Добірка наукової літератури з теми "Plasticité métabolique"

Au cours du développement tumoral, les cellules malignes reprogramment leur métabolisme pour répondre à la demande en biosynthèses conditionnant l’augmentation de leur biomasse et pour s’adapter aux propriétés de leur microenvironnement. Les avancées récentes de la recherche ont révélé l’étonnante flexibilité des cellules cancéreuses qui alternent entre un métabolisme glycolytique aérobie (appelé effet Warburg) et un métabolisme oxydatif en fonction de leurs conditions de développement, une plasticité métabolique requérant une mutualisation de leurs ressources énergétiques. Dans cette revue, nous présentons ces nouvelles découvertes et discutons d’un modèle décrivant la tumeur comme un écosystème métabolique évolutif tout en insistant sur les applications thérapeutiques qui en découlent.

Chez les espèces d’intérêt agronomique, les caractéristiques des fibres musculaires jouent un rôle important dans le déterminisme de la qualité organoleptique de la viande. Ce dossier fait le point des connaissances concernant la caractérisation des fibres musculaires et l’acquisition de leurs propriétés (contractiles et métaboliques) dans les principales espèces productrices de viande (bovins, porcs, volailles) et chez les poissons. La mise en place des fibres musculaires, qui débute très tôt au cours de la vie fœtale, implique des vagues successives de plusieurs générations de cellules myogéniques qui sont à l’origine des différents types de fibres. Le nombre total de fibres reste stable après la naissance chez le bovin, le porc et les volailles. En revanche, chez certains poissons, il augmente encore au cours de la vie postnatale. Chez le bovin, les principales étapes de la différenciation contractile et métabolique des fibres ont lieu durant le dernier tiers de la vie fœtale. En revanche, l’acquisition de ces propriétés se fait principalement pendant les deux semaines qui suivent la naissance chez le porc ou la volaille. Ainsi, si les principes généraux du développement musculaire sont comparables dans les différentes espèces, ils se déroulent selon une cinétique différente en relation avec la maturité de chaque espèce à la naissance. Toutefois, dans toutes les espèces, les propriétés des fibres sont caractérisées par une large plasticité tout au long de la vie des animaux, ce qui laisse la possibilité de les modifier par le biais des facteurs d’élevage.

Les simplifications des pratiques telles que les modifications des modes et rythmes de distribution de l’alimentation et de la traite, influencent les performances zootechniques des ruminants. La distribution de l’alimentation hivernale par remorque mélangeuse qui broie partiellement les brins longs conduit à des niveaux d’ingestion d’autant plus élevés que les fourrages utilisés sont grossiers. La distribution séparée d’aliment concentrés de différentes natures à des agneaux à l’engrais ne modifie que peu les quantités et proportions moyennes ingérées d’un mélange et n’affecte pas la croissance. Mais la distribution d’ensilage une fois tous les deux jours ou trois fois par semaine, et l’alternance de la distribution des composants de la ration sur la semaine, sont des pratiques qui conduisent à une moindre utilisation nutritive des aliments de la ration. L’utilisation de ces techniques est possible mais limitée à des animaux modérément productifs. La monotraite des vaches réduit la production laitière de 10 à 30% avec un effet rémanent qui est d’autant plus important qu’elle est appliquée tôt dans la lactation et de façon prolongée. C’est une pratique qui entraîne parallèlement une diminution des quantités de fourrages ingérées. Ainsi l’animal peut mobiliser la plasticité du comportement d’ingestion et des processus digestifs et métaboliques pour s’adapter à des rythmes de distribution d’alimentation très variés sans modifier les lois de réponses aux apports alimentaires. Cette capacité d’adaptation est une caractéristique forte des ruminants sur lequel l’éleveur peut s’appuyer pour aménager son travail selon ses contraintes personnelles. En revanche, la plasticité de la lactation est moindre puisqu’une modification des conditions d’extraction du lait se traduit par des conséquences sur la lactation en cours, mais sans effet à l’échelle de la carrière de la vache. La modification des pratiques se raisonne donc toujours au regard des capacités d’adaptation des animaux qui nécessitent d'être mieux quantifiées par les travaux de recherches à venir.

La maîtrise de la qualité intrinsèque des muscles constitue aujourd’hui un enjeu pour le maintien de la consommation de viande de lapin en France. L’objet de cet article est de présenter les mécanismes de mise en place, d’évolution, et les facteurs de variation des principales caractéristiques musculaires du lapin. Le lapereau présente un faible degré de maturité musculaire à la naissance. La période postnatale est caractérisée par une augmentation de la taille des fibres, ce qui permet un accroissement de la masse musculaire. Dans le même temps, les caractéristiques qualitatives des fibres musculaires se modifient. Les caractéristiques contractiles présentent ainsi une importante plasticité jusqu’à la fin de la période d’allaitement (1 mois). Les caractéristiques métaboliques se différencient au cours de cette période d’allaitement puis évoluent jusqu’à un état adulte atteint à 2 mois d’âge. La période postnatale se caractérise également par une augmentation de la teneur en lipides du muscle, liée à la mise en réserve de triglycérides dans les adipocytes qui sont groupés le long des faisceaux de fibres. La mise en place de ces adipocytes intramusculaires a lieu au cours de la période d’allaitement, puis leur nombre et leur taille augmentent avec l’âge de l’animal, au moins jusqu’à 5 mois. Les caractéristiques musculaires relèvent pour partie d’un déterminisme génétique mais peuvent être également modifiées par des facteurs d’élevage. Cependant, seules des manipulations précoces (in utero et allaitement) permettraient de contrôler à la fois les caractéristiques qualitatives des fibres musculaires et celles des lipides intramusculaires.

