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L’administration de toute substance chimique à l’animal doit se faire sans risque pour sa santé et doit préserver totalement la santé du consommateur. Pour satisfaire à ces critères exigeants de sécurité, il est devenu primordial de prédire, avec précision, le devenir de ces substances dans l’organisme et d’en apprécier les capacités toxiques. Nous évoquerons les plus récents apports des biosciences permettant d’atteindre cet objectif. Nous présentons des modèles biologiques génétiquement optimisés (in vitro et in vivo) particulièrement adaptés à ces tâches.

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background:</strong> Symptomatic venous thromboembolism (VTE) occurs in about 1% of patients within 3 months after admission to a medical unit. Recent evidence for thromboprophylaxis in an unselected medical inpatient population has suggested only a modest net benefit. Consequently, guidelines recommend careful risk stratification to guide thromboprophylaxis.</p><p><strong>Objectives:</strong> To compare candidacy for thromboprophylaxis according to 4 risk stratification models: a regional preprinted order (PPO) set used in the study institution, the Padua Prediction Score, and the IMPROVE predictive and associative risk assessment models.</p><p><strong>Methods:</strong> A retrospective review of health records was undertaken for patients with no contraindication to pharmacologic thromboprophylaxis who were admitted to the internal medicine service of a teaching hospital between April and July 2013.</p><p><strong>Results:</strong> Of the 298 patients in the study cohort, 238 (80.0%) received pharmacologic thromboprophylaxis on admission, ordered according to the regional PPO. However, according to the Padua and the IMPROVE predictive risk assessment models, only 64 (21.5%) and 21 (7.0%) of the patients, respectively, were eligible for thromboprophylaxis at the time of admission. On the basis of risk factors identified during the subsequent hospital stay, 54 (18.1%) of the patients were eligible for thromboprophylaxis according to the IMPROVE associative model. Chance-corrected agreement between the PPO and the published risk assessment models was generally poor, with kappa coefficients of 0.109 for the PPO compared with the Padua Prediction Score and 0.013 for the PPO compared with the IMPROVE predictive model.</p><p><strong>Conclusions:</strong> These data suggest that quantitative models such as the Padua Prediction Score and the IMPROVE models identify more patients at low risk of venous thromboembolism than do in-hospital qualitative risk assessment models. Adoption of these guideline-based risk assessment models for predicting thromboembolic risk in medical inpatients could reduce the use of pharmacologic thromboprophylaxis from 80% to as low as 7%. Further external prognostic validation of risk assessment models and impact analysis studies may show improvements in safety and resource utilization.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte :</strong> La thromboembolie veineuse symptomatique se produit chez environ 1 % des patients dans les trois mois suivant leur admission à un service médical. Des données récentes portant sur la thromboprophylaxie chez une population non sélectionnée de patients hospitalisés ne suggéraient qu’un modeste avantage. Par conséquent, les lignes directrices recommandent une stratification du risque rigoureuse pour guider l’emploi d’une thromboprophylaxie.</p><p><strong>Objectifs :</strong> Comparer l’admissibilité à la thromboprophylaxie en fonction de quatre modèles de stratification du risque : un ensemble d’ordonnances préimprimées adopté dans une région et utilisé dans l’établissement à l’étude, le score prédictif de Padua et les modèles prédictifs et associatifs d’évaluation du risque issus de l’étude IMPROVE.</p><p><strong>Méthodes :</strong> Une analyse rétrospective des dossiers médicaux a été menée auprès des patients ne présentant pas de contre-indication à la thromboprophylaxie médicamenteuse qui ont été admis au service de médecine interne d’un hôpital universitaire entre avril et juillet 2013.</p><p><strong>Résultats :</strong> Parmi les 298 patients de l’étude de cohorte, 238 (80,0 %) ont reçu une thromboprophylaxie médicamenteuse au moment de l’admission, prescrite conformément à l’ensemble d’ordonnances préimprimées en usage dans la région. Or, respectivement selon les modèles prédictifs d’évaluation du risque Padua et IMPROVE, seuls 64 (21,5 %) et 21 (7,0 %) des patients étaient admissibles à la thromboprophylaxie au moment de l’admission. En fonction de facteurs de risques identifiés pendant le séjour subséquent à l’hôpital, 54 (18,1 %) des patients étaient admissibles à la thromboprophylaxie selon le modèle associatif IMPROVE. L’accord corrigé pour le hasard entre l’ensemble d’ordonnances préimprimées et les modèles d’évaluation du risque publiés était généralement faible, les coefficients de kappa étant de 0,109 pour l’ensemble d’ordonnances préimprimées comparé au score prédictif de Padua et de 0,013 pour l’ensemble d’ordonnances préimprimées comparé au modèle prédictif IMPROVE.