Дисертації з теми "Poumon – Cancer non à petites cellules – Génétique"
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Planque, Chris. "Expression de kallicreines tissulaires humaines dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules." Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR4042.
Анотація:
L’étude du transcriptome de la famille des kallicréines tissulaires (15 gènes) dans le cancer du poumon a révélé que le transcrit majoritaire produit par chacun des 8 gènes étudiés correspond à l’ARNm codant la kallicréine considérée, à l’exception du gène K8. Au total, 24 transcrits pulmonaires ont été identifiés dont 11 n’ont jamais été décrits. Leur expression a ensuite été quantifiée par RT-PCR quantitative dans des échantillons de tissu pulmonaire tumoraux et non tumoraux adjacents. Les résultats ont révélé que l’expression de K10 et K11 était peu altérée dans le poumon alors que K5 et K7 étaient différentiellement exprimés selon le type histologique de cancer et, K13 et K14 selon le degré d’envahissement ganglionnaire. Enfin, les forts niveaux d’expression de K6 et K8, fortement sur-exprimés dans les tissus tumoraux, constitueraient un facteur pronostique défavorable en terme de survie des patients, suggérant que hK6 et hK8 pourraient favoriser le développement tumoralEvaluation of 8 human tissue kallikrein gene expression (15 genes) in lung cancer showed that, except for KLK8, all kallikrein gene transcription resulted in synthesis of a major mRNA encoding kallikrein protein. Altogether, we identified 24 KLK transcripts in lung tissue and 11 mRNA were never described yet. We also quantified using real-time RT-PCR those KLK gene expression in normal and tumoral lung tissues Our results revealed that KLK10 and KLK11 displayed similar expression in normal and tumor lung tissues, whereas KLK5 and KLK7 differential expression was correlated with tumor histotype. KLK13 and KLK14 expression was altered in patients with or without lymph nodes metastasis. The KLK6 and KLK8 genes were highly over-expressed in NSCLC compared to normal lung tissue. Moreover, increased expression of KLK6 and KLK8 genes correlated with negative patient prognosis suggesting that proteins encoded by those genes may be involved in neo-plastic progression
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Pallier, Karine. "Associations d'altérations génétiques et liens de coopérations oncogénique dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T058.
Анотація:
L'incidence globale et la mortalité dues au cancer du poumon fait de cette pathologie un problème majeur de santé publique. Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) réprésentent 80 % des cancers bronchiques. Malgré les progrès observés au cours de vingt dernièrs années, le prognostic des patients atteints d'un CBNPC reste, tout stade confondu, médiocre avec 15 % de survie à 5 ans. L'objectif de cette thèse était d'identifier de nouvelles altérations moléculaires dans les CBNPC dans le but de mieux comprendre la carcinogenèse bronchique et son processus métastatique. Un travail global de caractérisation des CBNPC réalisé par des études pangénomiques nous a permis de mettre en évidence des régions d'intérêt. Nous avons focalisé notre travail sur trois grandes régions d'altérations : les altérations des gènes du cycle cellulaire, les altérations de la région 3q27-29 contenant TP63 et les altérations de la région 7p21. 1 contenant TWIST1. L'ensemble de ces travaux a apporté des éléments de compréhension à la carcinogenèse bronchique et son processus métastatique grâce à l'identification de nouveaux liens de coopérations oncogéniques. La mise en évidence de nouvelles altérations moléculaires dans CBNPC permet de caractériser des sous-groupes de patients et pourrait permettre d'établir à terme une thérapie adaptée au "portrait moléculaire" spécifique de leur tumeur.
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Malleter, Marine. "HEF1 et B2, deux cibles moléculaires potentielles dans le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules et leur mécanisme de régulation impliquant les miRNA." Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=925cf436-e879-412d-89dd-3327b04167e2.
Анотація:
Le cancer du poumon est la première cause de mortalité au niveau mondiale, ainsi qu’en France. Aujourd’hui, les cibles moléculaires utilisées agissent sur des cellules qui prolifèrent rapidement ; ce qui explique leur inefficacité sur le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) qui se développent lentement. Il est donc important de découvrir de nouvelles cibles moléculaires induites par de nouvelles molécules anticancéreuses qui puissent agir sur ce type de cellules. Précédemment, l'équipe a identifié deux cibles moléculaires HEF1 et B2 exprimées dans le CBNPC. - HEF1 est impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires comme l’apoptose, la prolifération cellulaire et la motilité. - Le gène B2 découvert et identifié par l’équipe superpose une partie de l'ADN génomique de HEF1. Cet ARN non codant de 54 Kb est exprimé dans différents tissus et plus spécifiquement dans le tissu pulmonaire comme le gène HEF1. Au vu des caractéristiques de l’ARN B2 et de son homologie de séquence avec HEF1, nous avons émis l'hypothèse d'une relation de régulation de HEF1 par l'ARN B2. Cette régulation induite par l'ARN B2 s’effectuerait par le mécanisme des miRNA. En effet, cet ARN non codant de grande taille serait un précurseur de miRNA capable de réguler HEF1 tel que le miR-HSA-146b. Ce miRNA surexprimé dans les cellules NSCLC-N6 pourrait réguler HEF1 au niveau de l'exon 4. Ainsi ces gènes préparent une nouvelle approche de thérapie génique dont l'expression serait modulée par des molécules cytostatiques telle que la molécule A190 brevetée par le laboratoireThe lung cancer is at the first place of the death at the world level and in France to. Today, the used molecular targets act on cells which has a speed proliferation, so the fact could explain their ineffectiveness on the non small cells lung cancer (NSCLC) which presents the particularities to have cells which have a slowly proliferation. So, it is very important to discover new molecular targets induced by new anti-cancer molecules which can act on these cells with the slowly proliferation. Previously the laboratory has identified two molecular targets HEF1 and B2 expressed in NSCLC. HEF1 is involved in numerous cellular functions such as apoptosis, cell proliferation, motility. B2 discovered and identified by the laboratory overlapped a part of the HEF1 genomic DNA. This 54 Kb non coding RNA is expressed in different tissues and specifically expressed in lung tissue as the HEF1 gene. Having regard the B2 RNA characteristics and the homology of sequence with HEF1, we put in evidence the existence of a regulation of the HEF1 gene by the B2 RNA. This regulation induced by B2 would be made by the miRNA mechanism. In fact, this large non-coding RNA would be a precursor of miRNA which could for some of them being directed against the HEF1 gene such as hsa-mir-146B. This miRNA overexpressed in NSCLC-N6 cells, has a high homology with the B2 gene and could regulate HEF1 gene on the exon 4. So these genes could be an approach of a new gene therapy whose the expression is modulated by cytostatic molecules such as the molecule A190 patented by the lab
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Merle, Patrick. "Etude de ligands de l'ADN G-quadruplexe télomérique dans le traitement du glioblastome et cancer bronchique : approches combinatoires." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2011. http://www.theses.fr/2011CLF1MM14.
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Lamy, Aude. "Contribution à l'étude des altérations du cycle cellulaire au cours du cancer bronchique primitif et des lésions précancéreuses." Rouen, 2002. http://www.theses.fr/2002ROUES010.
Анотація:
Il est important de caractériser les altérations moléculaires des lésions précancéreuses et des cancers bronchiques primitifs, principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. Dans une première partie de ce travail nous avons étudié la chronologie de l'hyperméthylation de CDKN2A et de hRARb2 dans un modèle de cultures primaires de lésions précancéreuses. L'hyperméthylation de CDKN2A a été trouvée dans 19 % des lésions testées : (1) sa fréquence augmente avec le grade histologique de la lésion (2) elle est corrélée aux antécédents de cancers bronchiques ou ORL du patient mais n'est pas influencée par le tabagisme et l'exposition professionnelle à l'amiante, (3) elle n'est pas prédictive de l'évolution de la lésion. L'hyperméthylation de hRARb2 ne semble pas être un événement précoce de la cancérisation bronchique dans notre étude. Dans une deuxième partie de ce travail nous avons documenté une altération de l'expression des cyclines B1 et B2 dans 15 % des CNAPCIt is important to characterize the molecular changes occurring in precancerous lesions and invasive lung cancer the leading cause of cancer's mortality in industrial nations. In the first part of this work we studied the timing of aberrant methylation of CDKN2A and hRARb2 in primary cultures of precancerous lesions. Aberrant methylation of the CDKN2A gene promoter was found in 19 % of preinvasive lesions: (1) its frequency increased with the histological grade of the lesions, (2) methylation was significantly more frequent in patients with a previous history of lung or ENT cancer but was not influenced by tobacco or asbestos exposure, (3) there was no relationship between CDKN2A hypermethylation and the evolutivity of the lesions. In contrast, aberrant methylation of hRARb2 was not an early event of lung carcinogenesis in our study. In a second part of this work we found an altered expression of Cyclins B1 and B2 in 15 % of non-small cell lung cancer
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Renaud, Stéphane. "Impact de l’hypoxie sur la progression tumorale des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ117.
Анотація:
L’hypoxie tumorale par l’intermédiaire d’une de ses cibles HIF-1α, est associée à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) dans de nombreuses tumeurs solides. La TEM a été associée aux résistances à la chimiothérapie et aux métastases dans de nombreux cancers. Dans ce travail, nous avons montré que l’hypoxie tumorale définit un pronostic péjoratif après chirurgie d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Nous avons également montré sur des lignées cellulaires de CBNPC présentant des mutations activatrices de l’EGFR, que l’hypoxie via HIF-1α, induit la TEM, avec activation de différents facteurs de transcription dépendant du statut mutationnel des lignées : induction de SNAIL-1/SNAIL-2 dans la lignée H1650 ayant une deletion de l’exon 19 et induction de SNAIL-1/ZEB-1 dans la lignée H1975 ayant la mutation L858R de l’exon 21 et T790M de l’exon 20. En considérant l’ensemble de ces données, il apparaît que HIF-1α peut être une nouvelle cible thérapeutiqueTumoral hypoxia, and his target HIF-1α, are linked to the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in various solid tumors. EMT has been linked to chemotherapy resistance and metastases in many cancers. In this work, we have shown that tumoral hypoxia may help to define a worst prognosis in case of hypoxia after non-small cell lung cancer surgery (NSCLC). We have also shown that on NSCLC cell lines harboring activating EGFR mutations, hypoxia trough expression of HIF-1α, was able to induce EMT, with activation of different transcription factors according to cell mutational status: induction of SNAIL-1/SNAIL-2 in H1650 cell line harboring exon 19 deletion, induction of SNAIL-1/ZEB-1 in H1975 cell line harboring both exon 21 L858R and exon 20 T790M mutations. Considering all these data, it appears that HIF-1α may be considered a a new therapeutic target
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Guérin, Célia. "Caractérisation de nouvelles mutations activatrices dépendantes de l'HGF dans le lobe N-terminal du domaine kinase du récepteur MET dans le cancer du rein héréditaire." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS074.pdf.
Анотація:
Les thérapies ciblées révolutionnent actuellement la prise en charge des patients atteints de cancer, à la condition qu’ils présentent une altération moléculaire ciblable responsable de la progression tumorale. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) présentant des mutations activatrices sont les cibles majeures des thérapies ciblées avec, comme exemple représentatif, l’EGFR dont les mutations conduisent à son activation constitutive le rendant indépendant d’une stimulation par son ligand.Le récepteur MET, un autre RTK de cette famille, présente des mutations activatrices dans le cancer du rein et le cancer du poumon. En effet, le carcinome rénal papillaire de type I (HPRC), un cancer héréditaire peu fréquent, a la particularité de présenter dans plus de 80 % des cas des mutations activatrices de MET. En revanche, dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), les mutations de MET conduisent au saut de l’exon 14 codant pour le domaine juxtamembranaire (mutations MET ex14). Ce saut d’exon conduit à la perte du domaine juxtamembranaire, un domaine régulateur impliqué dans la régulation négative du récepteur. De façon originale par rapport à d’autres mutations de RTK, ces mutations nécessitent toujours une stimulation par l’HGF, le ligand de MET, plaçant la production d’HGF comme un paramètre à considérer dans la stratification des patients pouvant bénéficier de thérapies ciblées.Des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) dirigés contre MET ont été approuvés très récemment pour une utilisation en clinique, offrant un véritable espoir pour les patients présentant ces mutations.Grâce au développement du séquençage haut-débit pour le diagnostic et l’émergence de nouvelles mutations de résistance suite aux traitements par les thérapies ciblées, le spectre des mutations affectant les RTK s’élargit considérablement. L’enjeu actuel n’est plus la détection de ces mutations mais leur interprétation fonctionnelle, pouvant démontrer leur caractère activateur ou leur ciblage par des TKI.Dans ce contexte, mon objectif de thèse a été d’exploiter les données de séquençage de patients souffrant d’un HPRC ou d’un CBNPC afin d’identifier de nouvelles mutations activatrices de MET et de caractériser leurs mécanismes d’activation afin de déterminer leur éligibilité pour un traitement potentiel par des TKI.Grâce à une collaboration avec l'Institut Gustave Roussy qui centralise les données de séquençage des patients atteints d’HPRC, nous avons identifié dans une cohorte de 158 patients, 8 mutations non décrites jusqu'à présent, touchant le domaine extracellulaire (V37A et R426P), le domaine juxtamembranaire (S1018P et G1086E) et le lobe N-terminal de la kinase de MET (H1086L, I1102T, C1125G et L1130S). En parallèle, grâce à notre collaboration avec le CHU de Lille, qui centralise les données de 2808 patients atteint d’un CBNPC, nous avons identifié 2 mutations du domaine kinase non décrites.Dans un premier temps, nous avons démontré dans un modèle de transformation de fibroblastes que les quatre mutations du lobe N-terminal, répertoriées dans les HPRC, sont potentiellement des mutations activatrices de MET. De façon intéressante, bien qu’elles soient localisées dans la kinase, ces mutations conservent une dépendance à l’HGF pour induire la transformation cellulaire. De plus, ces quatre mutations sont sensibles aux TKI dirigés contre MET.Dans un second temps, afin de mieux caractériser ces nouvelles mutations activatrices, nous avons établis des lignées cellulaires épithéliales T47D exprimant deux des nouvelles mutations activatrices (H1086L et I1102T) que nous avons comparé à MET sauvage et MET ex14, connue pour conserver sa dépendance à l’HGF. Nos résultats confirment que ces deux mutations nécessitent une activation par l’HGF pour l’activation des voies de signalisation en aval et l’induction de réponse comme la mobilité cellulaire [...]Targeted therapies are currently revolutionizing the management of cancer patients, provided they present a targetable molecular alteration responsible for tumor progression. Receptor tyrosine kinases (RTKs) with activating mutations are major targets of targeted therapies, with EGFR as a representative example, whose mutations lead to its constitutive activation, making it independent of stimulation by its ligand.The MET receptor, another RTK in this family, has activating mutations in kidney and lung cancer. Indeed, type I papillary renal cell carcinoma (HPRC), an uncommon hereditary cancer, is unique in that over 80% of cases have MET activating mutations. In contrast, in non-small cell lung cancer (NSCLC), MET mutations lead to skipping of exon 14 encoding the juxtamembrane domain (MET ex14 mutations). This exon skipping leads to the loss of the juxtamembrane domain, a regulatory domain involved in the negative regulation of the receptor. In an original way from other RTK mutations, these mutations always require stimulation by HGF, the ligand of MET, making HGF production a parameter to be considered in the stratification of patients eligible for targeted therapies.Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) directed against MET have very recently been approved for clinical use, offering real hope for patients with these mutations.Thanks to the development of high-throughput sequencing for diagnosis and the emergence of new resistance mutations following treatment with targeted therapies, the spectrum of mutations affecting TKIs is expanding considerably. The current challenge is no longer the detection of these mutations, but their functional interpretation, which can demonstrate their activating character or their targeting by TKIs.In this context, my thesis objective was to exploit sequencing data from patients suffering from HPRC or NSCLC to identify new MET activating mutations and characterize their activation mechanisms in order to determine their eligibility for potential treatment by TKIs.Thanks to a collaboration with the Institute Gustave Roussy, which centralizes sequencing data from HPRC patients, we have identified 8 previously undescribed mutations in a cohort of 158 patients, affecting the extracellular domain (V37A and R426P), the juxtamembrane domain (S1018P and G1086E) and the N-terminal lobe of MET kinase (H1086L, I1102T, C1125G and L1130S). In parallel, thanks to our collaboration with the Lille University Hospital, which centralizes data on 2808 NSCLC patients, we have identified 2 undescribed kinase domain mutations.First, we demonstrated in a fibroblast transformation model that the four N-terminal lobe mutations identified in HPRC are potential MET-activating mutations. Interestingly, although localized to the kinase, these mutations retain a dependence on HGF to induce cell transformation. Moreover, all four mutations are sensitive to TKIs directed against MET.In a second step, to better characterize these new activating mutations, we established T47D epithelial cell lines expressing two of the new activating mutations (H1086L and I1102T), which we compared with wild-type MET and MET ex14, known to retain its dependence on HGF. Our results confirm that both mutations require activation by HGF for activation of downstream signaling pathways and induction of responses such as cell motility. Transcriptomic analysis reveals significant similarities between the transcriptional programs of the MET I1102T, H1086L and MET exon14 mutations, highlighting their involvement in extracellular matrix remodeling and invasion. Xenografts of cells expressing these new mutations in mouse models demonstrate their ability to promote tumor growth [...]
