Дисертації з теми "Progénitures"

L'obésité est une pathologie caractérisée par une accumulation excessive de tissu adipeux blanc (TA) et des dysfonctions du TA qui sont généralement accompagnées de comorbidités comme le diabète de type II (DT2). De plus, les altérations du TA sont liées à un profond remodelage pathologique notamment caractérisé par de la fibrose dans les stades les plus avancés. Notre équipe a montré que les progéniteurs CD9+ du TA sont la principale source de fibrose dans le TA dans des conditions obésogènes. La prise en charge de l'obésité repose sur la perte de masse grasse afin de réduire les comorbidités. Cependant, bien que la perte de poids permette généralement une amélioration des comorbidités, il existe une variabilité entre les patients dans l'amplitude de la perte de poids ou dans les améliorations métaboliques. Différentes évidences suggèrent que les altérations du TA, en particulier la fibrose, pourraient influer sur cette variabilité. Dans ce contexte, notre hypothèse est que la fibrose du TA serait un facteur limitant la perte de masse grasse et les améliorations métaboliques et pourrait accélérer la détérioration métabolique en cas de nouvelle obésité. Ainsi, mes objectifs de thèse ont été : (1) D'évaluer les conséquences histologiques et fonctionnelles des variations pondérales sur le TA en me concentrant les progéniteurs CD9+ ; (2) De cibler pharmacologiquement ces progéniteurs pour tenter de réduire la fibrose du TA ; (3) D'identifier de nouvelles cibles d'action anti-fibrotiques dans des conditions de perte de poids. L'accumulation de progéniteurs CD9+ dans le TA viscéral est positivement corrélée aux dépôts de fibrose, à l'intolérance au glucose et au mauvais contrôle glycémique chez l'Homme en situation d'obésité. Ces progéniteurs sont aussi associés à un défaut d'amélioration du DT2 et de perte de masse grasse après une chirurgie bariatrique. De façon intéressante, le ciblage pharmacologique de ces cellules améliore le contrôle glycémique des animaux obèses et bloque la progression de la fibrose du TA dans des conditions obésogènes. Au cours de la perte de poids, bien qu'une amélioration métabolique globale soit observée chez les animaux anciennement obèses, de manière surprenante, nous n'observons pas d'amélioration du remodelage histo-pathologique et des fonctions adipocytaires dans le TA épididymal des souris. Les progéniteurs CD9+ s'accumulent dans le TA au cours de l'obésité et persistent dans la perte de poids mais dans un état inactivé. Une ré-exposition à un régime gras chez ces souris anciennement obèses accélère et accentue les détériorations métaboliques ce qui pourrait résulter de la persistance des progéniteurs. Étonnamment, l'utilisation d'anti-fibrotiques classiques actifs dans des conditions d'obésité s'avère inefficace en perte de poids dans notre modèle d'étude. Les mécanismes régissant la progression de la fibrose dans la perte de poids pourraient donc différer de ceux opérant pendant l'obésité. En effet, la fibrose s'établissant au cours de la perte de poids semblerait liée à des défauts dans les mécanismes de dégradation des collagènes par les macrophages et les progéniteurs, en lien avec des altérations de la fonction lysosomale. Bien que la perte de poids soit métaboliquement favorable, elle ne permet pas d'améliorer les fonctions ni l'histologie du TA détériorées au moment de l'obésité. Ainsi, favoriser l'inactivation et/ou l'élimination des progéniteurs CD9+ dans l'obésité pourrait représenter une piste intéressante dans l'amélioration histo-fonctionnelle du TA. En outre, mieux comprendre les altérations des mécanismes de dégradation des collagènes dans la perte de poids permettrait de promouvoir la dégradation et la résolution de la fibrose dans la perte de poids. Cela pourrait permettre de maximiser la réponse à la perte de poids et de prévenir des risques métaboliques d'une nouvelle obésité
Obesity is a pathology characterized by an excessive accumulation of white adipose tissue (WAT) and dysfunctions of the WAT, which are generally accompanied by comorbidities such as type 2 diabetes (T2D). Furthermore, WAT alterations are linked to profound pathological remodeling, notably characterized by fibrosis in the most advanced stages. Our team has shown that CD9+ progenitors are the primary source of fibrosis in WAT under obesogenic conditions. The management of obesity relies on fat mass reduction to reduce comorbidities. However, although weight loss generally leads to improvements in comorbidities, there is variability among patients in the extent of weight loss and metabolic improvements. Various evidences suggest that WAT alterations, particularly fibrosis, could influence this variability. In this context, our hypothesis is that WAT fibrosis could limit fat mass loss and metabolic improvements and accelerate metabolic deterioration in the case of new obesity. Thus, my thesis objectives were: (1) To evaluate the histological and functional consequences of weight variations on WAT, focusing on CD9+ progenitors; (2) To pharmacologically target these progenitors to attempt to reduce WAT fibrosis; (3) To identify new anti-fibrotic targets under weight loss conditions. The accumulation of CD9+ progenitors in visceral WAT is positively correlated with fibrosis deposits, glucose intolerance, and poor glycemic control in humans with obesity. These progenitors are also associated with a lack of improvement in T2D and fat mass loss after bariatric surgery. Interestingly, the pharmacological targeting of these cells improves glycemic control in obese animals and inhibits the progression of WAT fibrosis under obesogenic conditions. During weight loss, although overall metabolic improvement is observed in formerly obese animals, surprisingly, we do not observe improvement in histo-pathological remodeling and adipocyte functions in the epididymal WAT of mice. CD9+ progenitors accumulate in WAT during obesity and persist during weight loss but in an inactive state. Re-exposure to a high-fat diet in these formerly obese mice accelerates and exacerbates metabolic deteriorations, which could result from the persistence of the progenitors. Surprisingly, the use of classic anti-fibrotic agents effective under obesity conditions proves ineffective during weight loss in our study model. The mechanisms governing fibrosis progression during weight loss could thus differ from those operating during obesity. Indeed, fibrosis established during weight loss seems to be linked to defects in collagen degradation mechanisms by macrophages and progenitors, related to lysosomal function alterations.Although weight loss is metabolically favorable, it does not improve the functions or histology of WAT deteriorated during obesity. Therefore, promoting the inactivation and/or elimination of CD9+ progenitors in obesity could represent an interesting avenue for improving the histo-functional state of WAT. Furthermore, better understanding the alterations in collagen degradation mechanisms during weight loss could promote the degradation and resolution of fibrosis during weight loss. This could maximize the response to weight loss and prevent the metabolic risks of new obesity

