipeux. Nous avons également montré que l’expression de gènes de la signalisation associée au stress est également modifiée. De plus, en situation de stress, les souris mutantes pour Lrh-1 ne parviennent pas à réguler leur taux de corticostéroneLiver receptor homolog-1 (Lrh-1, Nr5a2) belongs to the family of the nuclear receptors. The objective of this PhD was to understand the functions of Lrh-1 in the various areas of the murine nervous system where it is expressed. Lrh-1 is detected in the ventral spinal cord and the dorsal root ganglia (DRG) during the development. In the adult mouse, Lrh-1 is expressed in several areas of the brain, in particular in the arcuate nucleus of the hypothalamus. Fonctions of Lrh-1 in the development of the neural network of the ventral spinal cord and the DRG. Lrh-1 is expressed in a sub-population of interneurons of the ventral spinal cord and DRG. These neurons belong to the locomotor and proprioceptive network. The absence of Lrh-1 leads to defects of proprioception by the reduction of related fibers of the DRG towards the ventral spinal cord. Moreover, the expression of several proteins of axonal guidance is modified in the mutant mice and could contribute to the phenotype. Functions of Lrh-1 in the arcuate nucleus of the hypothalamus: Lrh-1 is expressed in a sub-population of neurons expressing the neuropeptides Pomc and Agrp. The deletion of Lrh-1 in the neurons leads to the modification of the transcriptional profile of the hypothalamus, in particular the genes involved in energy and stress homeostasis. These alterations in genes expression are associated with impaired leptin production and glucocorticoids homeostasis, indicating that, in mice that lack Lrh-1 specifically in the CNS, several adaptive mechanisms to maintain homeostasis are severely disrupted
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Aschman, Nicolas. "Analyses structurelles et fonctionnelles de l'intéraction de la tétherine avec le récepteur ILT7." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAV064/document.
Анотація:
Le virus d'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) cible spécifiquement les cellules CD4+ et empêche ainsi l'activation de cellules T cytotoxiques et B lors d'une infection secondaire. Le VIH-1 antagonise également la plupart des facteurs de restriction de l'hôte, y compris la tétherine. En l'absence de la protéine virale Vpu, la tétherine inhibe le relarguage de particules virales et provoque leur dégradation. La tétherine est également capable d'induire une signalisation pro-inflammatoire en réponse au bourgeonnement viral ainsi que d'activer le récepteur de cellules dendritiques ILT7. L'objectif principal de cette étude consistait à élucider les bases structurales de l'interaction entre la tétherine et ILT7. Malgré de nombreuses difficultés rencontrées dans la production recombinante de ILT7, on a pu déterminer la structure cristallographique du domaine N-terminale du récepteur. La ligation de la tétherine à l'ectodomaine entier de ILT7, mais pas au domaine N-terminal, a également été montré. Ces résultats constituent une base solide pour la caractérisation plus détaillée de l'interactionHuman immunodeficiency virus 1 (HIV-1) specifically infects CD4+ T cells, thereby preventing an appropriate activation of cytotoxic T cells and B cells in response to opportunistic pathogens. In addition, HIV-1 antagonises host restriction factors, including tetherin. In the absence of the viral protein Vpu, tetherin potently inhibits virus particle release from infected cells. Tetherin also triggers proinflammatory signaling upon sensing virus assembly, and activates the dendritic cell receptor ILT7. The principal objective of this thesis was to elucidate the structural details underlying the interaction of tetherin with ILT7. Despite difficulties in the production of recombinant ILT7, the crystal structure of the N-terminal ILT7 domain could be determined. Furthermore, binding of tetherin to full-length ILT7, but not to the N-terminal domain, could be confirmed by SPR. These results provide a solid basis for the more detailed characterisation of the interaction
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El-Asmar, Mohamad. "Conception d'un transmetteur/récepteur RF pour les systèmes d'identification marine." Mémoire, École de technologie supérieure, 2003. http://espace.etsmtl.ca/775/1/EL%2DASMAR_Mohamad.pdf.
Анотація:
Le système de communication maritime est un élément fondamental de la sécurité en mer. Le système actuel utilise 55 canaux sur une large bande VHF et en modulation FM analogique. Afin d'augmenter la sécurité de communication maritime, l'Union Internationale des Télécommunication (UIT) a recommandé de remplacer ce système par un autre système s'appelant Système d'Identification Automatique (AIS). Ce système digital doit utiliser la modulation GMSK/FM ainsi que le multiplexage temporel (TDMA) pour accommoder l'augmentation future du nombre d'utilisateurs et de la diversité des applications.
Notre objectif dans ce mémoire était de concevoir la partie analogique dans la chaîne de transmission et de réception de ce système, ou plus spécifiquement, l'amplificateur de puissance aux niveaux, 2 W, et 12.5 W, ainsi que l'amplificateur à faible bruit LNA, selon les spécifications suggérées par l'UIT.
Afin de réaliser cet objectif, nous avons conçu et simulé, dans une première étape, chacun de ces amplificateurs à l'aide du simulateur (HP-ADS), en utilisant des transistors RF ayant des modèles implantés dans la librairie du simulateur. En particulier, le simulateur a été très utile dans la conception d'amplificateurs non linéaires opérés en classe C pour une rendement énergétique optimale. En deuxième étape, nous avons fabriqué les amplificateurs, et à l'aide des analyseurs de réseau et de spectre, nous avons testé, mesuré, et ajusté chacun. L'implantation des composantes ajustables dans les circuits d'adaptation et les filtres passe bande nous a permis d'atteindre facilement notre objectif.
Enfin, la comparaison des résultats des mesures et essais avec les spécifications requises par les amplificateurs nous montre que la conception d'un amplificateur à l'aide d'un simulateur avancé comme l'ADS est un outil très efficace pour arriver précisément à l'objectif, et ainsi réduire les coûts et le temps d'exécution d'un tel projet.
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Sauriol, Bruno. "Mise en oeuvre en temps réel d'un récepteur hybride GPS-GALILEO." Mémoire, École de technologie supérieure, 2008. http://espace.etsmtl.ca/103/1/SAURIOL_Bruno.pdf.
Анотація:
Le début du 21e siècle marque un tournant au niveau de la radionavigation par satellite.
Parmi les événements importants, mentionnons l'avènement de Galileo, le tout nouveau
système de positionnement de l'Union européenne, ainsi que la modernisation du GPS
{Global Positioning System) des États-Unis. On prévoit que ces systèmes, regroupés sous
l'acronyme GNSS {Global Navigation Satellite System), mettront à la disposition des
utilisateurs civils une très grande quantité de signaux vers les années 2015, ceci permettant
un positionnement d'une précision et d'une fiabilité sans précédent. Or, tout ce potentiel ne
sera obtenu que par l'intégration des signaux GNSS, une tâche pouvant s'avérer très
complexe compte tenu des technologies limitées de recherche et de développement (R&D)
actuellement employées par l'industrie.
Ce mémoire présente la mise en oeuvre en temps réel d'un récepteur de navigation par
satellite GNSS hybride (GPS et Galileo). Ce projet, basé sur un FPGA {Field-Programmable
Gâte Array), constitue une avance technologique face aux procédés actuellement employés
par l'industrie, qui sont coûteux et peu flexibles. Ceci pennettrait donc d'offrir une solution
intéressante aux problèmes d'intégration des signaux GNSS.
Le récepteur de navigation a été développé afin de démoduler les signaux GPS et Galileo en
bande de fréquence Ll (1575,42 MHz). L'architecture système demeure toutefois très
flexible et permettrait bientôt de démoduler des signaux en bande L2 (1227,6 MHz) et L5
(1176,45 MHz), par exemple. Le récepteur a été mis en oeuvre via l'élaborafion de trois
principales sections, soit la tête radiofréquence (RF), les canaux de démodulation en
fréquence intermédiaire (IF) et la solufion de navigation en bande de base. L'architecture,
principalement numérique, a été judicieusement développée de manière à permettre
l'intégration de plus de 50 canaux de démodulation au sein d'un même FPGA. De plus,
l'utilisation d'un ordinateur personnel (PC) afin de calculer la solufion de navigation a
permis d'obtenir des performances encore jamais égalées, permettant une fréquence de mise
à jour de la posifion de 1 kHz en temps réel.
Le récepteur développé a été validé de plusieurs façons, que ce soit par simulation en temps
réel à l'aide d'un simulateur de constellation GNSS, ou encore directement à l'extérieur
grâce à de vrais signaux GPS et Galileo. Les performances du récepteur ont aussi été
étudiées, ce qui a permis de déterminer une précision de 2,2 m RMS horizontalement et de
4,5 m RMS verticalement au niveau du positionnement à l'aide du GPS seulement. De plus,
un temps de démarrage de moins de 16 s a pu être mesuré ainsi qu'une capacité de
poursuivre les signaux jusqu'à un ratio C/No de 30 dB Hz. Or, toutes ces caractéristiques sont
similaires aux récepteurs de navigation que l'on retrouve présentement sur le marché, ce qui
indique un très bon fonctionnement pour un premier prototype.
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Dormishian, Mojdeh. "Rôle de récepteur 1 des prokinéticines dans les cellules endothéliales : étude in vivo." Thesis, Strasbourg, 2012. http://www.theses.fr/2012STRAJ072.
Анотація:
L’endothélium est considéré comme le plus grand organe endocrine, et est impliqué dans plusieurs processus physiologiques tels que l’inflammation et l’angiogenèse. Toute altération fonctionnelle/structurale peut induire de nombreuses maladies (des maladies cardiovasculaires jusqu’aux maladies métaboliques). L’identification de nouveaux facteurs moléculaires permettant de faire un lien entre les maladies cardiaques et les désordres métaboliques est de grande importance. Les prokinéticines sont des hormones peptidiques largement distribuées dans les tissus des mammifères. Elles agissent comme des facteurs de survie/mitogéniques dans plusieurs types cellulaires, notamment les cellules endothéliales, et sont impliquées dans la régulation des activités biologiques tels que l’angiogenèse et la physiopathologie cardiaque et rénale. Les prokinéticines agissent via deux récepteurs couplés aux protéines G: PKR1 et PKR2. Récemment il a été montré que l’activation de PKR1 induit l’angiogenèse tandis que l’activation de PKR2 induit la fenestration des cellules endothéliales, et que l’inactivation de PKR1 entraîne des anomalies cardiaques et rénales.Le but de cette étude est de comprendre à quel point la signalisation endothéliale de PKR1 peut affecter la fonction des organes adultes in vivo. Pour cela, nous avons généré une lignée de souris dans laquelle le PKR1 est spécifiquement inactivé dans les cellules endothéliales. Les souris mutantes présentent des dysfonctionnements endothéliaux avec des anomalies cardiaques, rénales et métaboliques. Les résultats montrent que PKR1 pourrait être considéré comme une cible pour le traitement des maladies cardiaques, rénales et métaboliquesEndothelium is the largest living organ which has important role in many biological functions such as maintaining vascular smooth muscle tone, angiogenesis, cell proliferation, tissue growth and regulating lipid oxidation. Abnormalities in endothelium cause a large wide range of diseases from cardiovascular diseases to metabolic disorders. This emphasizes the important need for in-depth study of molecular and cellular mechanisms involved in endothelial dysfunction. Prokineticins are peptidic hormones widely distributed in peripheral and various endocrine mammalian tissues. Prokineticins are involved in many biological functions including angiogenesis, gastro-intestinal motility and regulation of heart and kidney physiopathology. These regulatory peptides act via two G protein couple receptor, PKR1 and PKR1. Recent studies show that PKR1 is involved in angiogenesis however PKR2 induces fenestration in coronary endothelial cells. However the role of PKR1 regulation in endothelial cells in vivo has not been studied yet.The aim of this study is to understand to what extent endothelial-prokineticin signaling affect adult organ functions in vivo. We had generated mutant mice lacking PKR1 in endothelium, by Cre-loxP technology, and studied how inactivation of PKR1 in endothelial cells affects different peripheral organ functions. These mice exhibit endothelial dysfunction as observed by abnormal endothelial cell proliferation and endothelial dependent relaxations. Moreover these mice exhibit cardiac, renal and metabolic disorders. Results indicate that PKR1 can be target for treatment of cardiovascular and metabolic disorders
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Laporte, Stéphane. "Caractérisation moléculaire du récepteur à l'angiotensine II de type 1 par mutagenèse dirigée." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq26386.pdf.
