Дисертації з теми "Plis de passage"

La surface du cortex cérébral est très convoluée, avec un grand nombre de plis, les sillons corticaux. Ces plis sont extrêmement variables d'un individu à l'autre. Cette grande variabilité constitue un problème pour de nombreuses applications en neurosciences et en imagerie cérébrale. Un problème central est que les sillons cérébraux ne sont pas la bonne unité pour décrire les plis sur la surface corticale. En particulier, leur géométrie (forme) et leur topologie (branches, nombre de pièces) sont très variables. Les "Plis de passages" (PPs) peuvent expliquer une partie de cette variabilité. Le concept de PPs a été introduit pour la première fois par Gratiolet (1854) pour décrire les gyri transversaux qui interconnectent les deux côtés d'un sillon, sont fréquemment enfouis dans la profondeur de ces sillons, et sont parfois apparents sur la surface corticale. En tant que caractéristique intéressante du processus de plissement cortical, la connectivité structurelle sous-jacente des PP a également suscité beaucoup d'intérêt.Cependant, la difficulté d'identifier les PPs et le manque de méthodes systématiques pour les détecter automatiquement ont limité leur utilisation. Cette thèse vise à détecter et à caractériser les PPs sur la surface corticale tant du point de vue de la morphologie que de la connectivité. Elle s'articule autour de deux axes de recherche principaux : 1. Définition d'un processus de détection des PPs basé sur l'apprentissage automatique et utilisant leurs caractéristiques géométriques (ou morphologiques).2. Étudier les relations entre les PP et leur connectivité structurelle sous-jacente, et poursuivre le développement de modèles d'apprentissage automatique multimodaux. Dans la première partie, nous présentons une méthode de détection automatique des PP sur le cortex en fonction des caractéristiques morphologiques locales proposées dans (Bodin et al., 2021). Pour enregistrer les caractéristiques morphologiques locales de chaque sommet de la surface corticale, nous avons utilisé la méthode de profilage de la surface corticale (Li et al., 2010). Ensuite, le problème de reconnaissance tridimensionnelle des PP est converti en un problème de classification d'image bidimensionnelle avec un déséquilibre de classe où plus de points dans le STS sont des non-PP que des PP. Pour résoudre ce cas, nous proposons un modèle “Ensemble SVM” (EnsSVM) avec une stratégie de rééquilibrage. Les résultats expérimentaux et les analyses statistiques quantitatives montrent l'efficacité et la robustesse de notre méthode. Dans la deuxième partie, nous étudions la connectivité structurelle, en particulier les fibres U à courte portée, qui sous-tend la localisation des PPs, et proposons une nouvelle approche pour étudier la densité des terminaisons des fibres U sur la surface corticale. Nous émettons l'hypothèse que les PPs sont situés dans des régions de haute densité de terminaisons de fibres U croisées. En effet, nos analyses statistiques montrent une corrélation de robustesse entre les PPs et la densité de terminaisons des fibres U. De plus, nous discutons de l'impact de l'hétérogénéité de la connectivité dans le STS sur les résultats de l'apprentissage automatique. Enfin, nous investiguons l'utilisation de cartes de myéline comme un complément à la connectivité structurelle
The surface of the cerebral cortex is very convoluted, with a large number of folds, the cortical sulci. Moreover, these folds are extremely variable from one individual to another. This great variability is a problem for many applications in neuroscience and brain imaging. One central problem is that cerebral sulci are not the good unit to describe folding over the cortical surface. In particular, their geometry (shape) and topology (branches, number of pieces) are very variable. “Plis de passages” (PPs) or “annectant gyri” can explain part of the variability. The concept of PPs was first introduced by Gratiolet (1854) to describe transverse gyri that interconnect both sides of a sulcus, are frequently buried in the depth of these sulci, and are sometimes apparent on the cortical surface. As an interesting feature of the cortical folding process, the underlying structural connectivity of PPs also generated a lot of interest. However, the difficulty of identifying PPs and the lack of systematic methods to automatically detecting them limited their use. This thesis aims to detect and characterise the PPs on the cortical surface from both morphology and connectivity aspects. It was structured around two main research axes: 1. Definition of a machine learning-based PPs detection process using their geometrical (or morphological) characteristics. 2. Investigate the relationships between PPs and their un- derlying structural connectivity, and further development of multi-modal machine learning models. In the first part, we present a method to detect the PPs on the cortex automatically according to the local morphological characteristics proposed in (Bodin et al., 2021), To record the local morphological patterns for each vertex on the cortical surface, we used the cortical surface profiling method (Li et al., 2010). After that, the three-dimensional PP recognition problem is converted to a two-dimensional image classification problem of class-imbalance where more points in the STS are non-PPs than PPs. To solve this case, we propose an ensemble SVM model (EnsSVM) with a rebalancing strategy. Experimental results and quantitative statistics analyses show the effectiveness and robustness of our method. In the second part, we study the structural connectivity, particularly short-range U-fibers, underlying the location of PPs, and propose a new approach to study the density of U-fiber terminations on the cortical surface. We hypothesize that the PPs are located in regions of high density of intercrossing U-fibers termination. Indeed, our statistical analyses show a robustness correlation between PPs and U-fibers termination density. Moreover, we discuss the impact of connectivity heterogeneity in the STS on the machine learning results, and the myelin map is then used as a supplement to the structural connectivity