Une série d’expérimentations a été conduite pour mesurer l’impact de la monotraite à l’échelle de la lactation de brebis laitières de race Lacaune. La production de lait et sa composition, la physiologie et la morphologie de la mamelle, l’ingestion et le métabolisme énergétique ont été mesurés tout au long de la période de traite, du sevrage au tarissement. L’impact de la monotraite a été modélisé à l'échelle de l'exploitation et du bassin de production. La perte de lait a été de 14 % chez les multipares comme les primipares. Selon la ration offerte, le taux butyreux a diminué ou a eu tendance à augmenter, alors que le taux protéique n’a pas été modifié ou a augmenté en lien avec une augmentation des protéines solubles. Les quantités ingérées n’étaient pas différentes entre brebis en traite biquotidienne et monotraite, ce qui a entraîné un bilan énergétique positif supérieur pour ces dernières. Cela s’est traduit par des taux d’acides gras non estérifiés rapidement plus bas et de leptine supérieurs. La mamelle a été perturbée dans les premiers jours de monotraite, mais a rapidement retrouvé son intégrité du fait d’une bonne plasticité sans aucune conséquence sur sa santé. Au niveau de l’exploitation, la monotraite entraîne une perte de revenu qui peut être compensée en tout ou partie par un passage en monotraite à un stade plus tardif ou un allongement de la période de traite. Des travaux complémentaires conduits à l’échelle de l’exploitation permettraient de mieux préciser les répercussions de cette pratique à ce niveau et à celui du bassin de production.

Deux faits signent la nature profonde de l’être humain : (i) un cerveau d’une grande plasticité et (ii) la puissance impérieuse de la culture qui se manifeste non seulement par la diversité et l’intensité de son expression, mais aussi par la forte influence qu’elle exerce rétroactivement sur le développement de notre architecture cérébrale – qui l’a rendue possible. Cette plasticité développementale, résumée dans l’idée que « nous héritons notre cerveau ; nous acquérons notre esprit » (we inherit our brains ; we acquire our minds)(Goldschmidt 2000), relève d’un processus plus général appelé « altricialité » par les éthologues. Le terme est dérivé de l’anglais altricial, mot qui vient lui-même du latin altrix : « celle qui nourrit », « nourrice » (Gaffiot 1934). Dans son acception première, l’altricialité signifie qu’une espèce n’est pas immédiatement compétente à la naissance, contrairement aux espèces dites précoces. C’est le cas, par exemple, de la plupart des passereaux qui naissent les yeux fermés et dont la survie dépend entièrement de l’aide apportée par leur entourage. Il en va de même pour notre espèce. Dans le cas des nouveau-nés humains, toutefois, s’ajoute à l’altricialité primaire une altricialité secondaire. On désigne ainsi le fait que notre cerveau n’est pleinement compétent (sur les plans cognitif, émotionnel, sensoriel et moteur) que tardivement. La force et la durée de la croissance cérébrale post-natale caractérisent cette altricialité secondaire. Du point de vue de la force, le chimpanzé Pan troglodytes, espèce animale qui nous est phylogénétiquement la plus proche, a un coefficient de croissance cérébrale de 2,5 entre la naissance et l’âge adulte, contre 3,3 chez les humains (DeSilva et Lesnik 2008). Du point de vue de la durée, on a longtemps cru que la maturité du cerveau humain coïncidait avec la puberté, mais on sait aujourd’hui que la période de surproduction et d’élimination des épines dendritiques sur les neurones pyramidaux du cortex préfrontal court jusqu’à la trentaine (Petanjeket al. 2011). Outre des contraintes obstétriques, cette maturation prolongée est probablement due aux coûts métaboliques élevés du développement cérébral (Goyal et al. 2014), un processus de co-évolution ayant favorisé l’étalement dans le temps de la dépense énergétique (Kuzawa et al. 2014). Cette forte altricialité cérébrale est propre aux êtres humains, le contrôle génétique qui s’exerce sur l’organisation somatopique de notre cortex, sur la connectique cérébrale et sur les aires d’association étant plus faible que chez le chimpanzé commun. Par exemple, deux frères chimpanzés auront des sillons cérébraux davantage similaires que deux frères humains, parce que le cerveau des premiers est moins réceptif aux influences environnementales que celui des membres de notre espèce (Gómez-Robles et al. 2015). Cette spécificité du cerveau humain est tout aussi importante que son quotient d’encéphalisation (6,9 fois plus élevé que celui d’un autre mammifère du même poids, et 2,6 fois supérieur à celui d’un chimpanzé), le nombre élevé de ses neurones (86 milliards contre 28 milliards chez le chimpanzé), la complexité de sa connectique (environ 1014 synapses), les changements néoténiques lors de l’expression des gènes (Somel et al. 2009) et son architecture complexe. Chez le nouveau-né humain, la neurogenèse est achevée, excepté dans la zone sous-ventriculaire – connectée aux bulbes olfactifs – et la zone sous-granulaire, qui part du gyrus denté de l’hippocampe (Eriksson et al. 1998). Toutefois, si tous les neurones sont déjà présents, le cerveau néonatal représente moins de 30% de sa taille adulte. Immédiatement après la naissance, sa croissance se poursuit au même taux qu’au stade fœtal pour atteindre 50% de la taille adulte vers 1 an et 95% vers 10 ans. Cette croissance concerne essentiellement les connexions des neurones entre eux (synaptogenèse, mais aussi élagage de cette interconnectivité ou synaptose) et la myélinisation néocorticale. À chaque minute de la vie du bébé, rappelle Jean-Pierre Changeux (2002), « plus de deux millions de synapses se mettent en place ! » Au total, 50% de ces connexions se font après la naissance (Changeux 2003). Cette spécificité d’Homo sapiens a une portée anthropologique capitale. Elle expose si fortement les êtres humains aux influences de leur environnement qu’ils deviennent naturellement des êtres hyper-sociaux et hyper-culturels, ce qu’avait pressenti Malinowski (1922 : 79-80) quand il soutenait que nos « états mentaux sont façonnés d’une certaine manière » par les « institutions au sein desquelles ils se développent ». Le développement du cerveau dans la longue durée permet une « imprégnation » progressive du tissu cérébral par l’environnement physique et social (Changeux 1983), en particulier lors des phases de socialisation primaire et secondaire. L’être humain a ainsi des «dispositions épigénétiques à l’empreinte culturelle » (Changeux 2002). Les effets sociaux et les incidences évolutionnaires (Kuzawa et Bragg 2012) d’une telle aptitude sont immenses. L’entourage doit non seulement aider les nouveau-nés, mais aussi accompagner les enfants jusqu’à leur développement complet, l’immaturité du cerveau des adolescents étant à l’origine de leur caractère souvent impulsif. Cet accompagnement de l’enfant se traduit par des changements dans la structure sociale, au sein de la famille et de la société tout entière, notamment sous la forme d’institutions d’apprentissage social et culturel. Les êtres humains sont ainsi contraints de coopérer, d’abord à l’intérieur de leur groupe familial et d’appartenance, puis sous des formes plus ouvertes (voir Coopération). Née de processus évolutifs anciens d’au moins 200 000 ans (Neubaueret al. 2018), l’altricialité secondaire nous donne un avantage adaptatif : contrairement à d’autres espèces, nos comportements ne sont pas « mis sur des rails » à la naissance, ce qui les rend flexibles face à des environnements changeants, favorisant ainsi la diversité phénotypique et culturelle. Cette plasticité cérébrale peut produire le meilleur. Par exemple, 15 mois seulement d’éducation musicale avant l’âge de 7 ans peuvent renforcer les connexions entre les deux hémisphères cérébraux (Schlaug et al. 1995) et induire d’autres changements structuraux dans les régions assurant des fonctions motrices, auditives et visuo-spatiales (Hyde et al. 2009). Une formation musicale précoce prévient aussi la perte d’audition (White-Schwoch et al. 2013) et améliore la perception de la parole (Du et Zatorre 2017). Cependant, comme cela est souvent le cas en évolution, il y a un prix à payer pour cet avantage considérable qu’est l’altricialité secondaire. Il a pour contrepartie un appétit vorace en énergie de notre cerveau (Pontzer et al. 2016). Il nous rend plus vulnérables, non seulement jusqu’à l’adolescence mais tout au long de la vie où, suppose-t-on, des anomalies des reconfigurations neuronales contribuent au développement de certaines pathologies neurologiques (Greenhill et al. 2015). Enfin, un risque associé au « recyclage culturel des cartes corticales » (Dehaene et Cohen 2007) est rarement noté : si ce recyclage peut produire le meilleur, il peut aussi produire le pire, selon la nature de la matrice culturelle dans laquelle les individus sont pris (Candau 2017). Par exemple, le choix social et culturel consistant à développer des industries polluantes peut provoquer des maladies neurodégénératives et divers désordres mentaux (Underwood 2017), notamment chez les enfants (Bennett et al. 2016), phénomène qui est accentué quand il est associé à l’adversité sociale précoce (Stein et al. 2016). Toujours dans le registre économique, la mise en œuvre de politiques qui appauvrissent des populations peut affecter le développement intellectuel des enfants (Luby et al. 2013), un message clé du World Development Report 2015 étant que la pauvreté est une « taxe cognitive ». Un dernier exemple : Voigtländer et Voth (2015) ont montré que les Allemands nés dans les années 1920 et 1930 manifestent un degré d’antisémitisme deux à trois fois plus élevé que leurs compatriotes nés avant ou après cette période. Bien plus souvent que d’autres Allemands, ils se représentent les Juifs comme « une population qui a trop d’influence dans le monde » ou « qui est responsable de sa propre persécution ». Ceci est la conséquence de l’endoctrinement nazi qu’ils ont subi durant toute leur enfance, notamment à l’école, en pleine période d’altricialité secondaire. En résumé, l’altricialité secondaire est au fondement (i) de l’aptitude naturelle de notre cerveau à devenir une représentation du monde et (ii) d’une focalisation culturelle de cette représentation, sous l’influence de la diversité des matrices culturelles, cela pour le meilleur comme pour le pire. Cette hyperplasticité du cerveau pendant la période altricielle laisse la place à une plasticité plus modérée à l’âge adulte puis décroît à l’approche du grand âge, mais elle ne disparaît jamais complètement. Par conséquent, loin de voir dans les données neurobiologiques des contraintes qui auraient pour seule caractéristique de déterminer les limites de la variabilité culturelle – limitation qui est incontestable – il faut les considérer également comme la possibilité de cette variabilité.