Bien que le streptocoque de groupe B (SGB) soit une des bactéries les plus fréquentes au cours de la grossesse, l’impact de l’inflammation maternelle induite par le SGB sur le cerveau en développement n'a jamais été étudié. Selon notre hypothèse, l’activation immunitaire maternelle relevant de la présence du SGB en fin de grossesse joue un rôle dans la genèse des dommages cérébraux périnataux et des troubles neurodéveloppementaux qui en découlent, par exemple l’autisme. D'ailleurs, la génétique ne permet d'expliquer qu'environ 10 à 20% des cas d'autisme. De plus en plus d'études épidémiologiques tendent à montrer que les facteurs environnementaux sont aussi à considérer dans les origines de l’autisme. Nos résultats, issus d'un nouveau modèle animal pré-clinique d'inflammation maternelle induite chez le rat par le SGB, montrent des dommages à la fois placentaires et cérébraux ainsi que des troubles comportementaux dans la progéniture. Contrairement aux résultats obtenus à l’aide d'autres modèles d'inflammation prénatale induite par des bactéries Gram négatives (agissant principalement via le Toll-like receptor (TLR)-4) ou par des composants viraux (TLR-3), l’inflammation maternelle induite par la bactérie Gram positive (TLR-2) SGB entraîne un patron distinctif de chorioamnionite et de lésions cérébrales. Une dysmyélinisation sous-corticale est observée dans le prosencéphale mais toutefois, il n'y a aucune prolifération des cellules gliales. Des traits comportementaux associés à l’autisme, notamment des déficits de la communication et de la socialisation, ont été remarqués dans la progéniture exposée au SGB. Cette combinaison de traits associés à l’autisme est présente seulement chez les mâles. Nos résultats montrent pour la première fois que la réponse inflammatoire maternofoetale au SGB joue un rôle dans l’induction de lésions placentaires et cérébrales, et récapitule plusieurs caractéristiques cardinales de l’autisme chez l’humain telle que la susceptibilité liée au genre, la dysconnectivité cérébrale ainsi que plusieurs traits comportementaux typiques. Cela demeure un défi de modéliser les troubles du spectre autistique, cependant, ces résultats appuient les théories selon lesquelles, au-delà de l’influence génétique, les facteurs environnementaux jouent un rôle dans l’autisme et sa prévalence selon le genre.

Il s'agit d'un travail de recherche qui est venu comme réponse à un besoin de travail clinique repéré dans le suivi de plusieurs jeunes adolescents de provenances diverses et manifestant une forme de "mutisme électif". Leur refus de parler sur le fauteuil du psychologue posait une difficulté dans les consultations. Nous avons donc créé un dispositif de médiation composé d'un jeu vidéo de simulation de vie et d'un génogramme fictif. Nous tentons de démontrer qu'il est possible de retrouver une symbolisation verbale chez les jeunes en question sans avoir recours à la version réelle de leurs histoires familiales à l'origine de la difficulté. La création fictive et le travail relationnel avec le psychologue peuvent être suffisants. Les théories sur la symbolisation, la subjectivation et la psychanalyse transgénérationnelle sont au cœur des notions qui nous ont permis de comprendre et de conceptualiser les processus mis en jeu
This entails a research project which arose in response to a need in clinical work with several young adolescents from diverse backgrounds exhibiting “selective mutism”. Their refusal to speak on the psychologist's couch posed a challenge in therapy. We therefore created a mediation apparatus composed of a life simulation video game and a fictional genogram. We attempted to demonstrate that the teenagers in question can recover verbal symbolization not requiring access to the real version of their family histories which are at the root of the problem. Fictional creativity and the interpersonal work with the psychologist can suffice. Theories on symbolism and subjectivation as well as trans-generational psychoanalysis are at the heart of the notions which allowed us to understand and to conceptualize the process we put in practice

Un déficit énergétique en fin de gestation peut avoir des conséquences pathologiques pour la mère. De plus, la croissance et le métabolisme fœtaux peuvent être altérés, entraînant des adaptations physiologiques irréversibles chez la descendance. On parle alors de programmation fœtale. Chez des chèvres, une restriction alimentaire pendant le dernier tiers de gestation a entraîné une diminution de leur prise de poids et une augmentation de la mobilisation de leurs réserves corporelles et du temps passé à chercher leur nourriture. Entre la naissance et 10 semaines, le métabolisme des chevreaux issus des chèvres restreintes a été peu modifié. Ces chevreaux, plus petits et plus légers à la naissance, ont rattrapé leur retard de croissance dès la semaine suivante mais étaient moins gras que les témoins. Aucune modification de leur comportement alimentaire et de leur réactivité émotionnelle n'a été observée. Une interaction entre le sexe de la progéniture et la restriction maternelle n'a pas été systématiquement démontrée. Sur une période de deux ans, les femelles issues des chèvres restreintes sont restées plus légères et avaient un état corporel réduit par rapport aux témoins. La réactivité de leur axe corticotrope était augmentée, sans modification de leur réactivité émotionnelle. A 12 et 21 mois, leur ingestion spontanée était plus élevée que celle des animaux témoins. Les effets d'une restriction maternelle pendant la gestation observés à la naissance chez les jeunes chevreaux disparaissent rapidement. Des modifications du comportement alimentaire apparaissent cependant à l'âge adulte.