Les oeuvres poétiques de Paul Eluard et d'Odysséas Elytis présentent des ressemblances remarquables surtout au niveau de la stylistique. La poésie éluardienne a fortement impressionné le poète grec tout en l'aidant à prendre conscience des tensions qui préexistaient en lui et à former sa propre parole poétique. ELuard et Elytis,ayant débuté tous les deux dans le surréalisme et ayant été influencés par les mêmes événements traumatisants de la Deuxième Guerre mondiale,passent à leur maturité après 1945 et trouvent l'expression de leur voie chacune basée sur des principes particuliers. L'analyse des thèmes fondamentaux (la lumière,la nature,la femme) autour desquels s'organisent les univers poétiques d'Eluard et d'Elytis nous a permis de mettre en évidence les points communs ainsi que les différences des principaux axes de leurs conceptions cosmiques
The poetries of Paul Eluard and Odysseas Elytis present remarkable ressemblances mainly in the level of stylistics. .

Le but de ce travail est de quantifier le potentiel et les capacités de la technologie térahertz à contrôler des colis afin de détecter les menaces telles que les armes et les explosifs, sans avoir besoin d'ouvrir le colis.Dans cette étude, nous présentons la spectroscopie térahertz résolue en temps et l'imagerie multi-spectrale pour la détection des explosifs. Deux types d’explosifs, ainsi que leurs mélanges binaires sont analysés. En raison de la complexité de l'extraction des informations face à tels échantillons, trois outils de chimiométrie sont utilisés: l’analyse en composantes principales (ACP), l'analyse des moindres carrés partiels (PLS) et l'analyse des moindres carrés partiels discriminante (PLS-DA). Les méthodes sont appliquées sur des données spectrales térahertz et sur des images spectrales pour : (i) décrire un ensemble de données inconnues et identifier des similitudes entre les échantillons par l'ACP ; (ii) créer des classes, ensuite classer les échantillons inconnus par PLS-DA ; (iii) créer un modèle capable de prédire les concentrations d’un explosif, à l'état pur ou dans des mélanges, par PLS.Dans la deuxième partie de ce travail, nous présentons l'imagerie par les ondes millimétriques pour la détection d'armes dans les colis. Trois techniques d'imagerie différentes sont étudiées : l'imagerie passive, l’imagerie active par des ondes continues (CW) et l’imagerie active par modulation de fréquence (FMCW). Les performances, les avantages et les limitations de chacune de ces techniques, pour l’inspection de colis, sont présentés. En outre, la technique de reconstruction tomographique est appliquée à chacune de ces trois techniques, pour visualiser en 3D et inspecter les colis en volume. Dans cet ordre, un algorithme de tomographie spécial est développé en prenant en considération la propagation gaussienne de l'onde
The aim of this work is to demonstrate the potential and capabilities of terahertz technology for parcels screening and inspection to detect threats such as weapons and explosives, without the need to open the parcel.In this study, we first present terahertz time-domain spectroscopy and spectral imaging for explosives detection. Two types of explosives as well as their binary mixture is analyzed. Due to the complexity of extracting information when facing such mixtures of samples, three chemometric tools are used: principal component analysis (PCA), partial least square analysis (PLS) and partial least squares-discriminant analysis (PLS-DA). The analyses are applied to terahertz spectral data and to spectral-images in order to: (i) describe a set of unknown data and identify similarities between samples by PCA; (ii) create a classification model and predict the belonging of unknown samples to each of the classes, by PLS-DA; (iii) create a model able to quantify and predict the explosive concentrations in a pure state or in mixtures, by PLS.The second part of this work focuses on millimeter wave imaging for weapon detection in parcels. Three different imaging techniques are studied: passive imaging, continuous wave (CW) active imaging and frequency modulated continuous wave (FMCW) active imaging. The performances, the advantages and the limitations of each of the three techniques, for parcel inspection, are exhibited. Moreover, computed tomography is applied to each of the three techniques to visualize data in 3D and inspect parcels in volume. Thus, a special tomography algorithm is developed by taking in consideration the Gaussian propagation of the wave