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Gobeil, Fernand. "Caractérisation pharmacologique du récepteur B¦1 humain des kinines et de ses antagonistes." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0021/NQ57001.pdf.
23
Pérodin, Jacqueline. "Étude conformationnelle de l'angiotensine II et du récepteur AT[indice inférieur 1] humain." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0030/NQ61860.pdf.
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Domazet, Ivana. "Propriétés structurales et fonctionnelles du récepteur AT[indice inférieur 1] de l’angiotensine II." Thèse, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6702.
Анотація:
L’angiotensine II (Ang II), une hormone jouant un rôle important dans l’homéostasie cardiovasculaire, produit la majorité de ses effets en activant le récepteur AT[indice inférieur 1] appartenant à la grande famille des GPCRs. Les sept domaines transmembranaires (TM) des GPCRs contribuent à former la pochette de liaison du ligand. Afin d’identifier les acides aminés du TM2 et du TM5 impliqués dans la formation de la pochette de liaison du récepteur AT[indice inférieur 1], nous avons utilisé l’approche SCAM qui consiste à évaluer les propriétés de liaison du récepteur suite à sa réaction avec le MTSEA. Le MTSEA alkyle les cystéines endogènes ou introduites par mutagénèse dirigée, causant ainsi un encombrement stérique qui interfère avec la liaison du ligand. Une série de mutants ont été produits en remplaçant successivement par une cystéine les résidus 70 à 94 du TM2 ainsi que les résidus 190 à 217 du TM5 du récepteur AT[indice inférieur 1] et de son mutant constitutivement actif N111G-AT1. Après le prétraitement avec le MTSEA, les mutants D74C, L81C, L83C, A85C, A89C ont montré une diminution significative d’affinité pour le ligand [indice supérieur 125]I-[Sar[indice supérieur 1],Ile[indice supérieur 8]]Ang II, suggérant que ces résidus sont orientés dans la pochette de liaison du récepteur AT[indice inférieur 1]. Le mutant D74C-N111G est devenu insensible au MTSEA, alors que la sensibilité de L81C-N111G fut diminuée. Par contre, le mutant V86C-N111G s’est avéré sensible au MTSEA. Ces résultats suggèrent que l’activation constitutive du récepteur AT[indice inférieur 1] implique un mouvement de pivot du TM2, favorisant le rapprochement du haut du TM2 vers la pochette de liaison. Pour le TM5, après le prétraitement avec le MTSEA, les mutants L197, N200, I201, G203 et F204 ont montré une diminution significative d’affinité pour le ligand [indice supérieur 125]I-[Sar[indice supérieur 1],Ile[indice supérieur 8]]Ang II, suggérant que ces résidus sont orientés dans la pochette de liaison du récepteur AT[indice inférieur 1]. Le mutant I201C-N111G est devenu plus sensible au MTSEA, alors que la sensibilité de G203C-N111G fut diminuée. Ces résultats suggèrent que l’activation constitutive du récepteur AT[indice inférieur 1] implique un mouvement de rotation du TM5 dans le sens anti-horaire. Le récepteur AT[indice inférieur 1] est connu pour coupler préférentiellement à la protéine G[indice inférieur q] et les propriétés fonctionnelles de ce récepteur ont surtout été évaluées en fonction de sa capacité à induire la production des inositol phosphates et à mobiliser le Ca[indice supérieur 2+] intracellulaire. Par contre, le récepteur AT[indice inférieur 1] interagit avec d’autres protéines G (G[indice inférieur i] et G[indice inférieur 12/13]) et active également des voies de signalisation indépendantes des protéines G (MAPK). Nous avons évalué une série d’analogues de l’Ang II pour leur capacité à inhiber ou activer plus ou moins sélectivement les diverses voies de signalisation en aval du récepteur. C’est la notion de sélectivité fonctionnelle. Nos résultats démontrent que les substitutions à la position 1 ne confèrent pas de sélectivité fonctionnelle, alors que les substitutions à la position 4 montrent un biais vers la signalisation la MAPK et que les substitutions à la position 8 montrent un biais pour le recrutement des β-arrestines.
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Smadja, David. "Rôle du récepteur de la thrombine PAR-1 dans l'expansion des progéniteurs endothéliaux." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05P625.
Анотація:
La transplantation des progéniteurs endothéliaux circulants (PEC) améliore la néovascularisation dans des modèles pré-cliniques d’ischémie. Leur faible nombre dans la circulation sanguine est un handicap pour leur utilisation en thérapie cellulaire, et la mise au point d'un procédé d’expansion des PEC à partir du sang circulant est une étape indispensable. La caractérisation des PEC en culture durant une expansion in vitro de 5 semaines nous a permis de mettre en évidence la présence à un niveau stable du récepteur à la thrombine PAR-1 en surface cellulaire, ainsi qu’une augmentation significative de l’expression du récepteur au VEGF, VEGFR2/KDR. Des anomalies vasculaires chez la souris invalidée pour le gène du PAR-1 ont été récemment décrites, suggérant un rôle de ce dernier dans le développement embryonnaire de l’arbre vasculaire. Etant donné le rôle émergent des PEC dans la néo-vasculogenèse, nous avons étudié le rôle du PAR-1 sur ces cellules via son activation par le peptide agoniste SFLLRN. L’activation des PEC ne modifie ni le nombre, ni la cinétique d’apparition des colonies de PEC issus de sang de cordon. L’activation du PAR-1 induit en revanche un effet prolifératif sur les PEC, dépendant de la synthèse d’angiopoïétine 2. Cet effet s’accompagne de la réorganisation du cytosquelette d'actine, favorisant la migration spontanée des PEC en chambre de Boyden et leur migration dirigée vers le SDF-1 grâce à l’augmentation de CXCR-4. Le traitement des PEC par le peptide SFLLRN induit également une augmentation de la formation des pseudo tubes vasculaires en Matrigel, sous la dépendance du système SDF-1/CXCR-4. Nos résultats confirment le rôle du PAR-1 dans l’angiogenèse et ouvrent des perspectives dans le cadre de la mise au point d’un procédé d’expansion in vitro des PEC. Toutefois, les effets de l’activation du PAR-1 des PEC de sang de cordon ne sont que peu ou pas retrouvés sur les PEC isolés à partir de sang périphérique, ce qui souligne l’intérêt de mobiliser une population de cellules plus immatures d’origine médullaireThe injection of endothelial progenitor cells (EPCs) in preclinical models of ischemia has been shown to enhance neovascularization. However, the scarcity of EPCs in human peripheral blood is a limitation for of its use as a cell therapy product, and the development of an expansion procedure is a crucial issue. In this work, we have characterized EPCs during in vitro expansion, using EPCs derived from cord blood CD34+ cells. An increased expression of KDR/VEGFR2 along expansion was observed, together with an increase of in vitro angiogenic properties. We also show the presence of the thrombin receptor PAR-1 on expanded EPCs. The importance of PAR-1 in blood vessel development has been demonstrated in knockout mice. As EPCs are thought to be involved in postnatal vasculogenesis, we examined the effect of PAR-1 activation on EPCs. PAR-1 activation induced EPCs proliferation, resulting of an angiopoietin 2 upregulation. PAR-1 activation also enhanced actin reorganization, promoting both spontaneous migration in a Boyden chamber assay and migration toward SDF-1. Finally, PAR-1 stimulation by SFLLRN increased the formation of capillary-like structures formed by EPCs in Matrigel, and this effect was abrogated by anti-CXCR-4 and anti-SDF-1 antibodies. All together, PAR-1 activation on cord blood derived EPCs led to a proangiogenic effect. In vivo, enhancement of angiogenic properties of EPCs by thrombin generated at the target site might promote vasculogenesis and thrombus resorption. Our data suggest that SFLLRN peptide could be used to expand cord blood derived-EPCs ex vivo. However, this effect was not found on EPCs isolated from adult blood, underlining the usefulness of a procedure designed to mobilize immature endothelial cells from bone marrow to peripheral blood
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Bourette, Roland. "Expression fonctionnelle du récepteur du CSF-1 humain dans les cellules hématopoïétiques murines." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10286.
Анотація:
Le csf-1 est un facteur de proliferation et de differenciation des precurseurs monocytaires. Son recepteur transmembranaire, code par le proto-oncogene c-fms, possede une activite tyrosine kinase inductible. L'adnc du csf-1r humain a ete transfere par vecteur retroviral dans des lignees cellulaires hematopoietiques murines facteur-dependantes, non-repondeuses au csf-1. Nous avons recherche si le csf-1 devenait alors capable de stimuler la proliferation de ces cellules, et si cela les engageait dans la voie de la differenciation monocytaire. Nous avons demontre que l'expression du csf-1r humain dans diverses lignees myeloides murines il-3-dependantes leur conferait la capacite de proliferer a long terme en reponse au csf-1. Cet effet du csf-1 est correle a la capacite des cellules a proliferer en reponse au stem cell factor (scf), ce qui suggere une inter-relation de leurs voies de signalisation respectives. De plus, une lignee murine multipotente exprimant le csf-1r humain, cultivee en csf-1 pendant une longue periode, a conserve ses caracteristiques de cellules immatures, notamment sa capacite a se differencier en cellules erythroides matures. Enfin, nous avons montre que le csf-1r humain est fonctionnel dans des progeniteurs erythroides (bfu-e) de moelle osseuse murine, puisqu'il est capable de se substituer a l'il-3 comme facteur stimulant la croissance de ces progeniteurs in vitro. En conclusion, nous suggerons que le csf-1r humain favorise l'auto-renouvellement plutot que la differenciation dans une cellule hematopoietique murine immature. L'ensemble de ces resultats nous permet d'envisager l'isolement de lignees csf-1-dependante de cellules souches hematopoietiques de souris
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Zhao, Zhe. "Le rôle du récepteur des cannabinoïde de type 1 dans la consommation d'eau." Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0319.
