Добірка наукової літератури з теми "Polypes adénomateux"

Avec 47582 nouveaux cas en 2023, le cancer colorectal (CRC) constitue la deuxième cause de décès par cancer en France avec près de 12 % de l’ensemble des décès, en particulier chez les plus de 65 ans. Le taux de survie à 5 ans est estimé à 63 %. Le cancer du côlon provient, dans plus de 80 % des cas, d’une tumeur bénigne appelée polype adénomateux qui évolue lentement en tumeur maligne. Les thérapies actuelles comportent de nombreux effets secondaires. De plus, tous les patients n’y répondent pas et elles peuvent induire des phénomènes de résistance. La recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter la progression du CRC demeure donc un défi majeur. Le domaine non collagénique NC1 de la chaîne α4 du collagène de type IV, une séquence de 230 acides aminés aussi nommée Tétrastatine, a montré des propriétés inhibitrices sur la progression du mélanome. Le peptide QS-13, identifié comme la séquence minimale active de la Tétrastatine, reproduit ses effets anti-tumoraux et possède une activité anti-angiogénique, médiée par son interaction avec les intégrines αvβ3 et α5β1. Ce peptide comporte 13 acides aminés (QKISRCQVCVKYS) et présente un pont disulfure entre les résidus cystéine qui se forme spontanément en solution. Cependant, le peptide QS-13 présente une solubilité limitée en milieu aqueux, nécessitant une dissolution préalable dans le DMSO, ce qui constitue un frein pour une utilisation thérapeutique. En utilisant des outils bio-informatiques, nous avons démontré que le DMSO pouvait faciliter la formation des ponts disulfures, mais qu'il n'était pas strictement nécessaire. Des substitutions d'acides aminés hydrophobes ont été réalisées pour améliorer la solubilité du peptide QS-13. L’interaction des différents peptides obtenus avec les intégrines αvβ3 et α5β1 a été analysée in silico en utilisant des approches de docking moléculaire. Il a été démontré que tous ces peptides pouvaient se lier aux intégrines à proximité du site de liaison pour RGD, leur permettant potentiellement de concurrencer des ligands tels que la fibronectine, ainsi que FGF1, FGF2, IGF1 et IGF2, et de modifier la signalisation des voies FAK/PI3K/Akt. Parmi les différents peptides étudiés, nous avons sélectionné le peptide QS-13-3, peptide présentant l'indice de stabilité le plus élevé et un indice d'hydropathie élevé avec seulement 2 acides aminés substitués. Les résultats obtenus in vitro sur des cellules de mélanome ont confirmé que les substitutions réalisées n'altéraient pas l'efficacité biologique originelle. Par ailleurs, les domaines NC1 du collagène IV ont été décrits comme présentant des analogies de structure avec le TIMP-2, un inhibiteur tissulaire de métalloprotéinases matricielles (MMPs), enzymes qui jouent des rôles critiques dans la progression tumorale en dégradant les composants de la matrice extracellulaire et en facilitant l'invasion et la formation de métastase des cellules cancéreuses, ainsi que l’angiogenèse. Nous nous sommes donc intéressés aux interactions potentielles des peptides QS-13 et QS-13-3 avec ces MMPs. À l'aide d'outils bio-informatiques (in silico), nous avons montré qu’ils pouvaient se fixer de manière directe aux MMP-2 et MMP-14, puis nous avons mis en évidence une inhibition dose-dépendant de l’activité catalytique de ces deux MMPs. Enfin, les premiers résultats obtenus sur les effets des peptides QS-13 et QS-13-3 sur la communication intercellulaire via les vésicules extracellulaires ainsi que les effets observés dans différents modèles in vitro, ex vivo et in vivo ont permis de confirmer l'efficacité thérapeutique potentielle des peptides QS-13 et QS-13-3 dans la lutte contre la progression du CRC et l’angiogenèse tumorale
With 47582 new cases in 2023, colorectal cancer (CRC) is the second most common cause of cancer-related death in France, accounting for almost 12% of all deaths, particularly in people over 65. The 5-year survival rate is estimated at 63%. In over 80% of cases, colon cancer stems from a benign tumour called an adenomatous polyp, which slowly evolves into a malignant tumour. Current therapies have numerous side effects. Moreover, not all patients respond to them, and they can induce resistance phenomena. The search for new therapeutic strategies to limit CRC progression therefore remains a major challenge. The non-collagenous NC1 domain of the α4 chain of type IV collagen, a 230 amino acid sequence also known as Tetrastatin, has been shown to inhibit melanoma progression. The QS-13 peptide, identified as the minimal active sequence of Tetrastatin, mimics its anti-tumor effects and possesses anti-angiogenic activity, mediated by its interaction with αvβ3 and α5β1 integrins. This peptide comprises 13 amino acids (QKISRCQVCVKYS) and features a disulfide bridge between cysteine residues that spontaneously forms in solution. However, the QS-13 peptide has limited solubility in aqueous media, requiring prior dissolution in DMSO, which is an impediment to its therapeutic use. Using bioinformatics tools, we demonstrated that DMSO could facilitate