Дисертації з теми "Outils chimiques"
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BALAVOINE, FABRICE. "Conception et preparation de nouveaux outils chimiques pour la biologie structurale." Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA112352.
Анотація:
Au cours de ce travail, nous avons developpe quatre outils chimiques constitues d'un complexe fonctionnel n-nitrilotriacetate du nickel (ii) (ni-nta), dans le but d'etudier les structures tridimensionnelles de proteines etiquetees-histidine. Nous avons prepare un reactif de photopontage radiomarque afin de reveler des interactions proteine-proteine stables au sein d'un complexe multimerique et d'apporter des informations sur les structures quaternaires de ces macromolecules biologiques. L'efficacite et la selectivite de ce reactif vis-a-vis des etiquettes-histidine ont ete demontrees grace a des etudes de chromatographie de permeation de gel (cpg) menees sur la sous-unite abc23 des arn polymerases de saccharomyces cerevisiae. Nous avons prepare un lipide pour la cristallisation 2d de proteines etiquetees-histidine solubles. Ce lipide, denomme ni-nta-doga, possede toutes les proprietes physico-chimiques requises pour cette technique et nous a permis de cristalliser trois proteines etiquetees-histidines (la proteine hupr-his#6, l'arn pol. I ac40-his#6 et l'arn pol. I abc23-his#6). Dans le but d'induire une cristallisation helicoidale des proteines etiquetees-histidine, nous avons concu et prepare des polymeres poly-(p-phenyleneethynylene) fonctionnalises par des complexes ni-nta. Grace a des experiences de cpg menees sur plusieurs proteines, nous avons prouve que la fixation de macromolecules etiquetees-histidine sur un polymere appele ni-nta-ppe est efficace et induite par l'interaction entre le complexe du nickel (ii) et les histidines de l'etiquette des proteines. Enfin, nous avons concu et prepare des reactifs hetero-bifonctionnels susceptibles de se fixer sur les surfaces exterieures des nanotubes de carbone et d'induire une cristallisation helicoidale de proteines autour des tubes. Nous avons montre que l'adsorption physique des reactifs sur la surface des nanotubes de carbone multi-feuillets est efficace. Nous avons observe que les molecules de sds, le lipide biotinyle biotin-dhpe et le lipide ni-nta-doga forment autour des nanotubes de carbone des systemes auto-organises de symetrie helicoidale. Nous avons egalement rapporte la formation spontanee de cristaux helicoidaux de streptavidine et de proteine hupr-his#6 a la surface de nanotubes de carbone multi-feuillets.
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Gerard-Hirne, Tom. "Outils chimiques pour l'étude de la 5-hydroxyméthylcytosine, une base modifiée de l'ADN." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066081/document.
Анотація:
La 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) est une base modifiée de l'ADN. Chez le mammifère, cette base était considérée jusqu'à récemment comme une espèce mineure produite par des dommages oxydatifs. Cependant, des travaux publiés en 2009 ont profondément changé cette vision. En effet, d'une part, la 5hmC est abondante dans certains types cellulaires, d'autre part la formation de 5hmC est un processus actif, dirigé par des enzymes spécialisées (TET1-3) à partir d'une autre base modifiée de l'ADN, la 5-méthylcytosine. Ces découvertes récentes posent naturellement la question du rôle biologique de la 5hmC. En effet, le rôle biologique de la 5hmC est en cours d'exploration et nécessite donc le développement de méthodes dédiées à son étude. Nous avons pris part au développement de méthodes pour l'étude de l'hydroxyméthylation de l'ADN et des protéines partenaires de cette base en proposant des outils chimiques, biochimiques et analytiques. Nous avons adapté une méthode utilisant la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à l'étude de l'hydroxyméthylation. Nous avons également participé au développement de méthodes de marquage spécifique des 5hmC selon deux stratégies : (i) une stratégie enzymatique basée sur l'utilisation d'une glucosyltransférase et d'un donneur de glucose (uridine diphosphate glucose) modifié chimiquement; (ii) une stratégie chimique basée sur l'oxydation sélective de l'alcool allylique de la 5hmC. Enfin, nous avons conçu, synthétisé et étudié les propriétés de différentes sondes oligonucléotidiques photoactivables destinées à l'identification de protéines interagissant spécifiquement avec la 5hmC5-hydroxymethylcytosine (5hmC) is a modified DNA base, who was until recently believed be a minor modification, resulting of oxidative damage. However, results published in 2009 have challenged this understanding. Indeed, 5hmC is abundant in some cell types and its formation is an active process, mediated by specific enzymes (TET1-3) using another modified DNA base, 5-methylcytosine (5mC). These recent discoveries raise the question of the biological role of 5hmC. Indeed, if the role of 5mC in gene expression regulation is established, the biological role of 5hmC is still in study and require the development of specific methods. We participated in the development of methods to study 5hmC and its partner proteins using chemical, biochemical and analytical tools. We showed that mass spectrometry is a powerful tool to quantify global methylation levels and adapted a method, using liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry to study hydroxymethylation. We have also taken part in the development of two 5hmC specific labeling methods: (i) an enzymatic strategy, using a glucosyltransferase and a chemically modified glucose donor, allowing the introduction of a probe by a bio-orthogonal reaction; (ii) a chemical strategy based on the selective oxidation of the 5hmC allylic alcohol. Finally, we have designed, synthesized and assessed the properties of photoactivable oligonucleotidic probes in order to identify proteins interacting with 5hmC
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Roger, Thomas. "Outils chimiques pour l’étude et la compréhension du rôle du sulfure d’hydrogène en biologie." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05P626/document.
Анотація:
Après avoir été considéré pendant des années comme un polluant environnemental, il a récemment été mis en évidence que le sulfure d’hydrogène est le troisième transmetteur gazeux, aux côtés des monoxydes d’azote et de carbone. Dans ce travail de thèse, deux types d’outils moléculaires ont été visés : a) Des sondes fluorescentes pour détecter H2S, basées sur une utilisation originale de la chimie de coordination cherchant à favoriser l’attaque du sulfure d’hydrogène sur le ligand plutôt que sur le métal. Malgré leur forte réponse à H2S en solution tampon, celles-ci ne se sont malheureusement pas révélées sélectives vis-à-vis d’autres thiols biologiques. b) Des donneurs lents de sulfure d’hydrogène. Les premiers composés développés, basée sur la chimie de coordination, se comportent malheureusement comme des donneurs rapides. Par contre, la seconde famille, constituée de molécules organiques, s’est révélée être un excellent substitut des sels d’H2S couramment utilisés dans les études biologiques malgré leurs effets indésirables. De plus, nous avons aussi répondu à un défi synthétique en obtenant le premier complexe Fe—SH comportant un ligand hydrosulfure impliqué dans une liaison hydrogène, telle que celle trouvée dans les hémoglobines des bactéries Bacillus subtilis et Thermobifida fuscaPas de résumé en anglais
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Duchemin, Matthieu. "Validation des outils immunotoxicologiques pour l'étude des effets biologiques des contaminants chimiques en milieu marin." Brest, 2007. http://www.theses.fr/2007BRES2008.