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Sève, Pascal. "Pharmacorésistance et cancer du poumon Non à petites cellules." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10008.
Анотація:
Au cours de cette thèse, nous avons utilisé une approche immunohistochimique pour évaluer les valeurs pronostiques ou prédictives de protéines respectivement impliquées dans le métabolisme de la gemcitabine et des agents antitubuline dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé. Nos résultats montrent que: (1) des faibles niveaux d'expression de cN-II sont les seuls facteurs pronostiques associés à la survie globale chez les patients traités par une chimiothérapie à base de gemcitabine ; (2) un haut niveau d'expression de β-tubuline III est associé à une résistance à la vinorelbine et à un mauvais pronostic chez 93 patients recevant une chimiothérapie à base de vinorelbine ; (3) le niveau d'expression de β-tubuline III est prédictif de la réponse au traitement et du devenir des patients recevant une chimiothérapie par paclitaxel, mais pas un facteur pronostic pour l'ensemble de ces patients
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MAGNIN, JEAN-LUC. "Etude de la survie a deux ans des cancers du poumon non anaplasiques a petites cellules non resecables non metastases." Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX20079.
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Piton, Nicolas. "Optimisation de la prise en charge diagnostique, pronostique et théranostique des carcinomes broncho-pulmonaires humains : des techniques d’imagerie in vivo à la biologie moléculaire. Ligation -dependent RT-PCR : a new specific and low-cost technique to detect ALK, ROS and RET rearrangements in lung adenocarcinoma A new assay for detection of theranostic gene translocations and MET exon 14 skipping in thoracic oncology. One-year perspective routine LD-RT-PCR in 413 newly diagnosed lung tumors STK11 mutations are associated with lower PDL1 expression in lung adenocarcinoma BRAF V600E mutation is not always present as expected ! A case report of lung and thyroid carcinomas A novel method for in vivo imaging of solitary lung nodules using navigational bronchoscopy and confocal laser microendoscopy." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR119.
Анотація:
Le carcinome pulmonaire est une affection grave et fréquente dont la prise en charge a été bouleversée ces dernières années, tant sur le plan diagnostique que pronostique ou « théranostique » avec l’avènement des « thérapies ciblées ». Ces dernières permettent une nette amélioration de la survie et du confort des patients éligibles, mais ne sont pas sans compliquer le travail médical, depuis le diagnostic de la maladie jusqu’au suivi régulier du patient, sans oublier le choix des traitements ou les problèmes techniques posés par la multiplication arborescente des altérations moléculaires à rechercher à partir d’un tissu tumoral souvent peu abondant dans ce contexte particulier de l’oncologie thoracique. Ce travail de thèse collige 5 travaux de recherche selon deux angles d’approche : les marqueurs moléculaires pronostiques et « théranostiques » du cancer pulmonaire, et les procédures de diagnostic in vivo de cette pathologie. Le premier axe comporte 4 articles. Les deux premiers concernent l’évaluation d’une nouvelle technique moléculaire, la LD-RT-PCR, dans la détection des translocation géniques du cancer pulmonaire : la première étude est une étude de faisabilité, la deuxième est un travail de validation. Le troisième article explore l’association entre la présence d’une mutation STK11 dans les carcinomes pulmonaires et l’expression de PDL1. Enfin, le quatrième article est une étude de cas illustrant l’importance de l’approche morphologique du cancer pulmonaire. Le second axe est représenté par un travail comparant une technique d’imagerie in vivo par voie endoscopique utilisant la micro-endoscopie confocale par laser avec l’approche microscopique conventionnelleLung cancer is a serious and frequent condition for which the management strategies have been dramatically modified in recent years, from a diagnostic, prognostic and “theranostic” perspective, most notably with the introduction of “targeted therapies”. The latter have demonstrated dramatic improvement in both quality of life and survival rates of eligible patients, yet consequently highlight new complications in diagnosis, treatment options or technical considerations which can be attributed to the growing number of molecular alterations to be detected from limited tissue samples frequently encountered in thoracic oncology. This work combines 5 different research papers from 2 different angles: prognostic and “theranostic” molecular markers of lung cancer, as well as in vivo diagnostic procedures of lung cancer. The first angle encompasses 4 articles. The first two evaluate a new molecular technique, LD-RT-PCR, to detect gene translocation in lung cancer. The third article explores the association between STK11 mutations in lung cancer and the expression of PDL1. Finally, the fourth article is a case report illustrating the importance of a morphological approach to lung cancer. The second angle compares in vivo imaging techniques by endoscopy using confocal laser microendoscopy alongside a conventional microscopic approach
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Van, Huffel Serge. "Traitement des carcinomes bronchiques primitifs non à petites cellules : à propos d'une série hospitalière de 292 cas." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR23017.
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Derniame, Sophie. "Cancer du poumon / Réponse immunitaire locale - modulation tumeur dépendante." Nancy 1, 2006. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2006_0097_DERNIAME.pdf.
Анотація:
Le cancer bronchique représente le cancer le plus fréquent dans le monde. Le tabagisme en est la principale cause. Le développement des cellules tumorales provoque une réaction stromale tissulaire contenant des cellules inflammatoires dont la majorité sont des lymphocytes infiltrant la tumeur. Dans cette étude, quatre approches ont été utilisées afin d'étudier la modulation tumeur-dépendante du système immunitaire : l'immunophénotypage du répertoire Vβ du TCR par cytométrie de flux et l'électrophorèse en gel de gradient dénaturant (DGGE/TTGE) des segments VJγ du TCR, l'exploration phénotypique des tissus sains, tumoraux et ganglionnaires en immunofluorescence sur coupes à la congélation, et l'amplification par RT-PCR de l'ARN de diverses cytokines. Les résultats obtenus montrent qu'il existe une oligoclonalité des lymphocytes T dans les tissus sains, tumoraux et ganglionnaires. Un clone Vβ13. 1 et un clone gamma semblent spécifiques des carcinomes épidermoïdes alors que deux clones gamma semblent spécifiques des adénocarcinomes. De plus, l'expression de CD3/TCR est significativement diminuée dans les tumeurs. De même, les molécules β2 microglobuline, HLA-DR et -DQ sont fortement exprimées par les pneumocytes sains mais sont peu présentes sur les cellules tumorales. Diverses cytokines ayant des effets antagonistes sont produites dans les tumeurs en particulier le TGFβ et l'IL-10 favorisant la croissance tumorale et le TNFalpha et l'IFNγ potentialisant la réponse immune anti-tumorale. En conclusion, les clones détectés dans les tissus sains pourraient être spécifiques de lésions très précoces prétumorales liées au tabac. Il semble exister des clones spécifiques des tumeurs et des types tumoraux. Cependant, la surveillance immune a été mise en échec par un certain nombre de mécanismes et en particulier la diminution d'expression des molécules impliquées dans la synapse immunologique ainsi que la sécrétion de diverses cytokines ayant des effets antagonistesLung cancer is the most frequent type of cancer in the world. Smoking is clearly the major cause of this pathology. The proliferation of tumor cells induces an inflammatory stromal reaction comprising numerous tumor-infiltrating lymphocytes. In this study, four complementary approaches have been used to study the tumor-dependent modulation of the immune system : TCR Vβ repertoire usage in flow cytometry, TCRγ gene clonal rearrangements in denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE/TTGE), tumor and healthy lung tissue infiltration as well as lymph nodes characteristics in immunohistology and cytokine production by RNA RT-PCR. The results obtained have demonstrated the oligoclonality of T-cells in the three types of tissues tested. A Vβ13. 1 clone and a gamma clone appeared to be specifics of epidermoid carcinoma. Similarly, two TCRγ clones appeared to be restricted to adenocarcinoma. Moreover, the CD3/TCR complex was clearly down regulated in tumors compared to healthy tissue or lymph nodes. Similarly, HLA-DR, HLA-DQ and β2 microglobuline, strongly expressed on healthy pneumocytes were nearly absent from tumor cells. Several cytokines with antagonistic effects were detected within tumoral tissue, especially TGFβ and IL-10, which favour tumor growth and TNFalpha and IFNγ which potentialize the anti-tumoral immune response. In conclusion, the clones identified in healthy lung tissue could be specific of early pre-tumoral lesions induced by tobacco smoke, and some of the clones appear to be tumor-specific. However, the immune system has been defeated by several mechanisms, including a decrease of the expression of partners of the immunological synapse and the production of antagonistic cytokines
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Guernet, Alexis. "CRISPR-barcoding pour l'étude fonctionnelle de mutations oncogéniques dans un contexte d'hétérogénéité intra-tumorale." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR022/document.
Анотація:
Les tumeurs sont généralement constituées de différentes sous-populations de cellules cancéreuses génétiquement hétérogènes, responsables en grande partie de la capacité de la tumeur à évoluer rapidement et à s’adapter aux conditions environnementales. Cette diversité génétique a des conséquences majeures pour le patient, notamment au cours de la progression tumorale et pour l’acquisition d’une résistance aux traitements.Nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur la technologie CRISPR/Cas9 qui consiste à introduire, en plus d’une altération de séquence voulue d’un gène d’intérêt, une série de mutations silencieuses, constituant une sorte d’étiquette génétique qui peut être détectée par PCR quantitative ou séquençage de nouvelle génération. En parallèle, un code-barres constitué exclusivement de mutations silencieuses est utilisé comme contrôle interne pour les effets non spécifiques potentiels qui peuvent être engendrés suite au clivage hors-cible par le système CRISPR/Cas9. Cette approche, que nous avons appelée CRISPR-barcoding, permet de générer et de suivre l’émergence d’un petit groupe de cellules cancéreuses contenant une mutation voulue au sein d’une population de cellules non modifiées, représentant ainsi un nouveau modèle expérimental d’hétérogénéité génétique intratumorale. Grâce à une série de preuves de concept, nous avons montré que CRISPR-barcoding est une nouvelle approche qui permet d’étudier de façon simple et rapide les conséquences fonctionnelles de différents types de modifications génétiques apportées directement au niveau de la séquence génomique.Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons utilisé cette nouvelle approche pour l'étude de la résistance du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) à la thérapie ciblée. Les patients de CBNPC dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'epidermal growth factor receptor (EGFR) sont généralement traités avec des inhibiteurs de ce récepteur. Malheureusement, malgré une réponse initiale, presque invariablement ces patients rechutent, suite au développement d’une résistance causée, dans la majorité des cas, par l’apparition de mutations secondaires ou tertiaire de l'EGFR. Grâce à un criblage réalisé en utilisant un modèle de CBNPC basé sur la stratégie CRISPR-barcoding, nous avons pu identifier l’inhibiteur multikinase sorafenib pour sa capacité à prévenir la résistance de ces cellules aux inhibiteurs d’EGFR. Ce composé présente un mécanisme d’action original, impliquant une diminution précoce du niveau de phosphorylation de STAT3, suivie par une baisse considérable de l’expression de l’EGFR, aboutissant à une inhibition des voies intracellulaires en aval de ce récepteur, telles que RAS-MAPK et PI3K-AKT-mTOR. Ces données ont été confirmées in vivo en utilisant un modèle de xénogreffe de cellules de CBNPC modifiées par CRISPR-barcoding.En conclusion, l’ensemble de nos résultats montre que le sorafenib peut prévenir l’émergence de cellules de CBNPC résistantes aux inhibiteurs d’EGFR, indiquant que ce composé pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de ce type de tumeurIndividual tumors are composed of multiple and genetically distinct subpopulations of transformed cells that can adapt and evolve in a different way based on environmental conditions. This genetic diversity has major consequences for the patient, particularly during tumor progression and for cancer treatment.We devised a new strategy based on CRISPR/Cas9 technology in which a potentially functional modification in the sequence of a gene of interest is coupled with a series of silent point mutations, functioning as a genetic label for cell tracing. In parallel, a second barcode consisting of distinct silent mutations is inserted in the same cell population and used as a control for CRISPR/Cas9 off-target cleavage. This approach, that we named CRISPR barcoding, enables detection of cells containing the mutation of interest within a mass population of unmodified cells using real-time quantitative PCR or deep sequencing. Through a series of proof-of-concept studies, we demonstrated that CRISPR-barcoding is a fast and highly flexible strategy to investigate the functional consequences of a specific genetic modification in a broad range of assays.In the second part of my thesis, we used CRISPR-barcoding to investigate non-small cell lung cancer (NSCLC) resistance to targeted therapy. Some NSCLCs harbor activating mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and are addicted to this signaling pathway. These tumors initially show a good response to EGFR inhibitors (EGFRi), but they almost invariably relapse, due to the acquisition of a resistance, as a result of additional genetic alterations, including secondary and tertiary EGFR mutations. Using a CRISPR-barcoding model, we identified the multikinase inhibitor sorafenib for its ability to prevent EGFRi resistance in NSCLC cells. This compound acts through an original mechanism that involves early reduction of STAT3 phosphorylation and late down-regulation of EGFR, resulting in the inhibition of different downstream pathways activated by this receptor, including, RAS-MAPK and PI3K-AKT-mTOR. These results were confirmed in vivo, using a CRISPR-barcoding xenograft model for NSCLC.Altogether, our data indicate that sorafenib can prevent NSCLC resistance to EGFRi through a novel mechanism, thus providing a new potential therapeutic strategy for the treatment of this type of cancer
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Liu, Peng. "Mort cellulaire immunogène induite par le crizotinib dans le cancer poumon non à petites cellules." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS148.
