Дисертації з теми "Paludisme – Complications (médecine) – Chez l'enfant"

Le neuropaludisme, complication neurologique mortelle du paludisme à Plasmodium falciparum, survient principalement chez les enfants de moins de cinq ans en Afrique sub-saharienne. Malgré un traitement à l'artésunate intraveineux, la mortalité reste élevée. Une meilleure connaissance de la physiopathologie du neuropaludisme permettra donc d'envisager de nouveaux types de traitements plus adaptés. Une cohorte d'enfants béninois présentant soit un paludisme simple (UM), soit un neuropaludisme (CM) a été constituée. Les enfants présentant un CM ont fait l'objet d'un suivi à trois jours et un mois (J3, J30) après leur inclusion dans l'étude (J0). Ce travail de thèse a porté sur trois aspects de la réponse de l'hôte au travers des questions suivantes : 1) L'activation endothéliale est-elle impactée par le type de parasite infectant?, 2) La réponse monocytaire est-elle affectée au cours du neuropaludisme ? et, 3) Peut-on identifier des biomarqueurs spécifiques de la survenue du décès au cours du neuropaludisme ? En utilisant un modèle de co-culture (Hbec-5i et globules rouges infectés - GRi - issus des patients), nous avons montré par RT-qPCR que la cytoadhérence des globules rouges parasités, issus d'enfants souffrant de CM, aux CEs augmentait le niveau d'expression du gène Nrf2 sur ces dernières. La comparaison entre groupes cliniques (CM et UM) des biomarqueurs d'activation endothéliale mesurés dans les surnageants de co-culture (avec ou sans contact entre les deux types cellulaires) n'a montré aucune différence significative. Ces résultats suggèrent que la cytoadhérence des GRi aux CEs ne suffit pas à elle seule à induire la production de biomarqueurs d'activation par les CEs. Concernant l'impact du neuroplaudisme sur la réponse monocytaire, les résultats ont montré une diminution de la proportion des monocytes non-classiques et une altération de la capacité de phagocytose des monocytes totaux au cours de la phase aiguë du neuropaludisme (J0), suivie d'un retour à une répartition normale à J3 puis J30. Les monocytes non-classiques ont montré une meilleure capacité de phagocytose opsonique et non-opsonique comparée à la capacité des monocytes classiques et intermédiaires. L'étude du profil transcriptionnel des monocytes a révélé que la sévérité du paludisme était associée à une altération de l'expression des gènes CD16, CR1, CR3, TLR2, impliqués dans la phagocytose opsonique, et de Tim3, impliqué dans la modulation de la clairance parasitaire. Ces résultats suggèrent que les monocytes non-classiques sont des acteurs clés de la réponse immune mise en place au cours du neuropaludisme et que la fonction des monocytes serait contrôlée au niveau transcriptomique. Des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier l'origine de ces mécanismes de contrôle. Enfin, des biomarqueurs plasmatiques et urinaires ont été mesurés chez les enfants souffrant d'un neuropaludisme. L'analyse univariée a révélé des associations entre la survenue du décès par neuropaludisme et des taux plasmatiques élevés de TNF, IL-1, IL-8, IL-10, CXCL9, Granzyme B, angiopoïétine-2 et des taux faibles de PGEM urinaire. Après une analyse en régression logistique multivariée, l'IL-8 est apparue comme fortement associée à la survenue de décès pour une concentration plasmatique 57.5 pg/mL à J0 suivi d'une rapide diminution à J3 et J30 chez les enfants survivants. La cinétique des biomarqueurs (J0, J3, J30) a permis de distinguer un profil d'aggravation de la maladie d'une part et un profil de résolution de d'autre part. Ces travaux révèlent que le neuropaludisme engendre une activation de la réponse antioxydante par l'endothélium vasculaire, ainsi qu'une altération de la réponse monocytaire via la diminution de la capacité des monocytes non-classiques à éliminer les GRi par phagocytose. En outre, l'IL-8 comme biomarqueur associé au décès souligne également l'importance de la réponse neutrophile au cours du neuropaludisme
Analysis of host-parasite interaction in cerebral malaria patients for appropriate treatment. Cerebral malaria, a fatal neurological complication of Plasmodium falciparum infection, occurs mainly in children under the age of five in sub-Saharan Africa. Despite treatment with intravenous artesunate, mortality remains high. A better understanding of the pathophysiology of cerebral malaria will enable us to envisage new, more suitable types of treatment. A cohort of Beninese children presenting with either uncomplicated malaria (UM) or cerebral malaria (CM) was set up. Children with CM were followed up at three days and 1 month (D3, D30) after their inclusion in the study (D0). This thesis focused on three aspects of the host response through the following questions: 1) Is endothelial activation impacted by the type of parasite infecting the host? 2) Is the monocyte response affected during cerebral malaria? and 3) Can we identify specific biomarkers of death during cerebral malaria? Using a co-culture model (Hbec-5i and infected