Анотація:
Les effluents industriels, agricoles et urbains, chargés en polluants divers, soumettent les écosystèmes marins côtiers à un risque écotoxicologique chronique. Depuis une vingtaine d’années, es effets toxiques des polluants sur le système immunitaire ont été étudiés chez tous les groupes écologiques, notamment chez les bivalves pour caractériser ce risque dans les écosystèmes aquatiques. Pour définir un cadre opérationnel de ces outils immunotoxicologiques, il a fallu d’abord étudier plusieurs questions méthodologiques. Ensuite, il convenait d’étudier l’impact des facteurs endogènes et environnementaux naturels sur le signal immunotoxique généré par un polluant. Dans le cadre d’une collaboration franco-québécoise, un suivi bisannuel, en France (Rade de Brest), chez la moule bleue, Mytilus edulis et chez l’huître creuse, Crassostrea gigas, a permis de mettre en évidence le rôle critique du sexe et du cycle reproducteur sur les variations saisonnières des paramètres immunitaires, au détriment des paramètres naturels de la colonne d’eau. En parallèle, deux série d’expositions « in tubo » de moules bleues, au Québec, à deux saisons différentes a également mis en évidence le rôle critique du sexe et du cycle reproducteur dans la mesure du signal immunotoxique des xénobiotiques, mais surtout dans la sensibilité immunotoxique. En conclusion, ces travaux ont permis de créer un cadre opérationnel d’utilisation des biomarqueurs immunotoxicologiques, pour l’évaluation du risque chimique dans les milieux marins côtiers. Mais ils ont également démontré l’importance capitale des facteurs endogènes étudiés pour évaluer, au plus juste, le danger des substances chimiquesIndustrial, agricultural, and urban sewages, loaded in various pollutants, draw a chronic ecotoxicological risk on coastal marine ecosystems. For twenty years, the toxic effects of chemicals on the immune system have been studied in ail ecological groups, especially in bivalves, to characterize that risk in aquatic ecosystems. To define an operating framework of these immunotoxicological tools, several methodological questions were addressed. Then, was studied the impact of natural endogenous and environmental factors on the immunotoxic signal emitted by a pollutant. Through a French and Canadian framework, two-year surveys n the blue mussel, Mytilus edulis and in the Pacific oyster, Crassostrea gigas, took place in France (Rade de Brest) and gave evidence of the critical role of sex and reproductive cycle on the seasonal patterns of immune parameters, despite the environmental factors of the water column. In the meantime, batches of “in tubo” exposures of blue mussels, in Quebec, at two different seasons, showed also the importance of sex and reproductive cycle in the measurement of the immunotoxic signal, but, most of ail, in the immunotoxic sensitivity. Finally, this research built an operating framework for the use of immunotoxicoiogical biomarkers, for chemical risk assessment in coastal marine ecosystems. Furthermore, these findings showed the dramatic role of the studied confounding factors to assess with accuracy the danger of chemical
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Doublet, Marie-Liesse. "Grandeurs Locales et Liaisons Chimiques :Des Outils d'Analyses pour l'Etude des Propriétés Macroscopiques des Solides Périodiques." Habilitation à diriger des recherches, Université Montpellier II - Sciences et Techniques du Languedoc, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00185445.
Анотація:
Les propriétés physiques et/ou chimiques des systèmes infinis relèvent bien souvent d'une physique de basse énergie, c'est-à-dire qu'elles n'impliquent qu'un nombre restreint d'électrons et de niveaux électroniques actifs. Qu'ils soient moléculaires, ioniques ou covalents, organiques ou inorganiques, les matériaux périodiques possèdent des propriétés remarquables directement corrélées à leur structure cristalline. Grâce aux nombreux développements informatiques et théoriques des vingt dernières années, il est désormais possible d'accéder à un grand nombre de grandeurs thermodynamiques et/ou cinétiques permettant de modéliser les comportements macroscopiques de ces systèmes, mais aussi de prédire leurs structures cristallines lorsque les méthodes expérimentales de caractérisation échouent. Les méthodes de chimie quantique mono-électroniques du type "liaisons fortes" ou Hartree-Fock ont largement prouvé leur efficacité lorsqu'il s'agit d'établir des corrélations entre les structures cristallines et les structures électroniques des matériaux périodiques. Cependant, elles sont inadaptées lorsqu'il s'agit de décrire des propriétés physiques gouvernées par des phénomènes de corrélation électronique. La prise en compte effective de certains de ces effets de corrélation a permis à la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) de trouver une place prépondérante aujourd'hui dans la communauté scientifique, offrant une alternative intéressante en termes de coûts de calculs, aux méthodes Hartree-Fock multi-configurationnelles (post-HF). Cependant, son caractère mono-déterminantal fait toujours obstacle à une bonne description des phénomènes physiques tels que les ordres magnétiques ou les ondes de densités de spin, par exemple. Dans ce dernier cas, il est indispensable de faire appel aux Hamiltoniens effectifs pour reproduire ces propriétés.Qu'il s'agisse des propriétés physiques comme le transport électronique et le magnétisme, ou des propriétés chimiques comme la réactivité chimique et l'oxydo-réduction, une approche locale visant à modéliser les interactions microscopiques au sein des différents systèmes doit permettre, dans le principe, de reproduire convenablement leurs propriétés macroscopiques (de basse énergie). Pour être efficace, cette approche nécessite une définition correcte de l'entité électronique active mais aussi des grandeurs physiques locales qui la caractérisent, incluant les effets de l'environnement. Établir une corrélation directe entre la nature de la liaison chimique (microscopique) et les propriétés physico-chimiques (macroscopiques) des matériaux est donc l'objectif dans lequel j'ai inscrit mes travaux de recherches depuis ma soutenance de Thèse en septembre 1994 et mon stage postdoctoral à l'Université libre d'Amsterdam. Mon travail explore à la fois des aspects méthodologiques et des applications, et vise à une meilleure description et une meilleure compréhension des phénomènes électroniques gouvernant l'arrangement structural des matériaux et les propriétés physico-chimiques qui en découlent. Une grande variété de propriétés a donc été abordée (transport, magnétisme, réactivité chimique et réactions électrochimiques), avec laquelle une grande variété de systèmes cristallins (moléculaires, covalents, organiques, inorganiques). A l'interface entre la physique et la chimie, ces études ont nécessité l'utilisation de formalismes théoriques différents mais également un investissement important dans le monde expérimental pour une bonne lecture des caractérisations physico-chimiques et des objectifs industriels.
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Rosenfeld, Carine. "Les systèmes microfluidiques : de nouveaux outils en génie de la polymérisation. Application à la synthèse de polymères et copolymères à blocs." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/ROSENFELD_Carine_2007.pdf.