Анотація:
De nombreuses données suggèrent que le succès thérapeutique de certaines chimiothérapies conventionnelles, radiothérapies, ainsi que des thérapies ciblées est dû à leur capacité a induire la mort cellulaire immunogène (ICD), ce qui stimule la libération ou l'exposition des motifs moléculaires associés à un dommage (DAMPs) conduisant à leur reconnaissance par le système immunitaire, rétablissant ainsi l'immunosurveillance. En utilisant un criblage non polarisé, le crizotinib a été identifié en tant qu'inhibiteur de tyrosine-kinase ayant la capacité de stimuler la libération de caractéristiques distinctives de l’ICD. Des expériences faites par la suite ont montréque le crizotinib induit l'exposition de la calreticulin, la sécrétion d'ATP et la libération d’HMGB1, ainsi que le stress du réticulum endoplasmique dans les lignées cellulaires cancéreuses murines et humaines, notamment en combinaison avec les agents non immunogènes tel que le cisplatine. L’ICD causée par la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie a aussi été observée dans les cellules du cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), cellules ne possédant pas de mutations activatrices d’ALK ou ROS1 ; cela suggère un mode d'action hors-cible. Des études comparatives ont montré que seule la conformation utilisée en clinique, l’isoforme (R)-crizotinib, a la capacité de stimuler l’ICD ; le (S)-énantiomère ne possède pas ces caractéristiques. Combinées au cisplatine, les cellules fibrosarcome MCA205 et les cellules cancéreuses du poumon TC-1 traitées avec le crizotinib ont vacciné efficacement les souris immunocompétentes syngéniques contre la croissance des cellules vivantes de même type. Le crizotinib a amélioré l'efficacité de la chimiothérapie dans trois modèles de cancer du poumon orthotopiques : transplantable, induit par des carcinogènes et induites par les oncogènes. De façon remarquable, l’effet du crizotinib est aboli si un des signaux de l’ICD est bloqué. L'efficacité anticancéreuse dans chaque modèle s’est révélé être lié à l'infiltration de lymphocytes T, montrant l’implication d’une réaction immunitaire. Cela a été confirmé par des expériences chez des souris immunodéficientes (nu/nu, déficientes en thymodépendantes lymphocytes T) et dans des souris immunocompétentes dans lesquelles l’interféron gamma a été neutralisé à l’aide d’un anticorps ; l’effet du crizotinib était aboli dans les deux modèles. La combinaison du crizotinib avec le cisplatine a entraîné un accroissement de l'expression de PD-1, PDL-1 et CTLA-4 dans la tumeur, s’accompagnant par conséquent d'une sensibilisation importante des NSCLC à l'immunothérapie avec des anticorps anti-PD-1 et CTLA-4. Ainsi, la combinaison du crizotinib avec la chimiothérapie conventionnelle et les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire peuvent être actifs contre le NSCLC. Les données présentées dans cette thèse pourraient faciliter la conception d’essais cliniques afin d’établir de nouvelles stratégies combinatoires pour le traitement des NSCLCAccumulating evidence suggests that certain conventional chemotherapies, radiotherapies, as well as targeted therapies mediate their long-term therapeutic success by inducing immunogenic cell death (ICD), which stimulate the release or exposure of danger-associated molecular patterns from or on cancer cells, causing their recognition by the immune system, thus reinstating immunosurveillance. An unbiased screen identified crizotinib as a tyrosine kinase inhibitor that is potent in provoking hallmarks of ICD. In subsequent low-throughput validation experiments, crizotinib promoted Calreticulin exposure, ATP secretion, HMGB1 release, as well as ER stress in both human and murine cancer cells, especially if it is combined with normally non-ICD inducing chemotherapeutics such as cisplatin. ICD induced by the combination of chemotherapy and crizotinib was also observed in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cells lacking activating mutations of the crizotinib targets ALK and ROS1, suggesting an off-target-mediated mode of action. Comparative studies indicated that exclusively the clinically used (R) isoform of crizotinib was efficient in inducing cell death and stimulating ICD hallmarks whereas the (S) enantiomer lacked those characteristics. When combined with cisplatin, crizotinib-killed fibrosarcoma MCA205 cells as well as lung cancer TC-1 cells efficiently vaccinated syngeneic immunocompetent mice against a re-challenge with live cancer cells of the same types. Crizotinib improved the efficacy of chemotherapy with non-ICD inducers (such as cisplatin and mitomycin C) on three distinct (transplantable, carcinogen- or oncogene induced) orthotopic NSCLC models, none of which relied on the activation of ALK or ROS1. Of note these anticancer effects were completely lost if any of the ICD signals was blocked. These anticancer efficacies in different models were linked to an increased T lymphocyte infiltration as a sign of an immune response and were lost if such tumors grew on immunodeficient (nu/nu) mice that are athymic and hence lack thymus-dependent T lymphocytes, or on immunocompetent mice with a neutralization of interferon-. The combination of cisplatin and crizotinib led to an increase in the expression of CTLA-4, PD-1 and PD-L1 in tumors, coupled to a strong sensitization of NSCLC to immunotherapy with antibodies blocking CTLA-4 and PD-1. Hence, a combination of crizotinib, conventional chemotherapy and immune checkpoint blockade may be active against NSCLC, and these data might facilitate the design of clinical trials to evaluated novel combination regiments for the treatment of NSCLC
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Saintigny, Pierre. "Contribution à l’étude de la diffusion métastatique dans les cancers bronchiques non à petites cellules." Paris 13, 2007. http://www.theses.fr/2007PA132022.
Анотація:
Le but de ce travail a été d’étudier la diffusion métastatique à la fois lymphatique et hématogène, par la détection d’une dissémination tumorale occulte, et par l’étude du rôle d’EPO/EPO-R et de VEGF-C/VEGFR-3. L’utilisation d’un panel d’ARNm marqueurs pour la mise en évidence de cellules tumorales occultes en RT-PCR quantitative dans les ganglions médiastinaux a été validée. Avec le même outil, des cellules tumorales circulantes dans la veine pulmonaire de patients opérés ont été détectées dans 30% des cas, sans relation avec la survie ou la réponse à la chimiothérapie. La coexpression de VEGF-C/VEGFR-3 a été retrouvée dans 39% des cas, associée à la prolifération tumorale, à l’envahissement ganglionnaire et à un risque de rechute élevé. Dans les ganglions métastatiques, la coexpression VEGF-C/VEGFR-3 était de 71%. Enfin, l’expression d’EPO/EPO-R par les cellules tumorales était un facteur pronostique péjoratif indépendant chez les patients opérésThe purpose of this work was to study the lymphatic as well as hematogeneous metastatic diffusion, by detecting occult tumour cells, and by studying the role of EPO/EPOR and VEGF-C/VEGFR-3. The diagnosis of mediastinal lymph node occult tumor cells using real-time RT-PCR for the detection of a panel of mRNA markers has been validated. By using the same tool, circulating tumour cells have been detected in 30% patients who undergone curative surgery; we failed to find any correlation with survival and response to chemotherapy. VEGF-C/VEGFR-3 expression in tumor cells was investigated in both primitive tumor and metastatic lymp nodes; a coexpression of these factors was observed in 39% of the tumors, and was associated with a high proliferation rate, high risk of lymph node metastasis, and poor survival. VEGF-C/VEGFR-3 were coexpressed in 71% of metastatic tumour cells. Finally, EPO/EPO-R coexpression in tumour cell is an independent poor prognostic factor in patientsundergoing surgery
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Gratas-Rabbia-Ré, Catherine. "NSCLC N6 (carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules) : nouveau modèle expérimental d'origine humaine pour la détection et l'étude de produits potentiellement anticancereux." Nantes, 1989. http://www.theses.fr/1989NANT03VS.
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Martin, Bernabe Alfonso. "Une approche protéomique pour comprendre les adaptations métaboliques du cancer du poumon non à petites cellules." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018GREAS027.
Анотація:
Les cancers du poumon sont généralement classés en deux groupes principaux: le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), qui représentent environ 83% de tous les cas de cancer du poumon avec un taux de survie global de 21%. Les thérapies conventionnelles dans le NSCLC, y compris la radiothérapie et la chimiothérapie à base de platine, manquent de spécificité et provoquent souvent de graves effets secondaires car elles affectent les cellules saines. Pour résoudre ce problème, des thérapies ciblées ont été utilisées avec succès en raison de leur spécificité pour les cellules cancéreuses. Des thérapies ciblées contre les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et les réarrangements anaplasiques de la lymphome kinase (ALK) se sont révélées efficaces dans le CBNPC. Cependant, la réponse thérapeutique peut être limitée en raison de la résistance aux médicaments. C'est le cas des patients développant des tumeurs avec une mutation KRAS activatrice qui conduit à une activité constitutive de la signalisation RAS indépendante des signaux amont. Pour cette raison, une meilleure compréhension de la progression tumorale et de la résistance est nécessaire pour améliorer les traitements contre le cancer. À ce jour, les approches ciblant le KRAS oncogène ont échoué. Compte tenu de l'importance de la reprogrammation métabolique dans plusieurs cancers, y compris le cancer du poumon et le rôle régulateur de la signalisation KRAS. Nous avons exploré la reprogrammation métabolique des cellules NSCLC contrôlées par KRAS pour trouver des vulnérabilités dans le métabolisme modifié qui peuvent être exploitées comme cibles thérapeutiques.Pour cela, nous avons caractérisé le protéome de lignées cellulaires NSCLC (A549 et NCI-H460) hébergeant des mutations activatrices de l'oncogène KRAS avec un accent particulier sur les enzymes métaboliques. Nous avons trouvé non seulement une expression régulatrice des enzymes glycolytiques, fréquente dans le cancer dans le cadre de l'effet Warburg, mais aussi une régulation positive remarquable de la voie des pentoses phosphates (PPP) dans les branches oxydatives et non oxydatives. Sur la base de cette étude, nous avons évalué la faisabilité de l'utilisation de l'enzyme PPP (glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et 6-phosphogluconate déshydrogénase (6PGD) et transcétolase (TKT)) comme cibles pour améliorer ou développer de nouvelles thérapies.Récemment, l'acétylation de la protéine lysine (KDAC) est apparue comme un mécanisme de coordination du métabolisme et des preuves croissantes ont montré que la régulation de l'acétylation des enzymes métaboliques joue un rôle majeur dans le cancer. Par conséquent, les inhibiteurs de la lysine désacétylases (KDACI) ont attiré l'attention non seulement comme des stratégies prometteuses pour l'intervention thérapeutique, mais aussi comme un outil pour étudier le rôle de l'acétylation de la lysine dans la reprogrammation métabolique NSCLC. En outre, la reprogrammation métabolique dépend également fortement du microenvironnement tumoral tel que le niveau d'oxygène. Par conséquent, nous avons également analysé l'inhibition de KDAC dans des conditions normoxiques et hypoxiques afin de mieux comprendre les stratégies adaptatives sous de telles perturbations. Nos résultats ont montré que les KDACI induisent une prolifération cellulaire faible, une différenciation, un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose accompagnés d'une modification du phénotype métabolique de la tumeur favorisée par l'hypoxie. Ensemble, ces résultats nous permettent de mieux comprendre comment les KDACI contrôlent les voies métaboliques sous hypoxie dans le NSCLCLung cancers are broadly classified into two main groups: small cell lung cancer and non-small cell lung cancer (NSCLC), which accounts for approximately 83% of all lung cancer cases with an overall 5-year survival rate of 21%. Conventional therapies in NSCLC including radiotherapy and platinum-based chemotherapy lack specificity and often cause severe side effects as they affect healthy cells. To address this problem, targeted therapies have been successfully used due to their specificity for cancer cells. Targeted therapies against epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements have been shown to be effective in NSCLC. However, therapeutic response may be limited due to drug resistance. This is the case of patients whose tumors harbor activating KRAS mutation that leads to constitutive activity of RAS signaling independent of upstream signals. For this reason, a better comprehension of tumor progression and resistance is needed to improve cancer treatments. To date, approaches targeting oncogenic KRAS have been unsuccessful. Given the importance of metabolic reprogramming in multiple cancers including lung cancer and the regulatory role of KRAS signaling. We explored the metabolic reprogramming of KRAS-driven NSCLC cells to find vulnerabilities in the altered metabolism that can be exploited as therapeutic targets.For this, we characterized the proteome of NSCLC cell lines (A549 and NCI-H460) harboring activating mutations of the oncogene KRAS with particular focus on metabolic enzymes. We found not only up-regulation expression of glycolytic enzymes, which is frequently found in cancer as part of the “Warburg effect”, but also a remarkable up-regulation of the pentose phosphate pathway (PPP) in both oxidative and non-oxidative branches. Based on this study, we evaluated the feasibility of use PPP enzyme (glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) and 6-phosphogluconate dehydrogenase (6PGD) and transketolase (TKT)) as targets for improve or develop of new therapies.Recently, protein lysine acetylation (KDAC) has emerged as a metabolism-coordinating mechanism and mounting evidence has shown that acetylation regulation of metabolic enzymes plays a major role in cancer. Consequently, lysine deacetylases inhibitors (KDACIs) have drawn attention not only as promising strategies for therapeutic intervention but also as tool for studying the role of lysine acetylation in NSCLC metabolic reprogramming. Furthermore, metabolic reprogramming also depends strongly on the tumor microenvironment such as oxygen level. Therefore, we also analyzed the inhibition of KDAC under normoxic and hypoxic conditions in order to better understand the adaptive strategies under such perturbations. Our results showed that KDACIs induce low cell proliferation, differentiation, cell cycle arrest and apoptosis accompanied by a change in the tumor metabolic phenotype enhanced under hypoxia. Together, these results allow us to better understand how KDACIs control metabolic pathways under hypoxia in NSCLC
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BALDUIN, MARIE-THERESE. "Radiotherapie a visee curative des cancers broncho-pulmonaires non a petites cellules t1n0 et t2n0 : a propos de 53 observations." Lyon 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LYO1M169.
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Girard, Philippe. "Traitement actuel du cancer bronchique non à petites cellules au stade IIIb : à propos d'une série de 44 patients." Saint-Etienne, 1995. http://www.theses.fr/1995STET6405.
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Billaud, Amandine. "Analyse moléculaire, enjeux et limites des thérapies ciblées en oncologie : extension des sensibilités aux anti-PARP dans les cancers ovariens par caractérisation de variants non annotés et nouveaux mécanismes de résistance dans les cancers bronchiques. Caractérisation moléculaire de l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules : étude prospective comparative des technologies NGS et automate Idylla Somatic mRNA analysis of BRCA1 splice variants provides a direct theranostic impact on PARP inhibitors." Thesis, Angers, 2020. http://www.theses.fr/2020ANGE0003.