red blood cells -iRBCs- from patients), we showed́ by RT-qPCR that cytoadherence of infected red blood cells from children with CM to endothelial cells increased the expression level of the Nrf2 gene on the endothelial cells. Comparison between clinical groups (CM and UM) of endothelial activation biomarkers measured in co-culture supernatants (with or without contact between the two cell types) showed no significant difference. These results suggest that cytoadherence of iRBCs to ECs alone is not sufficient to induce the production of activation biomarkers by ECs. Concerning the impact of cerebral malaria on monocyte response, the results showed a decrease in the proportion of non-classical monocytes and an alteration in the phagocytosis capacity of total monocytes during acute cerebral malaria (D0), followed by a return to a normal distribution at D3 and then D30. Non-classical monocytes showed a better opsonic and non-opsonic phagocytosis capacity compared with the phagocytosis capacity of the classical and intermediate monocytes. Transcriptional profiling of monocytes revealed that malaria severity was associated with altered expression of CD16, CR1, CR3, TLR2, involved in opsonic phagocytosis, and Tim3, involved in modulating parasite clearance. These results suggest that non-classical monocytes play a key role in the immune response set up during cerebral malaria, and that monocyte function would be controlled at the transcriptomic level. Further studies are required to identify the origin of these control mechanisms. Finally, plasma and urinary biomarkers were measured in children suffering from cerebral malaria. Univariate analysis revealed associations between the occurrence of death from CM and elevated plasma levels of TNF, IL-1, IL-10, CXCL9, Granzyme B, angiopoietin-2 and low levels of urinary PGEM. After multivariate logistic regression analysis, IL-8 appeared to be strongly associated with the occurrence of death for a plasma concentration 57.5 pg/mL at D0 followed by a rapid decreasing at D3 and D30 in surviving children. Biomarkers kinetics (D0, D3, D30) enabled us to distinguish a marker profiles of disease aggravation and resolution. This work reveals that cerebral malaria generates an activation of the antioxidant response by the vascular endothelium, as well as an alteration of the monocyte response via the diminished capacity of non-classical monocytes to eliminate iRBCs by phagocytosis. Furthermore, IL-8 as a biomarker associated with death also underlines the importance of the neutrophil response during cerebral malaria

L’objectif principal de ce projet est d’évaluer les performances cognitives et motrices d’un groupe d’enfants nés prématurément (24-36 semaines de gestation) âgés de 9 ans (N=9; âge moyen: 9.41(0.65) ans) et de les comparer à celles, d’un groupe d’enfants nés à terme du même âge (N=7; âge moyen: 9.39(0.62) ans). Le protocole utilisé, un paradigme d’attention divisée avec enjambée d’obstacle, est de nature écologique afin de représenter les exigences auxquelles les enfants d’âge scolaire font face lors d’activité sportives et récréatives. Des analyses de mouvement en trois dimensions ont été utilisées afin de quantifier les performances cognitives et motrices. Les participants ont marché sous quatre conditions de marche : marche seule, marche avec obstacle, marche avec le test de Stroop-Animal et marche avec obstacle et test de Stroop-Animal. Les résultats obtenus démontrent que l’écart entre les performances entre les groupes augmente à mesure que la tâche devient plus complexe. Ces résultats confirment que les enfants prématurés ont plus de difficultés à performer des tâches cognitives et motrices complexes. Les enfants nés prématurément sont aptes à effectuer des tâches motrices complexes mais doivent modifier leur attention et la concentrer sur celles-ci afin de les réussir.
The aim of this study was to evaluate cognitive and motor performances of preterm children (24-36 weeks of gestation) aged 9 years (N=9; mean age: 9.41(0.65) years) and to compare them to full term born children’s (N=7; mean age: 9.39(0.62) years) performances. The protocol used, obstacle negotiation while dual tasking, was ecological in nature and represented motor and cognitive challenges that school-aged children face while performing recreational and sporting activities. Three dimentional movement analysis were done in order to quantify cognitive and motor performances. Participants walked under four conditions: unobstructed walking, obstructed walking, walking with Animal-Stroop task, and obstructed walking with Animal-Stroop task. Results demonstrate that the differences in performance between groups increases as the tasks become harder. These results confirm that premature children when facing a complex environment involving both cognitive and motor tasks will show decrements/adjustments in both tasks. This population is able to perform complex tasks but needs to reallocate their attention to focus on the motor requirements of the task in order to succeed.