Анотація:
Le présent travail a pour but l’étude de la polymérisation et de la copolymérisation radicalaires contrôlées par le nitroxyde TIPNO en procédé continu dans un système microfluidique comportant un ou deux micro-réacteurs tubulaires en série. Les résultats sont comparés avec ceux obtenus dans un procédé classique utilisant un réacteur fermé. Les masses molaires ainsi que les indices de polymolécularité des (co)polymères sont suivis en ligne à l’aide d’une chromatographie d’exclusion stérique placée en aval des microréacteurs. Suivant le monomère polymérisé, différents comportements sont observés. Pour la polymérisation du styrène, la réduction de la dimension caractéristique du réacteur ne semble pas avoir d’effet sur les résultats de la polymérisation. Au contraire, le contrôle de la polymérisation d’un monomère tel que l’acrylate de n-butyle, est très influencé par les dimensions du réacteur. Ainsi, le contrôle est uniquement assuré en système microfluidique. Pour la synthèse du copolymère à blocs, le comonomère liquide est mélangé avec la solution visqueuse de premier bloc au niveau d’une jonction en Té ou d’un micro-mélangeur. Différentes géométries et différents principes de mise en contact ont été étudiés. Pour les micro-mélangeurs à multilamination de flux, il existe une relation affine entre les indices de polymolécularité des copolymères et le nombre de Reynolds. Ainsi, les résultats obtenus montrent qu’en plus des conditions de synthèse, le choix de la géométrie et des dimensions du micro-mélangeur est essentiel dans le contrôle de la copolymérisation (masses molaires, indices de polymolécularité…)The aim of this work is to study TIPNO-mediated polymerization and copolymerization in a microfluidic device composed of one or two serial continuous microtube reactors. The results are compared to those obtained in conventional batch reactor. Molecular weights and polydispersity indices of (co)polymers are continuously online monitored by size exclusion chromatography. According to the polymerized monomer, different behaviors are observed. For styrene polymerization, the reduction of the characteristic length of the reactor does not seem to affect the control over the polymerization. Conversely, the control of the n-butyl acrylate polymerization, is significantly affected by the reactor’s dimensions. The control is only maintained in the microfluidic device. Concerning the synthesis of block copolymers, the liquid comonomer is mixed with the viscous first block solution by means of a Tjunction or a microstructured mixer. Different geometries and mixing principles have been studied. For multilamination micromixers, the polydispersity index of the copolymers follows a linear relationship with the Reynolds number. Thus, beside the operating conditions, the choice of the micromixer geometry and dimension is essential to control the copolymerization (molecular weights, polydispersity indices…)
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Noël, Maxence. "Etude des relations structure-fonction des sialyltransférases humaines : développement de nouveaux outils." Thesis, Lille 1, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL1S109/document.
Анотація:
La sialylation est une modification majeure des glycoprotéines et des glycolipides et est impliquée dans les processus cellulaires et moléculaires. La réaction de sialylation est catalysée par des sialyltransférases, un groupe de glycosyltransférases golgiennes utilisant un donneur de sucre activé sous forme de CMP-acide sialique. Ces enzymes, au nombre de 20 chez l’Homme, présentent des activités enzymatiques redondantes et ont une spécificité très fine vis-à-vis du substrat accepteur. Leur dérégulation conduit à des profils de sialylation altérés dans les situations pathologiques mais peu de choses sont connues quant à leur organisation fonctionnelle dans la cellule. Les techniques d’étude de la réaction de sialylation et des sialoglycoconjugués sont nombreuses mais présentent rarement la possibilité de suivre sélectivement les O- ou les N-glycannes. Dans ce contexte, j’ai produit différentes sialyltransférases recombinantes et solubles et j’ai mis au point de nouvelles stratégies d’étude de ces activités enzymatiques dans des essais in vitro et in cellulo basées sur l’utilisation d’un acide sialique non naturel : le CMP-SiaNAl. Ce dérivé d’acide sialique non naturel porteur d’un groupement N-alcyne sert de rapporteur chimique pour la détection et la visualisation des sialoglycoconjugués. Après avoir montré que ce substrat est utilisé avec la même affinité que le substrat naturel, j’ai développé de nouveaux outils permettant l’étude des sialyltransférases. En outre, j’ai pu apporter des éléments de compréhension quant à l’évolution moléculaire et fonctionnelle de cette ST6GAL1 chez les vertébrés, impliquant une évolution de son activité enzymatique chez les mammifèresSialylation is a major modification of glycoproteins and glycolipids and is involved in cellular and molecular processes. The sialylation reaction is catalyzed by sialyltransferases, a group of golgian glycosyltransferases using an activated sugar donor in the form of CMP-sialic acid. These enzymes, 20 in humans, have redundant enzymatic activities and have a very fine specificity towards the accepting substrate. Their deregulation leads to altered sialylation profiles in pathological situations but little is known about their functional organization in the cell. Techniques for studying the sialylation reaction and sialoglycoconjugates are numerous but rarely present the possibility of selectively monitoring O- or N-glycans. In this context, I have produced different recombinant and soluble sialyltransferases and developed new strategies for studying these enzymatic activities in in vitro and in cellulo assays based on the use of a non-natural sialic acid: CMP-SiaNAl. This unnatural sialic acid derivative carrying an N-alkyne group serves as a chemical reporter for the detection and visualization of sialoglycoconjugates. After having shown that this substrate is used with the same affinity as the natural substrate, I developed new tools allowing the study of sialyltransferases. In addition, I was able to provide elements of understanding as to the molecular and functional evolution of this ST6GAL1 in vertebrates, implying an evolution of its enzymatic activity in mammals
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Ravalason, Holy. "Développement de nouveaux outils fongiques respectueux de l'environnement (écoprocédés) pour la production de pâtes chimiques blanchies de résineux." Aix-Marseille 1, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX11017.
