Добірка наукової літератури з теми "Prostate – Cancer – Génétique"

INTRODUCTION : Le cancer de la prostate fait partie des maladies chroniques non transmissibles qui touche essentiellement les hommes âgés de plus de 50 ans. Son incidence augmente avec l’âge et est connue pour être plus élevée chez les noirs à causes de certaines prédispositions génétiques. Les personnes atteintes sont en majorité à la retraite avec un pouvoir d’achat limité. Le but de notre étude est d’évaluer le coût de la prise en charge du cancer de la prostate en milieu hospitalier. MATERIELS ET METHODES : Nous avons effectué une étude descriptive, médico-économique auprès des patients diagnostiqués de cancer de la prostate et hospitalisés à l’Hôpital Général Idrissa Pouye en 2018. RESULTATS : Un effectif de 105 patients était inclus. La moyenne d’âge était de 70 ans et la tranche d’âge la plus représentée était celle de 60 à 69 ans avec 48%. Une hospitalisation était nécessaire pour la majorité des patients. Le mode d’admission en hospitalisation était à 100% et le mode de sorti le plus fréquent était le retour à domicile à 93% avec une durée moyenne de séjour en hospitalisation de sept jours. Il y avait 62% de patients retraités, 8% de cultivateurs et 7% de commerçants. L’adénocarcinome de la prostate était le seul type histologique retrouvé. La forme avancée de cancer de la prostate avec des métastases était de 81% contre 16% de formes localisées et 3% et de formes localement avancées. Le traitement curatif était possible chez 16% de l’effectif contre 84% de cas de traitement palliatif. En effet, huit patients ont subi une prostatectomie radicale dont deux ayant une radio-hormonothérapie complémentaire et huit autres ont eu une radio-hormonothérapie seule. Le BAC médicamenteux était indiqué chez 63 patients, la pulpectomie testiculaire chez 14 autres. La RTUP était combiné à la pulpectomie chez un patient, suivi d’un traitement hormonal chez neuf patients et suivi d’une radio-hormonothérapie chez un patient. La chimio-hormonothérapie était effectuée chez un patient. Le coût des actes de diagnostic était estimé à 28.497.000 Fcfa, celui des indications thérapeutiques à 168.149.700 Fcfa et celui des actes de suivi estimé à 3.463.900 Fcfa. Le montant annuel de la prise en charge des 105 patients était de 200.110.600 Fcfa, soit un coût moyen estimé à environ 1.905.815 Fcfa par patient et par an. CONCLUSION : Les difficultés de la prise en charge du cancer de la prostate sont en partie liées à une inaccessibilité financière des patients. La réduction de la morbidité et de la mortalité de cette pathologie pourrait passer par la vulgarisation et la mise à disposition élargie des avantages de la CMU à toutes les catégories socio-professionnelles dans les EPS mais également par la recherche génétique et la biologie moléculaire pour une meilleure précision des approches thérapeutiques.

INTRODUCTION : Le but était d’étudier le profil épidémiologique et d’évaluer la prise en charge des cancers urologiques en milieu périphérique semi-urbain sénégalais. MATERIELS ET METHODES : Etude rétrospective descriptive dans deux centres hospitaliers régionaux périphériques du Sénégal sur une période de deux ans (2013 et 2014). Ont été étudiés les paramètres épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques. RESULTATS : Cent-et-cinquante-six cas ont été enregistrés durant la période d’étude. Les cancers de prostate (61,5%) et de vessie (17,9%) prédominaient. L’âge moyen des patients était de 54 ans. Les circonstances de découverte du cancer de prostate étaient dominées par les troubles urinaires (38% des cas) et les douleurs rachidiennes dans 14%. La masse lombaire douloureuse constituait la circonstance de découverte du cancer du rein (54%) et pour les tumeurs de vessie une masse hypogastrique était retrouvée dans 34%. La cryptorchidie était associée au cancer du testicule dans 50%. La mortalité globale était de 24,3%. Par ailleurs, 26% étaient perdus de vue et 49% étaient vivants après un suivi moyen de 28 mois. CONCLUSION : Les cancers urogénitaux concernent des patients relativement jeunes comparés aux patients des séries occidentales faisant penser à l’existence de facteurs de risques génétiques et environnementaux. Le retard diagnostique considérable justifiant un traitement essentiellement palliatif et une mortalité élevée.