L'objectif de ce travail était d'étudier les conséquences de l'épilepsie à pointes centro-temporales (EPCT) sur le développement du langage, chez 27 sujets âgés de 7 à 16 ans. Il apparaît que la prévalence de troubles du langage dans l’EPCT est significativement plus importante que celle observée dans une population ordinaire, et l'analyse longitudinale démontre l'existence de séquelles. Les déficits affectaient la phonologie, le langage écrit et la morphosyntaxe. Les difficultés morphosyntaxiques, axe de cette thèse, étaient caractérisées par l'évitement des structures identifiées comme complexes en français par la théorie syntaxique (clitiques objet 3p, subordonnées relatives) et par l’occurrence plus fréquente d'erreurs morphosyntaxiques dans des contextes syntaxiques complexes. Ces résultats soutiennent l'hypothèse d'une immaturité/d'un déficit des systèmes de performance. L'existence d'un dysfonctionnement du réseau fronto-temporal est une hypothèse complémentaire à explorer
The aim of this work was to study the effects of Epilepsy with Centro-Temporal Spikes (ECTS) on language development, in a population of 27 subjects aged 7 to 16. Our results confirm that the prevalence of language impairment associated with ECTS is significantly greater in this population than in an ordinary one, and our longitudinal study supports the hypothesis of long-term effects. Phonology, morphosyntax and written language were the most impaired domains. Morphosyntactic difficulties, the focus of this thesis, were characterized by an avoidance of structures which syntactic theory identifies as complex in French (3rd person accusative clitics, relative clauses). The subjects also produced more morphosyntactic errors, especially in complex syntactic contexts. These results are compatible with a hypothesis of immaturity or impairment of performance systems. A complementary hypothesis of malfunction of the fronto-temporal network is offered as an avenue to explore

L'incidence de l'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) augmente régulièrement en France et dans l'ensemble des pays développés, représentant un problème majeur de santé publique. Cependant, comme dans la plupart des pays en voie de développement, des données épidémiologiques sur l'incidence des maladies rénales chroniques manquent fortement au Vietnam, surtout chez l'enfant. L'Hôpital National Pédiatrique de Hanoi est le seul centre de traitement des maladies rénales chroniques pour les enfants du Nord et du Centre du Vietnam. Ce travail a permis de mettre en évidence que l'incidence d'IRC chez l'enfant est de 5. 1 par million. Les enfants sont hospitalisés très tardivement et le taux de refus de traitement est très élevé, surtout dans les familles non couvertes par la sécurité sociale (39% chez les bénéficiaires contre 72% chez les non-bénéficiaires). Les patients en IRCT nécessitent un traitement de suppléance à la fois lourd et coûteux, la dialyse ou la transplantation. La transplantation rénale, quand elle est possible, est le meilleur traitement pour les patients atteints d'une IRCT. Cependant malgré les progrès et l'amélioration régulière de la survie des greffes rénales, la plupart des greffons développent à long terme une altération progressive de leur fonction causée par le développement et l'installation chronique d'une inflammation et d'une fibrose interstitielle. Les mécanismes du développement de la néphropathie chronique du greffon constituent un large domaine de recherche en uro-néphrologie. Le récepteur B1 de la bradykinine est un récepteur pro-inflammatoire, peu exprimé à l'état physiologique et induit lors de l'inflammation chronique. L'objectif de cette seconde partie est l'étude chez l'Homme des variations de l'expression du récepteur B1 de la bradykinine au cours des épisodes de rejets pouvant survenir dans la première année post-greffe. Ce travail montre que, chez ces patients, l'expression du RB1 est significativement corrélé au taux de créatininémie (µmol/l) (p<0. 05), à l'hypertension artérielle systolique (p<0. 05) et enfin, à l'inflammation interstitielle (p<0. 01). Ces résultats encourageants pourraient ainsi déboucher sur de nouvelles voies thérapeutiques dans les néphropathies chroniques d'allogreffe. Cette thèse axée sur deux thèmes majeurs de l'insuffisance rénale, l'épidémiologie et les mécanismes physiopathologiques a été réalisée en parallèle à l'Hôpital National Pédiatrique de Hanoi, Vietnam et à l'unité INSERM U858 de Toulouse, France