Анотація:
Les biotechnologies peuvent être utilisées dans le domaine de l'industrie papetière comme alternatives aux procédés chimiques de production de pâtes à papier. Dans le cadre de ces travaux de thèse nous avons souhaité exploiter les avancées technologiques dans le domaine de la génomique et de l'ingénierie des protéines pour améliorer les procédés biotechnologiques appliqués à la production et au blanchiment de pâtes chimiques. Dans une première partie, le secrétome du Basidiomycète Phanerochaete chrysosporium, cultivé sur copeaux de bois de résineux en conditions de biopulping, a été analysé. Une approche protéomique a été choisie, en exploitant le génome de ce champignon. L'analyse protéomique a révélé la production de différentes enzymes impliquées dans la biodégradation des constituants du bois. La sécrétion de certaines des enzymes identifiées a été démontrée pour la première fois. Les copeaux de bois traités ont par la suite été soumis à un procédé de mise en pâte chimique (procédé kraft) et à un blanchiment au dioxyde de chlore. Le traitement fongique a conduit à une augmentation du rendement en pâte kraft, accompagnée d'une augmentation de la blancheur finale de la pâte produite et d'une diminution de la consommation en réactifs de blanchiment. Ces effets peuvent être partiellement expliqués par une production d'enzymes spécifique de dégradation du bois. Dans la deuxième partie de ces travaux, la laccase du Basidiomycète Pycnoporus cinnabarinus a été modifiée par fusion à un module de fixation aux carbohydrates (CBM) fongique. La laccase-CBM obtenue a pu être produite chez Aspergillus niger, et ses capacités de fixation à un substrat cellulosique et à des fibres de pâte kraft de résineux ont été évaluées. La laccase-CBM a été comparée à la laccase de P. Cinnabarinus dans des essais de délignification et de blanchiment d'une pâte kraft de résineux, en présence d'un médiateur d'oxydoréduction (hydroxybenzotriazole). La présence du CBM a permis d'améliorer la biodélignification de la pâte kraft étudiée par la laccase, conduisant à une diminution de la charge enzymatique, une augmentation de la blancheur finale de la pâte, une diminution de la consommation en dioxyde de chlore et une préservation des propriétés mécaniques des fibres. Des analyses microscopiques ont révélé une pénétration de la laccase-CBM dans la paroi des fibres, et sa rétention au sein des fibres à la fin du traitement enzymatiqueBiotechnologies can be applied to paper industry as an alternative to chemical processes for pulp and paper production. In this work advances in genomic and protein engineering were used to improve biotechnological processes applied to chemical pulps production and bleaching. In the first part of this work, the Phanerochaete chrysosporium secretome, grown on softwood chips under biopulping conditions was analysed. A proteomic approach was chosen, using the P. Chrysosporium genome. Proteomic analysis revealed the production of several enzymes involved in wood biodegradation. The secretion of some of the identified enzymes was demonstrated for the first time. Biotreated wood chips were further submitted to kraft cooking and chlorine dioxide bleaching. Fungal treatment led to an increase of pulp yield, as well as an increase of pulp final brightness and a decrease in chlorine dioxide consumption. These effects could be partially explained by the production of specific wood-degrading enzymes. In the second part, Pycnoporus cinnabarinus laccase was fused to a fungal carbohydrate binding module (CBM). The laccase-CBM was produced in Aspergillus niger, and binding capabilities of the enzyme on a cellulosic substrate and on softwood kraft pulp fibers were evaluated. Laccase-CBM and P. Cinnabarinus laccase were compared for their softwood kraft pulp biobleaching potential, in the presence of a redox mediator (hydroxybenzotriazole). The presence of the CBM could improve pulp biodelignification with laccase, leading to a decrease in the enzymatic charge, an increase of pulp final brightness, a decrease in chlorine dioxide consumption and a preservation of pulp mechanical properties. Microscopic examinations revealed a penetration of the laccase-CBM in the fiber wall, and retention of the enzyme inside the pulp fibers at the end of the enzymatic treatment
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Roubinet, Benoît. "Développement de nouveaux outils chimiques pour la conception d'un système de détection fluorogénique des réactions catalysées par les polymérases." Rouen, 2015. http://www.theses.fr/2015ROUES012.
Анотація:
Au cours de la dernière décennie, la (bio)analyse des acides nucléiques est un domaine qui a fait l’objet de nombreux travaux et qui a connu des avancées majeures, notamment au travers de la mise au point de nouvelles approches de séquençage à haut-débit (HTS). Ceci a été possible, notamment grâce aux progrès réalisés en matière de détection optique ; la fluorescence étant souvent privilégiée en raison de sa grande sensibilité et de sa facilité de mise en oeuvre. C’est dans ce contexte que s’inscrit ce projet qui a pour but ultime le développement d’un nouveau système de détection fluorogénique permettant de suivre en temps réel la réplication de l’ADN. L’objectif principal de ce travail était d’obtenir une première preuve de principe via la synthèse d’une nouvelle famille de thionucléotides qui diffèrent des nucléotides naturels par la substitution de l’atome d’oxygène pontant entre les phosphores Pα et Pβ par un atome de soufre (motif "P-S-P"), et ce afin d’augmenter la nucléophilie de l’anion libéré au cours du processus de réplication (thiopyrophosphate (ThioPPi) au lieu du pyrophosphate (PPi)). Cet anion pourra alors réagir sur un système pro-fluorescent et induire la libération d’un fluorophore. Ainsi, la première partie de cette thèse a été consacrée à la conception et l'optimisation de ce système. De nouveaux fluorophores à phénol hydrosolubles à coeur 7-hydroxycoumarine ont été développés et nous avons évalué leurs propriétés optiques. Leur conversion en pro-fluorophores réactifs vis-à-vis des thiols (ThioPPi et son produit de dégradation l'anion thiophosphate) a ensuite étaient entreprise à travers la modification chimique de leur groupement hydroxyle. Ces travaux nous ont permis de sélectionner des pro-fluorophores dont la biocompatibilité et la réactivité vis-à-vis des thiols sont optimales pour l'application ciblée. Dans une seconde partie, nous avons exploré la synthèse des thionucléotides en développant des stratégies de synthèse originales du motif "P-S-P" ; des résultats préliminaires intéressants ont été obtenus. Dans une troisième partie, quelques pro-fluorophores développés ont été valorisés dans des expériences bioanalytiquesDuring the past decade, considerable research efforts have been devoted to the field of bioanalysis of nucleic acids, and significant achievements have been done, particularly through the development of new methods for high-throughput DNA sequencing (HTS). This was made possible thanks to advances in optical detection methods, in particular fluorescence techniques which have some advantages including high sensitivity and ease of implementation. It is in this context that this current project takes place, whose ultimate and ambitious goal is the development of a novel fluorogenic system for real-time monitoring of DNA replication process. The main objective of this Ph. D. Thesis is to obtain a first proof-of-concept through the synthesis of a novel class of thionucleotides that only differ from the natural nucleotides by the replacement of the bridging-oxygen between phosphorus atoms Pα and Pβ by a sulfur atom ("P-S-P" moiety), to increase the nucleophilic character of the anion, released upon action of DNA polymerase (thiopyrophosphate (ThioPPi) instead of pyrophosphate). Subsequent reaction of ThioPPi with thiol-reactive latent fluorophores will enable detection of this enzymatic event. The first part of this work was devoted to the rational design and structural optimization of this pro-fluorescent system. Novel water-soluble phenol-based fluorophores derived from 7- hydroxycoumarin scaffold have been synthesized and the evaluation of their photophysical properties has been done. Their subsequent conversion to thiol-sensitive fluorogenic probes (reactive toward both ThioPPi and its decomposition product thiophosphate anion) through the chemical modification of their hydroxyl group was achieved. This comprehensive study has enabled us to select some latent fluorophores exhibiting both biocompatibility and high reactivity toward thiols, suitable for targeted application. The second part was devoted to the synthesis of original thionucleotides by exploring unusual synthetic strategies leading to "P-S-P" moiety; some valuable/interesting results were obtained. The third part aimed at highlighting some of the synthesized molecules in bioanalytical experiments
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Chevalier, Arnaud. "Développement de nouveaux outils chimiques pour la synthèse de sondes optiques fluorogéniques pour la détection d'activités enzymatiques en milieu biologique." Rouen, 2014. http://www.theses.fr/2014ROUES050.