Le cancer de la prostate (CaP) est le plus fréquent des cancers de l'homme de plus de 50 ans et sa fréquence augmente avec l'âge. Il pose un réel problème de santé publique du fait de son incidence croissante liée au vieillissement de la population. Différentes études épidémiologiques ont observé une agrégation familiale dans 15 à 25% des cas et une prédisposition génétique de type autosomique dominant ou liée à l'X dans 5 à 10% des cas. Les aspects cliniques et évolutifs des CaP familiaux restent controversés. Objectifs : réaliser une étude épidémio-génétique du cancer de la prostate familial : (1) une analyse génétique par la recherche de gènes de modèle de transmission, (2) une étude épidémiologique de la prévalence, des cancers associés dans la généalogie, du modèle de transmission et (3) une étude clinique. Méthodologie et résultats : (1) à partir d'une collecte nationale (Etude " ProGène ") de familles avec au moins 2 cas de CaP nous avons réalisé une analyse de liaison génétique et identifié PCaP (Prédisposant au Cancer de la Prostate) en 1q42. 2-43 ; (II) à partir d'une étude généalogique systématique de 691 patients (CaP+) suivis dans 3 services d'urologie Français (CHU de Brest, Paris Saint Louis et Nancy) nous avons observé : (1) 14,2% de formes familiales et 3,6% de formes héréditaires, (2) une augmentation du risque de cancer du sein chez les apparentées du 1er degré des patients (CaP+) dans les formes familiales par rapport aux formes sporadiques et dans les formes précoces de CaP (<55 ans) par rapport aux CaP tardifs (> 75 ans), (3) un modèle de transmission autosomique dominant avec dépendance résiduelle frère-frère, (4) l'absence de particularité clinique et biologique en dehors d'un âge de survenue précoce dans les formes héréditaires. Conclusion : (1) l'identification d'un locus de prédispostion permet d'envisager le clonage d'un gène prédisposant en 1q42. 2-43 afin de proposer à terme un dépistage génétique dans les familles à risque, et d'étudier des recherches de corrélations génotype/phénotype ; (2) le modèle de transmission permet d'affiner les études de liaisons génétiques ; (3) l'absence de particularité clinique et biologique permet de préciser la prise en charge et le suivi des formes familiales qui apparaissent superposables aux formes sporadiques, hors la survenue précoce (5 à 10 ans plus tôt). Cela nous a conduit à proposer la généralisation d'un dépistage plus précoce de l'affection dans les familles à risque.

Les pathologies du vieillissement prostatique (cancer de la prostate, hyperplasie bénigne de la prostate, déficit androgénique lié à l'âge) sont fréquentes, représentant un problème de santé publique. Leur prévalence s'accroit au gré du vieillissement de la population. Si leur coïncidence épidémiologique est claire, les liens physiopathologiques les unissant restent mal connus. Grâce aux progrès de la génétique, et notamment les associations d'étude du génome entier, la quantification du risque génétique du cancer de la prostate sporadique a été documentée par la découverte de loci de susceptibilité. Néanmoins, l'utilisation de ces marqueurs en pratique courante n'a pas fait la preuve de sa rentabilité, dans le complexe débat du dépistage du cancer de la prostate. La prédisposition génétique au vieillissement pathologique bénin de la prostate, en particulier vers l'HBP, est encore très peu étudiée. De plus amples travaux sont nécessaires pour caractériser la genèse et l'évolution du vieillissement prostatique. Du point de vue du traitement, la prise en charge diagnostique du vieillissement prostatique évolue avec de nouveaux biomarqueurs. Le poids respectif de ces outils diagnostiques multiples reste à déterminer avec un triple objectif : (i) mettre en place des arbres de décision permettent de cibler les biopsies prostatiques, (ii) intégrer à la prise en charge diagnostique les pathologies bénignes comme l'HBP dont le bilan, le traitement et le suivi sont connexes à la problématique du CaP et (iii) considérer tout au long de la prise en charge les pathologies associées tel le syndrome métabolique, dans l'objectif d'une démarche multidisciplinaire.