Dans les Andes du sud du Pérou, l’être humain-personne n’est pas donné à la naissance ipso facto et une fois pour toutes, il est le « produit » d’une « construction » sociale qui s’étale tout au long du cycle de vie des individus. Né dans un état « d’animalité », de « sauvagerie », le nouveau-né est réputé être saqra. Ce terme fait référence à la sphère du non social, du sauvage et du nocturne et s’oppose à celle de l’humain, du domestiqué et du diurne. Il est donc nécessaire que le nouveau-né sorte de cet état premier pour devenir runa « être humain-personne », homme (qhari) ou femme (warmi). L’objectif principal de cette thèse est de décrire les représentations et les pratiques dont le corps-personne est l’objet au cours du processus de sa construction sociale et culturelle par le biais des rites de passage qui modifient la nature même de l’individu
In the Andes of southern Peru (Cuzco), the human being-person is not given at birth ipso facto, once and for all. It is the « product » of a social « Construction » throughout the life cycle of individuals. Born in a state of « animality » and « wildness », the newborn child is supposed to be Saqra.This term refers to the sphere of non-social, and wild nightlife and it is opposed to the human, domesticated and diurnal sphere. It is therefore necessary for the newborn to be transformed in a social human being-person, man (qhari) or woman (warmi). This process of humanization is obtained throughout the life cycle rituals

Dans le cadre de cette thèse,trois modèles ont été étudiés indépendamment. Ils ont en commun d’être des modèles aléatoires définis dans le plan et possédant une propriété de stationnarité bidimensionnelle. Le premier est le modèle de Hammersley stationnaire dans le quart de plan, introduit et étudié par Cator et Groeneboom.Nous présentons ici une preuve probabiliste des fluctuations gaussiennes dans le cas non critique. Le deuxième modèle peut être vu comme une version stationnaire du problème d’O’Connell-Yor. La preuve de sa stationnarité est obtenue en introduisant une discrétisation de ce modèle dont nous montrons la stationnarité, puis en observant que cette stationnarité est préservée à la limite. Enfin,le troisième modèle est une classe généralede systèmes aléatoires de lignes brisées dansle quart de plan, dont on montre la réversibilité. Cette classe contient de nombreux processus classiques comme des modèles de percolation de dernier passage. La nouveauté ici est qu’un poids est associé à chaque ligne
In this PhD thesis, three models have been independently studied. They all have in common to be random models defined in the plane and having a two-dimensional stationarity property. The first one is Hammersley’s stationary model in the quarter plane, introduced and studied by Cator and Groeneboom. We present here a probablistic proof the Gaussian fluctuations in the non-critical case. The second model can be seen as a stationary modification ofO’Connell-Yor’s problem. The proof of its stationarity is obtained by introducing a discretisation of this model, by proving its stationairty and then by observing that this stationarity is preserved in the limit. Finally, the third model is a general class of random systems of horizontal and vertical weighted broken lines on the quarter plane whose distribution are proved to be reversible. This class of systems generalizes several classical processes of the same kind. The noveltycomes here from the introduction of a weight associated with each line