</p><p><strong>Conclusions :</strong> Ces données suggèrent que les modèles quantitatifs comme le score prédictif de Padua et les modèles IMPROVE permettent de dépister plus de patients qui sont à faible risque de thromboembolie veineuse que ne le permettent les modèles qualitatifs d’évaluation du risque propres aux hôpitaux. L’adoption de ces modèles d’évaluation du risque mis de l’avant dans des lignes directrices pour prédire les risques d’événements thromboemboliques chez les patients médicaux hospitalisés pourrait réduire l’utilisation de la thromboprophylaxie médicamenteuse, qui pourrait passer de 80 % à aussi peu que 7 %. De plus amples validations externes quant à la valeur prédictive des modèles d’évaluation du risque et des études d’analyse d’impact pourraient montrer des améliorations à la sécurité et une réduction de l’utilisation des ressources.</p>

En tant que branche de la pharmacologie, la pharmacologie de sécurité cardiaque vise à étudier les effets secondaires des composés sur le système cardiaque, à des doses thérapeutiques. Ces études, réalisées par le biais d’expériences in silico, in vitro et in vivo, permettent de sélectionner/rejeter un composé à chaque étape du processus de développement du médicament. Un vaste sous-domaine de la pharmacologie de sécurité cardiaque est consacré à l’étude de l’activité électrique des cellules cardiaques à partir d’expériences in silico et in vitro. Cette activité électrique est la conséquence d’échanges de structures polarisées (principalement des ions) entre le milieu extracellulaire et intracellulaire. Une modification des échanges ioniques induit des changements dans l’activité électrique de la cellule cardiaque qui peuvent être pathologiques (par ex. en générant des arythmies). Une bonne connaissance de ces signaux électriques est donc essentielle pour prévenir les risques d’évènements létaux. Les techniques de patch-clamp sont les méthodes les plus courantes pour enregistrer l’activité électrique d’une cellule cardiaque. Bien que ces signaux électriques soient bien connus, ils sont lents et fastidieux à réaliser, et donc, coûteux. Une alternative récente consiste à considérer les dispositifs de réseaux de microélectrodes (MEA). Développés à l’origine pour l’étude des neurones, leur extension aux cellules cardiaques permet un criblage à haut débit qui n’était pas possible avec les techniques de patch-clamp. Un MEA est une plaque avec des puits dans lesquels des cellules cardiaques (formant un tissu) recouvrent des électrodes. Par conséquent, l’extension de ces dispositifs aux cellules cardiaques permet d’enregistrer l’activité électrique des cellules au niveau du tissu (avant et après l’ajout d’un composé dans les puits). Comme il s’agit d’un nouveau signal, de nombreuses études doivent être menées pour comprendre comment les échanges ioniques induisent cette activité électrique enregistrée, et, enfin, pour procéder à la sélection/rejet d’un composé. Bien que ces signaux soient encore mal connus, des études récentes ont montré des résultats prometteurs dans la prise en compte des MEA dans la pharmacologie de sécurité cardiaque. L’automatisation de la sélection/rejet d’un composé est encore difficile et loin des applications industrielles, ce qui est l’objectif final de ce manuscrit. Mathématiquement, le processus de sélection/rejet peut être considéré comme un problème de classification binaire. Comme dans toute classification supervisée (et dans les tâches d’apprentissage automatique, plus généralement), une entrée doit être définie. Dans notre cas, les séries temporelles des activités électriques cardiaques sont éventuellement longues (minutes ou heures) avec un taux d’échantillonnage élevé (∼ kHz) conduisant à une entrée appartenant à un espace de grande dimension (centaines, milliers ou même plus). De plus, le nombre de données disponibles est encore faible (au plus quelques centaines). Ce régime critique nommé haute dimension/faible taille d’échantillon rend le contexte difficile. Le but de ce manuscrit est de fournir une stratégie systématique pour sélectionner/rejeter des composés d’une manière automatisée, sous les contraintes suivantes: • Traiter le régime de haute dimension/faible taille d’échantillon. • Aucune hypothèse sur la distribution des données. • Exploiter les modèles in silico pour améliorer les performances de classification. • Pas ou peu de paramètres à régler. La première partie du manuscrit est consacrée au contexte, suivie de la description des techniques de patch-clamp et de MEA. Enfin, une description des modèles de potentiel d’action et de potentiel de champ pour réaliser des expériences in silico est donnée. Dans une seconde partie, deux aspects méthodologiques sont développés en respectant au mieux les contraintes définies par le contexte industriel. Le premier décrit une stratégie de [...]