Анотація:
Malgré les bénéficies cliniques considérables de la prise en considération du contexte moléculaire tumoral, les thérapies ciblées présentent certaines limitations majeures. La première partie de ces travaux se concentre sur l’étude des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules. L’amélioration des méthodes de détection des biomarqueurs a été complétée par la caractérisation in vitro d’un mécanisme de résistance acquise non précédemment identifié. L’exposition de cellules pulmonaires à un agent mutagène puis une pression de sélection a ainsi mis en évidence la signature TBK1 et l’effet synergique de la co-inhibition s’est révélé intéressant. Le deuxième aspect concernent les inhibiteurs de PARP, incontournables dans la prise en charge des cancers de la sphère gynécologique. Ces thérapies reposant sur le principe de létalité synthétique, la présence de mutations pathogènes de BRCA1/2 est un pré-requis, illustrant la problématique des variants de signification inconnue. Face à la nécessité de leur caractérisation fonctionnelle, une étude transcriptionnelle des variants d’épissage par extraction de l’ARNm depuis les prélèvements FFPE a d’abord été réalisée. Puis, afin d’évaluer tous les variants, l’édition génomique a été développée comparant les efficacités d’édition d’un variant d’intérêt et d’un variant silencieux dans un contexte haploïde où ces gènes sont essentiels. La signification biologique de variants de BRCA1/2, et la généralisation de notre approche à l’ensemble des gènes suppresseurs de tumeur essentiels de nos cellules, peut ainsi être évaluée en 3 semaines, délai compatible avec les impératifs cliniquesDespite significant clinical benefit from the consideration of molecular context, targeted therapies are still challenging. First part of this work focused on tyrosine kinase inhibitors targeting EGFR in non small cell lung cancers. Thus, improvement of biomarkers detection methods was completed by in vitro characterization of an unreported mechanism of acquired resistance. Briefly, pulmonary cells were exposed to a mutagen agent and a selection pressure was applied with EGFR inhibitors allowing the detection of TBK1 signature. Finally, synergic effect of that co-inhibition was highlighted. Now essentials in gynaecological cancers management, PARP inhibitors represent the second part of that work. Those targeted therapies are based on synthetic lethality. Consequently, BRCA1/2 pathogenic mutations are required for their administration, illustrating the issue of variants of uncertain significance. Toward their functional characterization necessity, a transcriptional analysis of splicing variant was first conducted on mRNA extracted from FFPE samples. Then, to evaluate functional signification of all types of variants, genomic edition was developed. Editing efficiencies of the unknown variant and a silent control one were compared in a haploid model where those genes are essentials. Functional signification of BRCA1/2 variants, and thereby mutations from all essential tumor suppressor genes in our model, can be evaluated in three weeks which is compatible with clinical management
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TAVERNIER, MAXIME. "Place du scanner thoracique dans le bilan pre-operatoire des cancers broncho-pulmonaires non a petites cellules : a propos de 50 cas." Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1M481.
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Moreau, Dimitri Roussakis Christos. "Étude de nouvelles cibles moléculaires de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules pharmacomodulées par des substances originales naturelles et synthétiques." [S.l.] : [s.n.], 2006. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=27686.
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Chatterjee, Saradiya. "Role of TLR7 in non-small cell lung carcinona (NSCLC)." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066063.
Анотація:
Le cancer du poumon cause de plus d’un million de décès par an, et le progonstique est très somber, avec un taux de survie à 5 ans de l’ordre de 8 à 12%. La stimulation des TLRs par des ligands agonistes naturels comme les PAMPs et les DAMPs résulte en l’activation d’une cascade de signalisation conduisant à l’expression de molecules proinflammatoires. Nous avons montré que la stimulation de lignées cellulaires de tumeur pulmonaire par des agonistes de TLR7 induit une survie cellulaire et une résistance à la mort induite par chimiothérapie in vitro. Nous avons étudié in vivo les effets d’injections d’agonistes de TLR7 sur la croissance tumorale et la résistance à la chimiothérapie dans des souris NOD/SCID et C57BL/6. L’injection de loxoribine, ou de CL264 a un effet pro-tumoral sur la croissance des cellules A549 et CL264, respectivement, et induit une chimioresistance dans des souris NOD/SCID. Le blocage de TLR7 réverse l’effet pro-tumoral de l’agoniste. Par ailleurs, l’injection de faible dose de CL264 a un effet anti-tumoral sur les cellules LL/2, alors que l’injection d’une forte concentration de l’agonsite a un effet pro-tumoral. Nous avons également démontré qu’une forte expression de TLR7 par les cellules tumorales de patients NSCLC est de mauvais pronostique sur la survie globale des patients. Ces résultats démontrent le rôle pro- tumoral de TLR7 et son implication potentielle dans le phénomène de chimiorésistance. Ainsi l’utilisation d’agonistes de TLR7 comme adjuvant de vaccination antitumorale devrait prendre en compte le niveau d’expression de TLR7 sur les cellules tumorales des patientsLung cancer accounts for over 1 million deaths per year with a 5-year survival of 8-12%. Stimulation of TLRs by the natural ligands like the PAMPs and DAMPs results in a proinflammatory signaling cascade. We have shown that stimulation of lung cancer cell lines with TLR7 agonist lead to tumor cell survival and chemoresistance in vitro. We studied the effect of TLR7 agonists on A549 and LL/2 cells injected in NOD/SCID and C57BL/6 mice either treated or not with cisplatin. Loxoribine has a pro-tumoral effect on A549 cells and induces chemoresistance in NOD/SCID mice. Blockade of TLR7 with IRS661 reversed the pro-tumoral effect of TLR7 agonist on A549 cells. CL264 was also found to have a pro-tumoral effect on LL/2 cells and induced chemoresistance in NOD/SCID mice. On the other hand CL264 at lower concentration induces an anti-tumoral effect on LL/2 cells while at a higher concentration demonstrated a pro-tumoral effect in C57BL/6 mice. We also demonstrated an overall bad prognostic value for higher expression of TLR7 by tumoral cells among NSCLC patients treated and not treated with neoadjuvant chemotherapy. These results suggest a pro- tumoral role and induction of chemoresistance by TLR7 in NSCLC patients. Use of TLR7 agonist as therapeutic option is recommended based on the TLR7 expression level for individual NSCLC patients. TLR7 antagonist holds promise for treatment of NSCLC in future
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Anouan, Koutoua Joseph. "Correction de l'effet de volume partiel en imagerie fonctionnelle par TEP au 18F-FDG pour le suivi thérapeutique de patients atteints de cancer pulmonaire non à petites cellules." Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES028.
Анотація:
En imagerie TEP, la fixation du 18FDG (i. E la concentration d’activité (CA) de la lesion) reflète la consummation de glucose par la tumeur maligne. L’effet de volume partiel (EVP), affecte la quantification des images et principalement celle des petites lésions, du fait de la résolution spatiale (RS) limitée de l’imageur. Nous avons proposé 3 méthodes de correction de l’EVP (coefficient de recouvrement: RC, inversion de la matrice de contamination croisée: GTM et correction pixel-à-pixel: PaP) que nous avons modifié pour les rendre utilisable en imagerie oncologique. Ces modifications ont porté sur l’utilisation d’images TEP, l’intégration du contraste local des lésions et la modélisation de la non stationnarité de la RS. Ces approches ont été évaluées sur données de fantômes et de patients atteints de cancer pulmonaire. Pour les données fantômes, les erreurs résiduelles sur la CA mesurée dans les sphères ont été calculées après correction d’EVP. Les résultats obtenus ont été comparés entre eux pour les 3 approches et à ceux de la littérature. La plus performante de ces 3 approches (RCVAAF) a généré une erreur résiduelle absolue moyenne de 8,8±9,3%. Pour les données patients, l’impact clinique de RCVAAF a été étudiée pour évaluer la réponse au traitement. Sur la base du critère PERCIST, 5 lésions sur les 24 ont vu leur classification changer. L’apport de la synchronisation respiratoire couplée à la correction de l’EVP a été évaluée pour RCVAAF. Les données ont été découpées en 1 (mode statique) 3, 5 et 8 fenêtres respiratoires. Une correction optimale de l’EVP est obtenue en considérant la phase expiratoire pour un découpage en 5 fenêtres.
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Duhalde, Philippe. "Place de la tomodensitométrie cérébrale dans le bilan préthérapeutique et la surveillance du cancer bronchique non à petites cellules." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M173.
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Rollin, Jérôme. "Expression comparée de deux anti-protéases, TFPI-2 et RECK, et des métalloprotéases MMP-2 et MMP-9 dans le cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules." Tours, 2006. http://www.theses.fr/2006TOUR3303.
Анотація:
Le TFPI-2 et RECK sont des anti-protéases que régulent in vitro l’activation de plusieurs MMP impliquées dans la progression tumorale. Nous avons montré que l’expression de ces deux anti-protéases est diminuée dans, respectivement, 37% et 51% des tumeurs issues de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules. De plus, une hyperméthylation de la région promotrice du TFPI-2 est associée à une diminution d’expression du gène dans 50% des cas. Parallèlement, le pourcentage de formes actives de MMP-2 et de MMP-9 est plus élevé dans les tumeurs mais ne varie pas selon le niveau d’expression du TFPI-2 ou de RECK. Cette étude a également montré que la survie des patients portant le génotype MMP-2-735CC est significativement plus courte, bien que le niveau d’expression tumorale de la MMP-2 soit plus faible. En conclusion, ces résultats supportent que le TFPI-2 et RECK contribuent à inhiber la progression du cancer, mais les mécanismes impliqués in vivo restent à être identifiésTFPI-2 and RECK are anti-proteases which regulate in vitro the activation of several MMP involve in cancer progression. We have demonstrated that gene expressions of these two inhibitors are decreased in 37% and 51% of non-small cell lung cancer tumours, respectively. In addition, hypermethylation of TFPI-2 gene promoter is associated with decreased expression of TFPI-2 gene in 50% of cases. On the other hand, the percentage of active forms of MMP-2 and MMP-9 was higher in tumours but did not significantly vary according to RECK or TFPI-2 gene expression. This study has also demonstrated that the survival time of patients with the MMP-2-735CC genotype was significantly shorter, despite tumour MMP-2 mRNA levels measured were significantly lower. In conclusion, these data support that TFPI-2 and RECK are likely contributing to inhibit tumour progression in NSCLC, but the exact mechanisms involved to regulate in vivo MMP remain to be identified
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Beganton, Benoît. "Caractérisation des réseaux d’interactions protéiques associés aux mutations oncogéniques principales retrouvées dans le cancer du poumon non à petites cellules." Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT157/document.
Анотація:
Le cancer du poumon est la première cause de mortalité liée au cancer en France et dans le monde. Il s’agit d’un cancer de mauvais pronostique, diagnostiqué généralement aux stades tardifs III ou IV et avec une survie à 5 ans faible, respectivement de 6 et 1%. Ce cancer comprend différents types histologiques, parmi lesquels les adénocarcinomes sont les plus fréquents et comptent pour 40% des diagnostics. L’analyse génétique par séquençage des tumeurs des patients en stade IV permet de mettre en évidence des mutations récurrentes, et généralement mutuellement exclusives, au niveau des gènes KRAS, EGFR, BRAF et ALK. L’identification de ces mutations permet dans le cadre de tests compagnons de décider de l’éligibilité du patient aux thérapies ciblées lorsqu’elles sont disponibles.Bien que ces thérapies ciblées représentent une véritable révolution dans la prise en charge des patients, une majorité de patients ne peuvent bénéficier de ces traitements car ils ne présentent pas au niveau tumoral de mutation activatrices actionnables (absence de mutation EGFR, BRAF et ALK, présence d’une mutation KRAS…). De plus, dans l’éventualité où ils peuvent être traités par une molécule orale, le bénéfice observé reste malheureusement de courte durée et tous finiront à terme par échapper au traitement, c’est le cas par exemple lors de mutations de l’EGFR.Ainsi, afin de mieux comprendre quels sont les mécanismes moléculaires associés aux phénomènes de résistances thérapeutiques observés en clinique, et dans l’objectif de proposer de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients non éligibles aux thérapies ciblées, j’ai étudié, au niveau protéique, l’impact des mutations sur les réseaux d’interactions protéiques en utilisant la technique du BioID (proximity-dependent biotinylation identification). Plus particulièrement, je me suis intéressé aux mutations activatrices de l’EGFR, KRAS, BRAF et ALK. Les protéines de la famille RAS (HRAS, NRAS, KRAS) étant mutées dans plus de 30% des cancers, je me suis également intéressé aux réseaux d’interactions protéiques portés par ces trois isoformes afin de mettre en évidence des interactions protéiques spécifiques à l’isoforme KRAS.Au cours de ma thèse, j’ai montré que les réseaux d’interaction caractérisés par le BioID sont bien plus denses que ceux obtenus par la technique plus conventionnelle de purification par affinité, et qu’ils permettent de mettre en évidence des interacteurs spécifiquement dérégulés par l’apparition de mutations activatrices. Par ailleurs les modèles cellulaires HEK293 (cellules humaines embryonnaires de rein) et BEAS2B (cellules pulmonaires d’origine non-cancéreuses) ont montré un fort recouvrement des interacteurs identifiés, ce qui suggère que la stratégie employée est pertinente pour identifier des interacteurs spécifiques de mutations. Ce travail de thèse a permis d’identifier une série de plusieurs interacteurs spécifiques des formes mutante de KRAS, d’EGFR, de BRAF, de NRAS et de la fusion EML4-ALK. Treize interacteurs spécifiques de la forme mutée de KRAS ont été validés fonctionnellement dans des modèles cellulaires de cancers du poumon. Enfin, en utilisant les données de BioID, un modèle préliminaire de résistance de l’EGFR aux thérapies ciblées a pu être élaboré, lequel fait apparaitre les protéines CBL et IGF2R comme des protéines potentiellement impliquées dans l’acquisition des résistances aux thérapies ciblées.Ce travail de thèse propose ainsi de nouvelles perspectives quant à la détermination des mécanismes de résistance spécifiques aux thérapies ciblées et à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients présentent des mutations activatricesLung cancer is the leading cause of cancer-related death in France and in the world. It is a cancer of poor prognosis, diagnosed at the late stage III or IV, with a 5-years survival of 6% and 1%, respectively. This cancer encompass several histological types, and among them adenocarcinoma account for 40% of the diagnosis. Genetic sequencing of stage IV tumors highlights redundant mutations, and generally exclusives from each other’s, of KRAS, EGFR, BRAF and ALK genes. The identification of these mutations enable, within companion test, to make eligible patients for targeted therapies when molecules are available.Even though these targeted therapies represent a true revolution in patient’s care, the majority of them cannot benefit from these treatments because their tumors do not harbor activating mutations that are targetable (e.g. absence of EGFR, BRAF and ALK mutation, presence of KRAS mutation). Additionally, when they can be treated using an oral molecule, the benefit observed is unfortunately poor in terms of period of time, and all the patients will escape from the treatment. This is for example the case with EGFR mutations.To better understand the molecular mechanisms associated with the resistance events observed in the clinic, and to propose new therapeutics for patient not-eligible for targeted therapies, I studied at the proteome level, the impact these mutations on protein networks, using the BioID technology (proximity-dependent biotinylation identification). More particularly, I have been interested in the activating mutation of EGFR, KRAS, BRAF and ALK. Considering that proteins from the RAS family (HRAS, NRAS and KRAS) are mutated in around 30% of cancers, I have been also interested in the protein network of these proteins to highlight interaction specific to the KRAS isoform.During my thesis, I showed that the protein networks characterized using BioID are much more dense compared to those identified with the more conventional technic of AP-MS (Affinity-purification and mass spectrometry), and that they enable to identify interactors specifically deregulated upon activating mutation. Additionally, the HEK293 cell model (Human Embryonic Kidney) and BEAS2B cell model (non-cancerous lung cell line) showed a high overlapping degree of the interactors identified, suggesting that the strategy used is relevant to identify interactors specific to mutations. This thesis enabled to identify several interactors specific to the mutant KRAS, EGFR, BRAF, NRAS and EML4-ALk fusion. Thirteen interactors specific to the mutated-KRAS have been functionally validated in lung-cancer cell lines models. Finally, using BioID data I have been able to propose a model of EGFR resistance to targeted therapies. This model shows that CBL and IGH2R might be the EGFR partners responsible for therapeutic escape.Altogether, this thesis propose new perspective to determine resistance mechanisms and to identify new therapeutic targets for KRAS-mutated patients
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Ilie, Marius Ionut. "Apport de la pathologie intégrative dans l'identification de biomarqueurs dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules : pathologie intégrative et cancer du poumon." Phd thesis, Université Nice Sophia Antipolis, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00874504.