A climate-neutral city can be viewed at in many different aspects. This report investigates the greenhouse gas, exergy and energy balance for both heat pumps and district heat supply at local, national and methane gas perspectives of the energy conversion processes. Through a numerical grey box model of a geographical information system based urban district. There seven different passive-, nearly zero-, and plus-energy residential buildings are implemented. That are developed and annually simulated in the IDA ICE software. There, thermal transmittance and building geometry are the most urgent parameters that impacts the space heating demand and energy performance. They are estimated by current and proposed primary energy weight factors where the geometry shape is undefined, while the altitude impact’s the building's energy, exergy, and greenhouse gas balance. Therefore high-rise building's energy performance are poorer than low-rise buildings, simultaneously as heat pump supply enables higher altitude than district heating. Other energy savings occur through additional energy-efficient technologies, energy generating technologies and soft tools that change residents’ behavior. The investigated urban district is placed in the Swedish city Gävle, which meets residents’ demand for approximately 6000 apartments without additional service. It is a plus energy district for heat pump supply and passive energy for district heating supply. Although the district heated urban district electricity-saving towards heat pump corresponds to 32 percent of the urban district's total facility and household electricity utilization. The energy analysis include the perspective of the facility’s energy utilization and generation, and the perspectives of residents’ energy utilization and recovery from their waste resource production. This makes the urban district exergy productive and carbon-negative during the operating phase, regardless of emission value and heat supply technology, since the facility perspective compensates for the residents’ electricity utilization and consumption of goods. Therefore, there are no need for tree plantation as compensation of greenhouse gas pollution since the carbon negativity corresponds to between 2 to 154 hectares of forest. The study is therefore relevant for other geographical locations in Sweden depending on geographical location, heat supply technology and emission value from the primary energy conversion processes.

Förstudie i future heat projekt angående Framtidens klimatsmarta stad genom klimatneutral bebyggelse med fjärrvärme.

Kraven på att nybyggda bostäder ska vara energisnåla i driftskedet ökar hela tiden av flera anledningar. Dels vill brukarna hålla driftskostnaderna så låga som möjligt och dels är det miljöaspekten som spelar in. Men hur energisnål kan en villa egentligen göras och hur påverkas arkitekturen då den görs extremt energieffektiv? I den här rapporten utreds tio energieffektiva principer som kan användas för att göra en villa mer energisnål och energiproducerande. Alla tio principer har tillämpats i en villa som projekterats under arbetets gång. De tio principerna är: Husets utformning Konstruktion Isolerade skjutluckor Solceller Solavskärmning Energitak Uppvärmningssystem Vindkraftverk Vindskydd Medvetenhet och inredning Resultaten visar att villan kommer ge ett energiöverskott på cirka 6 000 kWh/år enligt enklare handberäkningar av husets energiförbrukning och den producerade energin. Arkitekturen blir tydligt påverkad av de energieffektiva principerna men huset är ändå fullt funktionellt. Att tillämpa tio energieffektiva principer i en villa kan vara svårt att försvara ekonomiskt då pay-off tiderna är långa på grund av höga investeringskostnader. Arbetet har utförts på KTH campus Haninge i samarbete med Sweco Architects AB.
The demands on newly constructed buildings to be energy efficient in the operational stage are increasing all the time by many reasons. Partly because the people living in the house want to keep the operational costs as low as possible and partly because of the impact on the environment. But how energy efficient can a villa be made and how does it affect the architecture when it is made extremely energy efficient? In this essay ten energy efficient principles are investigated which can be used to make a villa more energy efficient and energy producing. All ten principles have been applied in one villa that has been designed during this project. The ten principles are: The design and shape of the house Construction Insulated sliding slots Solar panels Sun shading Energy roof Heating system Wind power turbine Wind protection Consciousness and interior design The results show that the villa will produce an overbalance of energy of about 6 000 kWh/year according to simpler calculations of the house´s energy consumption and the energy that it produces. The architecture is clearly affected by the energy efficient principles but the house is still fully functioning. Applying ten energy efficient principles in one villa can be hard to motivate economically because of long pay-off times caused by high investment costs. This thesis has been made at KTH campus Haninge in cooperation with Sweco Architects AB.