Les objectifs de ma thèse ont été d’étudier deux mutations du domaine de liaison à l’ADN (DBD) du récepteur des androgènes (RA) détectées dans le cancer de la prostate (CaP). La mutation T575A affecte la liaison à l’ADN du RA muté et le recrutement de co-régulateurs, conduisant probablement à la formation d’un complexe d’activation transcriptionnelle distinct de celui formé par le RA sauvage. D’autre part, une insertion de 23 acides aminés entre les deux doigts de zinc du DBD, provoque un défaut de localisation nucléaire du récepteur muté (AR23) et lui confère de nouvelles propriétés cytoplasmiques. Sa localisation atypique sous forme d’agrégats au niveau des membranaire le placerait au cœur de la signalisation cellulaire à l’interface entre l’apoptose et la prolifération cellulaire. L’ensemble des ces résultats montre les différentes fonctions qui peuvent être affectées par une mutation au niveau du DBD du RA et l’impact potentiel de telles mutations sur l’évolution de CaP.

Le cancer de la prostate est devenu le cancer le plus fréquent chez l’homme dans la grande majorité des pays occidentaux. En France, pour l’année 2005, le nombre de nouveaux cas de cancer de la prostate a été estimé à plus de 62 000. Certains facteurs de risque ont été identifiés (l’âge, l’histoire familiale, l’origine ethnique) mais la composante génétique est mal évaluée. Il reste encore aujourd’hui de nombreux gènes à identifier avant de connaître les causes moléculaires du cancer de la prostate. Dans ce contexte, le but de cette thèse était la découverte de nouveaux facteurs de risque génétiques gènes du cancer de la prostate au sein d'une population caucasienne. Récemment une étude à démontré que des interactions à la surface cellulaire entre KAI1 sur les cellules tumorales et DARC le récepteur leurre à cytokine sur les cellules vasculaires adjacentes déclenchent la sénescence dans les cellules tumorales et suppriment les métastases. Dans le présent travail, nous nous sommes proposé de déterminer si le gène DARC est impliqué dans la susceptibilité du cancer de la prostate en utilisant une étude cas-témoins. Pour cela, nous avons testé l’association entre le polymorphisme D42G et le cancer de la prostate métastatique. Mais nos résultats n’ont pas plaidé en faveur d'un rôle de ce polymorphisme dans la progression du cancer de la prostate et chez les patients ayant des variants de susceptibilité du cancer de la prostate en 8q24. Dans une seconde étape, nous avons analysé des interactions synergiques entre des polymorphismes de gènes intervenant dans la voie des androgènes et oestrogènes (SRD5A2 (V89L), CYP19 (répétition TTTA), AR (répétition CAG)) avec des variations génétiques en 8q24 (rs1447295 et rs6983267). Cette étude a montré que les marqueurs en 8q24 et le polymorphisme d’un gène du métabolisme œstrogène travaillent ensemble dans la susceptibilité du cancer de la prostate. De manière intéressante, nous avons démontré que le polymorphisme de CYP19 augmente le risque d’agressivité chez les porteurs de variants en 8q24 (p< 0,0001).