Les muqueuses hébergent des cellules immunitaires résidentes qui jouent un double rôle : elles contribuent au maintien de l'intégrité tissulaire et à la protection du tissu lors d'infection par des pathogènes. Parmi celles-ci, les cellules lymphoïdes innées (ILC) sont des actrices clés de l'homéostasie tissulaire et de la réponse immunitaire. Les dernières années ont révélé l'existence de différents types d'ILC, classées selon leur similarité avec les lymphocytes T au niveau de l'expression de facteurs de transcription et de leurs fonctions effectrices. Ainsi, on retrouve les ILC1, les ILC2 et les ILC3 qui forment les "contreparties" innées des cellules T CD4+ de type Th1, Th2 et Th17 respectivement, ainsi que les NK, contrepartie des lymphocytes cytotoxiques CD8+. De façon similaire aux sous-types de Th, les différents types d'ILC ont été associés à divers pathologies. Au sein du tissu pulmonaire, les ILC2 constituent le sous-type quantitativement majoritaire d'ILC chez les rongeurs et leur rôle a notamment été caractérisé dans des pathologies de type 2 (asthme, allergies, infections parasitaires). Le poumon représente le site d'entrée pour de nombreux agents infectieux, mais le rôle des ILC2 lors des infections pulmonaires d'origine bactérienne reste peu exploré. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé au rôle des ILC, et particulièrement des ILC2, dans le modèle murin d'infection par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent étiologique de la tuberculose (TB). L'infection par Mtb induit principalement une réponse immunitaire de type 1, l'IFNƴ produit permettant l'activation des fonctions microbicides des macrophages infectés. Néanmoins, ce mécanisme dominant de l'immunité antituberculeuse peine à prédire l'issue de l'infection et la vision actuelle est que d'autres acteurs cellulaires contribuent probablement de façon importante à la protection. Sur la base de leur présence dans le poumon à l'entrée du pathogène et de la diversité de leur potentiel effecteur antimicrobien et protecteur du tissu, nous avons donc émis l'hypothèse que les ILC pouvaient être activées et participer à la réponse immunitaire antituberculeuse. Dans le modèle murin de la tuberculose, nous avons pu montrer que les ILC étaient diversement régulées au cours de l'infection : alors que les ILC1 et les ILC3 se développent et s'activent, les ILC2 se contractent et sont inhibées. De façon intéressante, l'inhibition des ILC2 est associée à un mécanisme de plasticité caractérisé par la perte de marqueurs d'ILC2 tels que GATA3, ST2, Arg1 et IL-5 et l'acquisition de marqueurs caractéristiques des ILC1 comme T-bet, IL-18Ra, CD49a et IFNƴ. Différents stades de la plasticité des ILC2 ont été identifiés sur la base de l'expression de CD49a et d'IL-18Ra conduisant à la formation de cellules ILC1-like, présentant un potentiel protecteur au cours de l'infection.[...]
Mucosal tissues harbor resident immune cells that play a dual role in maintaining both tissue integrity and protection against infection by pathogens. Among these, innate lymphoid cells (ILCs) are key players in tissue homeostasis and immune response. The last few years have revealed the existence of different types of ILCs, classified according to their similarity to T cells based on expression of dedicated transcription factors and the execution of specific effector functions. These include ILC1, ILC2 and ILC3, which form the innate counterparts of CD4+ T cells of the Th1, Th2 and Th17 types respectively, as well as NK for CD8+ cytotoxic lymphocytes. Similar to the associated Th subtypes, the different types of ILC have been implicated in various diseases. Within lung tissue, ILC2 is the quantitatively dominant subtype of ILC and its role has been characterized in particular in type 2 pathologies (asthma, allergies, parasitic infections). The lung is the site of entry for many infectious agents: yet the role of ILC2 in bacterial lung infections remains poorly explored. During my thesis, I was interested in the role of ILC, particularly ILC2, in the mouse model of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection, the etiological agent of tuberculosis. Infection with Mtb typically induces a type 1 immune response: IFNƴ production allows the activation of the microbicidal functions of infected macrophages. Nevertheless, this dominant mechanism of TB immunity barely predicts the outcome of infection, and the current view is that other cellular actors are likely to contribute significantly to protection. Based on their presence in the lung at the entry of the pathogen and the diversity of their antimicrobial and tissue-protective effector potential, I hypothesized that ILC could be activated and participate in the antituberculous immune response. In the mouse model of tuberculosis, I could show that ILC are differentially regulated during infection: while ILC1 and ILC3 expand and become activated, ILC2 contract and become functionally inhibited. Interestingly, inhibition of ILC2 is associated with a plasticity mechanism characterized by the loss of ILC2 markers, such as GATA3, ST2, Arg1 and IL-5, together with the acquisition of ILC1 characteristic markers, such as T-bet, IL-18Ra, CD49a and IFNƴ. Different stages of ILC2 plasticity were identified based on the expression of CD49a and IL-18Ra, leading to the formation of ILC1-like cells, which display a protective potential during infection. In this infectious model, as well as through the development of an easier model of plasticity based on the administration of cytokines, we showed that IFNƴ, originating from ILC1 and NK cells, as well as the expression of the transcription factor STAT1, were essential components for the generation of ILC1-like cells. With the aim to identify the molecular mechanisms governing this plasticity, we hypothesized that the ILC2-to-ILC1-like cell plasticity was associated with a marked metabolic change. [...]