The incidence of end stage renal disease (ESRD) has steadily increased in France and in all developed countries, representing a major public health problem. However, as in most developing countries, epidemiological data on the incidence of chronic kidney disease are greatly lacking in Vietnam, especially in children. The National Paediatric Hospital in Hanoi is a unique centre for treating chronic kidney diseases of all children from northern and central Vietnam. This work has revealed that the incidence of chronic renal failure in children is 5. 1 per million. Children are admitted to hospital very late and the rate of refusal of treatment is very high, especially in families not covered by social security (39% among beneficiaries against 72% among non-beneficiaries). The ESRD patients need replacement therapy, dialysis or transplantation, Kidney transplantation, when possible, is the best treatment for patients with ESRD. But despite the progress and steady improvement in the survival of kidney transplants, most of them develop long-term progressive deterioration of function due to the development and installation of chronic inflammation and interstitial fibrosis. The mechanism of the development of chronic kidney graft is a broad field of research in uro-nephrology. The bradykinin B1-receptor (B1R) is a pro-inflammatory receptor, hardly expressed in physiological conditions and induced in a large variety of tissues during chronic inflammation. The objective of this second part is to study the variation of the B1R expression during the first year following kidney graft by using an immunohistological analysis approach. This work shows that in these patients, the B1R expression is significantly correlated to the rate of creatinine (p <0. 05), the systolic blood pressure (p <0. 05) and finally to interstitial inflammation (p <0. 01). These encouraging results could lead to new therapeutic strategies in chronic allograft nephropathy. This thesis carried out in parallel to the National Paediatric Hospital in Hanoi, Vietnam and INSERM 858 unity, Toulouse, France, focuses on two major fields of kidney failure: epidemiology and physiological mechanisms

Les progrès thérapeutiques en oncologie pédiatrique ont permis une amélioration des taux de survie qui dépassent aujourd’hui 80%. De façon à augmenter les taux de guérison et diminuer les complications et séquelles des traitements, des efforts collaboratifs internationaux ont permis le développement de protocoles thérapeutiques stratifiés sur les facteurs pronostiques majeurs incluant des facteurs biologiques tumoraux issus des analyses moléculaires et notamment génomiques. Cependant, si les traitements utilisés prennent de plus en plus en compte la biologie tumorale, leur adaptation aux facteurs individuels reste marginale. La thèse ici présentée cherche à mieux comprendre comment les caractéristiques tumorales et individuelles des patients modifient l’efficacité et la toxicité des thérapeutiques anticancéreuses utilisées en oncologie pédiatrique.Plusieurs travaux ont été réalisés :1- Etude de l’impact pronostique des facteurs tumoraux : évaluation de l’impact pronostique de la décroissance du marqueur tumoral alphafoetoprotéine (AFP) dans les tumeurs germinales malignes de l’enfant et de l’adolescent traitées par chimiothérapie ; 2- Etude de l’impact pronostique des facteurs constitutionnels : (i) évaluation de l’effet du sexe sur l’efficacité et la toxicité des agents alkylants ; (ii) évaluation de l’impact pronostique de polymorphismes génétiques de gènes impliqués dans le métabolisme du méthotrexate sur l’efficacité et/ou la toxicité du méthotrexate haute dose dans le traitement de l’ostéosarcome ;3- Etude des facteurs de risque de toxicité tardive : analyse de la de toxicité auditive sévère dans la cohorte des survivants à long terme de cancers pédiatriques (FCCSS)
Therapeutic advances in pediatric oncology have improved survival rates reaching over 80%. In order to increase cure rates and decrease complications and treatment sequelae, international collaborative efforts led to the development of therapeutic trials stratified on major prognostic factors including biological factors. However, treatment adaptation to individual patient characteristics remains marginal.In this thesis, our objective was to better understand how somatic (tumor-related) and constitutional (patient-related) characteristics could modify efficacy and toxicity of anticancer therapies used in pediatric oncology. Several works were performed: 1- Prognostic analysis of tumor markers: assessment of the alpha-foetoprotéine (AFP) decline prognostic value in childhood malignant germ cell tumors; 2- Prognostic analysis of constitutional factors: (i) assessment of the interaction between gender and type of alkylating agents on efficacy and acute toxicity; (ii) assessment of the efficacy and toxicity impact of genetic polymorphisms in patients with osteosarcoma treated with high-dose methotrexate; 3- Risk factors analysis of long-term toxicities: analysis of severe ototoxicity in the French Childhood Cancer Survivors Study (FCCSS)