En 2010, le nombre de nouveaux cas de cancers de la prostate (CaP) en France est estimé à 71600. Avec 10000 décès par an, ce cancer se situe au deuxième rang des décès par cancer chez l’homme. La dépendance des cellules cancéreuses vis-à-vis des androgènes est mise à profit dans l’hormonothérapie des CaP. La physiopathologie de l’échappement à l’hormonothérapie peut faire appel à plusieurs types de mécanismes. L’un d’eux est l’émergence de mutations au niveau du gène du récepteur des androgènes (RA) favorisant la prolifération et la survie des cellules cancéreuses en absence d’androgènes. L’expression de gènes impliqués dans les voies de signalisation de certains facteurs de croissance ou de cytokines (CXCR4, CXCL12, EGFR, HER2, HER3, ET-A, VEGFR et Wnt11) a été analysée par RT-QPCR à partir d’échantillons présentant des formes tronquées du RA. Cette étude a montré une variation significative de l’expression d’EGFR, HER2, HER3 et Wnt11. Un test fonctionnel réalisé chez la levure a été mis au point au laboratoire pour détecter les mutations du RA à partir d’échantillons de CaP, mais il est long et fastidieux. Une version plus adaptée à la détection en routine des formes tronquées du RA a été développée. Ce test a aussi été miniaturisé en plaque 96 puits pour faciliter son emploi en routine et sa sensibilité a été augmentée en utilisant 2 systèmes rapporteurs ADE2 et lacZ. La première validation du nouveau test a confirmé que cette nouvelle méthode est plus rapide et plus sensible que l’ancienne. L’objectif final est de proposer ce test comme un outil innovant permettant la détection précoce de RA tronqués dans les CaP et la détermination de sous-populations de patients
In 2010, the number of new cases of prostate cancers (PCa) is estimated at 71 600. With 10 000 deaths per year, PCa is in France the second cause of male mortality due to cancer. The dependence of cancerous cells towards androgens is taken into account in hormonal therapies against PCa. However, physiopathology of escape from hormonal therapies may involve several types of mechanisms. One is the emergence of mutations in the androgen receptor (AR) gene to promote proliferation and survival of cancer cells in the absence of androgens. Thereby, expression of genes involved in signaling pathways of growths factors or cytokines (CXCR4, CXCL12, EGFR, HER2, HER3, ET-A, VEGFR and Wnt11) was analyzed by RT-QPCR from samples presenting truncated AR variants. This study showed significant variation in the expression of EGFR, HER2, HER3 and Wnt11. A functional test realized in yeast was developed in the laboratory to detect truncated AR variants from PCa samples, but it is long and tedious. To overcome this situation, a more suitable version for routine detection of truncated AR variants was developed. This test has also been miniaturized into a 96-well plate to facilitate its routine use and its sensitivity was increased by using 2 ADE2 and lacZ reporter systems. The first validation of the new test confirmed that the new method is faster and more sensitive than the former. The final goal is to propose this test as an innovative tool for early detection of truncated AR variants in PCa and determination of subpopulations of patients

Le cancer de la prostate est la pathologie tumorale la plus fréquente aux Antilles. Notre étude a pour but d’étudier certains facteurs de risque de survenue et de récidive. Pour mener à bien cette étude, nous avons utilisé les patients inclus dans l’étude cas-témoins Karuprostate, et une cohorte de patients après prostatectomie radicale.Les principaux résultats et conclusions de ma thèse portent sur :a) L’étude des facteurs génétiques en lien avec le métabolisme des xénobiotiques dans le risque de survenue du cancer de la prostate en Guadeloupe. Le nombre exact de copies (CNV) des gènes codant pour les Glutathion S transférases GSTM1 et GSTT1 ont été déterminés chez 629 cas incidents de cancer de la prostate et 622 témoins. Les hommes présentant 2, 3 ou plus de copies de GSTT1 présentent un risque significativement augmenté de cancer de la prostate. De même les hommes avec 3, 4, 5 ou plus de copies combinant GSTM1 et GSTT1 présentent un risqué augmenté de survenue de la maladie.b) L’étude des facteurs génétiques en lien avec le métabolisme des œstrogènes dans le risque de survenue du cancer de la prostate en Guadeloupe. Cinq polymorphismes (3 SNP concernant CYP17, CYP1B1 et COMT, ainsi que de polymorphismes de taille concernant CYP19 et UGT1A1) ont été étudiés et comparés chez 498 cas incidents et 565 témoins. Les sujets présentant le génotype AA de COMT présentent un risque significativement diminué de survenue du cancer la prostate. Aucune association significative n’a été retrouvée avec les autres polymorphismes étudiés. Une étude portant sur 150 cas incidents de cancer de la prostate et 150 témoins issus d’une population du Congo-Zaïre a fait l’objet de ces mêmes génotypages avec les mêmes résultats.c) L’influence des expositions environnementales à des polluants persistants présentant des propriétés hormonales sur la récidive biologique de cancer de la prostate après prostatectomie radicale. Les concentrations plasmatiques en chlordécone, DDE (principal métabolite du DDT) et en PCBs ont été mesurés chez 340 sujets porteurs d’un cancer de la prostate