Dans les conditions physiologiques, les mitochondries jouent un rôle fondamental dans la survie, la différentiation et l'état d'activation des cellules, en participant au métabolisme bioénergétique mais aussi à la synthèse des macromolécules, la régulation des voies de signalisation ou le contrôle de l'épigénome. Cet organite est bifonctionnel car son implication est également établie dans la réponse cellulaire au stress ou à des signaux apoptotiques. L'activité mitochondriale est étroitement liée à sa morphologie, qui est contrôlée par un ensemble de protéines impliquées dans le remodelage de son ultrastructure et de sa dynamique fusion/fission. Ces protéines sont cruciales pour l'adaptation de l'activité mitochondriale aux besoins bioénergétique de la cellule. Elles sont également des acteurs clés dans la régulation des processus cellulaires et des voies de signalisation qui nécessitent l'interaction des mitochondries avec d'autres compartiments cellulaires tels que le réticulum endoplasmique.Récemment, une nouvelle classe de protéines façonnant les mitochondries (TRIAP1, CHCHD2, CHCHD3, CHCHD6 et CHCHD10) a été décrite. Ces protéines contiennent un domaine coiled-coil-helix (CHCHD) et sont importées dans l'espace intermembranaire de l'organite grâce à l'activité de la machinerie d'import redox-dépendante Mia40/CHCHD4. Elles représentent des cibles thérapeutiques potentielles car leur expression anormale ou leur activité déficiente est associée à divers types de pathologies humaines telle que les maladies neurodégénératives et le cancer. Au cours de ma thèse je me suis particulièrement intéressée à la protéine TRIAP1 qui est surexprimée dans de nombreux types de cancers. Les expériences d'ARN interférence ou de surexpression de la protéine recombinante, dans un modèle de cancer colorectal, ont montré que l'expression de TRIAP1 favorise la prolifération des cellules et la croissance tumorale. Nos résultats montrent que la déplétion de TRIAP1, altère l'ultrastructure mitochondriale, impacte le profil métabolomique et lipidomique des cellules et engendre une signalisation rétrograde vers le noyau qui modifie le programme d'expression génique. Par ailleurs, nos résultats montrent que la perte de TRIAP1 modifie la réponse des cellules cancéreuses à des conditions de stress métabolique. Dans l'ensemble, nos résultats soulignent l'importance de la protéine TRIAP1 dans la plasticité métabolique des cellules cancéreuses. Une meilleure compréhension des bases moléculaires de l'activité mitochondriale de TRIAP1 dans les cellules cancéreuses permettrait de mieux appréhender l'avantage sélectif qu'apporte sa surexpression aux cellules tumorales
Under physiological conditions, mitochondria play a fundamental role in cell survival, differentiation and activation by participating in bioenergetic metabolism, synthesis of macromolecules, regulation of signaling pathways or control of the epigenome. This organelle is bifunctional as its involvement is also well established in the cellular response to stress or apoptotic signals. The regulation of the mitochondrial activity is closely linked to its morphology, which is controlled by a set of proteins involved in the remodeling of its ultrastructure and fusion/fission dynamics. These proteins are crucial for the adaptation of mitochondrial biogenesis and activity to the bioenergetic needs of the cell. They are also key players in the regulation of cellular processes and signaling pathways that require the interaction of mitochondria with other cellular compartments such as the endoplasmic reticulum.Recently, a new class of mitochondria shaping proteins (TRIAP1, CHCHD2, CHCHD3, CHCHD6 and CHCHD10) was described. These proteins contain a coiled-coil-helix (CHCHD) domain and are imported into the intermembrane space of the organelle through the activity of the redox-dependent Mia40/CHCHD4 import machinery. They represent potential therapeutic targets as their abnormal expression or deficient activity has been associated with various human pathologies such as neurodegenerative diseases and cancer. During my thesis I studied the TRIAP1 protein which is overexpressed in many types of cancers. RNA interference or recombinant protein overexpression experiments , in a colorectal cancer model, showed that TRIAP1 expression promotes cell proliferation and tumor growth. Our results show that TRIAP1 depletion alters mitochondrial ultrastructure, impacts the metabolomic and lipidomic profile of the cells and induces a retrograde signaling to the nucleus that modifies the gene expression program. Furthermore, our results show that loss of TRIAP1 alters the response of cancer cells to metabolic stress conditions. Overall, our results highlight the relevance of TRIAP1 in the metabolic plasticity of cancer cells. A better understanding of the molecular basis of the mitochondrial activity of TRIAP1 in cancer cells should provide a better understanding of the selective advantage that its overexpression provides to tumor cells