disulfide bridge formation but was not strictly necessary. Hydrophobic amino acid substitutions were made to improve the solubility of the QS-13 peptide. The interaction of the new designed peptides with αvβ3 and α5β1 integrins was analyzed in silico using molecular docking approaches. All these peptides were able to fix integrins close to the RGD binding site, potentially enabling them to compete with ligands such as fibronectin, as well as FGF1, FGF2, IGF1 and IGF2, and to modify FAK/PI3K/Akt signaling pathway. Among the peptides studied, we selected QS-13-3, the peptide with the highest stability index, a high hydropathy index and only 2 substituted amino acids. The results confirmed that the substitutions did not alter peptide biological efficacy. It was reported that NC1 domains of collagen IV show structural analogies with TIMP-2, a tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (MMPs). We therefore focused on the potential interactions of QS-13 and QS-13-3 peptides with these MMPs. Using bioinformatics tools (in silico), we showed that they could bind directly to MMP-2 and MMP-14, and then demonstrated a dose-dependent inhibition of the catalytic activity of both MMPs. Finally, the results obtained on the effects of QS-13 and QS-13-3 peptides on intercellular communication via extracellular vesicles, as well as the effects observed in various in vitro, ex vivo and in in vivo models, confirmed the potential therapeutic efficacy of QS-13 and QS-13-3 peptides in limiting CRC progression and tumor angiogenesis

Le syndrome de Lynch (SL) est dû à des mutations dans un gène su système de réparation des mesappariements. Les tumeurs de Lynch présentent une instabilité des microsatellites (MSI). Dans le but d'une identification optimale des patients avec un SL, 2 stratégies sont comparées sur une série de 214 patients non sélectionnés avec un cancer colorectal. 1)Test MSI pour toutes tumeurs puis exclusion des tumeurs sporadiques MSI+. 2)Test MSI pour les patients à haut risque seulement, définis selon des critères cliniques et l'histoire familiale (critères de Bethesda ; modèles de prédiction). Nos résultats indiquent que se limiter à rechercher une mutation germinale chez les seuls patients à haut risque avec une tumeur MSI+ conduit à ne pas identifier environ 25°/° des patients avec un SL. Dans une seconde étude, nous avons recherché les altérations génètiques sur le chromosome 10q sur une série de tumeurs colorectales primitives et de métastases. Nos résultats montrent des pertes de la région de PTEN dans 22°/° des cas avec de très rares mutations de gènes
The Lynch syndrome (LS) is due to germline DNA mismatch repair gene mutation (MMR). Tumors from LS patients exhibit microsatellites instability at simple DNA repeat sequences. To establish the most effective and efficient way for the detection of LS patients, we compared two strategies in an unselected series of 214 patients with newly diagnosed colorectal cancer. 1) MSI testing for high-risk patients only, selected by clinical criteria and family history (revised Bethesda guidelines ; predictive models). Our results showed that genotyping only hight-risk patients with a MSI+ tumor failed to identify about 25°/° of patients with LS. In a second study, we investigated the possible role of chromosome 10q losses in colorectal cancer metastasis and our results demonstrate a deletion of PTEN region in 22°/° of cases with a low frequency of mutations of this gene

La synapse immunologique est le résultat de la polarisation du lymphocyte T CD8 vers une cellule présentatrice ou tumorale. Cette polarisation dépend de la réorganisation du cytosquelette d’actine et du réseau de microtubules, mais aussi du trafic vésiculaire intracellulaire. L’actine polymérise à la synapse, puis est exclue de son centre pour former un anneau à sa périphérie. Les microtubules sont repositionnés à la synapse, permettant le transport polarisé de vésicules contenant des TCR et des molécules de signalisation, assurant l’activation des T CD8, ou de granules lytiques, assurant leurs fonctions cytotoxiques. Nous avons identifié le régulateur de polarité cellulaire et suppresseur de tumeur adénomatous polyposis coli (Apc) comme un régulateur clé du cytosquelette d’actine et des microtubules dans les lymphocytes T CD8. Apc régule la formation de l’anneau d’actine à la périphérie de la synapse. De plus, Apc contrôle l’organisation radiale des microtubules à la synapse. En conséquence, Apc module la forme, la symétrie et la stabilité de la synapse. Des défauts de Apc réduisent la signalisation du TCR et empêchent la translocation dans le noyau du facteur de transcription NFAT. Cependant, ces altérations n’induisent pas de défauts de différentiation ou de production de cytokines des T CD8. Néanmoins, Apc contrôle leur activité cytotoxique, facilitant l’adressage, la dynamique, et la fusion des granules lytiques à la membrane synaptique. Ces résultats révèlent donc un nouveau rôle de Apc dans la régulation des fonctions cytotoxiques des lymphocytes T CD8, via son action de régulateur de polarité et d’organisateur du cytosquelette. Ils suggèrent une altération de la réponse immune anti-tumorale des patients atteints de polypose familiale