Анотація:
L'imagerie optique est un domaine en plein essor depuis les années 1960. La compréhension des phénomènes mis en jeu et de la relation structure/propriétés photo-physiques des fluorophores a permis l'élaboration de nouvelles stratégies de détection fluorogéniques applicables in vivo. Il en résulte des outils de détection extrêmement sensibles et très peux onéreux, qui ont conduit au développement permanent de nouvelles molécules toujours plus performantes. Mes travaux de thèses ont essentiellement porté sur la synthèse de nouveaux outils chimiques (fluorophores ou quencheurs de fluorescence) permettant le développement de sondes fluorogéniques fondées sur le principe de FRET et/ou de pro-fluorescence, pour la détection d'enzymes en milieux biologiques. La synthèse de nouvelles sulforhodamines non symétriques a aussi été effectuée conduisant à de nouveaux fluorophores dont l'utilité a pu être démontrée notamment par la synthèse de nouvelles sondes fluorescentes d'intérêt. Par ailleurs une chimiothèque de divers quencheurs bioconjugables (dont certains hydrosolubles) couvrant la totalité du spectre visible a été synthétisée. Plusieurs stratégies ont été développées pour la préparation des sonde FRET à protéases dont une partie a conduit à de bons résultats en imagerie in cellulo. Le résultat majeur de ces travaux de thèse est l'élaboration de deux voies d'accès à de nouvelles plateformes moléculaires multifonctionnelles permettant la détection simultanée de deux protéases, concept qui pourraient s'avérer utile pour le diagnostic de certaines pathologies telles que le cancer de la prostate pour laquelle les biomarqueurs utilisés à l'heure actuelle génèrent trop de faux positifsOptical imaging is a continuously developing field of bio-organic chemistry over the past decades. The understanding of the physical phenomena and of the structure/photophysical properties relationship has resulted in the establishment of new strategies for the fluorogenic detection of (bio)analytes in vivo. Many tools have been developed leading to both sensitive and inexpensive diagnosis systems aiming at increasing their performances. My Ph. D. Thesis has been focused on the synthesis of new chemical tools (both quenchers and fluorescent organic dyes) for the development of new fluorogenic probes (based on FRET and/or pro-fluorescence concept) for the detection of enzymes in biological media. We proceeded to the synthesis of unsymmetrical sulforhodamines leading to novel fluorescent organic dyes whose the usefulness has been proved through the preparation of a wide range of new activatable "smart" optical bioprobes. In addition, a panel of various bioconjugatable quenchers (including water-soluble analogues) has been synthesized. Several synthetic routes have been developed for the rapid and effective access to new protease-sensitive "activatable" FRET-based probes. Some of them have been successfully applied to cellular molecular imaging assays. The major result of these works is probably the developement of two synthetic strategies to access to original heterotrifunctional molecular platforms for the simultaneous detection of two distinct protease activities. We expect that these tools could be highly useful for the early detection of some diseases as prostate cancer for which actual diagnosis technics based on detection/quantification of a single biomarker often lead to many false positive results
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Barbacanne, Marie-Aline. "Outils chimiques et méthodologies d'analyse des radicaux superoxyde et monoxyde d'azote : étude par RPE de la régulation du stress oxydant dans la paroi artérielle." Toulouse 3, 2000. http://www.theses.fr/2000TOU30149.
Анотація:
L'objectif de ce memoire a ete d'etudier le role des radicaux oxygenes, monoxyde d'azote (no) et anion superoxyde (o 2 ), dans les processus redox cellulaires. Les methodologies utilisees ont ete basees principalement sur la resonance paramagnetique electronique (rpe) et le piegeage de spin. Des ligands organiques ont ete synthetises, caracterises puis appliques a la complexation du fer(ii) pour developper des piegeurs de spin specifiques de no. Leurs proprietes ont ete etudiees en milieu aqueux et ont permis de retenir les piegeurs les mieux adaptes pour l'etude des mecanismes de regulation de no sur des modeles biologiques. Un milieu minimum de survie cellulaire et les conditions de detection ont ete optimises pour detecter o 2 et no liberes par des cellules endotheliales en culture. Les piegeurs synthetises n'ont pas permis la detection de no. Par contre, la production de o 2 est maximale a postconfluence. Les performances de 3 techniques (absorption uv-visible et cytochrome c, fluorescence et hydroethidine, chimioluminescence et lucigenine) ont ete comparees a celles de la rpe pour la detection de o 2 libere par les cellules endotheliales. Cette etude a revele des artefacts et des problemes methodologiques relatifs a la sensibilite et la specificite des sondes pour 2 techniques : la detection de o 2 par spectrophotometrie uv-visible n'a pu etre observee que pour une concentration de 20 m en cytochrome c ; la lucigenine est une source artefactuelle de o 2 et ne devrait plus etre utilisee pour detecter et quantifier o 2 par chimioluminescence. Dans la paroi arterielle, l'endothelium est responsable de l'essentiel de la production extracellulaire de o 2 qui semble generee par une nad(p)h oxydase membranaire regulee par une proteine kinase c, independamment de la liberation concomitante de no. La methodologie rpe a contribue a montrer que l'oestradiol augmente la quantite de no, sans modifier sa production, en diminuant la production endotheliale extracellulaire de o 2.
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Descoins, Nicolas. "Outils de simulation des fours tournants dédiés à la pyrolyse de déchets : modélisation dynamique du couplage transport de la charge-transferts de chaleur-réactions chimiques." Toulouse, INPT, 2003. http://www.theses.fr/2003INPT048H.
Анотація:
Ces travaux de thèse ont été réalisés dans le domaine de la pyrolyse des déchets en four tournant, principalement du point de vue de la modélisation. Un modèle dynamique d'écoulement axial du produit a été développé à partir de résultats de la littérature, il permet de prédire l'évolution temporelle des profils de chargement du four. La seconde étape de ces travaux a consisté à coupler le modèle d'écoulement axial avec un modèle thermique du four étudié. Ces deux études ont ensuite servi de base à l'élaboration d'un modèle complet du procédé, les réactions chimiques sont alors prises en compte. Elles concernent comme application la pyrolyse du bois. Les variations des propriétés thermo-physiques du solide sont prises en compte, le modèle de transport de la charge est alors modifié et permet d'inclure les effets de changement des propriétés d'écoulement du lit solide.
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Davidenko, Dmitry. "Contribution au développement des outils de simulation numérique de la combustion supersonique." Phd thesis, Université d'Orléans, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00012170.