L'étude des populations naturelles des quatre Bromes de la sect. Genea en Bretagne montre que B. Sterilis et B. Diandrus ont une plus large amplitude d'abitat. Les caractéristiques édaphiques présentent une forte variation inter-sites pour les contraintes que peut subir la végétation. Pour essayer de relier l'exposition des populations aux embruns et l'amplitude de réponse des plantes à des traitements salin ou osmotique, des mesures de la plasticité ont été faites sur des marqueurs impliqués dans la croissance et le développement d'une part et dans les réponses aux stress d'autre part. Les résultats montrent que les enzymes antioxydants ainsi que les LOX et G6PDH ne répondent pas aux stress testés. En revanche, les variations des teneurs en amines avec les stress sont significatives. Ces variations concernent uniquement les individus de B. Sterilis, B. Madritensis et B. Diandrus issus de milieux soumis aux embruns et sont relatives au métabolisme d'oxydation de la Spd et de la Spm. Aucune des populations testées de B. Rigidus ne présente une telle plasticité. Ceci montre une association entre la plasticité du métabolisme des polyamines et le niveau de stress observé dans le milieu d'origine et de plus, suggère une relation entre cette plasticité et l'amplitude d'habitat de ces espèces. Puis, nous avons montré que la plasticité du métabolisme des amines en réponse à un stress salin était vérifiée sur la génération suivante et que cette plasticité présentait une diversité inter-famille pour ces espèces. Ceci suggère l'importance de cette composante de la variabilité biologique dans la capacité des espèces à répondre aux variations dans l'environnement. D'autre part aucune des huit familles testées de B. Rigidus ne présentaient cette plasticité, confirmant ainsi les résultats obtenus précédemment. De plus, on observe une variation de la connectance avec le stress salin différente suivant les espèces suggérant une régulation différente chez ces trois espèces.

Les divers choix technologiques qui ont abouti a la conception et l'experimentation de reacteurs tubulaires clos pour la culture controlee de microalgues sont decrits. La circulation de la culture constitue un point cle de la technologie. La sensibilite d'haematococcus pluvialis au pompage a ete mise en evidence et mesuree. La possibilite d'utiliser l'uree comme source d'azote pour la culture de porphyridium cruentum a ete demontree. L'evolution, en fonction de la teneur du milieu en uree, de la croissance, des productivites en biomasse et en polysaccharides exocellulaires, de l'ultra-structure, ainsi que de la teneur en lipides et en amidon de cette algue ont ete analysees. La production et l'accumulation de carotenoides ont ete etudiees dans une culture continue d'haematococcus pluvialis en phase active de croissance. Une relation lineaire entre la quantite d'energie solaire recue et la quantite de biomasse ou de carotenoides produites a ete etablie. Ces productions ont egalement ete analysees au cours d'un cycle lumineux naturel. Une analyse en microscopie electronique montre que si le nombre d'haematochromes par cellule reste stable, leur taille et leur repartition dans la cellule evoluent au cours de ce cycle. Ces observations renforcent pour ces carotenoides de reserve, l'hypothese d'un role de photoprotection

Le développement tumoral tel qu'il est récemment modélisé selon le concept des cellules souches cancéreuses (CSC) est un modèle statique dans lequel les CSC seraient les seules responsables de l'émergence, de la résistance aux traitements ainsi que de la récurrence tumorale. Cependant, la biologie du cancer est bien plus complexe et la plasticité des CSC suggère l'existence d'une conversion bidirectionnelle entre les CSC et les non-CSC. Cette thèse vise à élucider les mécanismes par le biais desquels l'autophagie, un processus d'auto-digestion, régit le destin des CSC mammaires et apporte une meilleure compréhension au processus de plasticité. Nos résultats soulignent l'implication de l'autophagie dans le remodelage métabolique en augmentant la glycolyse aux dépens de la phosphorylation oxydative et ceci est accompagné par l'émergence des CSC. En effet, nous montrons que l'Oncostatine M (OSM), une cytokine pro-inflammatoire de la famille de l'IL-6, régule l'autophagie et l'expression de l'hexokinase II (HK II). Cette enzyme, la première de la voie du métabolisme du glucose, est décrite pour jouer un rôle clé dans l'effet "Warburg". Nous montrons que l'invalidation de l'expression de HK II et PI3K/AKT prévient l'induction de la population CSC. De manière originale, nos résultats mettent en évidence un nouveau rôle pour l'autophagie qui confère, par acétylation, une protection à l'HK II contre la dégradation par le protéasome, permettant ainsi de maintenir une glycolyse accrue nécessaire pour l'émergence et le maintien des CSC
Tumor development as recently modelized according to the concept of cancer stem cells (CSCs) is a static model in which CSCs are the only ones responsible for emergence, resistance to treatment and tumor recurrence. However, the cancer biology is complex and the plasticity of CSCs suggests the existence of a bidirectional conversion between CSCs and non-CSCs. This thesis aims to elucidate the mechanisms by which autophagy, a process of self-digestion, governs the fate of breast CSCs and provides a better understanding of the process of plasticity. Our results highlight the involvement of autophagy in metabolic remodeling by increasing glycolysis at the expense of oxidative phosphorylation and this is accompanied by the emergence of CSCs. Indeed, we show that Oncostatin M (OSM), a pro-inflammatory cytokine of the IL-6 family, regulates autophagy and the expression of hexokinase II (HK II). This enzyme, the first of the glucose metabolism pathway, is described to play a key role in the 'Warburg' effect. Here we report that inhibition of HK II and PI3K / AKT prevent the induction of CSC population. Notably, the results presented in this thesis attribute to autophagy a new role which confers, by acetylation, a protection to HK II against the degradation by the proteasome, making it possible to maintain an increased glycolysis required for the emergence and maintenance of CSCs