Анотація:
Le cancer pulmonaire non à petites cellules (CNPC) est la première cause de décès par cancer dans le monde. Ce cancer est souvent découvert tardivement, il est agressif, et il est chimio-résistant. La découverte de biomarqueurs pourraient représenter une percée majeure pour la prise en charge de ces patients, en facilitant le diagnostic, le pronostic et orienter vers le choix du traitement le plus approprié. Nous avons exploré plusieurs aspects liés à la progression tumorale dans le but d'identifier de nouveaux biomarqueurs dans les CNPC. Nous avons démontré un impact antagoniste sur l'évolution des CNPC des anhydrases carboniques IX et XII, induites par l'hypoxie tumorale. Une forte expression tissulaire et plasmatique de CAIX est un biomarqueur de mauvais pronostic chez les patients présentant un CNPC, tandis que l'expression tissulaire de CAXII serait prédictive d'une évolution favorable. De plus, nous avons montré que la réoxygénation dynamique des tumeurs serait à l'origine de cet antagonisme. Deuxièmement, la composante cellulaire du microenvironnement tumoral a été étudiée et plus particulièrement nous avons démontré qu'un recrutement par les cellules tumorales des neutrophiles exprimant un marqueur spécifique CD66b pourrait avoir un signal positif au cours de la progression tumorale des CNPC. Troisièmement, le compartiment sanguin a été évalué en relation avec l'évolution des tumeurs et plus particulièrement nous avons démontré la valeur majeure diagnostique et pronostique des cellules tumorales circulantes (CTC) chez les patients atteints d'un CNPC. Enfin, les CTC semblent représenter également le support idéal pour la mise en évidence de biomarqueurs théranostiques dans les CNPC. En conclusion, ces travaux explorent les possibilités et les limites de l'identification de biomarqueurs, en soulignant l'importance de la qualité des échantillons et de l'exactitude et l'exhaustivité des données cliniques afin d'obtenir des résultats reproductibles.
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Giroux, Leprieur Etienne. "Facteurs de résistance à la chimiothérapie à base de sels de platine dans les cancers bronchiques non à petites cellules : Rôle de la voie Sonic Hedgehog dans la chimiorésistance." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066223/document.
Анотація:
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est particulièrement chimiorésistant. Aucun marqueur robuste de chimiorésistance n'a été validé dans ce type de cancer. Nous avons cherché à décrire dans ce travail des marqueurs innovants de résistance à la chimiothérapie à base de platine dans les CBNPC. Après avoir étudié les caractéristiques cliniques et moléculaires habituelles des patients réfractaires à la chimiothérapie, nous avons étudié le rôle de la voie Sonic Hedgehog (Shh) dans le CBNPC et son impact en termes de chimiorésistance. Nous avons ainsi montré que cette voie de signalisation, connue comme liée aux cellules souches cancéreuses, est corrélée au caractère réfractaire à la chimiothérapie. L'expression de Gli2 est associée à la progression tumorale, à la survie sans progression et à la survie globale. Nous avons également démontré une corrélation entre l'activation de la voie Shh et la transition épithélio-mésenchymateuse, qui est liée à l'agressivité tumorale, le pouvoir métastasiant et la chimiorésistance. Nous avons aussi validé le rôle de la voie Shh dans la prolifération tumorale et la chimiorésistance dans un autre modèle de cancer thoracique, le mésothéliome pleural malin. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'expression de hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), facteur suractivé dans les cellules souches cancéreuses et lié à l'activation de la voie Shh. Nous avons montré que l'expression de hPAF1C est associée à un mauvais pronostic et à la prolifération tumorale par interaction avec c-Myc. Ces résultats soulignent le rôle important de la voie Shh dans le CBNPC en termes de chimiorésistance et d'agressivité tumoraleNon-small cell lung cancer (NSCLC) is known to be chemoresistant. Few robust markers of chemoresistance have been validated so far in this type of cancer. We have described in this work new innovative markers of resistance to cisplatin-based chemotherapy in NSCLC. After the study of usual clinical and molecular caracteristics of patients who were refractory to chemotherapy, we have then explored the role of the Sonic Hedgehog (Shh) pathway in NSCLC and its impact in term of chemoresistance. We have shown that Shh pathway, closely linked with cancer stem cells, was correlated with the refractory property to chemotherapy. Positive Gli2 immunohistochemistry score was associated with tumor progression et progression-free survival. We have also demonstrated a correlation between Shh activation and epithelial-mesenchymal transition, known to be linked with tumor aggressiveness, metastatic ability and chemoresistance. We have then validated the great role of Shh pathway in tumor proliferation and chemoresistance in another thoracic cancer, known to be chemoresistant, the malignant pleural mesothelioma. At last, the impact of ceancer stem cells on tumor aggressiveness and prognosis has been demonstrated through the study of the expression of hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), described as overactivated in cancer stem cells and linked to Shh pathway activation. We have shown that hPAF1C expression was associated with poor prognosis and with tumor proliferation through an interaction with c-Myc. These results underline the major role of Shh pathway and cancer stem cells in SNCLC in term of chemoresistance and tumor aggressiveness
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Moreau, Dimitri. "Étude de nouvelles cibles moléculaires de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules pharmacomodulées par des substances originales naturelles et synthétiques." Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=52c9b0c1-a1f2-4714-b939-382030d9a17c.
Анотація:
Maladie encore rare au début du 20ème siècle, le cancer du poumon est à l’origine de plus de 6 % des décès en France actuellement. Il occupe le premier rang des décès par cancer alors que la France est considérée comme un pays à risque moyen parmi les pays occidentaux. La découverte de nouveaux traitements anticancéreux toujours plus efficaces et spécifiques, est donc aujourd’hui primordiale. La validation de la capacité d’une molécule à pouvoir inhiber la prolifération cancéreuse, passe par plusieurs étapes de tests commençant par la mise en évidence d’une activité au niveau cellulaire. Une des stratégies utilisées pour la découverte de nouveaux composés antiprolifératifs, passe par une investigation du potentiel bioactif d’un grand nombre de composés chimiques (le screening) sur lignées cellulaires cancéreuses, ici NSCLC-N6 et A549. Ces composés peuvent avoir des origines diverses allant du milieu naturel à la chimie de synthèse. Nous avons étudiés ici différentes molécules : Des extraits d’origine naturelle produits par des microalgues. 10 espèces différentes issues de 7 classes phylogénétiques ont été étudiées. Les résultats des premiers tests d’activité ont permis de sélectionner plusieurs extraits pour mener une étude chimique approfondie visant à isoler et identifier les principes actifs (Moreau et al. , 2006). Une triazine brevetée par le laboratoire issue de la chimie de synthèse (A190). Comme nous l’avons dit la spécificité des nouveaux traitements est prioritaire, c’est pourquoi les recherches menées ici visent à décrire les mécanismes génomiques impliqués dans l’arrêt de la prolifération des cellules cancéreuses. La mise en évidence de l’action d’une molécule au niveau génomique passe par l’étude du transcriptome et/ou du protéome. C’est ainsi qu’au cours de différents travaux au sein du laboratoire deux cibles particulières ont pu être identifiées par RF-Differential display : le gène HEF1 et l’ARN non traduit B2 codé par une région intronique d’HEF1. Au cours de cette thèse nous avons suivi l’implication de la molécule A190 dans la modulation de ces gènes et nous avons tenter de comprendre leurs implications au niveau du cycle cellulaire (Moreau et al. , 2006 (soumis)). Le potentiel antitumorale de la molécule A190 a enfin été étudié au cours d’une expérimentation sur modèle animal et s’est révélé très probantStill rare disease at the beginning of the 20th century, the lung cancer is at the origin of more than 6 % of the deaths in France currently. It occupies there the first rank of the deaths by cancer whereas France is regarded as a country at the average risk among the Western countries. The discovery of new anti-cancer treatments increasingly more effective and specific, is thus today of primary importance. The validation of the capacity of a molecule to being able to inhibit the cancerous proliferation, passes by several stages of tests starting with the description of an activity at the cellular level. One of the strategies used for the discovery of new compounds antiproliferativs, passes by an investigation of the bioactiv potential of a great number of chemical compounds (the screening) on cancerous cellular lines, here NSCLC-N6 and A549. These compounds can have various origins from the natural environment to the chemistry of synthesis. The studied molecules are here: Extracts of origin marinates produced by microalgues. 10 different species resulting from 7 phylogenetic classes were studied. The results of the first tests of activity made it possible to select several extracts to undertake a thorough chemical study aiming to isolate and identify the active ingredients (Moreau et al. , 2006). A triazine under protection resulting from the chemistry of synthesis (A190). As we said the specificity of the new treatments is a priority, this is why research undertaken here aims at describing the genomic mechanisms implied in the stop of the proliferation of the cancerous cells. The description of the action of a molecule on the genomic level implies the study of the transcriptome and/or the proteome. Thus during various laboratory works two particular targets have been identified by RF-Differential display: gene HEF1 and the ARN not translated B2 coded by an intronic area of HEF1. During this thesis we followed the implication of the A190 molecule in the modulation of these genes and we have tried to understand their implications in the cellular cycle (Moreau et al. , 2006 (submitted)). The potential antitumor of the A190 molecule finally was studied during an in vivo experimentation and appeared very convincing
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Keller, Maureen. "Dissection de l'interactome RASSF1A/Voie de signalisation Hippo : étude dans les cellules de lignées épithéliales bronchiques humaines." Caen, 2016. http://www.theses.fr/2016CAEN3165.
Анотація:
La perte d’expression de RASSF1A dans les cancers bronchiques non à petites cellules est un évènement fréquent puisqu’il concerne 25 à 30 % des patients. Nous avons mimé in vitro la perte d’expression de RASSF1A au moyen de siARN dans des cellules épithéliales bronchiques humaines. Nous avons démontré que cette inactivation induit i) une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) en provoquant la translocation nucléaire du cofacteur transcriptionel YAP sous sa forme active ; ii) l’acquisition de capacités pro-migratoires et invasives (c’est à dire d’un phénotype métastatique) en inhibant la GTPase anti-migratoire RhoB et sa GEF, GEFH1. Cet effet sur RhoB participe à la perturbation de la dynamique des microtubules et filaments d’actines par dérégulation de la voie de signalisation LIMK/Cofiline, et aux nombreuses anomalies de la cytocinèse observées après invalidation de RASSF1A. Nous avons établi que l’activité inappropriée de la kinase NDR2, membre de la voie de signalisation Hippo, rend compte, en grande partie, des effets induits par l’absence de RASSF1A, notamment parce qu'en absence de RASSF1A, cette kinase se lie et pourrait phosphoryler/inactiver GEFH1, or GEFH1 est impliquée dans les différents processus perturbés par l'absence de RASSF1A. Nous avons également pu démontrer que YAP mais pas son paralogue TAZ, participe au phénotype induit par la perte d’expression de RASSF1A. Nous avons enfin rapporté qu’une expression tumorale élevée de YAP tend à prédire la moins bonne survie sous chimiothérapie des patients atteints de CBNPC, probablement parce que YAP, en plus de provoquer la TEM des cellules n’exprimant plus RASSF1A, induit l’expression d’un gène codant pour un inhibiteur d’apoptose, c-IAP2. Ce travail nous a ainsi permis d’identifier dans l’interactome de la voie de signalisation RASSF1A/Hippo, un acteur central participant à la transformation oncogénique des cellules épithéliales bronchiques humaines n’exprimant plus RASSF1A, à savoir la kinase NDR2, ce qui en fait une potentielle cible thérapeutiqueRASSF1A loss in non-small cell lung cancer is a frequent event observed in 25 to 30% of patients. We mimicked in vitro RASSF1A loss by siRNA transfection in human bronchial epithelial cells. We demonstrated this inactivation induced i) an epithelial-mesenchymal transition (EMT) by causing nuclear translocation of the active transcriptional co-factor YAP, ii) the acquisition of promigration and invasive capacity (i. E. A metastatic phenotype) by inhibiting the anti-migratory GTPase RhoB and its GEF, GEFH1. This effect on RhoB also participates in the cytoskeleton remodeling dynamics by deregulating the LIMK/Cofilin signaling pathway, and in the cytokinesis abnormalities observed after RASSF1A depletion. We determined that the kinase NDR2, a Hippo pathway member, could account for many of the effects observed after RASSF1A cell invalidation since possibly phosphorylating and inactivating GEFH1, involved in the various processes disrupted by the absence of RASSF1A. We also demonstrated that YAP but not TAZ, participates in the phenotype induced by RASSF1A loss of expression. We further reported that a high YAP tumor expression tends to predict a poorer survival in NSCLC patients receiving chemotherapy probably since YAP, in addition to inducing EMT in RASSF1A depleted cells, also increases the c-IAP2 gene expression, encoding for an apoptosis inhibitor. This work thus allowed us to identify in the interactome of RASSF1A/Hippo signaling pathway, a central actor involved in the oncogenic transformation of human bronchial epithelial cells lacking RASSF1A, namely NDR2 kinase, making this kinase, a potential therapeutic target
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Sapay, Nicolas. "Les peptides d'ancrage à l'interface membranaire : analyses structurales par RMN et dynamique moléculaire et développement d'une méthode de prédiction bioinformatique." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10003.