As a branch of pharmacology, cardiac safety pharmacology aims at investigating compound side effects on the cardiac system at therapeutic doses. These investigations, made through in silico, in vitro and in vivo experiments, allow to select/reject a compound at each step of the drug development process. A large subdomain of cardiac safety pharmacology is devoted to the study of the electrical activity of cardiac cells based on in silico and in vitro assays. This electrical activity is the consequence of polarised structure exchanges (mainly ions) between the extracellular and intracellular medium. A modification of the ionic exchanges induces changes in the electrical activity of the cardiac cell which can be pathological (e.g. by generating arrhythmia). Strong knowledges of these electrical signals are therefore essential to prevent risk of lethal events. Patch-clamp techniques are the most common methods to record the electrical activity of a cardiac cell. Although these electrical signals are well known, they are slow and tedious to perform, and therefore, expansive. A recent alternative is to consider microelectrode array (MEA) devices. Originally developped for neurons studies, its extension to cardiac cells allows a high throughput screening which was not possible with patch-clamp techniques. It consists of a plate with wells in which cardiac cells (forming a tissue) cover some electrodes. Therefore, the extension of these devices to cardiac cells allow to record the electrical activity of the cells at a tissue level (before and after compound addition into the wells). As a new signal, many studies have to be done to understand how ionic exchanges induce this recorded electrical activity, and, finally, to proceed the selection/rejection of a compound. Despite these signals are still not well known, recent studies have shown promising results in the consideration of MEA into cardiac safety pharmacology. The automation of the compound selection/rejection is still challenging and far from industrial applications, which is the final goal of this manuscript. Mathematically, the selection/rejection process can be seen as a binary classification problem. As in any supervised classification (and machine learning tasks, more generally), an input has to be defined. In our case, time series of the cardiac electrical activities are possibly long (minutes or hours) with a high sampling rate (∼ kHz) leading to an input living in a high-dimensional space (hundreds, thousands or even more). Moreover the number of available data is still low (at most hundreds). This critical regime named high dimension/low sample size make the context challenging. The aim of this manuscript is to provide a systematic strategy to select/reject compounds in an automated way, under the following constraints:• Deal with high dimension/low sample size regime. • No assumptions on the data distributions. • Exploit in silico models to improve the classification performances. • No or few parameters to tune. The first part of the manuscript is devoted to the context, followed by the description of the patch-clamp and MEA technologies. This part ends by the description of action potential and field potential models to perform in silico experiments. In a second part, two methodological aspects are developped, trying to comply, at best, with the constraints of the industrial application. The first one describes a double greedy goal-oriented strategy to reduce the input space based on a score function related to the classification success rate. Comparisons with classical dimension reduction methods such as PCA and PLS (with default parameters) are performed, showing that the proposed method led to better results. The second method consists in the construction of an augmented training set based on a reservoir of simulations, by considering the Hausdorff distance between sets and the maximisation of same score function as in the first method. The proposed strategy [...]