Ce travail est composé de deux parties : une partie création et une partie essai réflexif. La première comprend un recueil de poèmes intitulé Le bruit des chaînes reflétant un imaginaire féminin. Les thèmes de la négritude, de l’esclavage, de la misère, de l’amour et de la spiritualité s’y trouvent convoqués pour illustrer la quête d’un sujet révolté et résigné en marche vers lui-même. Ces principaux thèmes se veulent gestes de signifiance infinie et persistance du phénomène de transcendance métaphorique du langage. L’essai réflexif intitulé La poésie de Jean-Noël Ponbriand comme lieu de transcendance du langage, plus particulièrement dans Lieux-passages, traite du phénomène de transcendance en deux temps. Nous considérons, dans un premier temps, ce phénomène transcendantal par rapport au langage de Lieux-passages de Jean-Noël Pontbriand, avant de faire des incursions dans les recueils des trois poètes suivants : Rina Lasnier, Présence de l ’absence et Les signes, Gaston Miron, L ’homme rapaillé et Jacques Brault, Il n ’y a plus de chemin. Nous montrons comment la transcendance apparaît dans le poème et s’inscrit dans les mots et, plus particulièrement, dans les expressions métaphoriques

Scheduled passengers air fares in europe are the result of both national and international, private and public regulations which are very tigh. The deregulation of air transport in the united-states enables us to question the european air pricing system and its control. In this matter, two states follow different policies. On one hand, great-britain is liberalizing this field by taking away state control. On the other hand, france, an interventionnist country, undertakes to keep public control of this activity to protect it from the european competition. On an european level, air fares are the subject of studies and projects by the european economic community and the civil aviation air commission. A consensus is beginning to appear in europe. It is necessary to organize a fare procedure adjusted to the european need, liberalizing instead of deregulating.