Анотація:
L’apport hydrique est crucial pour le maintien homéostatique des fluides corporels et pour la survie de l’animal. Des processus cérébraux complexes déclenchent la soif, qui survient suite à une perte de volume sanguin (déshydratation extracellulaire) ou une augmentation de l’osmolalité sanguine (déshydratation intracellulaire), afin d’apporter de l’eau pour l’équilibre des fluides. Cependant, les mécanismes centraux favorisant la prise hydrique sont encore peu caractérisés. Les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) sont exprimés de manière large et abondante dans le système nerveux central où ils modulent une variété de fonctions telles que la mémoire, l’anxiété et les comportements alimentaires. Cependant, le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique est encore matière à débat du fait de résultats contradictoires d’expériences d’activation ou de blocage pharmacologique de ces récepteurs sur les comportements de consommation d’eau.Mon travail de thèse s’est concentré sur le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique. Par l’utilisation d’approches génétiques, pharmacologiques, comportementales et de traçage neuronal, j’ai examiné l’implication des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique induit par différentes conditions physiologiques de déshydratation extra- et intracellulaire. Les résultats montrent que la signalisation du récepteur CB1 est requise pour promouvoir l’apport hydrique. En particulier, la délétion globale du récepteur CB1 ne change pas l’osmolalité plasmatique ni la composition corporelle en eau, mais elle diminue l’apport hydrique induit par une privation d’eau, une administration systémique ou intracérébroventriculaire (ICV) de chlorure de sodium ou une injection ICV de l’hormone peptidergique angiotensine II. Dans le but de mieux décrire les mécanismes neuronaux de cette fonction, j’ai découvert que la présence des récepteurs CB1 dans les neurones glutamatergiques corticaux, en particulier ceux présents dans le cortex cingulaire antérieur (CCA) favorisent le comportement de consommation d’eau. En effet, les récepteurs CB1 sont exprimés abondamment dans les terminaisons axonales des neurones glutamatergiques du CCA projetant sur l’amygdale basolatérale (ABL) et une réexpression sélective des récepteurs CB1 dans ce circuit est suffisante pour garantir un comportement de consommation d’eau normal chez la souris. Dans l’ensemble, ces données révèlent que les récepteurs CB1 sont nécessaires pour promouvoir l’apport hydrique, et que leur présence dans le circuit CCA-ABL est suffisant pour le contrôle descendant des comportements de consommation d’eau.De plus, j’ai également montré que les récepteurs CB1 contrôlaient l’apport hydrique dans différentes conditions à d’autres niveaux comme au niveau du cortex insulaire, des cellules cholinergiques et des mitochondries.En résumé, mon travail de thèse a analysé le rôle des récepteurs CB1 dans des populations cellulaires / circuits neuronaux distincts dans le contrôle de l’apport hydrique. Ces résultats apportent de plus amples preuves permettant la compréhension des fonctions du système endocannabinoïde et de la régulation cérébrale de la soifWater intake is crucial for maintaining body fluid homeostasis and animals’ survival. Complex brain processes trigger thirst, which arises upon losing blood volume (i.e. extracellular dehydration) or increasing blood osmolality (i.e. intracellular dehydration), to replenish water for fluid balance. The brain plays a key role in modulating these processes, but the central mechanisms regulating water intake are not fully understood. Type-1 cannabinoid receptors (CB1) are widely and abundantly expressed in the central nervous system where they modulate a variety of functions, such as memory, anxiety and feeding behavior. However, the role of CB1 receptors in the control of water intake is still a matter of debate, since pharmacological activation or blockade of CB1 receptors produced contradictory results in drinking behavior experiments.My thesis work focuses on the role of CB1 receptors in the control of water intake. By using genetic, pharmacological, anatomical, imaging, and behavioral approaches, I examined the involvement of CB1 receptors in the control of water intake induced by different physiological conditions of extracellular or intracellular dehydration. The results showed that CB1 receptor signaling is required to promote water intake. In particular, global deletion of CB1 receptors does not change plasma osmolality and body water composition, but it decreases water intake induced by water deprivation, systemic or intracerebroventricular (ICV) administration of sodium chloride, or ICV injection of the peptide hormone angiotensin II. In the attempt to better detail the neuronal mechanisms of this function, I discovered that the presence of CB1 receptors in cortical glutamatergic neurons, particularly the ones located in the anterior cingulate cortex (ACC) glutamatergic neurons promote drinking behavior. CB1 receptors are abundantly expressed in axon terminal of ACC glutamatergic neurons projecting to the basolateral amygdala (BLA) and selective expression of CB1 receptors in this circuit is sufficient to guarantee proper drinking behavior in mice. Altogether, these data reveal that CB1 receptors are necessary to promote water intake, and that their presence in the ACC-BLA circuit is sufficient for the top-down control of drinking behavior.Furthermore, I also provided evidence that CB1 controls water intake in different conditions at other levels, e.g. insular cortex, cholinergic cells, and mitochondria.In summary, my thesis work analyzed the role of CB1 receptors in distinct cell populations/neuronal circuits for the control of water intake. These results will help further understanding the functions of the ECS and the brain regulation of thirst
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Bonetto, Stéphane [André]. "Identification et caractérisation de nouveaux ligands peptidiques du récepteur 1 humain aux mélanocortines." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22011.
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Desprez, Tifany. "Rôle(s) du récepteur aux cannabinoïdes mitochondrial de type 1 dans le cerveau." Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0088/document.
Анотація:
Le récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) est un récepteur couplé aux protéines G, abondamment exprimé dans le cerveau et régulant plusieurs processus physiologiques. Cependant, les mécanismes cellulaires par lesquels les CB1 régulent ces processus n’ont été que peu analysés. Bien que les CB1 localisés dans les membranes plasmiques sont connus pour induire la transduction de signal; une partie de ces récepteurs sont aussi fonctionnels au niveau des mitochondries (mtCB1), où leur stimulation réduit la respiration mitochondriale. L’objectif de cette thèse fut d’évaluer l’impact de l’activation des récepteurs mtCB1 du cerveau sur les effets connus des cannabinoïdes. Afin de distinguer la fonction des mtCB1 de celle des autres populations de récepteurs, nous avons développé des outils basés sur la signalisation induite par les mtCB1. Dans les mitochondries isolées de cerveau, l’activation des protéines Gαi/o, dépendante des mtCB1 diminue l’activité de l’adénylyl cyclase soluble (sAC). L'inhibition locale de l’activité de sAC prévient l’amnésie, la catalepsie et partiellement l’hypolocomotion induite par les cannabinoïdes. De plus, nous avons généré une protéine fonctionnelle mutante CB1 (DN22-CB1) dépourvue des 22 premiers acides aminés des CB1 ainsi que de sa localisation mitochondriale. Contrairement aux CB1, l'activation des DN22-CB1 n’affecte pas l'activité mitochondriale. Enfin, l’expression des DN22-CB1 dans l’hippocampe bloque à la fois la diminution de la transmission synaptique et l’amnésie induites par les cannabinoïdes. Ces travaux démontrent l’implication des mtCB1 dans certains effets des cannabinoïdes et le rôle clé des processus bioénergétiques contrôlant les fonctions cérébralesType-1 cannabinoid receptor CB1 is a G protein-coupled receptor (GPCR), widely expressed in the brain, which regulates numerous physiological processes. However, the cellular mechanisms of CB1-mediated control of these functions are poorly understood. Although CB1 are known to signal at the plasma membrane, a portion of these receptors are also present in mitochondria (mtCB1), where mtCB1 activation decreases mitochondrial activity. The goal of this thesis was to dissect the impact of brain mtCB1 signaling in known behavioral effects induced by cannabinoids. To distinguish the functions of mtCB1 from other receptor pools, we developed tools based on the characterization of the intra-mitochondrial molecular cascade induced by mtCB1 receptors. In isolated brain mitochondria, we found that intra-mitochondrial decrease of soluble-adenylyl cyclase (sAC) activity links mtCB1- dependent activation of Gαi/o proteins to decrease cellular respiration. Local brain inhibition of sAC activity blocks cannabinoid-induced amnesia, catalepsy and contributes to the hypolocomotor effect of cannabinoids. In addition, we generated a functional mutant CB1 protein (DN22-CB1) lacking the first 22 amino acid of CB1 and its mitochondrial localization. Differently from CB1, activation of DN22-CB1 does not affect mitochondrial activity. Hippocampal in vivo expression of DN22-CB1 abolished both cannabinoid-induced impairment of synaptic transmission and amnesia in mice. Together, these studies couple mitochondrial activity to behavioral performances. The involvement of mtCB1 in the effects of cannabinoids on memory and motor control highlights the key role of bioenergetic processes as regulators of brain functions
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Villemain, Le Hagre Laure. "Le récepteur Sigma 1 : implication dans la prolifération et la stéatose des hépatocytes." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS370.
Анотація:
Le récepteur Sigma 1 (SigR1) est une protéine transmembranaire du RE, enrichie dans les MAMs, qui agirait comme une chaperonne. Ubiquitaire, SigR1 est très exprimé dans le système nerveux central (SNC) et le foie. Dans le SNC, SigR1 est impliqué dans un grand nombre de maladies neurodégénératives mais aussi dans le mécanisme de la douleur et dans la dépression. SigR1 est aussi impliqué dans les cancers. Il est surexprimé dans de nombreuses tumeurs cancéreuses et particulièrement dans les tumeurs hormonodépendantes dans lesquelles son expression est corrélée au statut hormonal de la tumeur. Malgré sa très forte expression dans le foie, son rôle y est inconnu. Dans l’objectif de déterminer le rôle de SigR1 dans le foie nous étudions son expression dans les différents types de tumeurs hépatiques. SigR1 est significativement surexprimé dans les adénomes hépatocellulaires (HCA) et particulièrement le sous-type muté pour le gène HNF1α, les H-HCA. Les H-HCA sont des tumeurs hépatiques bénignes stéatosées majoritairement observées chez des femmes jeunes prenant des contraceptifs oraux (œstrogènes). Quelles sont les causes et les conséquences de cette surexpression dans les hépatocytes ? En utilisant des modèles cellulaires hépatocytaires (HepG2 et Huh7) et des souris KO pour le gène HNF1α nous mettons en évidence les résultats suivants. Les œstrogènes induisent l’expression de SigR1 via son récepteur nucléaire ERα. De même, l’inhibition d’HNF1α induit une surexpression de SigR1. Cette surexpression entraine une prolifération et une stéatose des hépatocytes, correspondant au phénotype des patientes atteintes de H-HCAsSigma 1 receptor (SigR1) is a transmembrane protein of the RE, enriched in the MAMs, which would act like a chaperone. Although ubiquitous, SigR1 is especially expressed in the central nervous system (CNS) and the liver. In the CNS, SigR1 has been linked to neurodegenerative diseases and also pain and depression. SigR1 is also involved in cancer. SigR1 is overexpressed in many cancer tumors and especially in hormone dependent tumors where its expression is correlated to the hormonal status of the tumor. Although SigR1 is highly expressed in the liver, its role in this organ is unknown. Aiming at finding the role of this protein in the liver we analyze its expression in several liver tumors. SigR1 is significantly overexpressed in hepatocellular adenomas mutated for HNF1α gene, H-HCA. H-HCA are benign liver tumors with marked steatosis. They are mostly found in women taking oral contraceptives (estrogens). Why is SigR1 overexpressed in H-HCA ans what are the consequences of this overexpression? Using hepatocyte cellular models (HepG2 and Huh7) and mice that are KO for HNF1α gene, we found the following results. Estrogens induce the expression of SigR1 through its nuclear receptor ERα. HNF1α inhibition also induces its expression. This overexpression leads to an increase of the cell proliferation rate and steatosis. These effects resume H-HCA patients’ phenotype
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Taillefer, Michel. "Rôle du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate dans les dysfonctions épithéliales observées dans un modèle d'asthme." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29705/29705.pdf.