Toutes les molécules en développement préclinique (ICH S7B) doivent être testées pour évaluer leur potentiel torsadogène. Le but de ce travail est d’établir le profil électrophysiologique de molécules torsadogènes connues afin de mieux comprendre le mécanisme de déclenchement des Torsades de Pointes et de déterminer des points clés nous permettant de prédire les molécules à risque. Il existe une base de données, TdPScreen®, combinant données cliniques et tests réalisés sur fibres de Purkinje de chien, qui permet d’attribuer un score pro-arythmique aux molécules testées. Treize molécules connues ont été choisies dans cette base de données, et testées en patch-clamp sur des cellules HEK293 exprimant le canal hERG (IKR), le canal KvLQT1+MinK (IKS), le canal Kir2.1 (IK1), le canal NaV1.5 (INa), ou le canal CaV1.2+? (ICaL). Des investigations in vivo ont également été réalisées, afin de mettre en évidence l’impact du système nerveux autonome sur l’allongement de l’intervalle QT lors d’études de pharmacologie de sécurité
According to the ICH S7B guidelines, the torsadogenic risk of new drug candidates must be evaluated before clinical trials. The aim of this work was to establish the electrophysiological profile of known torsadogenic drugs to better understand the mechanism triggering the Torsades de Pointe and defined key points for prediction of proarrhythmic risk. TdPScreen®, a predictive tool, based on clinical data and the model of isolated canine Purkinje fibres allows determination of a proarrhythmic score. Thirteen drugs were chosen in this data base, and tested in patch-clamp on HEK293 cells expressing different channels: hERG (IKR), KvLQT1+MinK (IKS), Kir2.1 (IK1), NaV1.5 (INa), or CaV1.2+? (ICaL). In vivo investigations were also performed, to bring to light the impact of the autonomic nervous system on QT interval prolongation in safety pharmacology

En France, 73. 3% des décès maternels liés à une hémorragie du post partum (HPP) ont été jugés comme « évitables » par le comité national d’experts en 2006. Le premier objectif de cette recherche a été l’observation des événements indésirables graves (EIG) en obstétrique et l’analyse des facteurs contributifs. Trois études ont été réalisées et ont montré une proportion de cas potentiellement évitables de 22% pour les embarrures, 72% pour les asphyxies néonatales et 73% pour les transferts maternels en service de réanimation. Le second objectif a été l’amélioration de la qualité de la prise en charge de l’HPP, première cause de mortalité maternelle. Deux études ont été réalisées. La première étude a montré que le protocole de prise en charge de l’HPP était appliqué partiellement après sa diffusion passive dans un réseau périnatal en Rhône Alpes. La seconde étude, PITHAGORE 6, un essai randomisé initié dans six réseaux de périnatalité en France pour mesurer l’impact d’un programme d’intervention multifacettes, a permis de réduire le taux d’HPP graves. De nouvelles méthodes doivent être développées en intégrant l’apport des sciences humaines pour optimiser la sécurité des soins en périnatalité
In France, 73,3% of maternal deaths from post partum haemorrhage (PPH) were considered as «avoidable» by national experts committee in 2006. The first goal of this research was to observe adverse events (AEs) in obstetrics and to analyse latent and active conditions. The three observational studies highlighted that 22% of depressed skull fractures, 72% of birth asphyxia and 73% of maternal transfers to intensive care unit care might have been avoidedThe second aim was to improve PPH management, which is a leading cause of maternal mortality. Two studies were realized. The first has shown that regional guideline of PPH management was partly applied after passive dissemination in a regional perinatal network. The second study, PITHAGORE 6, a randomised trial conducted in six perinatal networks to assess impact of multi-faceted intervention program, reduced the rate of severe PPH. New methods have to be developed and might take into account human sciences to improve safety in perinatal care

L’objectif des travaux de recherche présentés ici était la mise au point d’une plateforme de tests pour identifier le potentiel proconvulsivant de composés de façon précoce au cours de leur développement. Ces tests ont été réalisés in vitro à partir de tranches d’hippocampes enregistrées à l’aide de multi-electrode arrays (MEA). La technique du MEA est particulièrement adaptée pour ce type d’investigations car elle permet d’évaluer l’effet de composés sur une large partie d’un réseau neuronal natif. De plus, cette technique permet de réaliser des tests à moyen débit et à partir de faibles quantités de composé.Tout d’abord, l’évaluation de composés de référence a permis de déterminer les paramètres d’intérêt, qui sont modifiés par des composés proconvulsivants. Les composés proconvulsivants testés ont causé une augmentation de l’aire des potentiels d’action de population et l’apparition de potentiels d’action additionnels, déclenché des décharges épileptiformes et/ou augmenté la fréquence de décharge des neurones de la région CA1. Les conditions expérimentales des tests réalisés ont ensuite été modifiées pour augmenter leur sensibilité et permettre la détection de proconvulsivants faibles. Cette plateforme de 3 tests complémentaires a été nommée NS-PC set. Pour valider la plateforme NS-PC set, 15 composés fournis par des sociétés pharmaceutiques partenaires, incluant des contrôles positifs et négatifs, ont été testés à l’aveugle. Un nouveau type de test plus rapide et abordable appelé NS-PC screen a ensuite été mis au point, sur la base d’enregistrement de décharges épileptiformes induites par la 4-aminopyridine dans des tranches d’hippocampe
The goal of the present work was to develop a platform of tests that could predict the proconvulsive potential of compounds in development as early as possible during preclinical phases. These tests were carried out in vitro from hippocampal slices recorded with multi-electrode arrays (MEAs). The MEA technology is particularly adapted because it allows to investigate compounds’ effect on a wide area of a native neural network, including all the complexity and organization of the different cell types. In addition, rapidity and low compound consumption of the MEA-based assays make them suitable for early stages of development.First, the evaluation of reference proconvulsive/seizurogenic compounds allowed to determine the parameters that should be monitored to detect proconvulsive properties. It appeared that reference compounds triggered one or several of the following effects: increase of the population spikes area and repetition of spikes, triggering of epileptiform discharges and/or increase of the CA1 neurons firing. The experimental conditions of the assays were then modified to increase their sensitivity and thus detect even weak proconvulsive compounds. This platform of 3 complementary assays was termed NS-PC set.15 compounds, including positive and negative controls, were provided by partner pharmaceutical companies to be tested under blind conditions on NS-PC set. A new faster and cheaper assay, termed NS-PC screen, was also designed based on the recording of 4-aminopyridine-induced epileptiform discharges in hippocampal slices

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.