Immunological synapses are the result of CD8 T cell polarization toward an antigen presenting cell or tumor cell. This depends on the action of the actin and microtubule cytoskeleton and of intracellular vesicle traffic. Actin intensively polymerizes at the synapse, and then is excluded from the center to form a ring at the synapse periphery. Microtubules are repositioned at the synapse, allowing the polarization of the centrosome and its docking to the plasma membrane. Microtubules drive the polarized transport of TCR and several signaling molecules, ensuring CD8 T cell activation, and of lytic granules, ensuring cytotoxic T cell (CTL) functions. We have identified the polarity regulator and tumor suppressor adenomatous polyposis coli (Apc) as a key regulator of actin and microtubule cytoskeleton in CTLs. Apc allows the actin ring formation at the synapse periphery. In addition, Apc regulates microtubule radial organization and centrosome polarization. As a likely consequence, Apc controls synapse shape symmetry and stability. Interestingly, Apc defects reduce early TCR signaling and nuclear translocation of the transcription factor NFAT, with no significant impact in CTL differentiation and cytokine production. Importantly, Apc modulates CTL cytotoxic activity, by allowing efficient lytic granule targeting, dynamics, and fusion at the plasma membrane. Therefore, this work unveils a novel regulatory role of Apc in cytotoxic T cell effector functions, through its action as polarity regulator and cytoskeleton organizer. It provides further insight into the potential impact of Apc mutations in anti-tumor immune response in familial adenomatous polyposis

Les maladies les plus fréquentes prédisposant au cancer colorectal sont le Syndrome de Lynch et la Polypose Adénomateuse Familiale. Les gènes du système MMR, le gène APC et le gène MUTYH sont respectivement responsables. Le conseil génétique est primordial pour une prise en charge optimale des patients et des familles. Les Comités d'Oncogénétique aident les professionnels de santé à décider d'une indication d'analyse génétique et au suivi des familles. Nous souhaitons évaluer et améliorer a qualité décision prise pour une famille à risque. Des décisions très disparates d'un cas familial à un autre équivalent ont été suspectées. A Lyon, nous avons créé une base de données pour analyser et contribuer cela. Résultat : 100% (33/33) des centres français de consultations principales d'oncogénétique ont décrit l'organisation de leurs COG: 76% développent un COG spécifique, 24% utilisent une concertation standard. Environ 3.75 spécialités médicales sont rassemblées par COG, dont des oncogénéticiens (100%), gastro-entérologues (76%), conseillers en génétiques (84%), chirurgiens (32%), et biologistes/anatomopathologistes (36%). Vingt pourcent des centres ayant une COG spécifique discutent tous leurs cas familiaux, 80% sélectionnent leurs dossiers. Dans notre région, un outil informatique a été élaboré et sera largement diffusé. Notre but étant de standardiser nos décisions et, catégoriser des groupes de patients/familles, pour standardiser la surveillance proposée chez les familles équivalentes. Une meilleure rationalisation de la prise en charge, du suivi des familles, et de la prévention est ici ciblée
The most common diseases that predispose for colorectal cancers are Lynch Syndrome and Familial Adenomatous Polyposis. The genes of MMR system, the APC gene and the MUTYH gene are respectively responsible. Genetic counselling is imperative for an optimal care making for patients and at-risk families. Multidisciplinary committees (MDC) are organized so as to help healthcare professionals for gene analysis decision and families' follow-up. Our aim is evaluation and improvement of quality decision-making for at-risk families. A disparate distribution of decisions from one familial case to another equivalent one has been suspected and observed. In Lyon region we created a database to analyse that and contribute to harmonize the different participants' work in MDC. Results: the 33 French oncogenetic main consultation centers described the organization of their MDC. Answering rate reached 100%. Among these centers, 76% developed a specific MDC, whereas 24% used standard consultation. About 3.75 different medical specialities are gathered by MDC. Among them, there are oncogeneticists (100%), gastroenterologists (76%), genetic counsellors (84%), surgeons (32%), and biologists (36%). Twenty percent of centers having a specific MDC evaluate all their patient cases, whereas 80% select them. In Lyon region, a computerized tool has been elaborated and will be widely disseminated to every collaborating partners of our MDC. It will enable us to standardize our decision-making and, by comparing decisions through quality criteria, to differentiate and categorize some patients/families groups. A better rationalization of care management, families' follow-up and prevention is targeted