Анотація:
Cette thèse, composée de quatre chapitres, porte sur l'amélioration et le développement de modèles pour la simulation numérique de la combustion supersonique. Le 1er chapitre décrit les bases théoriques d'un code de calcul destiné à la simulation des écoulements compressibles réactifs turbulents. Le 2e chapitre présente les améliorations apportées au modèle de turbulence k-epsilon, notamment l'implantation des corrections de Pope et Sarkar et la validation du modèle pour des écoulements compressibles tels que la couche de mélange plane et le jet rond. Une limitation stabilisatrice a été proposée pour la correction de Pope assurant une prédiction précise de l'épanouissement du jet rond. Un post-traitement de données d'une simulation directe d'une couche de mélange turbulente non isotherme bi-espèces a permis d'évaluer le rapport des nombres de Prandtl et de Schmidt turbulents. Le 3e chapitre est consacré aux modèles cinétiques chimiques. Une nouvelle méthode de réduction automatique de mécanismes cinétiques chimiques a été élaborée puis appliquée au développement de modèles chimiques réduits pour les mélanges réactifs CH4-H2-air et H2-air vicié. Une nouvelle corrélation empirique pour le délai d'autoinflammation du mélange CH4-H2-air a été proposée. Les mécanismes réduits ont été validés dans des conditions homogènes et dans un milieu diffusif. Le 4e chapitre présente la méthodologie et les résultats d'une étude numérique sur une chambre de combustion supersonique. L'aspect méthodologique de cette étude concerne : la validation des modèles numériques, le choix des conditions aux limites, l'adaptation du maillage et la comparaison des configurations bi- et tridimensionnelle.
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Chaubet, Guilhem. "Nouvelles réactions de contraction de cycle : outils pour la construction d'édifices organisés." Phd thesis, Université Montpellier II - Sciences et Techniques du Languedoc, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01066789.
Анотація:
Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouvelles réactions de contraction de cycle originales afin d'accéder à des édifices moléculaires organisés à activités biologiques potentielles. Généralement découvertes de manière fortuite, les réactions de contraction de cycle sont des réarrangements offrant l'avantage de modifier rapidement le squelette des molécules et permettant donc un accès facile à des analogues structurels, une propriété intéressante et utile aussi bien en chimie de synthèse qu'en chimie médicinale. Dans cette optique, trois réactions de contraction de cycle différentes ainsi que leurs applications seront rapportées dans ce manuscrit. La première décrit la réactivité particulière des bis-Boc 2,5-dicétopipérazines (DKPs) en milieu basique et leur conversion en hydantoïnes, deux squelettes hétérocycliques d'intérêt pharmacologique. Ce nouveau réarrangement a été appliqué à différentes DKPs avec des rendements satisfaisants et de bons excès énantio- ou diastéréoiso-mériques. L'intérêt des bis-Boc DKPs en tant que plateforme de départ dans la construction de structures complexes a ensuite été démontré lors de l'obtention de spirolactames grâce à l'utilisation de la réaction de réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL) et la mise au point d'une stratégie de cyclisation rapide et efficace. Après dimérisation de ces bicycles, les études par dichroïsme circulaire, RMN et modélisation moléculaire ont mis en évidence un comportement similaire à celui d'hélices de polyproline II (PPII), des structures peptidiques secondaires largement impliquées dans les interactions protéine-protéine et dans des processus pathogènes. Afin de valider le potentiel de mimes de nos dimères, une fonctionnalisation de ces substrats s'est avérée nécessaire, qui a été en partie réalisée grâce à la découverte d'une nouvelle réaction de contraction de cycle. Effectuée à chaud dans plusieurs solvants et en présence d'un catalyseur de type triflate, ce réarrangement permet la conversion de quelques bicycles accolés en spirocycles avec de bons rendements. L'intérêt de ces travaux réside ainsi sur l'utilisation de 2,5-dicétopipérazines activées comme substrat de départ et démontre la gamme d'applications multiples des réactions de contraction de cycle.
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Miralles, Guillaume. "Conception et synthèse de nouveaux outils chimiques pour l'étude des phosphoprotéines et la caractérisation de la liaison d'un ligand à son récepteur par spectrométrie de masse MALDI-TOF." Thesis, Montpellier 2, 2012. http://www.theses.fr/2012MON20196/document.
Анотація:
Depuis l'avènement des techniques d'ionisation douces comme le MALDI ou l'ESI, la spectrométrie de masse est devenue un outil incontournable pour l'étude des biomolécules, et en particulier, des protéines. Le mécanisme d'ionisation spécifique des sources MALDI introduit un phénomène de discrimination spectrale généralement considéré comme un frein. Le greffage d'un motif α-cyano 4-hydroxy cinnamique ou HCCA sur un peptide permet d'en tirer parti en créant une discrimination spectrale favorable au composé marqué. Deux applications du marquage HCCA ont été développées au cours de ce travail de thèse.Une des limitations des études phosphoprotéomiques réside dans la faible ionisation des peptides phosphorylés. De nombreuses méthodes de purification ont été proposées pour contourner ce problème. Nous avons étudié une approche alternative qui consiste à greffer spécifiquement un motif HCCA sur une position phosphorylée afin d'amplifier les signaux des peptides d'intérêt. Nous avons développé en parallèle une méthodologie pour l'étude de la liaison d'un ligand peptidique à son récepteur ne nécessitant pas de radioactivité. Le greffage covalent d'HCCA sur un ligand nous a permis de le détecter et de le quantifier dans une expérience de déplacement. Cette méthodologie a notamment permis de déterminer l'affinité d'un ligand de référence pour le récepteur V1A à la vasopressineSince the advent of soft ionization techniques such as MALDI or ESI, mass spectrometry has become an indispensable tool for the study of biomolecules, and particularly proteins. The specific ionization mechanism of MALDI leads to a spectral discrimination phenomenon generally regarded as a restriction. The α-cyano 4-hydroxy cinnamic acid (HCCA) pattern grafting on a peptide can take advantage by introducing a spectral discrimination in favor of the labeled compound. Two applications have been developed during this thesis, based on HCCA tagging.A limitation of phosphoproteomic studies is the low ionization of phosphorylated peptides. Many purification methods have been reported to circumvent this problem. We studied an alternative approach which consists in specifically grafting a HCCA moiety on a phosphorylated position in order to amplify the signal of interest peptide.At the same time, we have developed a methodology for the study of ligand peptidic binding to its receptor which does not require radioactivity. The covalent HCCA tagged ligand has allowed us to detect and quantify it, in a binding displacement assay. More particularly, this methodology allowed us to determine the affinity of a reference ligand for the V1A vasopressin receptor
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Olivon, Kevin. "Procédés catalytiques et outils millifluidiques : applications aux réactions de Friedel-Crafts et d'oxydation." Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0143.