In february 2009, a report from PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmed that more than 300 drugs for treatment of cardiovascular diseases were in clinical trials or under review by regulatory agencies. Despite the abundance of new cardiovascular therapies, the number of new drugs approved each year (all indications combined) is declining steadily with only 17 and 24 new drugs approved in 2007 and 2008, respectively. Only 1 drug out of 5000 candidates will be approved after 10 to 15 years of development with an average cost of $800 millions. Several initiatives have been launched by regulatory agencies to increase the success rate in drug development but results are still awaited. This stagnation is attributed to the lack of efficacy of several drug candidates but safety assessments are the leading cause of drug development discontinuation. Primum non nocere, the maxim from Hippocrate, father of medicine, remains of major relevance in preclinical and clinical drug development. Over the past 20 years, approximately 3% of approved drugs were subsequently withdrawn from the market due to adverse effects. Cardiovascular adverse effects represent the most frequent cause of drug development discontinuation or withdrawal (27%) followed by effects on the nervous system. After defining the context of safety pharmacology evaluations and the use of biomarkers in drug development, we validated safety pharmacology models to investigate drug-induced cardiovascular, respiratory and neurological effects. As we progressed within constraints and challenges of drug development, we evaluated the efficacy and safety of oxytocin, an endogenous peptide with therapeutic potential. Oxytocin (OT), a hormone historically associated with reproduction, demonstrated the ability to induce in vitro differentiation of cell lines (P19) but also embryonic stem cells into beating cardiomyocytes. These observations lead us to consider the use of OT as a treatment for myocardial infarct. To achieve this ultimate goal, we first evaluated the pharmacokinetic of OT in an anesthetized rat model. These investigations highlighted the unique characteristics of OT including a very short half-life and a non-linear pharmacokinetic profile in response to the dose. Cardiovascular effects of OT in healthy animals were then evaluated in various species. In preclinical research, the use of various animal species and state of consciousness (conscious or anesthetized) is recognized as one of the best strategies to increase the predictive value of results obtained in animals to the human response. Our initial investigations of OT treatment regimens used various animal models including conscious and anesthetized rats, anesthetized pigs, conscious dogs with indirect blood pressure monitoring and diuresis and conscious monkeys with cardiovascular telemetry monitoring. These studies confirmed OT to have significant hemodynamic effects with variable responses depending on the state of consciousness (conscious or anesthetized), the dose, the administration protocol (bolus or infusion) and the species that were used. These screening studies enabled selection of a treatment regimen and dose without adverse effects that could subsequently be tested in efficacy studies. A porcine myocardial infarct (MI) model with reperfusion was used to evaluate the effects of OT following myocardial ischemia. In a pilot project, continuous infusion of OT initiated immediately at coronary reperfusion induced cardiovascular adverse effects in all treated animals including a reduction of left ventricular fraction shortening and worsening of dilated cardiomyopathy which is typical following MI. Considering these observations, the therapeutic strategy was revised to avoid OT treatment during the inflammatory phase which was considered maximal around day 3 post-ischemia. When initiated 8 days after MI, OT infusion induced adverse effects in animals with elevated endogenous levels of OT. In contrast, no significant effects (not statistically significant improvement) were observed in animals with low endogenous OT baseline. In placebo treated animals, a trend to observe a better recovery was noted in animals with high endogenous OT baseline. While the size of the ischemic zone was comparable to human patients with MI, the use of juvenile animals and the absence of coronary disease are important limitations of the porcine model. The potential of OT for treatment of MI remains but our results suggest that systemic administration of OT by continuous infusion as part of a replacement therapy should be investigated further in relation to endogenous levels. Further investigations on safety of the treatment with OT on animal MI models are warranted before the use of OT can be considered in the patient population after myocardial infarct. On the other hand, endogenous levels of OT may have a prognostic value and clinical trials to investigate this hypothesis may be of interest.