Chez l'homme, certaines modifications telles que l'hyperémotivité, les troubles du sommeil, le retard de développement neurologique chez l'enfant peuvent être engendrés suite à une période de stress maternel pendant la grossesse. Les recherches que nous avons entreprises ont permis de préciser les conséquences engendrées par un stress émotionnel de type écologique, la mise en présence d'un chat de façon ponctuelle, au cours de la gestation, sur la descendance mais également sur le comportement maternel. Les effets du stress prénatal ont été mesurés dans plusieurs expériences dans lesquelles nous avons fait varier le jour du stress (10ème jour : moment de la formation du tube neural ou 14ème jour : moment de la différentiation nerveuse) et l'intensité du stress (aigue͏̈ ou répétée). Les résultats et les comparaisons statistiques ont montré que : la mise en présence d'un chat à proximité de la rate gestante produit une réponse physiologique (taux de corticostérone) qui présente les caractéristiques du stress. Le stress prénatal, quel qu'il soit, a des effets délétères sur le comportement maternel. Les petits prénatalement stressés ont un fort taux de mortalité et une lente évolution pondérale. Ils montrent également un développement plus lent et cela de façon plus flagrante pour les petits nés de mères stressées de façon aigue͏̈ au 10ème jour de gestation. Le stress prénatal à un moment ponctuel de la gestation (10ème ou 14ème jour), qu'il soit aigu ou répété n'engendre pas d'effet sur l'anxiété de trait. Par contre, il engendre des effets sur l'anxiété d'état pour les animaux stressés au 10ème jour de façon aigue͏̈ et pour les animaux stressés au 14ème jour de façon répétée. Le stress prénatal entraîne des modifications dans le comportement social des animaux qui semblent moins agressifs ou plus soumis et ceci de façon plus flagrante pour les animaux nés de mères stressées de façon répétée. Toutes ces études montrent bien qu'un stress prénatal appliqué à un jour donné de la gestation influence le développement des fonctions cognitives des jeunes.

L’objectif de cette thèse a été d’étudier le rôle du sélénium (Se) dans l’alimentation des géniteurs de truites arc-en-ciel et leur progéniture (génération F1). Les aliments à base d’ingrédients végétaux ont été supplémentés avec 0,3 ppm de Se apporté sous forme inorganique (sélénite de sodium) ou organique (hydroxy-sélénomethionine, OH-SeMet). Le Se, plus particulièrement la forme organique, dans l’alimentation des géniteurs a amélioré les performances de reproduction et augmenté les teneurs corporelles en Se de la progéniture avant le premier repas. Chez la progéniture F1, la distribution tissulaire du Se a été affectée à la fois par le Se présent dans l’aliment des géniteurs et celui des alevins. L’OH-SeMet a amélioré nettement la teneur en Se du muscle alors que le sélénite de sodium de l’aliment des alevins a augmenté le teneur en Se du foie. A court terme, les défenses anti-oxydantes avec notamment la glutathion peroxydase (GPx) ont été stimulées par la supplémentation en OH-SeMet des géniteurs, même si une diminution du rapport glutathion réduit/glutathion oxydé a également été notée. Nous avons pu montrer que la supplémentation en Se des géniteurs pouvait entraîner des modifications à long terme du métabolisme du glutathion qui ont persisté après le début de l’alimentation exogène. Une moins bonne résistance au stress hypoxique a été observée chez les alevins issus des géniteurs nourris avec des régimes supplémentés en Se, alors que la supplémentation en Se dans l’alimentation des alevins a amélioré la résistance au stress. L’effet antagoniste entre l’apport en Se par l’aliment ou les parents sur la GPx et les défenses anti-oxydantes pourrait être lié à une programmation nutritionnelle où soit la progéniture issue du lot contrôle compenserait les faibles niveaux alimentaires de Se, soit la progéniture issue des groupes supplémentés en Se serait moins tolérante aux faibles niveaux alimentaires en Se. Des modifications épigénétiques pourraient être à l’origine de cette programmation nutritionnelle et, en effet, nous avons montré que le niveau de méthylation de l’ADN du foie des alevins émergents était sensible à la composition en Se du régime des géniteurs, à la fois en terme de teneur et de forme. Les gènes identifiés dans cette étude indiquent que plusieurs voies métaboliques pourraient être affectées par l’alimentation en Se des géniteurs. L’ensemble de ce travail a mis en évidence des modifications à court et long terme de différentes voies métaboliques incluant les défenses anti-oxydantes par le Se d’origine parentale ou alimentaire chez les alevins de truite en interaction avec la teneur en oxygène dissous de l’eau ce qui devrait permettre à terme d’améliorer la formulation des nouveaux aliments piscicoles pour les stades géniteurs et alevins