Анотація:
L’asthme est en progression et 5 à 10 % des asthmatiques sont réfractaires aux traitements. L’administration d’agonistes spécifiques du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1PR1) dans le poumon inhibe l’inflammation pulmonaire allergique dans un modèle murin d’asthme. Cependant, les mécanismes et les cellules cibles sont inconnus. Puisque les altérations des cellules épithéliales (CE) bronchiques contribuent à la pathogenèse de l’asthme, l’activation de S1PR1 a été évaluée dans l’atténuation des dysfonctions que présentent les CE bronchiques d’un modèle d’asthme de rats et humaines. La surexpression de S1PR1 par les CE bronchiques de rats asthmatiques et humaines semble bénéfique dans la réduction des dysfonctions épithéliales puisque l’activation spécifique par CYM-5442 augmente l’étanchéité paracellulaire et réduit la libération d’une chimiokine, CCL2 (MCP-1), dans un contexte inflammatoire. Donc, il semble que la protéine S1PR1 soit impliquée dans le maintien de l’homéostasie pulmonaire. Cette voie métabolique pourrait être approfondie afin de contrôler l’asthme réfractaire.Asthma is in progression and 5 to 10 % of asthmatics are refractory to current interventions. In the lung, activation of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) by specific agonists inhibits allergic airway inflammation in a murine model of asthma. However, cellular mechanisms and targeted cells are unknown. Since dysfunctions of bronchial epithelial cells (BEC) are central in asthma pathogenesis, activation of S1PR1 was evaluated in the reversal of BEC dysfunctions in a model of asthma and in human cells. Upregulation of S1PR1 in BEC of rats with experimental asthma and in human cells reversed epithelial cell dysfunctions. Indeed activation of S1PR1 by the specific agonist CYM-5442 decreases paracellular permeability and reduces the release of chemokine, under proinflammatory conditions. Therefore, S1PR1 seems to be involved in maintaining pulmonary homeostasis. This metabolic pathway could be of interest for controlling refractory asthma.
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Magnier, Benjamin. "Rôle du récepteur nucléaire Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1) dans l’homéostasie du cholestérol et des acides biliaires." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2007/MAGNIER_Benjamin_2007.pdf.
Анотація:
Le but de notre étude a tout d’abord été d’évaluer le rôle in vivo du récepteur nucléaire Liver Receptor Homolog 1 (LRH-1) dans la régulation du transport inverse du cholestérol et du métabolisme des acides biliaires. Pour cela, nous avons généré des souris dont le gène LRH-1 est invalidé de manière spatio-temporelle. Ces souris présentent une réduction drastique de la synthèse de l’acide cholique engendrant une profonde modification qualitative du pool d’acides biliaires, ce qui modifie les caractéristiques physico-chimique de la bile et résulte en une malabsorption des lipides. Ainsi, cette étude démontre le rôle essentiel de LRH-1 dans le maintien de l’absorption intestinale des lipides. La seconde étape de ce travail a consister à étudier les conséquences de l’absence de LRH-1 sur le transcriptôme hépatique. Nos résultats suggèrent un rôle potentiel de LRH-1 dans la régulation du métabolisme des acides gras ainsi que dans la régulation de la cascade du complémentThe goal of this work was to evaluate the in vivo role of the nuclear receptor Liver receptor homolog 1 (LRH-1) in the control of cholesterol and bile acid homeostasis. To this end, a mouse model in which the LRH-1 gene is specifically deleted in the hepatocytes was generated. These mice show a massive reduction of CYP8B1 and fail to produce cholic acid. In addition, we also show that the profound remodeling of the BA composition reduces significantly the efficacy of intestinal absorption of lipids and re-uptake of BAs and facilitates the removal of lipids from the body. Our studies hence unequivocally demonstrate a pivotal role for LRH-1 in determining the composition of BAs, which, in turn, has major consequences on the whole body lipid homeostasis. The second step of this work was to study the impact of the absence of LRH-1 on the hepatic transcriptome. The preliminary outcome of this study is suggestive for a predominant role of LRH-1 in both lipid metabolism and immune defense
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Cassier, Philippe. "Rôle et implications du contrôle apoptotique exercé par la netrin-1 et ses récepteurs dans les leucémies aiguës myéloïdes." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1162.
Анотація:
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des proliférations malignes de cellules progénitrices de la moelle osseuse, dont l'incidence augmente avec l'âge. Elles se caractérisent par l'accumulation dans le sang et dans la moelle de cellules hématopoïétiques immatures. Il s'agit de tumeurs particulièrement agressives, dont le traitement repose avant tout sur une chimiothérapie intensive. La netrin-1 est un ligand soluble impliqué notamment dans le développement du système nerveux central et le système vasculaire. La netrin-1 interagit avec de nombreux récepteurs, dont Deleted in Colon Cancer (DCC) et les récepteurs de la famille UNC5H qui sont des récepteurs à dépendance. Ceux-ci ont la particularité d'entrainer une signalisation positive lorsqu'ils sont lié à leur ligand et en revanche de déclencher activement l'apoptose ne l'absence de ce ligand. Le rôle oncogénique de la netrin-1 et le rôle de suppresseur de tumeur de ses récepteurs à dépendance a été démontré dans plusieurs tumeurs solides, mais leur rôle reste en cours d'exploration dans les hémopathies.Comme cela a pu être démontré dans d'autres modèles, le netrin-1 et plusieurs de ses récepteurs sont surexprimés les LAM. Dans ce travail nous démontrons que la netrin-1 a un effet protecteur contre l'apoptose induite par ses récepteurs à dépendance. En conséquence, le traitement avec un anticorps monoclonal interférant dans la liaison de la netrin-1 et de ses récepteurs et notamment UNC5B entraine l'apoptose des cellules leucémiques. Ces données suggèrent que l'inhibition de l'interaction de la netrin-1 avec ses récepteurs peut avoir un effet thérapeutique dans les LAMAcute myloide leukemias (AML) are malignant proliferation of bonoe marrow progenitor cells. Their incidence increases with age. Clinical symptoms are due to the accumulation of immature hematopoietic cells in the bone marrow and in the blood. AML are very aggressive tumors and there treatment is currently based on intensive chemotherapy.Netrin-1 is a diffusible ligand which provides important guidance cue during the development of the central nervous system as well as that of the vascular system. Netrin-1 interacts with many receptors among which are Deleted in Colon Cancer (DCC) and receptors of the UNC5H family which are dependence receptors. These receptors induce a positive signaling when bound to their receptors but can also induce an apoptotic signal when their ligand is unbound. There is emerging data suggesting that netrin-1 has oncogenic properties, while dependence receptors behave as tumor suppressors in several cancer models, but the role of netrin-1 and its receptors is unknown in hematological malignancies.As seen in other models, we show that netrin-1 is overexpressed in a sizable fraction of AML cases. Furthermore, netrin-1 prevents apoptosis by binding to its dependence receptors. Consequently interfering with the binding of netrin-1 to its dependence receptors, using a netrin-1 directed monoclonal antibody, induces apoptosis in AML cells. These data suggest that therapeutic interference with netrin-1’s binding to dependence receptor may have activity in AML
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Paoletti, Audrey. "Étude des étapes précoces de l’infection par le VIH-1 : identification d’un nouveau point de contrôle immunitaire immunitaire impliquant le récepteur P2Y2 et la protéine NLRP3." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS240.
Анотація:
Plus de 34 millions de personnes dans le monde vivent avec le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Cette pandémie est partiellement contrôlée par l’utilisation de combinaison d’agents antirétroviraux spécifiques. Cependant l’émergence de nouvelles souches virales multi-résistantes nécessite le développement de nouvelles stratégies antirétrovirales. Notre laboratoire porte une attention particulière à la compréhension des évènements cellulaires et viraux impliqués dans les étapes précoces du cycle réplicatif du VIH-1. Récemment, nous avons révélé l’existence d’une nouvelle voie de signalisation cellulaire, impliquant un canal membranaire (la Pannexine-1), un signal de danger (l’ATP extracellulaire) et un récepteur purinergique (P2Y2) participant à l’entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles. Etant donnée que ces trois évènements cellulaires sont également des acteurs de la réponse immunologique, nous avons décidé de poursuivre l’étude du rôle des protéines de la réponse immunologique innée dans les étapes précoces d’infection par le VIH-1.Au cours de mes travaux de thèse, nous avons révélé une interaction entre le récepteur purinergique P2Y2 et la protéine de l’inflammasome NLRP3. Dans un premier temps, nous avons démontré que la migration cellulaire dépendante du récepteur purinergique P2Y2 est réprimée pendant l’activation de l’inflammasome NLRP3. A l’inverse, nous avons également observé que la polarisation des macrophages, la sécrétion de l’interleukine-1β et la pyroptose déclenchées par l’activation de NLRP3 sont sous le contrôle de l’autophagie induite par l’activation du récepteur purinergique P2Y2. Ces résultats suggèrent que l’interaction entre NLRP3 et P2Y2 constitue un nouveau point de contrôle immunologique qui régule les fonctions des macrophages. A la suite de ces travaux, nous avons analysé le rôle de ce point de contrôle immunologique lors de l’infection par le VIH-1 et avons démontré que l’activation de l’inflammasome NLRP3 empêche l’activation de la voie de signalisation purinergique qui implique l’ATP, la pannexine-1 et le récepteur P2Y2, et qui permet l’entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles. Nos travaux de recherche mettent ainsi en lumière la capacité de l’inflammasome NLRP3 à représenter un nouveau facteur de restriction inductible du VIH-1. L’ensemble de mes travaux recherche souligne l’existence au niveau des macrophages d’un nouveau point de contrôle du système immunitaire impliquant la protéine NLRP3 et le récepteur P2Y2 et qui peut être moduler afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques permettant de lutter contre l’émergence de virus résistants aux traitements rétroviraux classiquesIn 3 decades infection with the virus of the human immunodeficiency of type 1 (HIV-1) caused over than 34 million deaths and the surge of new multiresistant virus strains require the development of novel antiretroviral strategies.Our laboratories revealed a new signaling pathway involving in the early step of HIV-1 infection, involving a hemichannel (Pannexin-1), a common danger signal (extracellular ATP) and a purinergic receptor (P2Y2). These three cellular events are also players in the immune response; we decided to continue the study of proteins involved in the innate immune response during the early stages of infection by HIV -1.Here we demonstrated during this work a new interaction between the purinergic receptor P2Y2 and protein of the inflammasome NLRP3. We demonstrate that P2Y2-stimulated migration of macrophages is inhibited by NLRP3 inflammasome activation. Conversely, NLRP3-dependent macrophage polarization, interleukin-1 β secretion and pyroptosis are under the control of P2Y2-induced autophagy.Finally, the results suggest that the interaction between NLRP3 and P2Y2 is a new immunological checkpoint that regulates macrophage functions. Following this work, we analyzed the role of this immunological control during infection by HIV -1 and have demonstrated that activation of the inflammasome NLRP3 prevents the activation of the purinergic signaling channel involving ATP, pannexin -1 and the P2Y2 receptor, and which allows the entry of HIV -1 in its target cells. Our research and bring to light the capacity of the NLRP3 inflammasome to represent a new inducible restriction factor of HIV-1.All of this research work highlights the existence in macrophages of a new immune system checkpoint involving NLRP3 protein and P2Y2 receptor and can be modulated in order to develop new therapeutic approaches to fight against the emergence of viruses resistant to conventional retroviral treatments
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Bigé, Naïke. "Rôle de la Thrombospondine-1 et du récepteur CD47 dans le développement de la fibrose rénale." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066705/document.