L’objectif général de ce travail de thèse a été de caractériser in vivo, chez l’Homme, les réorganisations mnésiques retrouvées dans l’épilepsie temporo-mésiale pharmaco-résistante.Nous nous sommes appuyés sur une approche multimodale d’imagerie combinant étude de la connectivité et des réseaux d’activations mnésiques en IRMf, et étude de la consommation métabolique régionale inter-critique de glucose en TEP. Il s’agissait, notamment, de mieux comprendre la relative préservation mnésique retrouvée chez certains de ces patients, malgré l’implication du cortex temporal interne au sein de leurs réseaux épileptiques.Nos résultats, obtenus pour l’encodage d’items uniques non matériel-spécifiques, apportent des connaissances nouvelles sur l’adaptation fonctionnelle des réseaux cognitifs au sein et en dehors de la zone épileptogène, expliquant les différences de performance mnésique en reconnaissance, et leur lien possible avec les réseaux épileptiques.Ces travaux suggèrent, notamment, l’existence de ressources fonctionnelles additionnelles efficaces, à la fois locales et à distance, impliquant la voie visuelle ventrale bilatérale. Ces processus de compensation pourraient être conditionnés par les caractéristiques propres de l’atteinte primitive, et en particulier une implication différente des structures temporales internes au sein de la zone épileptogène. L’altération fonctionnelle de ce système perceptivo-mnésique pourrait induire une réorganisation inefficace plus large, sollicitant l’activation alternative des réseaux de l’attention, au niveau des régions fronto-cingulaires et pariétales
The overall objective of this thesis was to characterize in vivo the human memory reorganization observed in medial temporal lobe epilepsy, in particular for recognition memory.We conducted a multimodal neuroimaging approach, combining the study of connectivity and memory activation networks with fMRI, and the study of inter-ictal cerebral metabolic rate of glucose with PET. We aimed to better understand the relative preservation of memory found in some patients, despite the involvement of the medial temporal lobe within their epileptic networks. Our findings, obtained for the encoding of non material-specific single items, provide new insights into the functional adaptation of cognitive networks, within and outside the epileptogenic zone, and help to explain the differences in recognition performance, and their possible relationship with epileptic networks. These studies suggest, in particular, the existence of local and remote compensatory mechanisms which are functionally effective and involve the ventral visual stream bilaterally. These could be influenced by the exact involvement of medial temporal structures within the epileptogenic zone. The impairment of this perceptive-memory system may lead to a more large-scale reorganization with the alternative activation of an inefficient network of attention-related areas involving fronto-cingulate and parietal cortices

Le changement climatique pourrait entrainer, d'ici 2100, une hausse de la température moyenne à la surface de la Terre de 1°C à 6.5°C par rapport à la température moyenne estimée entre 1986 et 2005. Cela est susceptible d'augmenter le risque d'extinction des espèces, de modifier leur aire de répartition, en impactant la phénologie de reproduction et de migration des organismes, entraînant un changement des schémas de biodiversité à l'échelle mondiale. Les ectothermes, dont l'ensemble des traits physiologiques et comportementaux sont dépendants des températures environnementales, vont d'autant plus être affectés par le changement climatique et devront migrer vers des zones thermiques plus favorables, comme les zones de haute altitude. Cependant, en altitude, la diminution de la pression partielle de l'air réduit la quantité d'oxygène disponible. Cette nouvelle contrainte environnementale, l'hypoxie d'altitude, pourrait limiter leurs chances de coloniser ces milieux. Cette thèse cherche à mettre en évidence les réponses physiologiques à l'hypoxie d'altitude chez la Couleuvre vipérine, Natrix maura, une colonisatrice historique qui subit une expansion de gamme vers le haut, et à définir sa capacité à utiliser les espaces montagnards comme refuge face au changement climatique. Les objectifs sont, d'abord mesurer les effets de l'hypoxie d'altitude et de l'interaction qu'elle peut avoir avec la température sur le développement par l'intermédiaire du suivi de l'activité métabolique embryonnaire et des taux de développement. Puis, d'observer la persistance potentielle de ces effets sur les performances et le métabolisme des juvéniles. Les résultats de ces travaux suggèrent que, chez la Couleuvre vipérine, les réponses physiologiques plastiques des embryons à l'hypoxie de haute-altitude pourraient faciliter l'expansion de l'aire de répartition altitudinale à travers le maintien des phénotypes corporels et des performances physiques des juvéniles
By 2100, climate change could lead to an increase in the average temperature on the Earth's surface of 1°C to 6.5°C compared to the average temperature estimated between 1986 and 2005. This is likely to increase the risk of species extinction or change species ranges by impacting the reproductive phenology and the migration of organisms, leading to a change in biodiversity patterns on a global level. Ectotherms, whose set of physiological and behavioural traits are dependent on environmental temperatures, will be further affected by climate change and will have to migrate to more favourable thermal zones, such as to high altitude. However, at higher altitudes, the decrease in the partial pressure of the air reduces the availability of oxygen. This new environmental constraint, high-elevation hypoxia, could limit organisms' chances of colonizing these environments. This thesis seeks to highlight the physiological responses to high-elevation hypoxia in the Viperine snake, Natrix maura, a historical colonizer currently undergoing an upward range expansion, and to define its capacity to use mountain areas as a refuge in the context of climate change. The objectives are, in the first instance, to measure the effects of high-elevation hypoxia and the interaction it may have with temperature on development through monitoring embryonic metabolic activity and development rates. The second objective is to observe the potential persistence of these effects on the performance and metabolism of juveniles. The results of this work suggest that, in the Viperine Snake, the plastic physiological responses of embryos to high-elevation hypoxia could facilitate the expansion of the altitudinal range through the maintenance of body phenotypes and physical performance of juveniles