Selenium (Se) nutrition in rainbow trout broodstock and their F1 progeny fed plant-based diets was studied. The diets were unsupplemented or added with 0.3 ppm Se as inorganic (sodium selenite) or organic (hydroxy-selenomethionine, OH-SeMet). Parental Se, especially as organic form, improved reproduction performance and increased body Se levels in the progeny before first feeding. In the F1 progeny, tissue Se distribution was modified pending on parental and dietary Se level and form. OH-SeMet efficiently raised muscle Se content, but the direct sodium selenite feeding resulted in higher liver Se levels. In short-term the antioxidant system including glutathione peroxidase (GPx) was supported by parental OH-SeMet, even if a decreased ratio of reduced to oxidized glutathione was also noticed. We found that parental Se can cause long-term modifications in the glutathione metabolism that even persist after the beginning of exogenous feeding. Fingerling showed lower stress tolerance towards hypoxia when originating from parents fed Se-supplemented diets, but direct Se feeding increased stress resistance. The contrary effect observed between direct and parental Se nutrition on the GPx and antioxidant system might relate to a nutritional programming effect, where either the progeny of the control group compensated the low dietary Se levels or the fry originating from Se-supplemented groups was less tolerant towards low dietary Se levels. Epigenetic modifications can underlay nutritional programming effects and indeed we found that the liver DNA methylation pattern at swim-up fry stage was sensitive towards the parental Se regime in terms of both Se level and form. Genes identified in the study point towards several metabolic pathways that might be affected by parental Se nutrition. Overall, this work highlighted modifications in short and long term of different metabolic pathways including antioxidant system by parental and dietary Se in rainbow trout fry in interaction with dissolved oxygen levels, which could allow further optimization of new feed formulations for broodstock and fry stages

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015
Cette étude a pour objectif de déterminer les impacts de la l’anémie ferriprive (AF) modérée durant la gestation et la lactation, sur les fonctions neurophysiologiques des voies auditives, ainsi que sur les fonctions métaboliques de la progéniture du cochon d’Inde (Cavia porcellus). Elle s’articule selon 2 volets d’études distincts (protocoles 1 et 2), basés tant sur la composition en fer des diètes, que sur la nature des acides gras (AG) qui les composent. Ainsi, les diètes du 1er protocole sont soit suffisantes en fer (SF : 144 mg / Kg), soit déficientes en ce dernier (DF : 11,7 mg / Kg), mais toutes deux exemptes d’AG polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) et présentant un ratio n-6:n-3 de 59:1. Dans le 2ème protocole, les diètes sont également SF (146 mg / Kg) ou DF (12,7 mg / Kg), mais intègrent des AGPI-LC et présentent un ratio n-6:n-3 de 11:1, afin de mimer un profil d’AG proche de celui de la diète nord-américaine. La terminologie « +AGPI » (SF+AGPI et DF+AGPI) reflétera cette diète. Les mères cobayes ont reçu leur alimentation respective durant les périodes d’habituation, reproduction, gestation et jusqu’au jour post-natal (JPN) 9. Les nouveau-nés ont été sevrés au JPN9 avec leur diète contrôle respective. Les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (PEATC) et les prélèvements de tissus ont eu lieu au JPN24, moment où le statut hématologique des cobayes était restauré. Les PEATC des fratries DF ont présenté de profondes altérations auditives périphériques, caractérisées par une perte d’audition de type neurosensorielle (affectant particulièrement les basses fréquences), associée à un retard dans la vélocité de conduction du nerf auditif et à une sur-stimulation neurale (hyperacousie, chez les femelles uniquement). Parallèlement, l’expression cérébrale de la Δ6-désaturase, et les niveaux de cyclo-oxygénase II (COX II) et de prostaglandines (PG) étaient inchangés par rapport aux fratries SF. Au niveau central (Encephalum), une incorporation importante d’AG (essentiellement sous forme d’AGPI n-6) était caractérisée au sein des phospholipides (PL) des fratries DF. Chez ces derniers, une élévation marquée des AG totaux, saturés, monoinsaturés et AGPI n-6 plasmatiques était parallèlement caractérisée. Au sein du 2ème protocole, les fratries DF+AGPI et SF+AGPI ne présentaient pas de différence dans les temps de transmission périphérique (nerf auditif) et plus centrale (tronc cérébral), ainsi qu’au niveau de la synchronisation neurale. Malgré une similarité avec les fratries SF+AGPI dans l’acuité auditive, une forte proportion de perte d’audition neurosensorielle s’illustrait parmi le groupe DF+AGPI. Au sein de ce dernier, l’ARNm encéphalique de la Δ6-désaturase présentait une tendance à la diminution et seule la concentration en PGE2 était significativement réduite. Parallèlement, les AG des différents PL du cerveau apparaissaient faiblement affectés, alors que les concentrations érythrocytaires en AG totaux, AGS, AGPI-LC n-3 (dont l’ADH) étaient réduites. Les AG hépatiques ne subissaient aucun changement. En dépit de la réplétion en fer, ces études révèlent que la magnitude des effets de la DF gestationnelle sur les altérations neurophysiologiques et biochimiques chez la progéniture est étroitement liée au métabolisme lipidique. Les variations dans le profil en AGPI-LC des diètes DF peuvent induire des altérations particulièrement marquées au niveau des organes sensoriels périphériques chez la progéniture. Les mécanismes mis en jeu, ainsi que leurs incidences au niveau central restent à déterminer.