Анотація:
La recherche de nouvelles méthodes pour l’acquisition de données physiques et chimiques de réactions en limitant les effet néfastes sur l’Homme est d’une grande importance pour la chimie moderne. L’utilisation de nouveaux outils miniaturisés permet de limiter les quantités de produits chimiques utilisées tout en augmentant la productivité de la recherche. En effet, l’étude de différents paramètres contrôlés simultanément permet d’augmenter le nombre d’expériences pour un temps donné. Malgré tout, cette étape doit être réalisée après détermination au préalable des paramètres clés de la réaction par l’utilisation d’outils haut débit tels que la robotique. Cesdifférents outils sont utilisés pour l’optimisation et la recherche d’une nouvelle voie de synthèse d’une réaction d’intérêt industriel.De plus, pour répondre à l’intérêt de la catalyse hétérogène dans l’industrie pour la séparation facilitée et le recyclage de ces catalyseurs, nous avons développé deux outils miniaturisés. Cesderniers permettent l’étude et l’acquisition de données de réactions chimiques catalysées par des solides. Le développement s’est inscrit en deux étapes : une caractérisation physique des outils puis l’étude d’une réaction modèle industrielle, l’acylation de l’anisole par des catalyseurs de type zéoliteThe search for new methods for the acquisition of physical and chemical reactions by limiting the effect on humans is of great importance for modern chemistry. The use of new miniaturized tools can limit the quantities of chemicals used while increasing research productivity. Indeed, the study of the various parameters monitored simultaneously increases the number of experimentsfor a given time. Nevertheless, this step must be performed after prior determination ofthe key parameters of the reaction by the use of high flow tools such as robotics. These tools are used for optimization and the search for new synthetic pathway of a reaction of industrial interest. In addition, to meet the interests of heterogeneous catalysis in industry for easier separation and recycling of these catalysts, we have developed two miniaturized tools. These allow the study and data acquisition of chemical reactions catalyzed by solid. Development was registeredin two stages : a physical characterization tools and the study of an industrial model reaction, the acylation of anisole with zeolite catalysts
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Grenier, Pierre. "Conception d'un outil de mise en oeuvre et d'optimisation du pilotage des fermentations alcooliques vinicoles." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20119.
Анотація:
L'objectif de la recherche etait de se donner des outils electroniques et informatiques adequats pour accroitre la connaissance et la maitrise des phenomenes fermentaires alcooliques en oenologie. La premiere etape a ete d'etudier la signification de differentes mesures physiques des mouts en fermentation afin de conclure sur l'information contenue dans chacune d'elles, puis d'adapter ou de creer en consequence des principes de captation de l'etat d'avancement de la fermentation et de la cinetique. La deuxieme etape a ete d'explorer les potentialites des techniques informatiques classiques et d'intelligence artificielle pour aider au choix de strategies de pilotage fermentaire rendues possibles par ces nouveaux capteurs
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Andre, Estelle. "Développement d’un outil EHD microfluidique pour la mesure de propriétés physico-chimiques." Electronic Thesis or Diss., Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018PSLET029.
Анотація:
L’expérimentation haut-débit (EHD) représente une demande en croissance dans le domaine de la recherche. Cela fait maintenant plusieurs années que la microfluidique et en particulier la microfluidique digitale est citée comme méthode prometteuse dans ce domaine. En effet, elle permet l’utilisation de faibles volumes mais surtout la possibilité de traiter chaque goutte comme un microréacteur indépendant. L’analyse du contenu de la goutte est souvent réalisé sur ses propriétés optiques. Nous voulons ouvrir cette analyse à d’autres propriétés, en particulier physico-chimiques, comme la viscosité. L’objectif de ce travail est la mise en place d’une puce pour la mesure haut débit de la viscosité en microfluidique digitale. Pour atteindre cet objectif, nous avons choisi d’étudier le phénomène de déformation et relaxation d’une goutte à la sortie d’une restriction microfluidique. Dans le cas de fluides Newtoniens, nous avons établi une corrélation permettant de relier la déformation maximale de la goutte aux différentes grandeurs gouvernant le phénomène et en particulier la viscosité. Nous avons aussi montré que la corrélation trouvée reste valable lorsque les fluides mis en présence sont plus complexes c’est-à-dire pour des systèmes avec tensioactifs ou constitués de polymères présentant un comportement rhéologique non-Newtonien. L’intégration d’un mélangeur à la puce microfluidique permet de faire un premier pas vers le haut-débit car notre puce permet ainsi d’obtenir une mesure de viscosité réalisable rapidement sur des échantillons de compositions différentes et applicable à des fluides complexesHigh- throughput experimentation (HTE) represents a growing demand in the field of research. Microfluidics, and in particular digital microfluidics, have been cited as a promising method in this field for several years now. Indeed, it allows the use of small volumes but especially the possibility ton consider each droplet as an independent microreactor. The analysis of the content of the droplet is often performed on its optical properties. We want to open this analysis to other properties, especially physicochemical properties, such as viscosity. The objective of this work is the development of a chip for the high-throughput measurement of viscosity in digital microfluidics. To achieve this goal, we have chosen to study the phenomenon of deformation and relaxation of a droplet at the exit of a microfluidic constriction. In the case of Newtonian fluids, we have established a correlation linking the maximum deformation of the droplet to the different numbers governing the phenomenon and in particular the viscosity. We have also shown that the correlation found is valid when complex fluids are in presence such as fluids containing surfactants or non-Newtonian polymers. The integration of a mixer to the microfluidic chip allows to make a first step towards high-throughput experimentation because our chip thus makes it possible to obtain quickly a measurement of viscosity on samples of different compositions applicable to complex fluids
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Christensen, Marianne. "Technologie de l'ivoire au Paléolithique supérieur : caractérisation physico-chimique du matériau et analyse fonctionnelle des outils de transformation /." Oxford : J. & E. Hedges, 1999. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37099626q.
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Baudron, Stéphane. "Liaisons hydrogène à l'interface organique-inorganique comme outils de construction de matériaux moléculaires cristallins : 0." Angers, 2002. http://www.theses.fr/2002ANGE0030.
Анотація:
Les propriétés physiques macroscopiques (transport, magnétisme, optique. . . ) des sels de dérivés du TétraThiafulvalène (TTF) sont intimement liées à la disposition relative des coeurs électroactifs à l'état solide qui ne tient pas du seul recouvrement des molécules. Des interactions plus faibles comme la liaison hydrogène entrent en compétition pour fixer l'organisation supramoléculaire. Afin de tirer parti et de mieux comprendre cette interaction, les molécules dérivées de l'éthylènedithiotétrathiafulvalène (EDT-TTF) fonctionnalisées par une fonction amide ont été associées par électrocristallisation aux clusters octaédriques de Rhénium [Re6Q8(CN)6]4- (Q = S, Se). Les matériaux obtenus, dont les structures cristallines ont été résolues par diffraction des rayons X, montrent le rôle des liaisons hydrogène interfaciales qui stabilisent des organisations variées allant de plans hybrides organique-inorganique de symétrie 3 à des systèmes présentant une ségrégation des parties organiques et inorganiques. Les propriétés physiques de ces solides en sont profondément modifiées. Dans une seconde partie de ce travail, nous nous sommes attachés à analyser plus avant la flexibilité des groupements fonctionnels en préparant et caractérisant une série de nouveaux donneurs-pi portant deux fonctions amides en ortho : EDT-TTF-(CONHR)2 (R = H, Alkyle). En solution, ces molécules sont en équilibre entre une forme fermée par une liaison hydrogène intramoléculaire et une forme ouverte. A l'état solide, dans le cas de diamides secondaires, la longueur de la chaîne alkyle dirige l'empilement des molécules et stabilise une des formes au détriment de l'autre. Dans les sels de radicaux cations, le volume de l'anion joue sur la forme stabilisée et par suite modifie l'arrangement des molécules et les propriétés physiques collectives. Dans le cas de la diamide primaire, EDT-TTF-(CONH2)2, et de ses sels de radicaux cations, une récurrence du réseau de liaison hydrogène est mise en exergue.