ayant subi une prostatectomie radicale. L’exposition (préopératoire) au chlordécone a été retrouvée associé à une augmentation significative du risque de récidive biologique. A l’inverse, les concentrations croissantes en DDE ont été retrouvées associées à une diminution significative du risque de récidive biologique. Aucune association n’a été retrouvée entre l’exposition au PCB153 et la récidive de la maladie.d) Les facteurs de risque de récidive de cancer de la prostate clinique et histologique ont été étudiés sur 964 patients qui ont bénéficié d’une prostatectomie radicale avec un suivi média de 4,8 ans. Le diabète, le PSA, le stade clinique avancé, le score de Gleason élevé, un pourcentage de biopsie de prostate élevé, le stade pathologique avancé, la présence de marge positive sont des facteurs prédictifs de récidive biologique après prostatectomie radicale. Nos résultats montrent que la survenue et la récidive du cancer de la prostate sont sous l’influence des facteurs génétiques et environnementaux. Le contexte génétique et environnemental spécifique à la Guadeloupe expliquerait en partie la forte incidence du cancer de la prostate.Par ailleurs, d’autres travaux intégreront d’autres gènes dans le futur. Le projet ambitieux à venir est la création d’une cohorte prospective de tous les patients atteints d’un cancer de la prostate tout stade confondu
Prostate cancer is the most common tumor pathology in West Indies. Our study aims to study risk factors of occurrence and recurrence.To carry out this study, we used the patients included in the case-control study called Karuprostate and a cohort of patients after radical prostatectomy.The main results and conclusions of my work are:a) The study of genetic factors related to the metabolism of xenobiotics and the risk of prostate cancer occurrence in Guadeloupe. The exact number (CNV) gene encoding the glutathione S transferases GSTT1 and GSTM1 were determined in 629 incident cases of prostate cancer and 622 controls. Men having 2, 3 or more copies of GSTT1 have a significantly increased risk of prostate cancer. Similarly men with 3, 4, 5 or more copies of GSTM1 and GSTT1 combined have an increased risk of disease occurrence.b) The study of genetic factors related to estrogen metabolism and the risk of prostate cancer occurrence in Guadeloupe. Five polymorphisms (SNP 3 on CYP17, CYP1B1 and COMT as well as size and UGT1A1 polymorphisms on CYP19) were studied and compared in 498 incident cases and 565 controls. Individuals with the AA genotype COMT have a significantly decreased risk of prostate cancer occurrence. No significant association was found with other studied polymorphisms. A study of 150 incident cases of prostate cancer and 150 controls from a population of Congo-Zaire was the subject of these same genotyping, with the same results.c) The influence of environmental exposure to persistent pollutants with hormonal properties of biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. The plasma concentrations of chlordecone, DDE (the main metabolite of DDT) and PCBs were measured in 340 subjects with prostate cancer who underwent radical prostatectomy. The exhibition (preoperative) to chlordecone was found associated with a significant increased risk of biochemical recurrence. Conversely, the increasing concentrations of DDE were found associated with a significantly decreased risk of biochemical recurrence. No association was found between exposure to PCB153 and recurrence of the disease.d) The clinical and histological risk factors of recurrence of prostate cancer were studied in 964 patients who underwent radical prostatectomy with a médian follow-up of 4.8 years. Diabetes, PSA, advanced clinical stage, high Gleason score, a high percentage of prostate biopsy, advanced pathological stage, the presence of positive margins are predictors of biochemical recurrence after radical prostatectomy.Our results show that the occurrence and recurrence of prostate cancer are Under influence of genetic and environmental factors. The specific genetic and environmental context in Guadeloupe may partly explain the high incidence of prostate cancer.In addition, further work will incorporate other genes in the future. The next ambitious project is the creation of a prospective cohort of all patients with all prostate cancer stages

Des mutations non-sens conduisant à la perte partielle ou totale de la région carboxy-terminale du récepteur des androgènes (RA) sont fréquemment détectées dans les cancers de la prostate (CaPs) localisés et les CaPs métastatiques en échappement hormonal. Par la formation d’un complexe d’activation transcriptionnelle différent due à une distribution intranucléaire et à un recrutement de cofacteurs particuliers, un de ces RA, le RA Q640X, exerce des activités transcriptionnelles différentes de celles du RA sauvage. Le RA Q640X conduit aussi à une interconnexion avec des facteurs de transcription comme AP-1 et NFAT. De plus, l’expression du RA Q640X dans les cellules cancéreuses prostatiques conduit à la sécrétion de facteurs paracrines induisant à distance l’activation du RA des cellules voisines, et ce en absence d’hormone. Toutes ces données mettent en évidence un nouveau mécanisme de coopération clonale au cours de la progression du CaP au cours de l’échappement hormonal.