This research aims to determine the impacts of a moderate iron deficiency anæmia (IDA) during gestation and lactation on neurophysiological functions of the auditory pathways, as well as metabolic functions of the offspring in the guinea pig (Cavia porcellus). This thesis consists of 2 distinct studies (protocols 1 and 2), based on both the content of iron and the nature of the fatty acids (FA) in the diets. Thus, the diets of the 1st protocol are iron sufficient (IS: 144 mg / kg) or iron deficient (IDA: 11.7 mg / kg), but both are devoid of long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) and have a ratio of n-6:n-3 equivalent to 59:1. In the 2nd protocol, diets are also IS (146 mg / kg) or IDA (12.7 mg / kg), but contain LC-PUFA and have a n-6:n-3 ratio of 11:1, in order to mimic a FA profile close from the one of the Northern-American diet. The « +PUFA » terminology (SF+PUFA and IDA+PUFA) will reflect this diet. Guinea pig dams received their respective diet during the periods of habituation, reproduction, gestation and until postnatal day (PNd) 9. Offspring were weaned at post-natal day (PNd) 9 with their respective control diet. Auditory brainstem response (ABR) and tissue samples took place at PNd24, a time point indicating when the hæmatological status of guinea pigs was restored. The ABR from IDA siblings showed profound peripheral auditory impairments, characterized by a sensorineural hearing loss type (particularly affecting the low frequencies), associated with a delay in the conduction velocity of the auditory nerve and increased neural stimulation (hyperacusis, in females only). Furthermore, brain expression of the Δ6-desaturase, and cyclooxygenase II (COX II) and prostaglandins (PG) levels were unchanged compared with siblings IS. At the central level (Encephalum), a significant FA incorporation (mainly in the form of n-6 PUFA) was characterized in phospholipids (PL) from IDA siblings. In the latter, a marked plasma elevation of total, saturated, monounsaturated FA and n-6 PUFA was characterized in parallel. In the second protocol, siblings IDA+PUFA and SF+PUFA showed no difference in peripheral (auditory nerve) and central (brainstem) transmission times, and in the neural synchronization. Despite a similarity with IS+PUFA siblings’ auditory acuity, a large proportion of sensorineural hearing loss was noted in the IDA+PUFA group. Within the latter, the brain Δ6-desaturase mRNA showed a trend to be decreased and only the PGE2 concentration was significantly reduced. Furthermore, FA from different brain PL appeared weakly affected, whereas concentrations of total FA, saturated FA (SFA), n-3 LC-PUFA (including docosahexænoic acid, DHA) in erythrocytes were reduced. Liver FA underwent no change. Despite iron repletion, these studies show that the magnitude in the impact of a gestational IDA on neurophysiological and biochemical alterations of offspring is closely related to their lipid metabolism. Changes in the offspring’s LC-PUFA profile following the gestational IDA diets may induce alterations particularly marked in their peripheral sensory organs. The mechanisms involved and their impact at the central level remain to be determined.