Анотація:
La Thrombospondine-1 (TSP-1) représente l'un des principaux activateurs endogènes du TGF-?1 et possède des propriétés anti-angiogéniques et immunomodulatrices. L'un de ses récepteurs, le CD47, joue un rôle critique dans son effet anti-angiogénique et module l'inflammation. Après obstruction urétérale unilatérale (UUO), l'expression de la TSP-1 augmente, est corrélée à celle du TGF-?1 et du collagène III et décroît avec la réparation tissulaire qui accompagne la désobstruction urétérale. L'utilisation de souris knock-out pour la TSP-1 a permis de montrer qu'elle participe au développement des lésions tubulaires rénales en favorisant les altérations vasculaires et le recrutement des cellules inflammatoires. Cet effet pro-inflammatoire dépend, au moins en partie, du facteur chimiotactique MCP-1, de l'augmentation du rolling leucocytaire et de l'activation de la voie Th17. Les souris knock-out pour CD47 bénéficient également d'une protection tubulaire et vasculaire. Cependant, elles présentent une fibrose interstitielle accrue associée à une augmentation de l'expression de la TSP-1 et du TGF-?1 qui pourrait compromettre une éventuelle récupération rénale. L'étude préliminaire de modèles de néphroangiosclérose chez le rat et la souris révèle que la TSP-1 est surexprimée dans le parenchyme rénal au cours de l'hypertension artérielle. L'intensité de son expression est corrélée à la sévérité des lésions histologiques, suggérant son rôle physiopathologique. Ces résultats montrent que la TSP-1 et le récepteur CD47 participent au développement de la fibrose rénale et représentent donc des cibles thérapeutiques potentielles au cours des maladies rénales chroniquesThrombospondin-1 (TSP-1) is a major endogenous activator of TGF-β1 and has anti-angiogenic and immunomodulatory properties. One of its partners, receptor CD47, plays a critical role in its anti-angiogenic activity and also regulates inflammation. After unilateral ureteral obstruction (UUO), TSP-1 expression increases, correlates to TGF-β1 and collagen III expression and decreases with renal repair after desobstruction. Use of TSP-1 knock-out mice allowed us to demonstrate that TSP-1 favours renal injury by increasing vascular lesions and inflammatory cells recruitment. This pro-inflammatory effect depends, at least in part, on chemotactic factor MCP-1, increasing in leukocyte rolling and engagement of T cells in Th17 pathway. CD47 knock-out mice also benefit from tubular and vascular protection after UUO. However, they exhibit increased interstitial fibrosis associated with higher expression of TSP-1 and TGF-β1, which could compromise renal repair. Preliminary study of nephroangiosclerosis models in rats and mice revealed that TSP-1 expression is induced in renal tissue by arterial hypertension and is correlated to the severity of histological lesions, suggesting its physiopathological role. These results show that TSP-1 and CD47 are involved in renal fibrosis and that they represent potential therapeutic target in the management of chronic kidney disease
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Gong, Caifeng. "Intérêt de l’utilisation d’un peptidomimétique ciblant le récepteur NRP-1 pour le traitement du médulloblastome." Thesis, Université de Lorraine, 2018. http://www.theses.fr/2018LORR0115.
Анотація:
Le médulloblastome (MB) est la plus fréquente des tumeurs cérébrales malignes pédiatriques qui représentent la première cause de mortalité par cancer chez l’enfant. Malgré les avancées des nouveaux traitements, les risques de récidive, séquelles et décès après traitement restent importants. Le récepteur de neuropiline-1 (NRP-1) a été récemment impliqué dans la progression tumorale des MBs et semble jouer un rôle important dans le phénotype des cellules souches cancéreuses (CSCs). Le ciblage de cette molécule pourrait ainsi présenter un intérêt thérapeutique dans le traitement des MBs. Nous avons sélectionné des cellules souches de MB capables de former des médullosphères (MS) à partir de 3 lignées cellulaires (DAOY, D283-Med et D341-Med). Ces modèles ont été caractérisés par l’expression de neuropilines (NRP-1 and NRP-2) et de marqueurs phénotypiques (CD133，CD15 et NF-M). Les résultats ont montré une augmentation significative de l’expression de NRP-1 par les cellules cultivées en médullosphères confortant notre stratégie de ciblage. L’impact du traitement de ces cellules par un composé innovant ciblant spécifiquement NRP-1, le MR438, a été ensuite évalué in vitro seul et association avec la radiothérapie notamment sur l’étude de la capacité d’auto-renouvellement des CSCs de MBs. Nous avons mis en évidence une diminution de la capacité d’autorenouvellement des cellules souches de MBs après exposition au MR438 avec une radiosensibilité augmentée pour les 3 modèles cellulaires. In vivo, le composé MR438 a été evalué sur des modèles de xénogreffes hétérotopiques chez la souris nude et montre un effet radiopotentialisant significatif pour les tumeurs issues de la lignée Daoy avec une tendance à la diminution de la progression tumorale pour les 2 autres lignées. De façon intéressante, le composé MR438 induit une diminution significative du nombre de cellules souches pour l’ensemble de nos modèles. Par conséquent, le composé semblerait induire les cellules souches vers un phénotype différencié au moins pour la lignée DAOY, même si les mécanismes n’ont pas pu être clairement élucidé. En conclusion, l’inhibition de NRP-1 via MR438 semble stimuler la différenciation des cellules souches cancéreuses pouvant à terme réduire la progression du MB et apporter un bénéfice en association avec la radiothérapie. L’evaluation du composé sur des modèles orthotopiques de MB permettrait d’obtenir des informations quant à son efficacité sur des modèles plus proche de la physiopathologie tenant compte de sa distribution au niveau cérébralMedulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumors which is the leading cause of cancer death in children. Despite the progress of new treatments, the risk of recurrence, morbidity, and death after treatment remain important. The neuropilin-1 receptor (NRP-1) has recently been implicated in tumor progression of MBs, which seems to play an important role in the phenotype of cancer stem cells (CSCs). Targeting this molecule could thus present an interesting therapeutic value in the treatment of MB. We have selected cancer stem like cells of MBs in the form of medullospheres (MSs) from 3 cell lines (DAOY, D283-Med and Med-D341). These models were characterized by expression of neuropilins (NRP-1 and NRP-2) and phenotypic markers (CD133, CD15 and NF-M). Results showed a significant increase of the expression of NRP-1 by our CSCs models cultured in MSs that confirms our targeting strategy. The impact of the treatment of these cells with an innovative compound specifically targeting NRP-1, MR438, was then evaluated in vitro alone and in association with radiotherapy, especially on the study of the capacity for self-renewal. A decrease of self-renewal capacity for MB stem cells after exposition of MR438 with an increase of radiosensitivity for the 3 cell models in vitro was demonstrated. In vivo, MR438 was evaluated on heterotopic xenograft models in nude mice and showed a significant augmentation of radiosensitivity for DAOY tumors with a tendency to decrease tumor progression for the other 2 cell lines. Interestingly, the compound MR438 induced a significant decrease in the number of stem cells for all of our models. The compound appeared to induce CSCs to a differentiated phenotype at least for the DAOY cells, although mechanisms could not be clearly elucidated. In conclusion, inhibition of NRP-1 via MR438 seems to stimulate the differentiation of CSCs that may eventually reduce the progression of MB and bring a benefit in association with radiotherapy. Evaluation of this compound on orthotopic models of MB would provide information on its effectiveness on models closer to the physiopathology taking into account its distribution at the cerebral level
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Yaddaden, Louiza. "Caractérisation de variants du récepteur des cystéinyl leucotriènes de type 1, CysLT[indice inférieur 1]-G300S et CysLT[indice inférieur 1]-I206S." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/7515.
Анотація:
Les cystéinyl-leucotriènes (cysLTs) sont des médiateurs lipidiques pro-inflammatoires impliqués dans l'asthme, liant trois récepteurs couplés aux protéines G: CysLT[indice inférieur 1], CysLT[indice inférieur 2] et GPR99. Des polymorphismes de deux de ces récepteurs, CysLT[indice inférieur 1]-G300S et CysLT[indice inférieur 2]-M201V, ont été fortement associés à l’atopie, une prédisposition aux allergies, alors que le polymorphisme CysLT[indice inférieur 1]-I206S n’y est pas significativement associé. Il a été montré précédemment que le variant CysLT[indice inférieur 2]-M201V avait une signalisation diminuée. L'objectif du projet était d'étudier la signalisation cellulaire des variants CysLT[indice inférieur 1]-G300S et CysLT[indice inférieur 1]-I206S, ainsi que l’interaction du variant CysLT[indice inférieur 1]-G300S avec le récepteur CysLT[indice inférieur 2]-M201V. La lignée cellulaire HEK-293 a été transfectée avec les ADNs plasmidiques codant pour des récepteurs de type sauvage et mutants. L’expression de surface des récepteurs a été vérifiée par cytométrie en flux. La production d’inositol phosphates (IPs) et la transactivation des promoteurs de l’IL-8 et de l’IL-13 ont été mesurées par essai IP-1 et essai luciférase, respectivement, en réponse au LTD[indice inférieur 4] et LTC[indice inférieur 4]. Ensuite, la phosphorylation de principaux effecteurs de signalisation (Erk1/2, p65, p38 et c-Jun) suite à l’activation des récepteurs par le LTD[indice inférieur 4], a été évaluée par immunobuvardage Western. Enfin, l’interaction entre les récepteurs a été étudiée par des expériences de BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) et BiFC (Bimolecular Fluorescent Complementation), en plus d’expériences de type fonctionnel en co-expression. L’expression de surface des récepteurs mutants et de type sauvage est équivalente. Le variant CysLT[indice inférieur 1]-G300S induit une plus forte production d’IPs et une plus grande transactivation des promoteurs de l’IL-8 et de l'IL-13 que le récepteur de type sauvage. De plus, la phosphorylation de Erk1/2 est également augmentée par l’activation de ce variant. Par contre, le récepteur CysLT[indice inférieur 1]-I206S ne montre pas de différence significative dans sa transduction de signal. La co-expression des récepteurs CysLT[indice inférieur 1]-G300S et CysLT[indice inférieur 2]-M201V n’affecte pas leur expression de surface, mais résulte en une faible transactivation du promoteur de l’IL-8 et une production réduite d’IPs en réponse au LTD[indice inférieur 4]. Enfin, les récepteurs ont la capacité d’interagir et de dimériser entre eux. En conclusion, ces résultats suggèrent que le variant CysLT[indice inférieur 1]-G300S induit une plus forte réponse que le récepteur de type sauvage. Cependant, bien qu’il puisse dimériser et interagir avec le variant CysLT[indice inférieur 2]-M201V, ce dernier domine la réponse combinée lorsqu’il est co-exprimé avec le variant CysLT[indice inférieur 1]-G300S.