Анотація:
Les protéines membranaires représentent environ 25% des séquences codantes dans les génomes. On distingue deux catégories de protéines membranaires : les protéines polytopiques, traversant une ou plusieurs fois la membrane, et les protéines monotopiques, interagissant avec un seul côté de la membrane. Dans ce cas, l'ancrage membranaire peut être constitué d'une ou plusieurs hélices amphipathiques localisées à l'interface de la membrane, parallèlement au plan de la bicouche phospholipidique. Ce mode d'ancrage membranaire, aussi appelé ancrage "IPM" pour "in-plane membrane anchor", est mal compris et aucune méthode de prédiction n'est disponible. Dans ce contexte, ce travail de thèse a eu deux objectifs : (1) l'étude de l'ancrage membranaire de la protéine NS5A présente chez le virus de l'hépatite C, les GB virus et les pestivirus et (2) le développement d'une méthode bioinformatique de prédiction des ancrages IPM. Le premier objectif a abouti à la caractérisation structurale du domaine membranaire de NS5A chez le virus de la diarrhée bovine, un pestivirus, par RMN en milieux mimétiques de membranes (détergent, solvant organique). Son étude par dynamique moléculaire à l'interface eau-dodecane et en bicouche de phospholipides a permis de comprendre la façon dont il s'adapte à une interface hydrophobe-hydrophile. Le second objectif a abouti à l'élaboration de la méthode AmphipaSeeK, permettant de prédire les ancrages IPM dans les séquences protéiques. Cette méthode est basée sur un lot de 21 protéines membranaires monotopiques possédant un ancrage IPM caractérisé expérimentalement. Elle utilise une machine à vecteurs-supports comme système de classificiation, et s'est montrée très spécifique. AmphipaSeek a été implémentée sur NPS@, le serveur Web d'analyse de séquence du laboratoire (http://npsa-pbil. Ibcp. Fr). L'ensemble de ces travaux a permis de mieux caractériser les propriétés structurales des ancrages IPM des protéines NS5A
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Gautier-Isola, Marine. "Caractérisation fonctionnelle de longs ARNs non codants induits par l’hypoxie et impliqués dans l’agressivité des cancers pulmonaires non à petites cellules." Thesis, Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ6026.
Анотація:
Les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules, et plus particulièrement les adénocarcinomes (ADC), constituent la première cause de mortalité due au cancer dans les pays développés. Malgré des prises en charge précoces, leur fort taux de récidive, nécessite l'identification de nouveaux marqueurs pronostics et de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans cette optique, nous nous intéressons à l'hypoxie, un facteur d’agressivité tumoral, et à la famille émergente des longs ARNs non codants qui régulent l’expression génique par le biais de complexes ribonucléoprotéiques. Des analyses transcriptomiques de cohortes de patients d’ADC pulmonaires ont permis l’identification d'une quarantaine de longs ARNs non codants (lncARN) corrélés au statut hypoxique des tumeurs et/ou à un mauvais pronostic vital. Nous nous sommes focalisés sur deux candidats, NLUCAT1 et LINC01116, induits par l'hypoxie et associés à une diminution de la survie des patients. NLUCAT1 est un transcrit nucléaire de 9800 nt dont l’invalidation par le système CRISPR/Cas9 réduit les propriétés prolifératives et invasives des cellules et augmente la production de RLO et l'apoptose induite par le cisplatine ou un stress oxydatif. L’analyse comparative des transcriptomes de cellules invalidées ou non pour NLUCAT1 a révélé son implication dans la régulation du stress oxydatif via un rétrocontrôle positif sur des gènes de la réponse anti-oxydante. Par ailleurs, LINC01116 est cytosolique et exprimé conjointement dans les cellules cancéreuses et dans les cellules endothéliales du microenvironnement tumoral. J'ai montré que des siARNs réduisent l'adhésion et augmentent la perméabilité trans-endothéliale suggérant des défauts au niveau des contacts intercellulaires. J'ai ensuite entrepris l'étude du mode d'action de LINC01116 par l'identification de ses partenaires protéiques. Des expériences de "RNA pulldown" couplées à de la spectrométrie de masse ont permis d’identifier les protéines ILF3 et PABPC1. Ces interactions ont été validées par des expériences inverses d'immunoprécipitation d'ARN (RIP). L’implication de ces protéines dans le mode d’action de LINC01116 nécessite des études complémentaires.L’ensemble des résultats collectés durant ma thèse ont mis en évidence l’action pro-tumorale du transcrit NLUCAT1 dans les ADC et l'implication de LINC01116 dans la modification du microenvironnement vasculaire tumoral. Ces transcrits, associés à un mauvais pronostic des ADC, pourraient représenter des cibles thérapeutiques potentielles pour la prise en charge des patientsLung cancers, and notably Lung Adenocarcinomas (LUAD) are the leading cause of cancer death worldwide. Their high rate of recurrence despite early, requires new prognostic markers and new therapeutic targets. The combined study of local cohort (CHU of Nice) and large scale (TCGA) transcriptomes of LUAD allowed the identification of a shortlist of 28 long non-coding RNAs (lncRNA) correlated with hypoxia, a factor of tumor aggressiveness, and a poor prognosis. LncRNAs are transcripts that modulate gene expression through the recruitment of proteins and/or nucleic acids and represent an interesting source of new therapeutic targets. Two lncRNAs candidate were selected and molecular characterization was undertaken by sequencing, RT-PCR and smRNA FISH and concern the nuclear lncRNA NLUCAT1 of 9,8kb and the cytosolic lncRNA LINC01116 of 1,2kb. Experiments with loss of function via CRISPR/Cas9 systems, interference RNA and gain of function allowed to characterize the function of these transcripts. Invalidation of NLUCAT1 by CRISPR/Cas9 reduces proliferation, migration, invasion and increases cisplatin sensitivity and ROS production. Bioinformatic analysis of transcriptomes from cells invalidated or not for NLUCAT1 has demonstrated its involvement in the mechanisms of regulation of oxidative stress via a positive feedback from the NRF2 antioxidant pathway. On the other hand, lncRNA LINC01116 is mainly expressed in endothelial cells of the tumor microenvironment and its inhibition by interfering RNA reduces the adhesion capacities and increases the permeability of the endothelium. Mechanistic characterization was perform for LINC01116 via RNA pulldown-MS co-precipitation experiments and idenfied a list of potential partner proteins. The proteins of RNA metabolism and stability, ILF3 and PABPC1 were identified and their interactions with LINC01116 were validated by RNA immunoprecipitation (RIP). Overall, during my thesis, I determine the pro-tumoral action of the NLUCAT1 in LUAD and the involvement of LINC01116 in the modification of the tumor microenvironment. These two transcripts could represent potential therapeutic targets in the management of lung cancer
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Pain, Lucile. "Activité cytotoxique in vitro et in vivo d'un extrait enrichi d'Helleborus caucasicus et mode d'action sur des cellules du cancer du poumon non-à-petites cellules." Thèse, Université Laval, 2014. http://constellation.uqac.ca/3961/1/Pain_uqac_0862N_10201.pdf.
Анотація:
Le cancer du poumon occupe la première position en termes de fréquence de décès imputables au cancer. La majorité des cas de cancer du poumon diagnostiqués sont des cas de cancers du poumon dits « non-à-petites cellules » (CPNPC). Il n’existe actuellement aucun traitement capable d’éradiquer complètement le CPNPC ce qui lui confère le statut de maladie incurable.
Ce projet avait pour objectif principal d’évaluer le potentiel anticancéreux d’un extrait enrichi d’une plante endémique de la Géorgie, Helleborus caucasicus, pour traiter le CPNPC. L’activité anti-tumorale de cet extrait a été évaluée in vitro au niveau cellulaire et moléculaire dans des cellules d’adénocarcinome pulmonaire humain A549 et in vivo chez des souris C57BL/6 NCrl porteuses de tumeur du carcinome pulmonaire de Lewis. Les résultats ont montré que l’extrait étudié possédait une activité anticancéreuse pertinente in vitro et in vivo et ainsi, qu’il constituait une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement du CPNPC.
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Heeke, Simon. "Développement et implémentation de nouveaux biomarqueurs prédictifs dans le cancer du poumon non à petites cellules - du tissu à la biopsie liquide." Thesis, Côte d'Azur, 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR6015.
Анотація:
Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, tant chez les hommes que chez les femmes. Cependant, le traitement du cancer du poumon a radicalement changé au cours de ces dernières années avec la mise en place de chimiothérapies plus efficaces, mais surtout le développement de traitements ciblés qui permettent une approche thérapeutique personnalisée et avec l'introduction de l'immunothérapie qui a considérablement prolongé la survie de certains patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Bien que ces nouvelles approches thérapeutiques aient permis d'obtenir des réponses parfois spectaculaires, un nombre assez important de patients sont réfractaires à ces traitements. Dans ce contexte, le développement de nouveaux biomarqueurs permettant de sélectionner le meilleur traitement pour le bon patient et au bon moment est crucial pour améliorer les résultats cliniques des patients atteints de CPNPC. Tous les biomarqueurs actuellement à l’étude ne sont pas en mesure d'améliorer cette prédiction, en particulier, la mise en place de certains biomarqueurs en routine clinique est souvent difficile, alors que les résultats préliminaires obtenus in vitro ou même dans les essais cliniques initiaux étaient prometteurs. L'objectif de la thèse a été d’évaluer et d’implémenter de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie et aux thérapies ciblées pour la sélection thérapeutique des patients atteints de CPNPC. Dans la première partie de la thèse, est abordé l’importance des biobanques et de la maitrise des ressources biologiques comme pierre angulaire du développement de ces nouveaux biomarqueurs. Nous avons mis en place un mode de fonctionnement qui permet d'entreposer en toute sécurité des collections biologiques d'intérêt et de les utiliser pour les études de recherche de biomarqueurs. Nous décrivons comment une biobanque dédiée à une seule pathologie peut être instaurée et utilisée à des fins de recherche.Au cours de cette thèse est abordée l'évaluation génomique de l'ADN libre plasmatique (cell-free DNA : cfDNA) pour la détection des mutations spécifiques du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal growth Factor Receptor : EGFR) est étudiée et évaluée. Nous avons analysé rétrospectivement 324 patients sur une période de trois ans à partir de trois tests biologiques utilisés en routine clinique et nous avons pu démontrer que ces tests sont très « robustes » mais doivent être étroitement contrôlés afin d’éviter de faux résultats positifs ou négatifs. Nous avons ensuite évalué le séquençage à haut débit de l’ADN plasmatique chez ces patients à l'aide d'un test interne développé au laboratoire et d'un test externe et nous avons pu démontrer que ces deux tests étaient fiables pour la détection des altérations génomiques du plasma en routine clinique. Dans la dernière partie de la thèse, je décris comment l'évaluation de grands panels de séquençage ciblés capables d'évaluer la charge tumorale mutationnelle peut être utilisée pour sélectionner les patients pouvant bénéficier d’une immunothérapie anti-tumorale et quels pièges doivent être évités afin d’utiliser ce biomarqueur en routine clinique.En résumé, cette thèse montre la place croissante des nouveaux biomarqueurs permettant la stratification des patients atteints CPNPC pour adapter rapidement leur traitement et décrit les différentes étapes de l’implémentation de ces biomarqueurs tissulaires et circulants dans les soins cliniques courantsLung cancer is the leading cause of cancer-related deaths worldwide for both men and women. However, the treatment of lung cancer has changed radically in recent years with the introduction of more effective chemotherapies, but above all the development of targeted treatments that allow a personalized therapeutic approach and the introduction of immunotherapy that has considerably prolonged the survival of some patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Although these new therapeutic approaches have made it possible to obtain sometimes spectacular responses, a fairly large number of patients are resistant to these treatments. In this context, the development of new biomarkers to select the best treatment for the right patient at the right time is crucial to improving clinical outcomes for NSCLC patients. Nevertheless, not all biomarkers currently under study are able to improve this prediction, in particular, the implementation of some biomarkers in clinical routine is often difficult, whereas preliminary results obtained in vitro or even in initial clinical trials were promising.The objective of the thesis was to evaluate and implement new biomarkers that predict the response to immunotherapy and targeted therapies for the therapeutic selection of NSCLC patients. The first part of the thesis discusses the importance of biobanks and the control of biological resources as a cornerstone for the development of these new biomarkers. We have implemented an operating procedure that allows us to safely store biological collections of interest and use them for biomarker research studies. We describe how a biobank dedicated to a single pathology can be established and used for research purposes.Additionally, the genomic evaluation of cell-free DNA (cfDNA) for the detection of specific mutations of the Epidermal growth Factor Receptor receptor (EGFR) is studied and evaluated. We retrospectively analyzed 324 patients over a three-year period from three biological tests used in routine clinical practice and were able to demonstrate that these tests are very robust but must be closely controlled to avoid false positive or negative results. We then evaluated the next-generation sequencing (NGS) of plasma DNA using an internal test developed in the laboratory and an external test and were able to demonstrate that both tests were reliable for the detection of genomic alterations in plasma in clinical routine. In the last part of the thesis, I describe how the evaluation of large targeted sequencing panels capable of assessing mutation tumor load can be used to select patients for anti-tumor immunotherapy and what pitfalls should be avoided in order to use this biomarker in clinical routine.In summary, this thesis demonstrates the importance of novel biomarkers for the stratification ofpatients undergoing therapy in NSCLC and contributed to the implementation of tissue and liquidbiopsy-based biomarkers in routine clinical care
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Busser, Benoît. "Identification et caractérisation d'un nouveau mécanisme de résistance au gefitinib dans le cancer du poumon non-à petites cellules : rôle de l'amphiréguline." Grenoble 1, 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10230.
Анотація:
Le cancer bronchique non-à petites cellules (CBNPC) représente 80% des cancers du poumon et possède un pronostic extrêmement médiocre, avec une survie à 5 ans inférieure à 15%. Le gefitinib, une molécule appartenant à la famille des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR (EGFR-TKI) a montré de puissants effets anti-prolifératifs dans les CBNPC, mais la grande variabilité des réponses a incité la recherche de marqueurs capables de prédire une résistance ou une sensibilité à ce traitement. Les patients porteurs de CBNPC résistants au gefitinib ont des taux d'amphiréguline (AREG) sérique élevés, suggérant l’implication de l’AREG dans la résistance au gefitinib. Nous avons d'abord cherché à démontrer le rôle de l'AREG dans la résistance au gefitinib des cellules de CBNPC avant d'en décrire le mécanisme moléculaire. Notre travail montre que l'AREG permet de résister à l'apoptose induite par le gefitinib in vitro et in vivo en inactivant la protéine proapoptotique Bax. L'AREG induit une diminution du niveau d'expression de Bax et augmente son interaction avec la protéine Ku70, par un mécanisme dépendant de l'acétylation de Ku70. Nous décrivons ainsi un mécanisme original de résistance au gefitinib, dépendant de l'acétylation et contrôlé par un facteur de croissance, l'AREG. Dans un contexte où le cancer pulmonaire est un problème majeur de santé publique et où la résistance aux traitements reste une des principales préoccupations des professionnels de santé, nos travaux suggèrent des applications potentielles pour la prise en charge clinique des patients porteurs de CBNPC. Ces applications concernent à la fois les domaines diagnostique et thérapeutique. En effet, nous démontrons le rôle central de l'AREG dans la résistance au gefitinib et proposons son utilisation comme biomarqueur prédictif d’une résistance à ce traitement. De plus, nous proposons d'associer les EGFR-TKI à une thérapie anti-AREG ou aux inhibiteurs d'histone-déacétylases, notamment chez les patients porteurs de CBNPC résistants au gefitinibNon-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 80% of lung cancers and is associated with a very poor prognosis, with a 5-year survival rate remaining below 15%. Gefitinib is a molecule that belongs to Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase inhibitors (EGFR-TKI) family and has shown potent antiproliferative effects in NSCLC. A high variability in clinical responses to this treatment lead to investigate new predictive markers to discriminate gefitinib-responders from non-responders. Patients that are resistant to gefitinib have high seric amphiregulin (AREG) levels, suggesting a role of this growth factor in gefitinib resistance. We investigated whether AREG was involved in gefitinib resistance and we characterized the molecular pathway initiated by AREG. This work shows that AREG allows resistance to gefitinib-induced apoptosis in vitro and in vivo, through the inactivation of Bax proapoptotic protein. AREG induces the decrease of Bax expression level as well as an increased interaction between Bax and Ku70, through an acetylation-dependant mechanism. Therefore we describe an original pathway of gefitinib resistance, dependant of acetylation, and controlled by the growth factor AREG. Lung cancer is a major health problem and NSCLC resistance to treatments represents a worrying phenomenon for clinicians. This work suggests both diagnostic and therapeutic solutions to improve NSCLC care. Effectively, we demonstrated the major role of AREG in NSCLC resistance to gefitinib, and validated its use as a predictive biomarker of non responsiveness to this treatment. Moreover, we suggest the association of EGFR-TKI with histone deacetylase inhibitors, especially for NSCLC patients that are resistant to EGFR-TKI
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Asgarova, Afag. "La transition épithélio-mésenchymateuse régule l'expression de PD-L1 dans le cancer du poumon, non à petites cellules : un role pour IKK Ɛ." Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3007/document.