L’alimentation maternelle conditionne la santé métabolique et cardiovasculaire de la progéniture, mais l’impact sur les systèmes sensoriels reste peu étudié. L’olfaction joue un rôle comportemental crucial pour l’évitement des dangers et pour la prise alimentaire. Dès le plus jeune âge, les odeurs participent à l’établissement des préférences alimentaires, qui influencent les habitudes alimentaires de l’adulte. Le système olfactif repose sur le fonctionnement de neurones qui se développent pendant la vie embryonnaire, continuent leur maturation après la naissance et sont continuellement régénérés au cours de la vie. Ces neurones sont en permanence modulés par les facteurs métaboliques. Les patients atteints de troubles métaboliques ont plus de risques de présenter des altérations de la perception des odeurs, et l’exposition à une alimentation de type obésogène ou diabétogène induit des perturbations olfactives chez le rongeur.Le but de cette thèse était d’explorer les effets d’une exposition périnatale au gras et au sucre, à travers l’alimentation maternelle pendant les périodes de préconception, gestation et lactation, sur la physiologie olfactive de souris juvéniles.L’alimentation grasse et sucrée (high-fat high-sucrose, HFHS) a modifié la composition lipidique du lait maternel. La caractérisation métabolique des petits a révélé un surpoids, un excès de masse grasse épididymaire et une hyperleptinémie chez les petits provenant d'une mère sous alimentation HFHS. Les capacités olfactives évaluées lors d'un test de nourriture enfouie et par mesure du comportement de flairage induit par les odeurs étaient altérées chez les petits dont la mère a été exposée à l'alimentation HFHS. Cependant, nos résultats n’ont pas montré de modification de la sensibilité de l’épithélium olfactif (EO) ou de l’expression des gènes codant pour les éléments de la cascade de transduction olfactive. L’exploration du traitement central du signal olfactif a révélé un impact de l’alimentation maternelle HFHS sur le degré de ramification dendritique des interneurones du bulbe olfactif. En revanche, l’activation des neurones dans le cortex piriforme après une exposition odorante n’était pas modifiée.Ainsi, l'alimentation maternelle HFHS pendant les périodes de développement des petits induit chez les mâles des altérations de la perception olfactive, sans perturbation de la détection des odeurs par l'EO, mais associées à des modifications neuronales dans les structures olfactives centrales. La leptine, hormone métabolique connue pour son action sur l’olfaction et sur le développement neuronal, pourrait être à l’origine de ces déficits olfactifs
The influence of maternal diet on progeny’s health has been thoroughly investigated regarding metabolic and cardiovascular diseases, but the impact on sensory systems remains unknown. Olfaction is of great behavioral importance for avoiding hazards and for feeding behavior. In childhood especially, olfaction participates in establishing food preferences, which partly determine adult eating habits. The olfactory system is made of sensory neurons that develop during the embryonic life, pursue their maturation after birth and are continuously regenerated over life. Olfactory neurons activity can be modulated by metabolic factors. Patients with metabolic disorders are at risk of impaired olfactory sensitivity. Adult mice exposed to an obesogenic or diabetogenic diet exhibit disrupted olfactory behavior.The aim of this thesis was to investigate the effect of a perinatal exposure to fat and sugar, through maternal diet during preconception, gestation and lactation, on the olfactory system of young mice.Maternal high fat high sugar (HFHS) diet modified milk lipids composition. When investigating pups’ metabolic phenotype, overweight, increased epididymal fat and hyperleptinemia were revealed in pup’s born from dams fed with the HFHS diet. Olfactory abilities were assessed in a buried food test and by measuring odor-induced sniffing behavior and were disrupted in the progeny of HFHS diet fed dams. However, olfactory epithelium sensitivity and gene expression of constituents of the olfactory transduction cascade were not affected by maternal HFHS diet. When investigating olfactory central processing, dendritic complexity of interneurons in the olfactory bulb was found to be affected by maternal HFHS diet. Meanwhile, neuronal activation in piriform cortex was not altered.These results show that maternal HFHS diet during pups’ development alters olfactory perception in male progeny, without impairing odor detection by the OE, and associated with neuronal modifications in olfactory central areas. Leptin is a metabolic hormone known to influence olfaction and neurons development which could have induced the olfactory defects

La déficience en fer maternelle est commune à travers le monde. Les effets sur la progéniture demeurent peu connus. Le but de cette étude est de déterminer les effets d'une déficience en fer maternelle sur le métabolisme des acides gras essentiels - éicosanoïdes et sur l'apprentissage spatial de la progéniture chez le cochon d'Inde. Des femelles gestantes ont été nourries avec une diète déficiente ou enrichie en fer pendant toute la grossesse jusqu'au sevrage. Dans un deuxième protocole, les femelles étaient nourries avec les mêmes diètes mais les petits tous sevrés avec la diète enrichie de fer. La proportion d'acides gras oméga-3 dans le cerveau était plus élevée chez la progéniture du groupe déficient à l'âge de 9 jours. À l'âge de 24 - 40 jours, la progéniture du groupe . déficient était plus active et les acides gras oméga-6, oméga-3 et les PG étaient plus élevés. Une déficience en fer maternelle modérée affecte le niveau d'activité et le métabolisme des acides gras essentiels - éicosanoïdes de la progéniture à l'âge adulte.