Les tumeurs de la fosse postérieure (PFT) représentent les deux tiers des tumeurs cérébrales pédiatriques. Les PFT malignes les plus fréquentes sont le médulloblastome (40%), suivie de l'épendymome (10%). La chirurgie, la radiothérapie et/ou la chimiothérapie sont les approches thérapeutiques utilisées à l’heure actuelle. En raison de l'amélioration des traitements, la survie a augmenté de façon significative. Cependant, ces enfants souffrent de déficiences cognitives variées en partie attribuées à la radiothérapie et ce d’autant plus qu’ils sont jeunes. Atténuer les séquelles neurocognitives est devenu ces dernières années un des enjeux majeurs de l'oncologie pédiatrique. Dans cette optique, ce travail examine chez des enfants traités pour une PFT, les relations entre doses de radiothérapie reçues et performances neuropsychologiques en fonction de l’âge, au moyen d’une approche associant la neuroimagerie et la neuropsychologie. La contribution expérimentale s’articule autour de deux principaux axes. Le 1er axe utilise une approche exploratoire pour rendre compte des relations entre l’irradiation des régions cérébrales et le déclin cognitif chez les enfants traités pour une PFT. L’analyse des données met en relation des patterns spatiaux de répartition des doses dans le cerveau avec la variation des scores neuropsychologiques dans le temps (Mémoire de travail, vitesse de traitement, QI). Nos principaux résultats suggèrent une association entre la diminution des capacités en mémoire de travail et l’augmentation des doses (Dose uniforme équivalente, EUD) délivrées aux régions orbitofrontales ; alors qu’un ralentissement de la vitesse de traitement semble être lié à une dose élevée dans les lobes temporaux et la fosse postérieure. Le 2nd axe utilise une approche a priori pour déterminer l’impact de la maladie et des traitements sur le développement de la mémoire épisodique (ME) et des hippocampes, chez de jeunes enfants (2-13 ans). Cette partie se structure autour d’une part de l’analyse des performances des patients lors d’une tâche expérimentale mesurant la ME et d’autre part, d’une analyse longitudinale des volumes hippocampiques de ces enfants pendant le traitement. Nous avons a mis en évidence chez les enfants avec PFT une altération de la ME dépendant de l’âge : Chez les patients plus jeunes (<7 ans), l'altération était globale tandis que chez les plus âgés, elle ne concernait que la reconnaissance à long terme des détails temporels (c'est-à-dire «quand»). L’analyse des données volumiques hippocampiques n’a pas pu être achevée dans le temps de cette thèse, compte tenu de plusieurs difficultés méthodologiques liées notamment au recalage longitudinal des cerveaux en croissance. Ce travail apporte des connaissances nouvelles sur le rôle de certains facteurs dans l’émergence de difficultés cognitives spécifiques. La prévention des séquelles à long terme de ces enfants reste un défi pour les années à venir
Pediatric posterior fossa tumors (PFT) account for two-thirds of all pediatric brain tumors. The most common malignant PFT is medulloblastoma (40%), followed by ependymoma (10%). Surgery, radiotherapy and/or chemotherapy are the current therapeutic approaches. As a result of the progress of treatment, event-free survival has significantly improved. Unfortunately, these children suffer from many cognitive impairments partly attributed to radiotherapy, especially in young children. Alleviating neurocognitive impairments has become one of the major challenges of pediatric oncology. Using an approach combining neuroimaging and neuropsychology, this work examines the relationship between treatments and neuropsychological performances as a function of age in children treated for PFT. The experimental contribution is based on two main axes. The first axis uses an exploratory approach to investigate the relationship between the decline of intellectual functioning and radiation dose distribution. For this purpose, we analyze, with a whole brain analysis, the relation between regional biological dose and changes over time of different cognitive scores (IQ, processing speed and working memory). Our results suggest a positive association between working memory decline and high dose (Equivalent Uniform Dose, EUD) delivered to the orbitofrontal regions, whereas decline of processing speed seems more related to EUD in the temporal lobes and posterior fossa. The 2nd axis uses a hypothesis-driven approach to determine the susceptibility of episodic memory (EM) impairment and hippocampal alteration in young child PFT patients (2-13yo). This part is structured around two aims: First, the assessment of PFT EM performances, thanks to an EM task, in comparison to Controls; second, the exploration of longitudinal patterns of hippocampal volume as a potential neural substrate underlying EM performance. The main results support the evidence of EM impairment in the PFT condition, which varied according to age: in the younger patients (<7yo) impairment was global while in the older it involved only the long term recognition of temporal details (i.e. ‘When’). However, at this stage of the work, several methodological difficulties mainly related to the registration parameters of the segmentation algorithm prevent us from achieving hippocampal volume analysis. This work brings new knowledge about the role of some risk factors on specific cognitive difficulties. Preventing long-term impairments of these children remains a challenge for years to come