Une littérature très dynamique montre l'existence de profils métaboliques et redox spécifiques associés à des états d'immaturité, de différenciation ou d'activation cellulaire. Par ailleurs, certains produits dérivés du métabolisme, en déclenchant des voies de signalisation particulières, affectent le devenir cellulaire. Alors que le développement du tissu adipeux blanc est fortement dépendant du contexte métabolique, peu d'études se sont intéressées au rôle du métabolisme et plus particulièrement des métabolites sur les phénomènes de plasticité cellulaire très caractéristiques de ce tissu dont le brunissement. En effet, à côté des adipocytes blancs, des adipocytes dénommés "beige" exprimant la protéine découplante UCPl et distincts des adipocytes bruns dit classiques apparaissent dans le tissu adipeux blanc dans des conditions thermogéniques par exemple (brunissement). L'existence de plusieurs populations de précurseurs spécifiques des différents types d'adipocytes ainsi que le phénomène de transdifférenciation sont des mécanismes proposés comme étant à l'origine du phénomène de brunissement. L'objectif de nos travaux a été de déterminer i) s'il existait une hétérogénéité métabolique et fonctionnelle au sein des précurseurs adipocytaires et ii) l'impact de l'environnement métabolique sur le processus de brunissement. D'une part, nous avons mis en évidence que le marqueur de surface CD38, dont l'activité enzymatique est liée au métabolisme redox cellulaire par sa consommation de NAD+, constitue un marqueur d'engagement adipocytaire vers les voies adipogéniques blanche et beige. D'autre part, nous avons montré que le lactate, un important métabolite intermédiaire, induit le brunissement des adipocytes blancs et une forte augmentation de l'expression d'UCPI et ce par un mécanisme redox­ dépendant. Une seconde voie mettant en jeu le facteur FGF21 amplifie l'induction du browning induit par le lactate. De plus, grâce à différentes approches de perte et de gain de fonction in vivo, nous avons démontré que les adipocytes de type brun, dont le développement est fortement favorisé par le lactate, sont aussi de forts consommateurs de ce métabolite potentiellement toxique à fortes doses. Nos travaux attribuent donc une nouvelle fonction aux adipocytes de type brun. Outre leur fonction dans la régulation thermogénique, ne pourrions-nous pas en effet leur attribuer également une nouvelle fonction de défense face à un stress métabolique ?
A very dynamic literature daims that specific metabolic and redox profiles are associated with specific cellular states including stemness, differentiation or cell activation. Furthermore, some metabolism derivatives affect cellular behavior through the fine regulation of signaling pathways. Whereas white adipose tissue development and plasticity is highly dependent on the general metabolic context, few studies investigated the role ofmetabolism on its cell plasticity. Beside white adipocytes, some UCPI (uncoupling protein 1)-expressing adipocytes, that are distinct from classical brown adipocytes and named beige adipocytes arise among white fat in thermogenic conditions by the so-called browning process. The putative existence of different populations of precursors giving rise to the different types of adipocytes together with the transdifferentiation process appear as mechanisms at the origin of the browning process. The aim of our work was to define i) the putative existence ofmetabolic and functional heterogeneity within adipose precursors and ii) the impact ofthe metabolic environment on the browning process. First, we showed that the CD38 antigen, whose activity is linked to cell redox metabolism through NAD+ consumption, constitutes a marker for white and beige adipogenic commitment. We also demonstrated that lactate, a major redox metabolic intermediate, strongly induces browning ofwhite adipose cells through a redox-dependent increase in UCPI expression. An additional pathway involving the FGF21 growth factor also contributes to lactate induced-browning. Using different approaches of Joss and gain of function in vivo, we further showed that brown-like adioocvtes, whose development is strongly increased by lactate, constitute great consumers of this metabolite which is potentially toxic at high doses. Our works highlight a new function for brown-like adipocytes. Indeed, in addition to their thermogenic function, could they constitute cellular defense against metabolic stress?

Le muscle squelettique est un tissu plastique et représente l'effecteur primaire à l'exercice. Les procédés d'amélioration de la performance utilisent ces propriétés d'adaptation pour développer l'endurance et/ou la force. L'absence fréquente d'amélioration de la performance en endurance au niveau de la mer après un stage en altitude pourrait en partie être expliquée par une réduction des capacités musculaires d'oxydation des acides gras causée par l'hypoxie chronique. Sur ce paramètre, l'hypoxie et l'entraînement en endurance semblent avoir des effets antagonistes. La première étude de ce travail de thèse avait donc pour but d'étudier l'effet de l'hypoxie chronique associée à un entraînement en endurance sur l'oxydation musculaire des acides gras chez le rat. Les résultats, obtenus par mesure de la respiration mitochondriale, ont révélé que notre entraînement en endurance réalisé en hypoxie chronique permettait de compenser l'inhibition de l'oxydation des acides gras induite par l'hypoxie seule, et que l'enzyme mCPT-1 constituait un point de régulation important de ce paramètre sous l'action des deux stimuli. Les β2-agonistes, dont fait partie le clenbutérol, sont largement employés pour leurs propriétés anabolisantes sur le muscle squelettique. Cependant, les voies de signalisation cellulaires impliquées dans cette adaptation n'ont pas été déterminées de manière exhaustive. Dans la deuxième étude de notre travail, un traitement au clenbutérol à des doses dopantes pendant trois semaines a permis d'établir chez le rat une cinétique des adaptations musculaires induites, à savoir une hypertrophie associée à une conversion typologique vers un profil plus rapide/glycolytique. Ces adaptations étaient associées à une activation transitoire de l'expression de l'expression de gènes potentiellement impliquées dans l'hypertrophie musculaire : l'IGF-1, le MGF, la myogénine et le MCIP-1. L'absence d'hypertrophie musculaire à la suite d'un second traitement couplant le clenbuterol et la cyclosporine A, un inhibiteur de la calcineurine, indique que celle-ci serait fortement impliquée dans l'hypertrophie induite par le clenbutérol
Skeletal muscle is the primary effector in physical exercise and ergogenic proceeds for improving endurance or strength performance are based on its plasticity. Sea-level endurance performance is quite often unchanged after altitude/hypoxia training camp. This could be due to impairment in fatty acid oxydation (FAO) induced by chronic hypoxia. As endurance training is known to improve this parameter, the aim of our first study was to determine the combined effects of both chronic hypoxia and training on rat skeletal muscle FAO. The results, obtained from isolated mitochondria respiration, indicated that training in hypoxia compensated FAO inhibition caused by hypoxia alone, and that mCPT-1 was a key regulator of FAO in response to both stimuli. Clenbutérol and other β2-agonists are frequently used as doping agent for their capacity to induce skeletal muscle hypertrophy, but the signalling pathways for this adaptation are not thoroughly known. In our second study, using a kinetic approach, we showed on rat muscles that clenbuterol transiently activated the expression of hypertrophy-related genes : IGF-1, MGF, myogenin and MCIP-1, which suggests a role for stellite cells in this hypertrophy. Moreover, the absence of muscle hypertrophy when treating animals with clenbuterol and cyclosporine A indicates a strong implication of calcineurin activity in clenbuterol-induced muscle hypertrophy