Afin de mieux comprendre le régime postsoviétique russe et ses rapports avec la société civile, en particulier avec la jeunesse, ce mémoire propose d'étudier le mouvement de jeunes pro-Kremlin Nachi (« Les nôtres »), mis sur pied au printemps 2005 par l'administration présidentielle russe (le Kremlin). L'intérêt de se pencher sur Nachi réside dans le fait que ce mouvement représente un excellent exemple des politiques mises en place sous le régime de Vladimir Poutine (2000-2008), qualifié par plusieurs analystes de démocratie dirigée. En effet, les nombreuses mesures de contrôle instaurées au cours de sa présidence, visant à bloquer l'apparition d'une quelconque opposition pouvant se développer au sein de la société, ont grandement confirmé le caractère dirigé des libertés laissées à la population. Mais plus encore, le Kremlin s'est employé à élaborer des structures dépendantes de son pouvoir pour étouffer dans l'oeuf l'apparition de mouvements sociaux indépendants. Ces progénitures du régime russe, telles que Nachi, servent aussi plus subtilement à tracer une ligne de démarcation claire entre ce qui doit être vu, par la nation russe, comme la société civile légitime versus la société civile illégitime. Cette étude de Nachi sert donc à éclairer les intentions, les moyens, le contenu idéologico-politique, le degré de succès et les limites de ces politiques implantées par le haut, et par le fait même, tente de mettre en lumière les réactions des groupes sociaux visés, soit dans le cadre de ce travail, la jeunesse. Après tous les bouleversements survenus à la suite de l'effondrement de l'URSS et la disparition soudaine du Komsomol (l'aile jeunesse du Parti communiste de l'Union soviétique), les rapports entre l'État et la jeunesse ont inévitablement dû se redéfinir. Ainsi, bien que les raisons de la création de Nachi ne semblent correspondre qu'au désir du pouvoir de renforcer son contrôle sur la société, le régime justifie sa création avec des arguments étatistes, prétextant vouloir reprendre son rôle de mentor auprès de la jeunesse, un rôle qu'il avait délaissé pendant la période eltsinienne. D'une façon ou d'une autre, il faut comprendre que les effets et les conséquences des actions quotidiennes du mouvement sur les activistes et sur la société peuvent parfois ne pas correspondre à ce qu'avaient imaginé ses auteurs. La complexité structurelle et l'évolution de cette organisation doivent également être prises en compte dans l'analyse. Il importe donc de mieux cerner les motivations de ces jeunes activistes, afortiori lorsqu'une sérieuse remise en question a rendu l'avenir du mouvement bien incertain après les élections 2007-2008. Ce mémoire essaie ainsi de mieux comprendre, dans le contexte postsoviétique; (a) comment l'État russe cherche à construire ses rapports avec la société, en particulier avec la jeunesse; (b) l'idéologie sur laquelle il cherche à appuyer sa légitimité; (c) les attitudes des jeunes face à ces efforts du régime, au régime lui-même, et à son idéologie.

L’expression ‘programmation périnatale’ est employée pour décrire les effets à long terme d’un environnement gestationel néfaste observés chez la progéniture. Ce concept est aujourd’hui bien reconnu. Notre laboratoire a déjà démontré l’impact de l’hyperglycémie maternelle sur le développement rénal des embryons à l’aide des souris HoxB7-GFP transgéniques (Tg) et qui se traduit par une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et une néphrogenèse perturbée. Les rejetons affectés présentent ainsi des reins plus petits et possédant un nombre inférieur de néphrons à la naissance, et développent une hypertension et des dommages rénaux à l’âge adulte (20 semaines). Dans la première étude, nous avons tenté de réduire la production excessive de ROS dans les reins en développement par la surexpression de la catalase (CAT). Pour ce faire, nous avons croisé les souris CAT-Tg qui surexpriment la CAT dans les cellules des tubules proximaux rénaux (RPTCs) aux souris HoxB7-GFP-Tg afin de générer les souris HoxB7/CAT-GFP-Tg. Nous espérons observer la normalisation du nombre de néphrons et la prévention de l’hypertension et des dommages rénaux observés chez la progéniture issue d’un environnement gestational hyperglycémique. Nous avons observé que la surexpression de CAT dans les RPTCs permet de normaliser la dysmorphogenèse rénale présente chez les embryons de mères diabétiques. À l’âge adulte, la surexpression de CAT dans les RPTCs permet également de réduire la génération des ROS et l’hypertension, tout en améliorant la morphologie et la fonction rénale. Afin de définir les mécanismes impliqués dans ce processus, nous avons étudié le rôle potentiel de Nrf2 (‘nuclear factor-erythroid 2p45 (NF-E2) related factor-2’; un facteur de transcription des gènes antioxidants) et HO-1 (hème oxygénase-1’; une enzyme antioxidante). À la fois Nrf2 et HO-1 sont de forts antioxidants et ont été rapportés comme protecteurs pour le rein. Nous avons observé une surexpression des gènes et protéines Nrf2 et HO-1, en plus d’une translocation nucléaire accrue de Nrf2, dans les RPTCs de la progéniture des mères diabétiques, indiquant que chez les souris surexprimant CAT, Nrf2 et HO-1 sont tous deux bien activés et fonctionnels. En conclusion, nos études suggèrent que la surexpression de CAT dans les RPTCs permet de prévenir la programmation de l’hypertension et les dommages rénaux observés à l’âge adulte chez la progéniture issue de mères diabétiques, en partie suite à l’activation du système de défense Nrf2-HO-1 dans leurs reins. Il a déjà été démontré que l’activation du système rénine-angiotensine (RAS) intrarénal induit l’hypertension en augmentant la constriction des artérioles et la réabsorption du sodium par les tubules rénaux. Une activation du récepteur AT1R et de ses voies de signalisation induit également les dommages rénaux observés dans plusieurs pathologies. Dans le cadre de mon second article, nous avons identifié un nouveau mécanisme par lequel l’angiotensine (Agt) intrarénale induit l’hypertension et des dommages rénaux en