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Lambert, Sophie. "Rôle majeur de la neuropiline-1 dans le mécanisme d'entrée du HTLV-1 : le récepteur du HTLV-1 : un ménage à trois ?" Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066061.
Анотація:
HTLV-1(Human T cell Leukemia Virus type 1) est un rétrovirus oncogène qui infecte majoritairement les lymphocytes T CD4+. Il est transmis par contact entre deux cellules, via une synapse virale. L’entrée du virus dans une cellule cible met en jeu deux partenaires : les glycoprotéines d’enveloppe virales (Env) et plusieurs récepteurs cellulaires. Un premier récepteur a été décrit récemment : le transporteur de glucose de type 1 (Glut-1). Il a ensuite été montré que les Héparanes Sulfates ProtéoGlycanes (HSPGs) étaient un constituant essentiel du complexe récepteur, et interviennent dans les étapes précoces du mécanisme d’entrée. Pour notre part, nous avons démontré que la neuropiline-1 (NRP-1), récepteur de la sémaphorine 3A et du VEGF165 est également un constituant du HTLV-1 (article 1). Un des complexes récepteurs du VEGF165 est constitué de la NRP-1, des HSPGs et du récepteur de type 2 du VEGF. Le VEGF165 et la NRP-1 sont tous deux capables de lier les héparanes sulfates (HS), le VEGF165 se lie majoritairement à la NRP-1 de façon HS-dépendante. Néanmoins, une interaction directe du VEGF165 à la NRP-1, impliquant les derniers résidus du VEGF165, existe également. En nous basant sur le modèle du VEGF165, nous avons montré que les HS et la NRP-1 coopèrent dans le processus d’entrée. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que l’Env partage un motif d’homologie avec le VEGF165 qui lui permet également de s’associer directement à la NRP-1. L’ensemble de ce travail nous permet de proposer un modèle d’entrée complètement nouveau impliquant les trois molécules préalablement décrites et un mimétisme moléculaire entre un domaine du VEGF165 et l’Env du HTLV-1 (article 2).
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Girard, Béatrice. "Régulation de la peptidylglycine alpha-amidating monooxygénase par les agonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques dans les cultures primaires de coeurs de rats nouveau-nés et caractérisation de la lignée cellulaire cardiaque H9c2." Aix-Marseille 2, 1999. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/1999AIX20668.pdf.
Анотація:
La Peptidylglycine α-Amidating Monooxygenase (PAM; EC 1. 14. 17. 3) est une protéine bifonctionnelle contenant deux enzymes catalysant l'α-amidation de neuropeptides. Des études précédentes avaient montré que le traitement des cellules myocardiques en culture par des agonistes des récepteurs α-adrénergiques, comme la phényléphrine (PE), entraînait une augmentation du volume intracellulaire et du contenu protéique des cellules. Nous avons la régulation de l'expression de la PAM après un traitement à la PE. Les cellules myocardiques montrent une élévation de 2 à 4 fois du taux des ARNm de la PAM, ainsi qu'une augmentation de l'activité enzymatique. Ces effets sont dépendants de la concentration et de la durée du traitement et sont spécifiques des récepteurs α1-adrénergiques. Les expériences faites sur les taux de transcription montrent que l'effet α1-adrénergique n'est pas dû à une augmentation de l'activité du gène de la PAM, mais suggère qu'un mécanisme post-transcriptionnel, comme la stabilisation des ARN cytosoliques, est impliqué. En présence de 5,6 dichloro-1-β ribofuranosyl benzamidazole (DRB) et de PE, les myocytes auriculaires et ventriculaires mis en culture montrent respectivement une augmentation de la demi-vie des ARNm de la PAM de 13 ± 1 h à 21 ± 1 h et de 8 ± 1 h à 12 ± 1. Après analyse des ARN nucléaires et des différentes voies de transduction, nos résultats suggèrent que l'augmentation des ARNm de la PAM. Par les agonistes des récepteurs α1-adrénergiques se fait par une stabilisation et qu'elle implique une activation de la voie protéine kinase C. La PAM est exprimée dans les cellules H9c2. Par Northern blot et RT-PCR, nous avons mis en évidence les formes rPAM-1, -2, -3, -3a et -3b, qui sont générées par épissage alternatif. Le taux des ARNm de la PAM est augmenté de 160 ± 12% par rapport au contrôle après traitement avec la dexamethasone, ainsi que pour la PE et la progestérone, mais est inchangé avec la triiodothyronine, la clonidine l'isoprénaline et le 17β oestradiol. L'activité enzymatique de la PAM est très faible, si on compare avec le tissu cardiaque. L'analyse par Western blot montre que les formes protéiques de 86, 76 et 46 kDa sont présentes dans la fraction membranair. Alors que les formes de 110, 86 et 46 kDa sont présentes dans la fraction soluble. L'hybridation in situ montre que la PAM est localisée autour du noyau.
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Chieng, Yane Pauline. "Signalisation endothéliale des récepteurs thrombomoduline, PAR-1 et ErbB : rôle dans le remodelage vasculaire et auriculaire." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05P623.
Анотація:
L’ α-thrombine est une sérine-protéase impliquées dans le maintien de la fonction vasculaire. Elle exerce des actions ambivalentes via ses récepteurs PAR-1 et thrombomoduline. La thrombomoduline possède des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératif, par un mécanisme de signalisation qui reste à caractériser. J’ai d’abord démontré que la liaison de la thrombine à la thrombomoduline induit la libération de fragments solubles de thrombomoduline pour activer les récepteurs à tyrosine kinase EGFR et ErbB2. Par cette signalisation, la thrombomoduline inhibe l’adhérence des monocytes à l’endothélium et freine les signaux pro-inflammatoires du PAR-1. En utilisant des modèles de remodelage auriculaire et de resténose chez le rat, nous avons montré que la transcription de la thrombomoduline est dérégulée tandis que la signalisation du PAR-1 est activée. Un inhibiteur du PAR-1 inhibe la dilatation auriculaire en stimulant la voie de signalisation anti-apoptotique du récepteur ErbB2, mais sans restaurer la transcription de thrombomoduline. Il inhibe également la resténose post-angioplastie sans prévenir la diminution d’expression des récepteurs thrombomoduline, EGFR et ErbB2. Ces observations démontrent l’existence d’une balance entre les voies de signalisation de la thrombomoduline et du PAR-1. Sa dérégulation participe aux processus inflammatoires et au remodelage tissulaire. Ainsi, les inhibiteurs du PAR-1 ont un intérêt thérapeutique potentiel et la thrombomoduline est une nouvelle cible thérapeutique pour les pathologies cardiovasculaires et proliférativesThe α-thrombin is a serine-protease involved in the maintenance of vascular function. Thrombin has ambivalent functions through its two receptors, PAR-1 and thrombomodulin. Thrombomodulin has anti-inflammatory and anti-proliferative properties but it signaling still remains to be characterized. I first demonstrated that thrombin binding to thrombomodulin induces the release of soluble thrombomodulin fragments to activate the tyrosine kinase receptors, EGFR and ErbB2 and inhibits monocyte adhesion to endothelium and PAR-1 pro-inflammatory signals. Using models of atrial remodeling and restenosis in rats, we showed that thrombomodulin transcription is down regulated while PAR-1 signaling is activated. A PAR-1 inhibitor prevents atrial dilation by stimulating the anti-apoptotic ErbB2 signaling pathway but has no effect on thrombomodulin transcription. It also inhibits angioplasty-induced restenosis without preventing early decrease in expression of thrombomodulin, EGFR and ErbB2. Thus, dysfunction of the balance between the signaling pathways of thrombomodulin and PAR-1 results in tissue remodeling and inflammatory processes. So, PAR-1 inhibitors have a therapeutic potential and thrombomodulin is a new therapeutic target for cardiovascular and proliferative diseases
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Filteau, Catherine. "Développement, synthèse et caractérisation de nouveaux antagonistes du récepteur B [indice] 1 des kinines." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0016/MQ56899.pdf.
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Fumex, Maud. "Etude de la sulfatation des protéines dans les processus d’interactions biologiques : cas du récepteur aux chimiokines CXCR4." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLE033.
Анотація:
La sulfatation protéique est une modification post-traductionnelle qui intervient principalement sur les récepteurs cellulaires. Parmi eux, le récepteur CXCR4 est particulièrement étudié en raison de son implication dans de nombreux processus physiopathologiques (réponse immunitaire, infection au VIH). Le domaine extracellulaire de 38 acides aminés de CXCR4 (le peptide P38), contenant trois tyrosines connues pour être sulfatées, est important pour l’interaction avec son ligand spécifique, la chimiokine SDF-1α/CXCL12 (Stromal Cell-Derived Factor-1α). Le rôle de la sulfatation de CXCR4 dans cette interaction est encore méconnu.Le peptide P38 a été synthétisé et sulfaté de façon régiosélective sur toutes les tyrosines (peptides mono-, di- ou tri-sulfatés, soit 7 combinaisons). L’impact du nombre et de la position des groupements sulfate le long du peptide P38 sur son interaction avec SDF-1α a été étudié par électrophorèse capillaire d’affinité (ACE) couplée ou non à la spectrométrie de masse électrospray (ESI-MS). Une interaction entre P38 et SDF-1α a été mise en évidence par ACE. Une augmentation de l’affinité peut être associée à l’augmentation du degré de sulfatation de P38. La stœchiométrie des complexes a ensuite été déterminée en utilisant l’ACE-MS, qui a mis en évidence une majorité de complexes 1:1, quel que soit le peptide étudiéCes travaux ouvrent la voie à l'étude d'une interaction à trois partenaires avec des glycosaminoglycanesSulfation is one of the most important post-translational modifications of proteins. The known sulfated proteins are mostly cell receptors and among them, CXCR4 attracts growing attention because of its involvement in numerous physio-pathological processes (immune response, HIV infection). The 38 amino-acid extracellular domain of CXCR4 (P38 peptide), containing three tyrosine residues known to be sulfated, is important for the interaction with its specific ligand, the SDF-1α/CXCL12 chemokine (Stromal cell-derived factor-1α). The role of sulfation in this interaction remains to be established.The P38 peptide was chemically synthesized and regioselectively sulfated on all the tyrosines (mono-, di- or tri-sulfated peptides, 7 combinations). The impact of both distribution and position of sulfate groups on the interaction between P38 and SDF-1α was studied by affinity capillary electrophoresis (ACE) hyphenated to electrospray mass spectrometry (ESI-MS).An interaction between P38 and SDF-1α was highlighted by ACE. It was strongly enhanced by the increase of P38 sulfation degree. The complex stoichiometry was then determined by ACE-MS, and 1:1 complexes were predominantly obtained, with all the peptides. This work opens the orad to the three-partner interaction studies involving glycosaminoglycans
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Bissey, Pierre-Antoine. "La mort induite par le récepteur à dépendance Patched-1 : mécanismes moléculaires et régression tumorale." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10068.