Le Golfe du Lion et le Bassin Provençal sont l'objet de recherche intensive à toute échelle de temps et d'espace. Cependant, les budgets sédimentaires et les mouvements verticaux depuis la formation de la marge étaient restés inconnus ou sources de controverses. Ce travail se propose d'aborder leur quantification à partir de l'interprétation de nombreux profils sismiques, d'après les concepts de stratigraphie sismique et séquentielle [Vail et al., 1977], complétée par des données de forages et de sismique réfraction, et validée par des modélisations stratigraphiques avec Dionisos [Granjeon and Joseph, 1999]. L'établissement d'une continuité stratigraphique entre le domaine de plate-forme et le bassin profond offre une vision complète du remplissage sédimentaire de la marge. Les repères stratigraphiques du Plio-Pléistocène (2.6 Ma, 1.6 Ma, 0.9 Ma et 0.45 Ma) ont en effet été corrélés jusqu'au pied de pente. Les jalons messiniens, établis lors des travaux précédents [Bache, 2008] ont également été étendus et précisés localement. La mise en évidence d'une nouvelle unité, interprétée comme les résidus de l'abrasion lors de la transgression mettant fin à la célèbre crise, permet d'apporter des arguments pour l'établissement d'un nouveau scénario de l'évènement [Bache et al., 2012a](soumis). Des lois de conversion en profondeurs (métriques) des différentes unités chronostratigraphiques ont ensuite été établies en 3D à partir de l'ensemble des données de forage et de réfraction (ESP) et appliquées pour chacune de nos unités. Les profondeurs de l'ensemble des jalons plio-pléistocènes et messiniens ont ainsi pu être cartographiées, ainsi que les épaisseurs de chacune des unités définies depuis le substratum jusqu'à l'actuel (1 au Miocène, 6 au Messinien, 5 au Plio-Pléistocène). Les épaisseurs et volumes sédimentaires déposés ont alors pu être quantifiés sur chaque intervalle stratigraphique. Les séries sédimentaires ont été par la suite décompactées et les volumes "vrais" de dépôts et flux sédimentaires recalculés. Il en résulte une augmentation très forte (X2) des apports détritiques autour de 1 Ma en liaison avec les changements climatiques de la révolution Mi-Pléistocène, et le changement de fréquence et d'amplitude des cycles eustatiques. L'accélération mondiale (par 3) des flux terrigènes il y a 5 Ma, défendue par de nombreux auteurs et corrélée avec un soulèvement des grandes orogènes (ici en liaison avec les Alpes), est également observée dans notre bassin, même si la célèbre crise de salinité messinienne tend à perturber le signal. On suggère qu'elle soit en partie responsable de ce pic détritique à 5 Ma. La chute du niveau marin (estimée à 1500 m par [Clauzon, 1982]) et l'érosion qui lui est associée entraînent en effet un transfert considérable de sédiments d'amont en aval. Les flux détritiques sont ainsi multipliés par 15 pendant le Messinien par rapport au Miocène. Nos modélisations stratigraphiques de la crise messinienne ont par ailleurs permis de démontrer la validité de l'hypothèse de [Bache, 2008], [Bache et al., 2012b] quant à l'ampleur des dépôts détritiques issus de l'érosion et du démantellement de la marge. La géométrie des dépôts nous a également fourni de précieux indicateurs des mouvements verticaux ayant affectés les sédiments depuis le rifting. Trois domaines différents de subsidence sont distingués : les domaines de plate-forme, de pente (où la subsidence prend la forme d'un basculement) et le bassin profond (qui s'affaisse de façon purement verticale). Trois lignes charnières ou hinge-line sont ainsi définies : - la première située entre 15 à 20 km en amont du trait de côte actuelle, au début de l'amincissement de la croûte (première remontée du Moho) - la deuxième au niveau de la rupture de pente de l'actuel plateau au-dessus à la transition avec un domaine de croûte continentale plus fortement amincie au sein duquel un sous domaine anomalique à fortes vitesses sismiques est observé, - la troisième à l'aplomb de la transition entre le domaine à croûte continentale fortement amincie et le domaine à croûte atypique. Sur la plate-forme, le basculement plio-pléistocène quantifié par [Rabineau, 2001], [Rabineau et al., soumis), est démontré constant dans le temps et globalement dans l'espace et estimé à 0,16°/Ma et validée par des simulations en 2D. La subsidence post-rift moyenne (depuis 20 Ma) du plateau, quant à elle, apparaît inférieure et variable dans le temps et l'espace. Elle est estimée à 0,11°/Ma sur la plate-forme occidentale, à 0,06°/Ma sur la plate-forme orientale, impliquant une subsidence miocène quasi-nulle sur la plate-forme rhodanienne. La subsidence post-rift moyenne est cependant mesurée sur des réflecteurs qui ont probablement subi des réajustements isostatiques liés à l'événement messinien. Quantifier l'ampleur de ces réajustements isostatiques s'avère donc essentiel pour mieux contraindre la subsidence. L'ordre de grandeur de ces réajustements a été mesuré à 1300 m sur la plate-forme externe occidentale au niveau des canyons de la zone Aude-Hérault, se rapprochant de l'estimation de [Mauffret et al., 2001]. Dans le bassin profond, la subsidence post-rift verticale (depuis 20 Ma) est, elle, estimée à 500 m/Ma. Une simulation préliminaire avec Dionisos, incluant les lignes charnières définies, et considérant un taux de basculement constant de 0,16°/Ma sur le plateau, une subsidence verticale de 500 m/Ma dans le bassin, et un basculement constant sur la pente accommodant les subsidences de part et d'autre, reproduit l'architecture sédimentaire de la marge à partir d'une topographie initiale plane. Elle montre donc que l'hypothèse d'une subsidence post-rift constante du bassin de 500 m/Ma depuis 20 Ma (similaire à celle indiquée par [Séranne, 1999]) est possible, même si un taux de subsidence miocène plus faible n'est pas à exclure. L'enregistrement sédimentaire permet donc de décrypter les lois de subsidence qui semblent corrélées aux diffé- rents grands domaines structuraux sous-jacents : (1) le domaine à croûte continentale, (2) celui à croûte continentale amincie et (3) le domaine à croûte intermédiaire. La position haute de la plate-forme pendant le rifting [Bache, 2008], [Bache et al., 2010], les taux de subsidence particulièrement forts calculés dans cette étude, ainsi que le mouvement subsidant purement vertical dans le bassin ne correspondent pas à l'évolution attendue d'après les modèles conservatifs d'extension des marges. De précédentes études menées sur les marges atlantiques [Moulin et al., 2005], [Aslanian et al., 2009], [Labails et al., 2010] avaient déjà mis l'accent sur ce point. Les résultats de nos travaux confirment donc la nécessité de considérer de nouveaux modèles d'évolution des marges dites passives [Aslanian et al., 2009], [Bache et al., 2010].