Dans le cancer de la prostate, la présence de gènes de fusion, issus de remaniementschromosomiques TMPRSS2:ERG dans plus de 50% des cas, aboutit à une dérégulation dutranscriptome prostatique. Le récepteur aux androgènes (AR), membre de la famille desrécepteurs nucléaires, reste toutefois l’acteur majeur de l’évolution du cancer de la prostate.Notre objectif est d’identifier des gènes pouvant avoir un rôle dans l’évolution du cancerde la prostate, en lien avec la fusion TMPRSS2:ERG et AR.Par une analyse transcriptomique, à partir d’un modèle de surexpression de la fusionTMPRSS2:ERG dans une lignée de cellules tumorales prostatiques humaines (PC3c) capablesd'induire des lésions osseuses in vivo, nous avons identifié deux gènes régulés par la fusionparmi lesquels Plexine A2 (PLXNA2), déjà décrit par l’équipe (Tian et al. Oncogene.2014), etégalement Fascine-1 (FSCN1) codant pour une protéine qui permet de regrouper les filamentsd’actine et impliqué dans les phénomènes de migration et invasion tumorale grâce à laformation d’invadopodes. Nous avons recherché d’une part les partenaires fonctionnels dePLXNA2 en réalisant une étude in silico grâce au logiciel Ingenuity Pathway Analysis®, etavons identifié Neuropiline 1 (NRP1) comme potentiellement dérégulé par la fusion. D’autrepart nous avons évalué l’implication de FSCN1, associé à l’évolution de plusieurs cancers maisencore peu connu dans le cancer de la prostate.Pour chaque gène sélectionné nous avons déterminé, pour la validation clinique, leurexpression dans des échantillons humains de cancers de la prostate primitifs, également enanalysant des données de cohortes publiées et en suivant l’expression in vivo parimmunohistochimie dans des cancers avancés. D’autre part nous avons étudié leur rôlefonctionnel in vitro, dans des modèles cellulaires hormono-indépendants et neuroendocrines.Enfin, nous avons réalisé une analyse bioinformatique et recherché dans les données de ChIPseq-ERG et -AR publiées, l’existence de la fixation des facteurs ERG ou AR sur les 2 gènesNRP1 puis FSCN1. Une fois identifiée, nous avons réalisé des expériences de ChIP in vitro àpartir des modèles cellulaires dont nous disposons et nous avons mis en évidence la régulationdirecte de NRP1 puis de FSCN1 par AR.L’ensemble de nos résultats met en évidence NRP1 et FSCN1 comme gènes répriméspar AR, qui se ré-expriment en phase de résistance à la castration et acteurs potentiels de ladifférenciation neuroendocrine lorsque le niveau d’AR est bas ou inactif. Leur régulation par lafusion TMPRSS2:ERG et les mécanismes précis, en lien avec AR et ses cofacteurs restent àdémontrer. Ces deux gènes pourraient toutefois jouer un rôle dans les mécanismes derésistances aux hormonothérapies, et constituer à l’avenir des cibles thérapeutiques
The presence of fusion genes, resulting from TMPRSS2:ERG chromosomalrearrangements in more than 50% of cases, leads to deregulation of the prostate cancertranscriptome. Androgen receptor (AR), a member of the nuclear receptor family, remains themajor actor in the development of prostate cancer.Our objective is to identify genes that may be involved in the evolution of prostate cancer, in relation to the TMPRSS2:ERG fusion and AR.Using a transcriptomic analysis, derived from a PC3c prostate tumour cells line model over expressing TMPRSS2:ERG fusion, we have identified two genes regulated by the fusion:Plexin A2 (PLXNA2), already described in the literature by the team (Tian et al. Oncogene.2014), and also Fascin-1 (FSCN1) coding for a protein that groups actin filaments together and isinvolved in migration and tumour invasion