Анотація:
Les cellules du système immunitaire sont programmées pour reconnaître et éliminer les cancéreuses, pourtant les cellules tumorales ont la capacité de mettre en œuvre les divers moyen pour échapper à la mort induite par les effecteurs du système immunitaire. Au cours de cette thèse, nous avons étudié plus particulièrement PD-L1, qui est impliqué dans la protection des cellules tumorales contre une attaque du système immunitaire et induit au cours de la TEMEMT foster cancer progression by acting on mechanisms allowing tumors to exide immune surveillance. Recent clinical advances immunotherapy demonstrated that some cancer with established lymphocyte infiltrates, express immune checkpoint inhibitory molecules, such as PD-L1, to allow their progression. During this thesis, another link between EMT and immune escape, through the regulation of PD-L1 in non-smal cell lung caricinoma was established. A new role of IKKƐ in the regulation of PD-L1 during EMT was also been shown
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Akoum, Rania El. "La phosphorylation de CARM1 empêche l'interaction entre PRMT1 et CARM1, deux « Protein Arginine MethylTransférases » impliquées dans la prolifération dans le cancer du poumon." Thesis, Université de Lorraine, 2013. http://www.theses.fr/2013LORR0128/document.
Анотація:
CARM1 et PRMT1 sont 2 Protein Arginine MethylTransferases (PRMTs) impliquées dans la prolifération et dérégulées dans le cancer. La dimérisation est une caractéristique commune aux PRMTs. PRMT1 et CARM1 coopèrent dans la régulation des gènes mais il n'existe pas de données concernant un hétérodimère CARM1/PRMT1. Nous avons trouvé que PRMT1 et CARM1 sont surexprimées dans le cancer du poumon non à petites cellules et dans 2 lignées d'adénocarcinomes pulmonaires, A549 et H1299. Les siPRMT1 réduisent la prolifération cellulaire et facilitent la différentiation. Les siCARM1 produisent un effet similaire mais, comme ceci a déjà été décrit, suppriment l'expression de PRMT1 en plus de celle de CARM1. Ainsi, CARM1 peut-elle réduire la prolifération par un effet direct ou en inhibant PRMT1. Ce résultant souligne l'intérêt d'étudier la formation de l'hétérodimère CARM1/PRMT1. Nous avons trouvé que dans les cellules A549, CARM1 n'est pas phosphorylée sur la sérine 228, interagit avec PRMT1, méthyle les promoteurs de 2 gènes cibles (Sox2 et Nanog) et est localisée dans le noyau. Dans les cellules H1299, CARM1 est phosphorylée sur la sérine 228, n'interagit pas avec PRMT1, ne méthyle pas les promoteurs de Sox2 et Nanog et est localisée dans le cytoplasme. L'inhibition de la kinase MAP2K3 empêche la phosphorylation de CARM1 sur la sérine 228 et restaure l'interaction CARM1/PRMT1 dans les cellules H1299. En conclusion, l'invalidation de PRMT1 réduit la prolifération dans les cancers du poumon. L'invalidation de CARM1 réduit aussi la prolifération probablement par l'intermédiaire de la suppression de PRMT1. Nous suggérons que MAP2K3 est la kinase qui phosphoryle CARM1 sur la sérine 228 et que cette phosphorylation inhibe l'interaction CARM1/PRMT1. La formation de l'hétérodimère CARM1/PRMT1 pourrait constituer un moyen pour réguler l'activité de ces 2 enzymesPRMT1 and CARM1 are 2 Protein Arginine MethylTransferases (PRMTs) implicated in cell proliferation and deregulated in cancer. Dimerisation is a conserved feature in the PRMT family. PRMT1 and CARM1 cooperate in gene regulation but CARM1/PRMT1 heterodimer is not yet characterised. We report that, PRMT1 and CARM1 are overexpressed in non-small cell lung cancer samples and in 2 lung adenocarcinoma cell lines, A549 and H1299. siPRMT1 reduce proliferation and promote differentiation. siCARM1 yield similar consequences but, as this was previously described, suppress PRMT1 expression in addition to CARM1 expression. Thus CARM1 might reduce proliferation by a direct effect or alternatively through PRMT1 suppression. This result reinforces the interest of investigating the CARM1/PRMT1 heterodimer formation. We found that in A549 cells, CARM1 is not phosphorylated at serine 228, interacts with PRMT1, methylates the promoter of 2 target genes (Sox2 and Nanog) and is localized in the nucleus. In H1299 cells, CARM1 is phosphorylated at serine 228, does not interact with PRMT1, does not methylate Sox2 and Nanog promoters and is localized in the cytoplasm. Inhibition of the kinase MAP2K3 prevents the phosphorylation of CARM1 at serine 228 and restores CARM1/PRMT1 interaction in H1299 cells. In conclusion, we propose that PRMT1 knock-down reduces proliferation in lung cancer. CARM1 knock-down reduces proliferation probably through the suppression of PRMT1. We suggest that MAP2K3 is the candidate kinase that phosphorylates CARM1 at serine 228 and that phosphorylation inhibits CARM1/PRMT1 interaction. CARM1/PRMT1 heterodimer formation might be a way of regulating the activities of these enzymes
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Gauvin, Amélie. "Pharmacocinétique de la vinorelbine chez le sujet âgé : mise en place d'une stratégie de prélèvements limités pour l'estimation Bayesienne des paramètres pharmacocinéthiques individuels : intérêt de l'association vinorelbine/irinotecan sur la lignée cellulaire humaine de cancer du poumon non à petites cellules." Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON13511.
Анотація:
Dans la première partie de cette thèse nous exposerons les données bibliographiques concernant le cancer chez le sujet âgé, ainsi que les propriétés physicochimiques, la pharmacologie de la vinorelbine et son utilisation dans cette population de patients. La deuxième partie concerne la validation d'une méthode de dosage da la vinorelbine dans le plasma et le sang par chromatographie liquide à haute performance. Chez le sujet âgé, l'estimation des paramètres pharmacocinétiques individuels à partir des données sanguines et plasmatiques et les relations entre paramètres pharmacocinétiques et effets secondaires constituent la troisième partie de ce travail. Les profils cinétiques sont similaires à partir des données plasmatiques et sanguines. Une réduction de 35 à 40% de la clairance plasmatique totale est observée chez les patients de plus de 70 ans. Le rapport des aires sous la courbe (ASC), sang /plasma, est en moyenne de 1,7. Les variabilités inter- et intra-individuelles des paramètres pharmacocinétiques sont importantes. L'ASC est corrélée à la diminution du nombre de neutrophiles ; cependant, le sang n'apparaît pas être un meilleur prédicteur de la toxicité hématologique que le plasma. L'optimisation des temps de prélèvement pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques individuels a constitué la quatrième partie de notre travail. Une stratégie avec 3 prélèvements : 0. 166-6-48 h, permet une estimation de ces paramètres sans biais et avec une bonne précision. Le dernier objectif de notre travail a été d'étudier l'association vinorelbine/SN38 sur une lignée cellulaire de cancer du poumon non à petites cellules , NCI H460. L'activité de ces deux cytostatiques a été évalué séparément, en associations simultanée et séquentielle par la méthode des isobologrammes. Des effets additifs ont été mis en évidence pour l'exposition simultanée alors que des effets antagonistes ont été observés pour les expositions séquentielles.
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Galluzzi, Lorenzo. ""TripleC" : une étude de biologie des systèmes sur l'apoptose." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA11T093.
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Picard, Evelyne. "Caractérisation de l'expression des récepteurs de l'acide rétinoïque et de rétinoïdes X dans le cancer bronchique." Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN19916.
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Abou, Daya Hiba. "Rôle du canal calcique Orai3 dans la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du poumon : implication des cellules souches cancéreuses." Electronic Thesis or Diss., Amiens, 2020. http://www.theses.fr/2020AMIE0061.
Анотація:
Depuis son approbation par la FDA (Food and Drug Administration) en 1978, la thérapie par les sels de platine reste le traitement chimiothérapeutique standard actuel pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cependant, la résistance aux sels de platine évolue rapidement chez les patients atteints de CPNPC et l'une des principales raisons de cette résistance est leur capacité à enrichir la population des cellules souches cancéreuses (CSC). Les canaux calciques de type SOC (Store Operated Channel) représentent la voie d'entrée majeure du calcium dans les cellules non excitables et sont impliqués dans différents processus cancéreux notamment la survie. Parmi ces canaux, le canal calcique Orai3 a été récemment identifié comme un élément important dans la résistance à la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses du sein. De plus, ce canal est surexprimé dans les cancers CPNPC, est corrélé au grade tumoral élevé et constitue un marqueur prédictif de métastases et de mauvais pronostic chez les patients atteints de tumeurs CPNPC résécables. In-vitro, Orai3 régule la prolifération des cellules CPNPC d'une façon calcium-dépendante, via la voie Akt. À partir de ces données, mes travaux de thèse ont porté sur l'étude de l'effet potentiel du canal Orai3 dans la résistance au Cisplatine ainsi que les voies de signalisation associées dans le cancer du poumon. Nos résultats, sur lignées cellulaires et sur tissus cancéreux, montrent très clairement que le traitement chimiothérapeutique augmente l'expression d'Orai3. Cliniquement, l'augmentation de l'expression d'Orai3, après un traitement chimiotérapeutique, est associée à la non régression ou à une régression partielle de la tumeur. Dans les lignées cellulaires CPNPC, un traitement au Cisplatine augmente l'expression d'Orai3 d'une façon temps-dépendante. Cet effet s'accompagne par l'augmentation de la population des cellules souches cancéreuses (marquage avec CD133) et aussi des marqueurs des CSC notamment Nanog, SOX2 et Slug. L'invalidation de l'expression d'Orai3 ou la réduction de la concentration du calcium extracellulaire sensibilise les cellules au Cisplatine, et réduit totalement l'expression de Nanog et SOX2 et partiellement l'expression de Slug. Par ailleurs, la surexpression d'Orai3 induit la surexpression de Nanog et SOX2. D'une façon intéressante, nous avons constaté un changement de la fonction d'Orai3 en fonction du traitement au Cisplatine. En effet, Orai3 devient SOC après traitement au Cisplatine, ou dans les cellules surexprimant Orai3, alors qu'il régule l'entrée calcique basal avant le traitement ou dans les cellules transfectées avec le vecteur vide. Cette fonction SOC d'Orai3 est retrouvée aussi dans les cellules souches cancéreuses. Finalement, nous avons montré qu'en inhibant la voie Akt, aucune augmentation des marqueurs de CSC n'a été observée et la réponse au Cisplatine a été favorisée. En conclusion, l'augmentation de l'expression d'Orai3 permet à ce canal de devenir SOC favorisant ainsi l'entrée du calcium. Ce dernier, via la voie Akt, permet l'enrichissement de la population des CSC (augmentation des marqueurs des CSC) insensibles au Cisplatine. L'ensemble de nos résultats montre, pour la première fois, le rôle du canal Orai3 dans la résistance à la chimiothérapie due à l'augmentation de la population des cellules souches. Par conséquent, Orai3 pourrait constituer un biomarqueur prédictif du choix des médicaments chimiothérapeutiquesSince approved by the FDA (Food and Drug Administration) in 1978, platinum doublet therapy remains the current gold standard chemotherapeutic treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). However, resistance to platinum salts evolves rapidly in patients with NSCLC and one of the major reasons behind this resistance is their proved ability to enrich CSC (cancer stem cell) population. Calcium is recognized as an activator of critical signaling pathways, including the ones responsible for resistance to apoptosis. Herein, the calcium channel Orai3 has been recently identified as an important element in the resistance to chemotherapy in breast cancer cells. Furthermore, Orai3 channel is overexpressed in NSCLC tissues, is correlated to a high tumor grade and constitutes a predictive marker of metastasis and survival in resectable NSCLC tumors. In-vitro, Orai3 channel controls cell proliferation in NSCLC cell lines in a calcium dependent manner, via the Akt pathway. In the present work, we investigated the role of Orai3 channel in resistance to Cisplatin in NSCLC and the signaling pathways associated. We found that Orai3 channel becomes overexpressed after treatment with Cisplatin in NSCLC tissues and cell lines. Clinically, Orai3 overexpression after chemotherapy was associated with partial or no tumor regression. In cell lines, Cisplatin treatment increased Orai3 expression in a time-dependent manner and this overexpression was accompanied by an enrichment of CSCs population demonstrated by CD133 staining and an overexpression of the CSCs markers Nanog, SOX-2 and Slug. Moreover, Orai3 silencing or the reduction of extracellular calcium concentration sensitized the cells to Cisplatin and leads to a drastic reduction in the expression of Nanog and SOX-2 and a partial reduction of Slug expression. Furthermore, Orai3 overexpression induced the overexpression of both markers Nanog and SOX-2. Interestingly, we remarked a change in the function of Orai3 upon the treatment with Cisplatin. In basal conditions, Orai3 was found to regulate basal calcium entry in control cells or cells transfected with an empty vector while upon the treatment with Cisplatin or when Orai3 is overexpressed via Orai3 vector transfection, it becomes involved in SOC entry. We also noticed that Orai3 functions as SOC channel in CSCs. Finally, we found that upon the inhibition of the signaling pathway Akt, the expression of the stemness markers didn’t increase and Cisplatin’s efficiency was enhanced. In a conclusion, Orai3 overexpression enables the channel to become a SOC channel and favors the calcium entry. Also, Orai3 channel, via the Akt pathway, promotes the enrichment of CSCs which are insensitive to Cisplatin. Taken together, our results show for the first time that Orai3 channel is able to induce chemoresistance in NSCLC cells by increasing the CSCs population. Our findings provide a new context in the understanding of NSCLC resistance to chemotherapy and present Orai3 as a promising biomarker which could help in the choice of chemotherapeutic drugs for patients with NSCLC
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Rousseau, Bénédicte. "TP53 facteur de transcription pour le gène NEDD9/HEF1/Cas-L : nouvelles cibles potentielles du traitement du Cancer du Poumon « Non à Petites Cellules »." Nantes, 2014. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=4e053358-f82e-4721-9e91-dc245a9d01ca.