Transport into and across the cells of the human body is a prerequisite for the pharmacological action of drugs. Passive membrane permeability and active transport mechanisms are major determinants of the intestinal absorption of drugs, as well as of the distribution to target tissues and the subsequent metabolism and excretion from the body. In this thesis, the role of ATP-binding cassette (ABC) transporters and passive permeability on drug absorption and disposition was investigated. Particular emphasis was placed on defining the molecular properties important for these transport mechanisms.

The influence of different transport pathways on predictions of intestinal drug absorption was investigated using experimental models of different complexity. Experimental models that include the paracellular pathway gave improved predictions of intestinal drug absorption, especially for incompletely absorbed drugs. Further, the inhibition of the ABC transporters breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) and multidrug-resistance associated protein 2 (MRP2/ABCC2) was experimentally investigated using structurally diverse datasets that were representative of orally administered drugs. A large number of previously unknown inhibitors were identified among registered drugs, but their clinical relevance for drug-drug interactions and drug-induced toxicity remains to be determined. The majority of the inhibitors affected all three major ABC transporters BCRP, MRP2 and P-glycoprotein (P gp/ABCB1), and these multi-specific inhibitors were found to be enriched in highly lipophilic weak bases.

To summarize, the present work has led to an increased knowledge of the molecular features of importance for ABC transporter inhibition and passive membrane permeability. Previously unknown ABC transporter inhibitors were identified and predictive computational models were developed for the different drug transport mechanisms. These could be valuable tools to assist in the prioritization of experimental efforts in early drug discovery.