phenomena through invadopods formation. Wesearched for functional partners of PLXNA2, performing an in silico study with Ingenuity Pathway Analysis® software, and have identified Neuropilin-1 (NRP1) as a potentially deregulated gene by fusion. On the other hand, we have evaluated the involvement of FSCN1,associated with the evolution of several cancers but poorly known in prostate cancer.For each selected gene, we have determined, for clinical validation, their expression inhuman samples of primary prostate cancers, also by analyzing published cohort data andmonitoring their expression in vivo by immunohistochemistry in advanced cancers. We havealso studied their functional role in vitro, in hormone-independent and neuroendocrine cellmodels. Finally, we performed a bioinformatics analysis and searched in the published ChIPseq-ERG and -AR data, the existence of ERG or AR factor binding on the 2 genes NRP1 andFSCN1. Once identified, we have performed in vitro ChIP experiments using the availablecellular models and we have demonstrated the direct regulation of NRP1 and FSCN1 by AR.Together, our results highlight NRP1 and FSCN1 as genes repressed by AR, which arere-expressed in the phase of resistance to castration and are potential actors of neuroendocrinedifferentiation when the level of AR is low or inactive. Their regulation by the TMPRSS2:ERGfusion and its precise mechanisms, in relation to AR and co-factors, need to be furtherdemonstrated. However, these two genes could play a role in the mechanisms of resistance tohormone-based therapies such as androgenic deprivation or selective competitive silentantagonist of AR, and could constitute therapeutic targets in the future

Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès masculins par cancer dans les pays industrialisés. PTEN est le gène suppresseur de tumeur le plus souvent muté ou délété dans les cancers de la prostate. Notre étude montre que la perte de Pten induit la prolifération des PEC menant à la formation de PIN. L’hyperprolifération des PEC engendre une réponse de dommages à l’ADN suivie de l’entrée en sénescence des PEC. Des études épidémiologiques ont montré que de faibles taux de Vitamine D sont associés à des cancers agressifs. Nos résultats montrent que Vdr et le Gemini-72, un analogue hypocalcémique de la Vitamine D, a des activités anti-inflammatoires et anti-prolifératives pendant la formation des PIN. De plus, le Gemini-72 induit l’apoptose des PEC sénescentes, module la réponse immunitaire et ainsi réduit le nombre de PIN de haut grade et la réaction stromale. Ainsi, notre étude démontre l’importance de l’axe Vitamine D/VDR dans la carcinogenèse prostatique
Prostate cancer is the 2nd leading cause of cancer-related deaths in males of western societies. Mutations or deletion of the PTEN locus are common in prostate cancer, and are associated with metastasis and resistance to therapeutic castration. Our results show that Pten-loss induces the proliferation of PEC leading to the formation of PIN. The hyperproliferation of PEC induces DDR followed by senescence entry of PEC. Epidemiological studies highlighted that low Vitamin D levels correlate with aggressive prostate cancer. We show that Vdr and Gemini-72, an hypocalcemic Vitamin D analog, have anti-proliferative and anti-inflammatory activities during PIN formation. Moreover, the Gemini-72 induces apoptosis in senescent cells, modulates the immune response and consequently decreases the number of High Grade PIN and reduces the stromal reaction. Thus, our study demonstrate the major role of Vitamin D signaling in prostate carcinogenesis