Le but de cette étude était d’évaluer les qualifications de performance du système FlexiWare® chez le rat male Sprague Dawley et le singe Cynomolgus éveillés, ainsi que chez le chien Beagle éveillé et anesthésié, suite à l’administration de produits ayant une activité pharmacologique connue. Les produits utilisés incluaient l’albutérol administré par inhalation, la méthacholine, et le rémifentanil administrés par voie intraveineuse. Une solution saline administré par voie intraveneuse, a été utilisée comme substance témoin. Différentes variables ont servi à évaluer la réponse des animaux (rats, chien, singe). Ces dernières comprenaient la fréquence respiratoire (RR), le volume courant (TV), la ventilation minute (MV). Des paramètres additionnels ont été évalués chez le rat, soit les temps d’inspiration (IT) et d’expiration (ET), le temps du pic de débit expiratoire, les pics de débits inspiratoire et expiratoire, le ratio inspiratoire:expiratoire (I:E), le ratio inspiratoire sur respiration totale (I:TB), et l’écoulement expiratoire moyen (EF50). Les résultats obtenus ont démontré que le système FlexiWare® était suffisamment sensible et spécifique pour dépister, chez les espèces animales utilisées, les effets bronchodilateur, bronchoconstricteur et dépresseur central des substances testées. Il pourrait faire partie des méthodes (ICH 2000) utilisées en pharmacologie de sécurité lors de l’évaluation de substances pharmacologiques sur le système respiratoire des animaux de laboratoire. Les espèces animales utilisées ont semblé s’adapter aisément aux procédures de contention. Les paramètres évalués, RR, TV et MV ont permis de caractériser la réponse des animaux suite à l’administration de produits pharmacologiques à effets connus, judicieusement complétés par les variables de débit. L’ajout de paramètres du temps n’était pas primordiale pour détecter les effets des drogues, mais offre des outils complémentaires d’interpréter les changements physiologiques. Cependant, chez le rat conscient, la période d’évaluation ne devrait pas s’étendre au-delà d’une période de deux heures post traitement. Ces études constituent une évaluation des qualifications de performance de cet appareil et ont démontré de manière originale, la validation concurrentielle, en terme de précision (sensibilité et spécificité) et fiabilité pour différentes variables et sur différentes espèces.
The aim of this study was to evaluate the performance qualifications of the FlexiWare® system in conscious Sprague-Dawley rats, Cynomolgus monkeys, as well as awake and anesthetized Beagle dogs following the administration of pharmacological substances with known effects on the respiratory system. The pharmacological substances included albuterol administered by inhalation; methacholine and remifentanil, both administered intravenously. A preparation of saline solution administered intravenously was used as control. Respiratory monitoring included: respiratory rate (RR), tidal volume (TV), minute ventilation (MV), in rats, dogs and monkeys. Additional time-, flow-, and ratio-derived variables were used in the rat model. Those variables included inspiratory (IT) and expiratory (ET) times, time to peak expiratory flow, peak inspiratory and expiratory flows, mid-tidal expiratory flow (EF50), inspiratory:expiratory (I:E) and inspiratory to total breath (I:TB) ratios. The results of this study have proven that the FlexiWare® was a reliable method and should be considered in the core battery recommended in safety pharmacology studies (ICH 2000) to assess the broncho-dilative, -constrictive, and central depressant effects of drugs on the respiratory system of the common laboratory animal specie. The animals appeared to adapt well to the restraint unit. The variables evaluated, particularly RR, TV and MV, were adequate and allowed to characterize the response of the animals following the administration of the pharmacological substances. They are judiciously completed with flowderived variables. The addition of within-breath time parameters was not primordial to detect drug effects but offered complementary tools to interpret physiological changes. However the evaluation period should be limited to the first 2 hours post treatment. These studies represent a performance qualifications evaluation of the system and have originally demonstrated the precision (sensitivity and specificity) as well as repeatability for different variables and on different specie of interest.