Анотація:
Le récepteur Patched-1 (Ptc1), le principal récepteur au morphogène Sonic Hedgehog (Shh) a été décrit comme faisant partie de la famille fonctionnelle des récepteurs à dépendance. Ces récepteurs ont la particularité d’induire deux types de signalisation en fonction de la disponibilité en ligand. En présence de leur ligand, ils initient une signalisation positive telle que la survie ou la différenciation des cellules alors qu’en absence de leur ligand, ces récepteurs ne restent pas inactifs ; ils induisent la mort de la cellule par apoptose. Ainsi, les cellules exprimant ces récepteurs sont donc dépendantes de la présence de leur ligand pour leur survie. L’étude de la voie pro-apoptotique induite par le récepteur à dépendance Ptc1 a conduit à l’identification d’un complexe d’activation des caspases, « le dépendosome », composé des protéines DRAL, TUCAN et de la caspase9. Plus récemment, un crible double hybride nous a permis d’identifier Nedd4-1, une ubiquitine E3 ligase, et de mettre en évidence que Nedd4-1 interagit avec Ptc1 et le « dépendosome » en absence de Shh. Nous avons également montré que Nedd4-1 est impliqué dans la voie de signalisation proapoptotique induite par Ptc1 en activant directement la caspase9 par sa polyubiquitination. Ainsi, tout en élucidant les mécanismes d’induction de mort par le récepteur Ptc1, notre étude a permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme d’activation de la caspase9. Par ailleurs, il est connu que le ligand Shh est surexprimé dans de nombreux cancers. Le récepteur Ptc1, quant à lui, a été décrit comme gène suppresseur de tumeur. Ainsi, notre hypothèse est que le couple Shh/Ptc1 serait impliqué dans la tumorigenèse en contrôlant la balance survie/mort des cellules. Nous avons donc cherché à savoir si la mort induite par Ptc1 permettrait une régression tumorale, in vivo. Ainsi, grâce à des modèles de xénogreffes, nous avons mis en évidence que l’interférence avec la boucle autocrine de Shh ralentie la progression tumorale par l’induction de la voie pro-apoptotique de Ptc1. Ces résultats montrent donc l’importance du contrôle apoptotique exercé par le couple Shh/Ptc1 dans l’échappement tumoral et pourraient contribuer au développement de nouvelles stratégies anti-tumorales ciblant spécifiquement ShhPatched-1 (Ptc1) receptor, the main receptor of the morphogen Sonic Hedgehog (Shh) belongs to the dependence receptors family. These receptors are able to induce two opposite signaling pathways depending on the availability of their ligand. Indeed in the presence of its ligand, a dependence receptor induces a positive signaling cascade such as cell survival or differentiation whereas in the absence of its ligand, it triggers apoptotic cell death. Thus, cells that express these receptors are dependent of the presence of their ligands for their survival. The study of the Ptc1 pro-apoptotic pathway has allowed the identification of a caspases activating complex, called “dependosome”, and formed by DRAL, TUCAN and caspase9. More recently, we identified in a two-hybrid screen Nedd4-1, an E3 ubiquitin ligase. We have shown that Nedd4-1 interacts with Ptc1 and the “dependosome” in the absence of Shh. Moreover, we have observed that Nedd4-1 is required for Ptc1 proapoptotic pathway and that Nedd4-1 activates directly the caspase9 through its polyubiquitination. Thus, as we are starting to better understand the mechanism of cell death induction by the dependence receptor Ptc1, our study also allowed us to identify a new mechanism for caspase9 activation. Besides, it is known that Shh is overexpressed in several cancers. In addition, Ptc1 receptor has been described as a tumor suppressor gene. Thus, we raised the hypothesis that the couple Shh/Ptc1 could be involved in tumorigenesis by controlling the balance between cell survival and cell death. We investigated whether Ptc1-induced cell death could lead to tumor regression in vivo. Thanks to xenograft models we have shown that interfering with Shh autocrine loop inhibits tumor growth in a Ptc1-induced cell death dependent manner. These results highlight the importance of the apoptotic control exerted by the couple Shh/Ptc1 in tumoral escape and could provide novel insights in current anti-cancer drug development based on Shhtargeting
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Honore, Jean-Claude. "Pharmacologie et physiopathogie de l'endothéline-1 (1-31) et du récepteur ET[indice inférieur B] dans le système cardiovasculaire." Thèse, Université de Sherbrooke, 2006. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4266.
Анотація:
Plusieurs évidences expérimentales suggèrent que le système endothéline (ET) constitue une cible thérapeutique de choix dans diverses pathologies cardiovasculaires. Cependant, si les fonctions du récepteur ETA semblent bien décrites et bien définies, celles impliquant le récepteur ETB en physiologie et en pathologie demeurent moins caractérisées. L'ET-1 (1-31) est une nouvelle isoforme de l'ET-1 qui, selon certaines données in vitro, possède une activité intrinsèque et agit comme un agoniste sélectif du récepteur ETA. Intrigués par cette perspective, nous avons réalisé la caractérisation pharmacologique in vivo et in vitro de l'ET-1 (1-31) en utilisant le cobaye, un modèle animal dans lequel les composantes ETA et ETB dépendantes sont bien établies. Nous avons montré que les effets constricteurs vasculaires et bronchiques de l'ET-1 (1-31) sont respectivement sensibles aux actions du CGS 35066 et du thiorphan, deux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'endothéline et de l'endopeptidase neutre 24.11 (NEP 24.11), respectivement. De plus, nous avons constaté que la relâche d'éicosanoïdes induite par l'ET-1 (1-31) dans le poumon perfusé est abolie par le BQ-788, mais pas par le BQ-123, deux antagonistes respectivement des récepteurs ETB et ETA. Forts de ces évidences, nous avons ensuite montré chez le lapin que le BQ-788 augmente la réponse pressive de l'ET-1 (1-31) de façon similaire à celle observée avec la bigET-1, sugg6rant ainsi que l'ET-1 (1-31) requiert une conversion pour être actif. Nous avons finalement démontré que l'ET-1 (1-31) est effectivement converti in vivo et génère le peptide biologiquement actif ET-1, majoritairement via l'action de la NEP 24.11. Par ailleurs, dans le, contexte de la dysfonction endothélial, ou l’on observe une réduction de la synthèse ou de la biodisponibilité du monoxyde d'azote, nous avons recherché si le récepteur ETB présent à la surface des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) pouvait jouer un rôle, direct ou indirect, dans la réduction des effets vasoconstricteurs de l'ET-1 endogène. Chez le hamster sain, nous avons tout d'abord montré que le récepteur ETB présent à la surface des CMLV est fortement impliqué dans la clairance plasmatique de l'ET-1 endogène. Une altération chronique de ce processus avec un antagoniste non-peptidique des récepteurs ETB induit en effet une augmentation des taux d'ET-1 circulants associée au développement d'un état hypertensif chez l'animal anesthésié ou éveillé. Nous avons ensuite tenté d'évaluer une approche thérapeutique privilégiant la stratégie d'un antagonisme épargnant le récepteur ETB en utilisant les hamsters cardiomyopathiques Bio 14.6 et en les traitant durant 9 semaines avec des antagonistes non-peptidiques des récepteurs ETA et ETB, seuls ou combinés. Par diverses approches expérimentales, nous avons montré qu'un blocage sélectif ETB ou non-sélectif des récepteurs ETA/ETB est à éviter, notamment pour limiter les effets vasoconstricteurs périphériques de l'ET-1 endogène. L'ensemble de nos résultats suggère donc que le récepteur ETB endothélial, via la relâche de monoxyde d'azote, joue un rôle primordial dans la régulation des effets presseurs non seulement de l'ET- 1, mais aussi de ses précurseurs : bigET-1 et ET-1 (1-31). De plus, nous suggérons que le récepteur ETB, présent a la surface des CMLV, est très important pour que s'effectue efficacement la clairance plasmatique de l'ET-1 en situation physiologique et pathologique. Nos travaux justifient par conséquent une approche thérapeutique qui privilégierait l'utilisation d'antagonistes épargnant le récepteur ETB pour lutter contre des pathologies cardiovasculaires impliquant une augmentation de la production d'ET-1, même en situation de dysfonction endothéliale. [Symboles non conformes]
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Faraut, Brice. "Synaptogénèse et plasticité neuromusculaire : conséquences de l'activation du récepteur de la thrombine, PAR-1." Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P612.
Анотація:
La thrombine est une protéase à sérine qui régule de multiples fonctions cellulaires en activant spécifiquement par clivage protéolytique une famille de récepteurs (PARs) couplés aux protéines G. Le récepteur PAR-1 de la thrombine ainsi que son inhibiteur, la protéase nexine-1, sont tous deux exprimés par la cellule musculaire au cours de la formation de la jonction neuromusculaire (JNM). Nous avons alors émis l'hypothèse que la thrombine était impliquée dans la formation et la plasticité de la jonction neuromusculaire. Nous montrons dans des myotubes in vitro que la thrombine en activant PAR-1 diminue l'expression du récepteur de l'acétylcholine (RACh) alors qu'à l'inverse son inhibiteur spécifique, l'hirudine, augmente son expression. Cet effet de la thrombine emprunte une voie de signalisation intracellulaire impliquant des signaux calciques dépendants du récepteur à l'IP3. Puis, dans des co-cultures neurone-muscle, nous montrons que la thrombine via PAR-1, diminue la taille des contacts neuromusculaires alors qu'à l'inverse, l'hirudine augmente celle-ci. Nous avons alors analysé l'expression du récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle, MuSK, dont l'activation induit l'agrégation du RACh dépendante de la rapsyne ainsi que d'autres protéines post-synaptiques au cours de la formation des contacts neuromusculaires. Alors que l'expression de la rapsyne n'est pas modifiée, celle de MuSK est diminuée en présence de thrombine. En conclusion, ce travail a permis de montrer l'existence d'une voie de régulation de l'expression du RACh par la thrombine et de modifications importantes de la synaptogenèse neuromusculaire lorsque les niveaux d'expression de MuSK et du RACh sont diminués par la thrombine. Récemment, des mutations dans le gène du récepteur MuSK ont été identifiées par notre équipe pour la première fois dans une pathologie neuromusculaire humaine. Pour en vérifier le caractère pathogène, nous avons effectué des expériences d'expression par la cellule musculaire de ces mutations et avons montré leurs répercussions sur la synaptogénèse neuromusculaire in vitro. Nous montrons qu'une mutation faux-sens du domaine intracellulaire de MuSK diminue la transcription du gène de la sous-unité e du RACh et induit une croissance axonale exubérante dans les co-cultures neurone-myotubes. L'ensemble de ces données contribue à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la formation et la maintenance de la jonction neuromusculaireThrombin is a serine protease that regulates numerous cellular functions by activating via specific proteolytic cleavage a family of G-protein-coupled receptors (PARs). The thrombin receptor PAR-1 and the thrombin inhibitor protease nexin-1 are both expressed by muscle cells during the formation of the neuromuscular junction (NMJ). We have then hypothesized that thrombin was involved in the formation and plasticity of the NMJ. We show in myotubes in vitro that thrombin, by activating PAR-1, decreases the expression of the acetylcholine receptor (AChR) while its specific inhibitor, hirudin, increases its expression. In addition, this effect of thrombin is mediated through intracellular calcium signals IP3 receptor-dependent. Then, in neuron-myotube cocultures, we show that thrombin via PAR-1 decreases neuromuscular contact size whereas hirudin has the opposite effect. Therefore, we have studied the expression of the muscle-specific tyrosine-kinase receptor, MuSK, which activation leads to the aggregation of AChRs mediated by rapsyn and of other post-synaptic proteins during the formation of neuromuscular contacts. We find that rapsyn expression is not changed but the one of MuSK is reduced in presence of thrombin. In conclusion, this study reveals a signaling pathway for AChR regulation by thrombin and significant modifications of neuromuscular synaptogenesis when MuSK and AChR levels are reduced by thrombin. Recently, mutations in MuSK gene have been identified by our team for the first time in neuromuscular human pathology. To study the pathogen features of these mutations, this latter have been expressed in muscle cells and the repercussion on neuromuscular synaptogenesis were analysed in vitro. We find that a nonsense mutation of the intracellular domain of MuSK decreases AChR e-subunit gene transcription and also induces an exuberant axonal growth in neuron-myotube cocultures. All together, this data contribute to a better comprehension of the mechanisms involved in the formation and the maintenance of the NMJ
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Eric, Jadranka. "Expression du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine dans l'inflammation allergique pulmonaire." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2001. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3265.