réduisant l’expression de l’aquaporine 1 (AQP1, le canal pour l’eau le plus important dans les RPTCs). Des souris transgéniques surexprimant l’Agt de rat (rAgt-Tg) dans leurs RPTCs et des clones stables de cellules immortalisées de tubule proximal de rein de rat (IRPTCs) surexprimant le rAgt (pRSV/rAgt-IRPTC) ont été étudiés. Lorsque comparés aux souris non-transgéniques, les souris rAgt-Tg développent de l’hypertension et des dommages rénaux. Ces changements sont atténués par le traitement avec une double inhibition du RAS (losartan et perindopril). L’expression des protéines AQP1 et HO-1 est réduite dans les RPTCs, tandis que Nrf2 et le transporteur sodique NHE3 sont augmentés, à la fois in vivo et in vitro. Ces changements sont renversés par la double inhibition du RAS chez les animaux expérimentaux. Même si les niveaux de Nrf2 sont élevés, une accumulation cytosolique causée par une augmentation de l’export nucléaire induit par GSK3β se produit et ne parvient donc pas à induire l’expression des gènes en aval comme HO-1, ni à réduire l’expression de l’AQP1. En conclusion, nos résultats suggèrent qu’une déficience en Nrf2 nucléaire mène à une diminution de l’expression de HO-1 et une régulation négative de l’AQP1, jouant un role dans l’hypertension et les dommages rénaux induits par l’Agt intrarénal. L’hypertension et les dommages rénaux sont des maladies très hétérogènes et multifactorielles qui impliquent l’interaction de diverses molécules et voies de signalisations, et sont influencées par plusieurs facteurs environnementaux tels la diète ou la programmation périnatale. Tous ces différents facteurs contribuent à la progression de l’hypertension et des dommages rénaux, rendant les stratégies de traitement d’autant plus complexes. Dans notre étude, nous avons évalué le développement de l’hypertension dans deux circonstances : l’hypertension de la progéniture programmée par le diabète maternel et l’hypertension induite par l’activation du RAS intrarénal. Nous avons démontré que la génération des ROS dans les reins constitue un facteur majeur commun dans nos deux modèles d’hypertension chez la souris. De plus, le gène/facteur de transcription antioxydant Nrf2, sensible aux ROS, joue un rôle important dans le processus. Grâce à une meilleure compréhension des diverses voies qui mènent à la progression de l’hypertension, nous espérons qu’il sera possible de développer de meilleurs traitements pour faire face à l’hypertension.
The term ‘perinatal programming’ is used to describe the phenomenon that maternal adverse environment during pregnancies which have profound influences to their offspring later in life. And this concept is well accepted. Previously, we successfully created an in vivo murine model and demonstrated that maternal diabetes constitutes an adverse in utero environment that may fundamentally impair nephrogenesis and subsequently program of the offspring to develop hypertension and kidney injury in adulthood. It appears that enhanced reactive oxygen species (ROS) generation, activation of the nuclear factor-kappa B (NF-kB), intrarenal renin- angiotensin system (RAS) and p53 pathways were involved in the underlying mechanisms. In our first study, we investigated whether overexpression of catalase (CAT) in renal proximal tubular cells (RPTCs) could prevent the perinatal programming of hypertension and kidney injury in male offspring of diabetic dams and examined the potential underlying mechanisms both in vivo and in vitro. Our data demonstrate that CAT overexpression in RPTCs exert a direct effect on nephrogenesis in utero and ameliorate maternal diabetes- induced dysnephrogenesis. And further consequently, CAT overexpression in RPTCs preventing maternal diabetes-induced perinatal programming, mediated at least in part, via the nuclear factor-erythroid 2p45 (NF-E2) related factor-2 (Nrf2)- heme oxygenase (HO)- 1 defense system. Intrarenal RAS activation has attracted more attention in recent years due to studies have been reported that activation of the intrarenal RAS can elicit hypertension and kidney injury independently from the systemic RAS. Previously, we established a murine model (Agt-Tg) that specifically overexpress rat angiotensinogen (Agt) in their RPTCs and develops hypertension and nephropathy. Aquaporin 1 (AQP1) is the major water channel within renal RPTCs, but whether it has a regulatory role in the development of hypertension and nephropathy remains elusive. Our second study aimed to examine the regulation of AQP1 expression in an intrarenal RAS-induced hypertension and kidney injury, focusing on underlying molecular mechanisms. We believe that both our in vivo and in vitro studies identified a novel mechanism(s) in which Agt overexpression in RPTCs enhances cytosolic accumulation of Nrf2 via the phosphorylation of pGSK3β Y216. Consequently, less intranuclear Nrf2 is available to trigger HO-1 expression as a defense mechanism and subsequently diminishes AQP1 expression in RPTCs. In conclusion, our data suggest that Agt mediated-downregulation of AQP1 and Nrf2 signaling may play an important role in intrarenal RAS-induced hypertension and kidney injury. Hypertension and kidney injury is a heterogeneous and multifactorial disease that involves the interaction of various molecules/pathways and the influence of environmental factors, for instance, diet and perinatal programming. Such diverse causes contribute to the progression of hypertension and kidney disease, making the strategy of treatment even more complex. In our present study, we evaluated the development of hypertension under two circumstances: maternal diabetes-programmed hypertension in offspring and intrarenal RAS activation-induced hypertension. We found that ROS generation in the kidneys is a major and common factor in both hypertensive mice model. Also, the ROS-sensitive antioxidant gene/transcription factor – Nrf2, plays an important role in the process. By understanding the pathways that lead to hypertension progression, we can hopefully develop more effective treatments to cope with the disease.