La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), una sustancia popularmente conocida como éxtasis, es una droga ilícita consumida habitualmente por adolescentes y adultos jóvenes. Además, el policonsumo es una práctica habitual entre los usuarios de la MDMA, siendo la cocaína una de las drogas más frecuentemente asociadas a esta sustancia. El objetivo del presente trabajo fue evaluar los efectos a corto y largo plazo que se producen tras la administración de la MDMA (5, 10, o 20 mg/kg) sola o en combinación con cocaína (25 mg/kg) en ratones adolescentes. En el estudio sobre el efecto agudo, observamos que ambas drogas administradas individual o simultáneamente incrementan la actividad motora. La dosis alta de MDMA disminuye de los contactos sociales en la prueba de la interacción social afectando igualmente el test de retención de la evitación pasiva. Sin embargo, sólo la co-administración de MDMA en combinación con cocaína produjo un efecto ansiolítico caracterizado por un aumento del tiempo de permanencia en los brazos abiertos del laberinto elevado en cruz. Igualmente, el análisis neuroquímico reveló que los ratones que recibieron MDMA en combinación con cocaína mostraron un incremento en el turnover de DA en el estriado, pero una disminución del de serotonina en la corteza. Los estudios de los efectos a largo plazo, realizados tres semanas después de haber finalizado un tratamiento con MDMA sola o en combinación con cocaína (2 administraciones por día durante 3 días consecutivos), mostraron que los ratones expuestos a la MDMA, sola o más cocaína, incrementaron el tiempo dedicado a las conductas sociales, aunque los que también habían recibido cocaína presentaban además conductas de amenaza. Observamos un efecto neurotóxico en los ratones tratados únicamente con 20 mg/kg de MDMA que mostraron un decremento de la concentración de DA en el estriado, no observándose este deterioro en los tratados además con cocaína. Por otra parte, mediante el condicionamiento de la preferencia de lugar (CPL) confirmamos que la MDMA posee efectos reforzantes y que esta sustancia es capaz de reinstaurar la preferencia de lugar una vez que esta se ha extinguido. La expresión y la reinstauración del CPL inducido por la MDMA dependen de la pauta de condicionamiento que condiciona los efectos neurotóxicos producidos por esta droga. Para finalizar, el tratamiento con MDMA sola o en combinación con cocaína durante la adolescencia favorece los efectos reforzantes de la MDMA durante el periodo adulto. Además, la exposición previa a la cocaína aumenta el tiempo necesario para extinguir la preferencia de lugar inducida por la MDMA.
3,4-methylene-dioxy-methamphetamine (MDMA), commonly known as ecstasy, is an illicit recreational drug consumed by teenagers and young adults. The poly-drug pattern is the most common among those observed in MDMA users, with cocaine being a frequently associated drug. The aim of the present study was to evaluate the short- and long-term effects of exposure to MDMA (5, 10, or 20 mg/kg), alone or plus cocaine (25 mg/kg), on adolescent mice. In the acute phase, both drugs produced hyperactivity whether administered alone or concurrently. The highest MDMA dose decreased social contacts and affected the passive avoidance task. However, an anxiolytic effect, studied by means of the elevated plus maze and expressed as an increase in the time spent on the open arms, was observed only in animals treated with both cocaine and MDMA. Neurochemical analyses revealed an increase in striatal DA turnover and a decrease in serotonin cortical turnover in mice treated with MDMA plus cocaine. The studies conducted to establish long-term effects, which were performed 3 weeks after a 3-day treatment of two daily injections of MDMA alone or plus cocaine (6 administrations) during the adolescent period, showed that mice treated with MDMA alone and plus cocaine spent more time engaged in social contact, although those also treated with cocaine exhibited threat behaviors. Furthermore, we observed a neurotoxic effect in mice exposed to 20 mg/kg of MDMA, evident in a decrease in DA levels in the striatum, but this effect was not detected in mice additionally treated with cocaine. On the other hand, using the conditioned place preference (CPP), we have confirmed the rewarding effects of MDMA. In addition, we also show that MDMA can produce reinstatement of place preference after the extinction of this response. The expression and reinstatement of MDMA-induced CPP depend on the conditioning protocol, which conditions the neurotoxic effects produced by this drug. Finally, exposure during adolescence to MDMA alone or plus cocaine facilitates the rewarding effects of MDMA in adulthood. Moreover, previous experience of cocaine increases the time required to extinguish the MDMA-induced CPP.

As malhas de captura de fase (PLLs) são sistemas de realimentação negativa, cuja a fun-ção é reduzir a diferença de fase entre o sinal de referência e o sinal na saída do oscilador con-trolado por tensão. De um ponto de vista geral um PLL é constituído por um detetor de fase, oscilador controlado por tensão e por um filtro passa-baixo. O bom funcionamento do PLL de-pende de um bom funcionamento de cada um desses blocos individualmente. Embora os PLLs sejam dispositivos muito utilizados em diversas áreas, o seu projeto é dificultado pelo demasiado tempo de simulação elétrica em malha fechada. Esta dissertação surge com o intuito de desenvolver modelos comportamentais para redu-ção de tempo de simulação. Esses modelos comportamentais foram desenvolvidos utilizando uma linguagem de descrição de hardware denominada verilogA. Inicialmente, foram desenvolvidos modelos comportamentais ideais e posteriormente fo-ram desenvolvidos os não ideais (introdução do jitter). As simulações de cada um dos componentes e do sistema PLL (ideal e não ideal) comple-to, foram feitas utilizando o ambiente CADENCE. De acordo com os resultados de simulações foi possível verificar que tanto para PLL ideal como também para não PLL ideal, existe um sin-cronismo tanto na fase como na frequência, entre o sinal de referência e o sinal de realimenta-ção. Esses resultados de simulações foram obtidos na ordem de microssegundos (desta forma resolvendo o problema de demasiado tempo de simulação).

Thesis (Ph.D.)--University of Nebraska-Lincoln, 2008.
Title from title screen (site viewed Apr. 9, 2009). PDF text: 136 p. : ill. ; 3 Mb. UMI publication number: AAT 3338829. Includes bibliographical references. Also available in microfilm and microfiche formats.