Анотація:
Plusieurs évidences expérimentales suggèrent que la bradykinine (BK) jouerait un rôle dans l'asthme bronchique. L'objectif majeur de la présente étude était donc de déterminer la contribution du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine dans un modèle d'asthme atopique caractérisé par une inflammation pulmonaire induite par l'injection répétée d'un antigène (ovalbumine) administré avec un adjuvant minéral (aluminium hydroxyde) chez la souris Balb/c. Ce modèle expérimental est caractérisé par une éosinophilie pulmonaire et par une hyperréactivité bronchique. Nos résultats ont montré que les antagonistes sélectifs du récepteur B[indice inférieur 1] (R-715 et R-954) réduisent la migration des éosinophiles dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire mais ne réduisent pas cependant l'hyperréactivité bronchique. À l'opposé, un antagoniste sélectif du récepteur B[indice inférieur 2] (HOE-140) réduit l'hyperréactivité bronchique. Nos résultats ont aussi montré que le récepteur B[indice inférieur 1] est absent chez les animaux témoins mais s'exprime au cours du développement de la réaction allergique. Des études in vitro utilisant des cellules provenant du lavage bronchoalvéolaire et la microscopie à fluorescence ont montré que les éosinophiles d'animaux sensibilisés répondaient par des augmentations de calcium intracellulaire à la stimulation avec un agoniste du récepteur B[indice inférieur 1] desArg[indice supérieur 9]-BK (DBK 1×10[indices supérieurs -6]M). L'antagoniste du récepteur B[indice inférieur 1] (R-715: 1×10[indices supérieurs -5] M) a inhibé complètement cette augmentation calcique. De plus, l'agoniste B[indice inférieur 1] a stimulé la production d'anions superoxydes des cellules d'animaux sensibilisés et non celles des animaux témoins. Ces résultats démontrent clairement que la sensibilisation provoque l'expression du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine chez la souris.
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Gobeil, Fernand Junior. "Caractérisation pharmacologique du récepteur B [indice] 1 humain des kinines et de ses antagonistes." Thèse, Université de Sherbrooke, 1998. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4123.
Анотація:
Les kinines exercent des effets relaxants ou contractiles, sur les vaisseaux de plusieurs espèces animales, via l'activation des récepteurs de type B[indice inférieur 2] ou B[indice inférieur 1]. Ces récepteurs ont été étudiés chez la veine ombilicale humaine (VOH) et l'aorte de lapin (AL) ; deux tissus vasculaires sur lesquels les récepteurs B[indice inférieur 2] et B[indice inférieur 1] véhiculent la vasoconstriction. Nous avons caractérisisé ces récepteurs à l'aide d'agonistes et antagonistes ; la dégradation de ces derniers composés par des enzymes protéolytiques, a également été étudiée. Les résultats obtenus in vitro, à l'aide de la technique conventionnelle des bains à tissus isolés, ont montré que le récepteur B[indice inférieur 1] de la VOH peut être induit de novo et qu'il manifeste une sensibilité supérieure (50-100 fois) aux composés homologues (agoniste et antagoniste) possédant un groupement lysyl en N-terminal ; la LysBK et la BK, deux agonistes naturels des récepteurs B[indice inférieur 2] des kinines étant inactifs (pD[indice inférieur 2]<6.0) sur le récepteur B[indice inférieur 1] humain de la VOH. Les antagonistes B[indice inférieur 1] de première génération (e.g. Lys[Leu[indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK (pA[indice inférieur 2] 7.99) et [Leu[indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK (pA[indice inférieur 2] 6.37)) inhibent les réponses venoconstrictrices des agonistes B[indice inférieur 1]. Une étude de corrélation (utilisant 22 composés ; agonistes et antagonistes) entre les données obtenues à l'aide de l'AL et celles de la VOH, a montré la ressemblance pharmacologique de ces sites fonctionnels. Une étude de structure-activité, comprenant des modifications (acétylation, méthylation de résidus aminoacyls) et/ou substitutions chimiques (e.g. acide aminé non naturel de nature hydrophobe, de configuration stéréochimique D) apportées aux positions 0 (Lys), 5 (Phe), 7 (Pro) et 8 (Phe) de la séquence en acides aminés de la Lys[Leu[indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK, a été effectuée. Ceci dans le but de promouvoir une résistance multienzymatique (notamment contre l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et l'aminopeptidase M (AmM)) et d'augmenter l'affinité pour le récepteur B[indice inférieur 1] humain des kinines. Certains prototypes conçus montrent de fortes puissances antagonistes in vitro tout en étant dépourvus d'activités agonistes résiduelles. En exemple, l'un de ces prototypes soit l'AcLys[([indice supérieur alpha]Me)Phe[indice supérieur 5],D[bêta]Nal[indice supérieur 7],Ile [indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK (R 892) s'est révélé résistant in vitro à la dégradation par l'ECA et l'AmM tout en possédant de fortes affinités (pA[indice inférieur 2][presque égal à]8.7) pour les récepteurs B[indice inférieur 1] de la VOH et de l'AL. In vivo, ce même composé antagonise fortement (DI[indice inférieur 50] 2.8 nmol/kg i.v.) la réponse hypotensive de la desArg[indice supérieur 9]BK exogène chez le lapin anesthésié et prétraité au LPS. Cette étude est la première démonstration de la présence possible du récepteur B[indice inférieur 1] au niveau du système cardiovasculaire chez l'homme. À l'instar du récepteur B[indice inférieur 1] de lapin, ce récepteur montre une haute affinité pour les peptides agonistes et antagonistes contenant un groupement NH[indice inférieur 2]-lysyl. Étant facilement disponible, nous espérons que la VOH pourra servir aux analyses de criblage de nouvels agents actifs chez l'homme. De plus, les nouveaux antagonistes stables développés, à l'occasion des travaux rapportés ici, pourront être utiles (perspective thérapeutique?) pour élucider les rôles potentiels joués par les récepteurs B[indice inférieur 1] des kinines chez l'homme en physiologie et physiopathologie.
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Di, Malta Laure. "Clonage et caractérisation pharmacologique du récepteur de la cholécystokinine de type 1 de souris." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON13520.
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Teyssier, Catherine. "Mécanisme de l'interférence transcriptionnelle entre le récepteur des oestrogènes et les facteurs AP-1." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON1T007.
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Bastien, Dominic. "Rôle du récepteur purinergique P2X4R et de l'IL-1 dans la moelle épinière lésée." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25741.
Анотація:
Les lésions de la moelle épinière (LME) entraînent l’activation de mécanismes inflammatoires impliquant les cellules gliales et les cytokines. Les travaux présentés dans cette thèse avaient pour but d’identifier les cellules et molécules responsables de l’initiation de ces mécanismes pouvant entraîner des dommages tissulaires ou stimuler la réparation. Nous avons donc examiné le rôle du récepteur purinergique P2X4R et des cytokines IL-1α et IL-1β dans le recrutement des cellules immunitaires innées, l’étendue de la lésion et la récupération locomotrice suite à une LME. Dans un premier temps, nous avons démontré que P2X4R est exprimé par les neurones de la moelle épinière et que l’activation de ce récepteur suite à une LME entraîne le clivage de la caspase-1 en sa forme active et la production de la forme mature de l’IL-1β. Ainsi, l’absence de P2X4R chez la souris a provoqué une diminution des niveaux d’IL-1β, réduisant par le fait même le nombre de neutrophiles et monocytes pro-inflammatoires, dits M1, au site de lésion. Les souris P2X4R-KO ont aussi présenté une meilleure récupération locomotrice lors des tests comportementaux effectués, suggérant que P2X4R joue un rôle essentiel dans la neurodégénérescence suite à une LME. De plus, nous avons démontré que l’IL-1α est exprimée rapidement chez la microglie suite à la lésion et qu’il s’en suit l’expression de l’IL-1β par les neutrophiles et les monocytes M1 infiltrants. Malgré le fait que ces 2 cytokines semblent déclencher des effets inflammatoires similaires, les souris IL-1α-KO ont présenté de meilleures fonctions locomotrices aussitôt qu’à 1 jour post-lésion comparativement aux souris sauvages et IL-1β-KO. L’analyse du transcriptome par micropuces à ADN a permis d’identifier plusieurs gènes régulés significativement chez les souris IL-1α-KO tel que le facteur de survie neuronale TOX3. Nous avons confirmé par immunofluorescence que TOX3 est surexprimé chez les oligodendrocytes CC1+ des souris IL-1α-KO. Ces résultats suggèrent que les oligodendrocytes de ces souris seraient moins sensibles à la mort cellulaire suite à la lésion, entraînant ainsi une meilleure récupération locomotrice ainsi que la préservation de la matière blanche de la moelle épinière.Spinal cord injury (SCI) leads to neuroinflammation-mediated damage and repair. The work presented in this thesis studied the cells and molecules initiating the inflammatory response in the injured spinal cord, in particular glial cells and cytokines. We investigated the role of purinergic receptor P2X4R and cytokines of the IL-1 family, IL-1α and IL-1β, in neutrophil and proinflammatory (M1) monocyte recruitment, tissue damage and locomotor function recovery after SCI. First, we showed that P2X4R is expressed in neurons of the normal spinal cord, and that activation of this receptor after SCI induces caspase-1 cleavage and production of mature IL-1β. We provided evidence that P2X4R-KO mice have impaired caspase-1 activation, resulting in decreased IL-1β levels and reduced neutrophil and M1 monocyte infiltration. Importantly, P2X4R-KO mice exhibited significant improvements in tissue sparing and locomotor behavior. These results suggest that P2X4R plays an essentiel role in neurodegeneration after SCI. Next, we showed that IL-1α is rapidly produced by microglia after SCI, and that this is followed by production of IL-1β by infiltrating neutrophils and monocyte-derived M1 macrophages. Despite the fact that the infiltration of these immune cell types was equally reduced in IL-1α-KO, IL-1β-KO and WT mice, IL-1α-KO mice exhibited significantly better locomotor recovery as early as day 1 post-SCI compared to the other two mouse lines. Transcriptome analysis of SCI tissue identifed transcripts that were specifically regulated in IL-1α-KO mice exclusively, including the neuronal survival factor TOX3. We confirmed by immunofluorescence that TOX3 is overexpressed by CC1+ oligodendrocytes from IL-1α-KO mice. These results suggest that oligodendrocytes from these mice would be less sensitive to cell death after injury, thus leading to sparing of spinal cord white matter and better functional recovery.