Анотація:
De par le taux élevé à la fois de son incidence et de sa mortalité le cancer du poumon reste un problème de santé publique majeure. Les traitements classiques proposés restent très peu efficaces à l'exception de la chirurgie dans les stades les moins avancés. En effet, la chimiothérapie classique, basée sur des molécules dirigées contre les acteurs de la prolifération cellulaire n'est pas adaptée au cas des cancers du poumon non à petites cellules, représentant 70% des cas, qui présentent des cellules à temps de doublement très lent. Aussi, la recherche s'oriente depuis plusieurs années vers des traitements plus ciblés et dirigés contre des acteurs autres que ceux de la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le screening in vitro de nouvelles molécules a été réalisé au laboratoire et a conduit à la sélection de la triazine A190. Cette molécule cytostatique et pro-apoptotique a permis d'identifier une nouvelle cible moléculaire : le gène NEDD9/HEF1/Cas-L qui est impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires prolifération, différenciation, motilité et apoptose). Les travaux présentés dans cette thèse montrent que la surexpression observée du gène HEF1 lors d'un traitement par A190 de la lignée NSCLC-N6-L16 issu d'un carcinome épidermoïde est sous le contrôle du facteur de transcription TP53 lui-même surexprimé et préalablement restauré par la molécule A190. Par conséquent, cette cible moléculaire (NEDD9/HEF1/Cas-L) pourrait potentiellement devenir une cible thérapeutique dans le traitement de carcinomes épidermoïdes ayant cette voie de signalisation affectée. Ceci s'ancrerait dans la tendance actuelle de proposer un traitement personnaliséDue to the high rate to both its incidence and its mortality lung cancer remains a major public health problem. The proposed classical treatments remain far from effective except for the surgery in the least advanced stages. Indeed, the classical chemotherapy, based on molecules directed against the actors of the cellular proliferation, is not adapted to the case of the Non Small Cell Lung Cancer, accounting for 70% of the cases, which present cells with a very slow doubling time. That is why research has been directed for several years towards treatments more targeted and directed against actors other than those of the cellular proliferation. In this context, an in vitro screening of new molecules was carried out at the laboratory and led to the selection of the A190 triazine. This cytostatic and pro-apoptotique molecule allowed to identify a new molecular target: the NEDD9/HEF1/Cas-L gene which is involved in many cellular functions (proliferation, differentiation, motility and apoptosis). The studies presented in this thesis show that the over expression of gene HEF1, observed during a treatment by A190 of the cell line NSCLC-N6-L16 outcome from an epidermoid cell carcinoma, is under the control of the transcription factor TP53 itself over expressed and beforehand restored by the A190 molecule. Consequently, this molecular target (NEDD9/HEF1/Cas-L) could potentially become a therapeutic target in the treatment of epidermoid cell carcinoma having this affected signalization pathway. This would be anchored in the current trend to propose a personalized treatment
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Alzahouri, Kazem. "Pratiques diagnostiques pour les nodules pulmonaires isolés et le cancer du poumon non à petites cellules : caractérisation, déterminants et évaluations médico-économiques de l'introduction de la tomographie par émission de positon." Nancy 1, 2006. http://www.theses.fr/2006NAN11301.
Анотація:
Nous avons étudié les pratiques diagnostiques en oncologie, broncho-pulmonaire, et les conséquences médico-économiques: de l'introduction de la Tomographie par Emission de positon (TEP) lors du diagnostic du nodule pulmonaire isolé NPI et du bilan d'extension médiastinale du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Dans le premier axe de recherche, une revue de la littérature jnternationale a permis de constat l'absence d'études dans lesquelles les auteurs auraient analysé les variations des pratiques diagnostiques et de bilan d'extension du CPNPC. Nous avons analysé les pratiques diagnostiques pour la prise en chargé du NPI en nous appuyant sur des donnnées issues de la phase Avant du Programme d'évaluation médico-économique de l'implantation des caméras TEP en cancérologie dans l'Inter-région Nord-Est. Nous avons identifié huit chemins cliniques selon lesquels les tests diagnostiques sont prescrits et nous avons montré que les pratiques diagnostiques du NPI sont longues, complexes et très hétérogènes. Dans un deuxième axe de recherche, nous avons utilisé la technique de l'analyse décisionnelle pour modéliser les pratiques diagnostiques en oncologie broncho-pulmonaire après l'introduction de la TEP. Les résultats ont montré que dans le cas du diagnostic du NPI et du bilan d'extension médiastinale du CPNPC, les stratégies diagnostiques utilisant la TEP sont coût-efficaces par rapport à des stratégies conventionnelles. Les résultats des modèles restent robustes après l'analyse de sensibilité sur plusieurs paramètres clés des modèles. Nous proposons un cadre dans lequel les informations produites par ces modèles peuvent aider pour la formulation de recommandations de "bonne pratique" en oncologie broncho-pulmonaire et favoriser la coordination des différents prestataires qui participent à la prise en charge de cette pathologie.
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BARJAUD, PASCAL. "Etude d'un protocole d'utilisation dans la determination de la nse et du rapport nse/nne pour le suivi des cancers anaplasiques a petites cellules du poumon." Clermont-Ferrand 1, 1992. http://www.theses.fr/1992CLF13051.
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Creoff, Estelle. "CD9P-1 et angiogénèse tumorale : étude des propriétés anti-angiogéniques de peptides dérivés du CD9P-1." Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES018.
Анотація:
La croissance tumorale nécessite une néovascularisation par angiogenèse. Les molécules anti-angiogéniques couramment utilisées en oncologie ciblent principalement la voie du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Elles ont cependant une efficacité limitée, n’améliorent que de quelques mois le temps de survie sans progression de la maladie et le gain de survie globale est faible. Des effets indésirables et des mécanismes d’échappement au traitement ont été constatés. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques anti-angiogéniques apparait donc indispensable. Le CD9P-1, une protéine transmembranaire, est impliqué dans l’angiogenèse. Il s’associe aux tétraspanines qui forment des réseaux moléculaires à la surface cellulaire. Nous avons dessinés 4 peptides (P1 à P4) correspondant à la partie extracellulaire du CD9P-1 susceptible d’interagir avec d’autres molécules. Parmi eux, les P3 et P4 inhibent l’angiogenèse in vitro et in vivo. De plus, seul le P3 présente in vivo une activité anti-tumorale importante suggérant que l’unique activité anti-angiogénique du P4 est insuffisante pour inhiber la croissance tumorale. En outre, l’expression de CD9P-1 par les cellules cancéreuses apparaît indispensable à l’action anti-tumorale du P3. Il n’a aucun effet ni sur la prolifération in vitro ni sur la croissance in vivo des cellules cancéreuses déficientes en CD9P-1. Les P3 et P4 induisent une dégradation du CD151 et le P3 provoque la dissociation du complexe CD9-CD9P-1. Le P3 entrerait en compétition avec le CD9P-1 et les modifications du réseau des tétraspanines pourraient expliquer son activité anti-angiogénique. De plus, le P3 déstabilise le cytosquelette d’actine, ce qui peut expliquer la diminution de mobilité cellulaire. Enfin, nous avons montré une corrélation entre l’induction de la sécrétion d’endostatine, un anti-angiogénique puissant et la diminution du CD151. Seul le P3 est responsable de la sécrétion d’endostatine in vitro et in vivo.
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Picard, Émilie. "Etude phénotypique et fonctionnelle des cellules NK dans un contexte de cancer et d'inflammation." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2017. http://www.theses.fr/2017UBFCE022.
Анотація:
Les cellules NK sont des lymphocytes de l’immunité innée, impliquées dans la reconnaissance et l’élimination de cellules infectées ou tumorales. Leur activité cytotoxique est finement régulée par un ensemble de récepteurs activateurs et inhibiteurs. Cependant, l’expression de ces récepteurs ainsi que les fonctions des cellules NK peuvent être modifiées selon l’environnement dans lequel elles se trouvent. Au cours de ma thèse, nous nous sommes intéressés à la modulation du phénotype et des fonctions des cellules NK, ainsi qu’à leur relation avec les LT CD4, dans une cohorte de patients atteints de NSCLC ou dans un contexte inflammatoire sous l’influence de l’IL-21. La première étude a mis en évidence une augmentation du taux circulant de la population de cellules NK CD56dim CD16- simultanément à une diminution du taux de la population CD56dim CD16+ chez les patients. L’analyse ex vivo du phénotype des cellules NK a mis en évidence un groupe spécifique de patients avec une altération globale de l’expression des NCR et de NKG2D par toutes les sous-populations de cellules NK. La principale modulation correspond à la diminution des cellules NK exprimant NKp46 et nous avons montré une corrélation négative entre la survie des patients et le pourcentage de cellules NK NKp46+. De manière intéressante, la neutralisation de NKp46 sur les cellules NK est associée à une meilleure réponse T CD4 anti-tumorale. La seconde étude a montré que l’IL-21 engendre la différenciation d’une population spécifique de cellules NK co-exprimant CD86/HLA-DR et CD86/CD30. Alors que l’activation des cellules NK via CD30 entraîne leur forte dégranulation et leur sécrétion d’IFN-γ, les cellules NK activées par l’IL-21 produisent également MIF. Ce facteur soluble apporte un signal de co-stimulation lors de l'initiation de l'activation des LT CD4 naïfs, induisant leur différenciation en LT centraux mémoires. De telles cellules NK MIF+ ont été identifiées dans des appendices humains inflammés suggérant qu'elles pouuraient activer des LT CD4 in vivo. Ces études ont permis de mettre en évidence une modulation différente du phénotype de cellules NK selon leur environnement, pouvant impacter le cross-talk NK-LT. Ces données supportent ainsi le rôle régulateur des cellules NK dans la mise en place des réponses immuntaires adaptativesNK cells are innate lymphocytes involved in the recognition and elimination of infected or tumor cells. Their cytotoxic activity is finely regulated by a set of activating and inhibitory receptors. However, receptors expression and NK cell functions may be modified according to environment. Here, we were interested in NK cell-phenotype and function modulations and their relationship with CD4 T cells, in NSCLC patients and under IL-21 influence in inflammatory context. The first study highlighted an increase circulating rate of CD56dim CD16- NK cell subset concomitantly with a decrease rate of CD56dim CD16+ NK cell subset in NSCLC patients. Ex vivo analysis of NK cell phenotype highlighted a specific group of patients with an overall altered expression of NCRs and NKG2D on NK cell subsets. The main defect was the decrease of NK cells expressing NKp46 and we showed a negative correlation between the patients’ survival and NKp46+ NK cell percentage. Interestingly, NKp46 neutralization on NK cells was associated with a better antitumor CD4 T cell response. The second study showed that IL-21 promotes the differentiation of a specific NK cell subset coexpressing CD86/HLA-DR and CD86/CD30. While NK cell activation via CD30 promotes a high degranulation and IFN-γ secretion, IL-21-activated NK cells also produce MIF. This soluble factor provide costimulatory signaling during naïve CD4 T cell priming inducing the differentiation of uncommitted central memory T cells. Such HLA-DR+ MIF+ NK cells were identified in inflammatory human appendix suggesting that they could activate CD4 T cells in vivo. Altogether, these studies highlighted a different modulation of NK cell phenotype accordingg to envoronment which could impact the crossstalk NK-T celles. thus, these findings support a regulatory role of NK celles in adaptive immune responses
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Tacelli, Nunzia. "Perfusion tumorale en TDM thoracique dynamique : application à l’évaluation de la néoangiogénèse des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules." Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S017.
Анотація:
Les avancées récentes dans la connaissance de la biologie moléculaire du cancer ont permis le développement des thérapeutiques ciblées, parmi lesquelles les traitements antiangiogéniques (AA), qui enrichissent les stratégies de prise en charge du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC). Induisant plus souvent un effet cytostatique que cytotoxique, les AA mettent en défaut les critères morphologiques d’évaluation de la réponse tumorale tels que les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).Ce travail s’est attaché à explorer la perfusion tumorale en tomodensitométrie (TDM) dynamique. La première étude a validé le substratum anatomopathologique des informations quantitatives sur le volume sanguin (VS) et la perméabilité capillaire (PC) intratumoraux sur 15 CBNPC traités chirurgicalement. La maîtrise des techniques d’acquisition et de post-traitement a permis de les appliquer à l’évaluation de la néoangiogénèse tumorale de CBNPC sous chimiothérapie. Il a été possible de démontrer une réduction significative du VS et de la PC sous chimiothérapie standard associée à un agent AA (bevacizumab) (Groupe 1; n=17), non observés sous chimiothérapie standard seule (Groupe 2; n=23). Dès la première cure d’AA, la réduction du VS était significativement plus marquée chez les patients répondeurs que chez les non-répondeurs (p=0.0128), la réponse n’étant établie qu’après 3 cures de chimiothérapie. Objectivant des modifications précoces de la vascularisation avant toute modification de la taille tumorale, la TDM de perfusion permet de prédire la réponse du CBNPC au traitement AARecent advances in molecular biology have dramatically accelerated our understanding of tumoral lesions and triggered development of novel targeted therapies. Among them, antiangiogenic drugs represent a promising strategy for non-small cell lung carcinomas (NSCLC). These agents are more cytostatic rather than cytotoxic, explaining the limitations of tumor response assessment based on morphological criteria, such as the RECIST criteria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). The purpose of this thesis was to investigate tumoral perfusion using dynamic contrast-enhanced (DCE) CT, a novel technology enabling whole-tumor analysis with 64 slices per rotation. Our first study validated the pathological substratum of quantitative CT information on tumoral blood volume (BV) and capillary permeability (CP) in 15 NSCLC treated by surgery. Confident interpretation of CT data sets then allowed us to investigate changes in tumoral neovascularisation of NSCLC under chemotherapy. DEC-CT showed significant reduction in BV and CP of tumors treated by standard chemotherapy combined with antiangiogenic drugs (bevacizumab) (Group 1; n=17), not observed in tumors treated by standard chemotherapy alone (Group 2; n=23). In Group 1, the reduction in BV after one cycle of chemotherapy was significantly higher in responders than in non-responders (p=0.0128), response to treatment being only defined after 3 cycles of chemotherapy. DCE-CT can depict early changes in lung cancer vascularity, before tumour shrinkage, that may help predict response to antiangiogenic drugs
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Jacot, William. "Intérêt des marqueurs tumoraux et analyse des profils d'expression protéique sériques en oncologie thoracique." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20700.
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Beffy, Céline. "Les cancers bronchopulmonaires : données fondamentales et prise en charge thérapeutique." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P200.