Les acides gras (AGs) sont impliqués dans de nombreuses fonctions biologiques, allant de la composition des membranes cellulaires au stockage de l’énergie, en passant par la biosynthèse des hormones. En terme de santé publique, les conséquences d'une surconsommation en AGs sont très préoccupantes, l’OMS estimant que 2.8 millions de décès par an sont dus à l'obésité et à ses effets secondaires. Si le métabolisme lipidique est relativement bien connu, les mécanismes sous-jacents à la détection et à la préférence pour les AGs restent peu étudiés. Quelques études ont montré que la préférence des mammifères pour les AGs est modifiée par une exposition précoce à ces composés, mais peu de choses sont connues concernant les effets à long terme (intergénérationnel) d'une exposition aux AGs sur leur perception et le comportement alimentaire.La majorité des observations a été réalisée sur les mammifères ; les invertébrés, comme la Drosophile, ont été délaissés malgré leurs avantages (durée du cycle de développement, facilité d'élevage, outils génétiques) et malgré la bonne conservation des acteurs du métabolisme lipidique au cours de l’évolution. Il a été récemment montré dans notre laboratoire, que les larves et les adultes de Drosophila melanogaster sont capables de détecter et de discriminer les AGs en fonction de leur degré d’insaturation, et que leurs préférences vis-à-vis des AGs varient: les larves sont attirées par les AGs insaturés et repoussées par les AGs saturés alors que les adultes sont repoussés par les AGs insaturés et sont indifférents aux AGs saturés. Il a été suggéré que cette évolution des préférences pourrait refléter des besoins métaboliques différents chez la larve et chez l'adulte.Durant ma thèse, j'ai étudié les conséquences, intra- et intergénérationnelles, d’une exposition à un milieu enrichi en AG saturé (acide stéarique = C18:0) ou en AG insaturé (acide oléique = C18:1), sur les préférences larvaires et adultes (choix du site d'oviposition) ainsi que sur différents traits de vie. L'évolution des préférences larvaires et adultes pour ces deux AGs à l’aide de deux procédures de sélection a également été obordée.Les résultats obtenus montrent que, si les processus de sélections ne modifient pas durablement les préférences des individus envers les deux AGs utilisés, le comportement d'individus exposés, soit ponctuellement durant leur développement, soit de manière permanente sur une à dix générations, est affecté par cette exposition. Le choix du site de ponte par les femelles est modifié spécifiquement suite à une exposition au C18:0 ou au C18:1 durant leur développement larvaire. Si l'influence d'une expérience sensorielle précoce sur les préférences alimentaires de l'adulte avait déjà été mise en évidence chez certains mammifères et quelques insectes holométaboles (dont le système nerveux est presque complètement remanié durant la métamorphose), c'est la première fois qu'un tel phénomène est clairement démontré chez la Drosophile. Nous avons pu montrer qu’une exposition permanente à chacun des AGs modifie durablement à la fois les préférences d'oviposition et certains traits de vie majeurs (durée de développement, sex-ratio, fécondité et survie adulte). Ces résultats suggèrent que la Drosophile est capable de s'adapter à des nourritures variées et que cette plasticité, vraisemblablement déterminée génétiquement, pourrait expliquer le succès de cette espèce généraliste. Outre leur intérêt "écologique", ces observations démontrent l'intérêt du modèle Drosophile pour l'étude de la plasticité intra- et inter-générationelle des préférences envers les AGs
Fatty acids (FAs) are involved in many biological functions, from the cell membrane composition to energy storage, through hormone biosynthesis. The consequences of FAs overconsumption are of great concern in terms of public health since the WHO estimates that 2.8 million annual deaths due to obesity and its side effects. If lipid metabolism is relatively well known, the mechanisms underlying the detection and preference for FAs remain little studied. While some studies have shown that the preference of mammals for FAs is modified by early exposure to these compounds, little is known about FAs long-term effects on both their perception and food preference.The majority of studies have been conducted in mammals, invertebrates being neglected despite the benefits (life cycle, size, ease of breeding, genetic tools) of some models, such as Drosophila, and despite the good conservation of lipid metabolism actors during evolution. It has recently been shown that both Drosophila melanogaster larvae and adults are able to detect and discriminate FAs according to their unsaturation. Moreover, larval and adult preferences are different: the larvae are attracted by unsaturated FAs (UFAs) and repelled by saturated FAs (SFAs) while adults are repelled by the UFAs and indifferent to SFAs. It has been suggested that these preferences change may reflect different metabolic requirements between larvae and adults.During my PhD, I studied the effects of intra -and inter- generational exposure to a medium enriched either with a SFA (stearic acid = C18: 0) either with a UFA (oleic acid = C18: 1) on larval and adult preferences (oviposition site selection) toward these FAs, as well as on different life traits. On the other hand, I tested the evolution of both larval and adult preferences for these two FAs after two selection procedures, using these preferences as a selection criterion.My results show that if the selection processes do not permanently modify the individual preferences for both FAs considered, the behavior of individuals exposed either occasionally during development, either permanently from one to ten generations, is affected by this exposure. In particular, the egg-laying site choice by females is specifically modified by exposure to C18:0 and C18:1 during larval development. If the influence of early sensory experience on food preferences of adults had already been demonstrated in mammals and some holometabolous insects (whose nervous system is almost completely remodeled during metamorphosis), this is the first time that such a phenomenon is clearly demonstrated in Drosophila. On the other hand, continuous exposure to each of these FAs permanently alters both oviposition preferences and major life traits (development time, sex ratio, fecundity and adult survival). These results suggest that Drosophila is able to adapt to different foods, and this plasticity, probably genetically determined, may explain the success of this generalist species. In addition to their ecological interest, these results also demonstrate the usefulness of this model for the study of intra -and inter- generational preferences plasticity towards FAs