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Lin, Arkadii. "Cartographie topographique générative : un outil puissant pour la visualisation, l'analyse et la modélisation de données chimiques volumineuses." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAF017.
Анотація:
Cette thèse concerne l'utilisation de Cartographie Topographique Générative (Generative Topographie Mapping - GTM) pour l'analyse, la visualisation et la modélisation de grands volumes de données chimiques. Les principaux sujets traités dans ces travaux sont le criblage virtuel multi-cibles dans la conception de médicaments et la visualisation, l'analyse et la comparaison de grandes chimiothèques. Plusieurs développements méthodologiques ont été proposés : (1) un algorithme de zoom hiérarchique automatisé pour la GTM afin d'aider à résoudre le problème de la résolution des cartes ; (i1) un protocole d'extraction automatisé des Sous-structures Maximum Communes (MCS) pour améliorer l'efficacité de l'analyse de données ; (iit) un criblage contraint basé sur la GTM permettant de détecter les molécules avec un profil pharmacologique souhaité, et (iv) une technique de GTM parallèle, qui réduit significativement le temps nécessaire pour construire une carte. Les méthodologies développées ont été implémentées sous forme de logiciel, utilisé à la fois dans des projets académiques (Université de Strasbourg, France) et industriels (Compagnie Boehringer lngelheim Pharma, Allemagne)This thesis concerns the application of the Generative Topographic Mapping (GTM) approach to the analysis, visualization, and modeling of Big Data in chemistry. The main topics covered in this work are multi-target virtual screening in drug design and large chemical libraries visualization, analysis, and comparison. Several methodological developments were suggested: (i) an automatized hierarchical GTM zooming algorithm helping to resolve the map resolution problem; (ii) an automatized Maximum Common Substructure (MCS) extraction protocol improving efficiency of data analysis; (iii) constrained GTM-based screening allowing to detect molecules with a desired pharmacological profile, and (iv) a parallel GTM technique, which significantly increases the speed of GTM training. Developed methodologies were implemented in a software package used in both academic (University of Strasbourg, France) and industrial (Boehringer Ingelheim Pharma company, Germany) projects
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Tjollyn, Sophie. "Les anticorps, un outil au service de la chimie : applications à la cyclisation de l'époxysqualène ainsi qu'aux dosages de l'ergostérool et de l'acide 2,4-dichlorophénoxyacétique." Aix-Marseille 3, 1997. http://www.theses.fr/1997AIX30106.
Анотація:
L'ensemble de ce travail a ete effectue dans l'optique de creer et de developper au sein du laboratoire d'activation selective en chimie organique, un axe immunologie. En collaboration avec des partenaires universitaires et industriels, trois projets de recherche fondamentale et appliquee ont ete entrepris. Dans un premier temps, nous avons essaye d'appliquer le concept des anticorps catalytiques a la reaction de cyclisation de l'epoxysqualene en lanosterol. L'objectif etait de mimer le site actif de l'enzyme responsable de cette transformation, la squalene lanosterol cyclase, par le biais des anticorps. Des souris ont ete immunisees avec un antigene derive du lanosterol. Le manque de specificite des immunoglobulines obtenues vis-a-vis du squelette steroidien n'a pas permis de poursuivre les travaux relatifs a la catalyse. Une seconde partie a ete consacree a l'elaboration de dosages immunoenzymatiques de substances bioactives presentes a l'etat de traces dans le domaine de l'environnement. Un premier projet a concerne le dosage de l'ergosterol, un marqueur permettant d'apprecier une contamination fongique de produits vegetaux. Les anticorps obtenus n'ont pas presente l'activite escomptee. Le second projet, quant a lui, a consiste a doser l'acide 2,4-dichlorophenoxyacetique ou 2,4-d tres largement employe comme herbicide ou comme hormone de croissance. L'immunogene synthetise s'est revele etre une bonne cible antigenique. Les anticorps specifiques du 2,4-d ont ete isoles et ont permis l'ebauche d'une trousse de dosage direct dont la sensibilite est au moins 10 fois superieure a celle des dosages classiques par clhp. Enfin, une modelisation des protocoles eia non competitifs et competitifs a corrobore la representation lineaire postulee de la courbe etalon, elargissant ainsi tres largement le domaine de validite de l'analyse.
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Catala, Cédric. "Développement de nouveaux outils pour l’exploration ultra rapide de l’espace chimique : Synthèse totale de la (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine." Strasbourg 1, 2008. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2008/CATALA_Cedric_2008.pdf.
Анотація:
La première partie de ce manuscrit est consacrée à la mise la mise au point d’un procédé d’analyse de bruts réactionnels à haut débit capable d’effectuer très rapidement l’analyse d’un mélange quelle que soit sa composition. La méthode repose sur l’emploi de la spectrométrie de masse comme moyen de détection de substrats fonctionnalisés à l'aide d'un marqueur, chimiquement inerte, possédant des caractéristiques d’ionisation spécifiques. Après avoir défini la structure du marqueur (stabilité chimique, inertie réactionnelle, coefficient d’ionisation. . . ), la méthode a été utilisée pour évaluer l’influence des conditions opératoires sur différentes réactions de couplage, la mise au point d’un couplage décarboxylatif pallado-catalysé, la mise en évidence d’une réaction inattendues et enfin pour suivre l’évolution de produits naturels marqués au sein d’un milieu réactionnel. La seconde partie du manuscrit expose les trois stratégies mise en œuvre pour la production industrielle de la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine, un produit naturel aux propriétés antidiabétiques. La première voie repose sur la réduction énantiosélective d’un précurseur racémique à l’aide de catalyseurs au ruthénium en présence de ligands chiraux de type 1,2-diamine. La seconde voie repose sur la réduction diastéréosélective d’un intermédiaire achiral de type isoxazole visant l’obtention d’un mélange racémique de 4-hydroxy isoleucine enrichi en diastéréoisomère désiré. La dernière voie repose sur une condensation asymétrique de Mannich catalysée par la proline et conduit sans aucune purification chromatographique à la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine avec un rendement global de 22%The first part of this paper deals with a high-throughput procedure for crude mixtures capable of rapidly analysing a mixture whatever its composition. This method uses mass spectrometry to detect substrates functionalized with a tag, chemically inert and with specific characteristics. After having defined the tag structure (chemical stability, reaction inertia, ionisation coefficient…), this process was used to evaluate the influence of operating conditions on several coupling reactions, to improve a palladium-catalysed decarboxylative coupling, to highlight an unexpected reaction, and, lastly, to see how tagged natural products evolve in a crude mixture. The second part of this paper sets out the three strategies used in the industrial production of (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine, a natural product with anitdiabetic properties. The first pathway is based on an enantioselective reduction of a racemic precursor using ruthenium catalysts in the presence of chiral ligands such as 1,2-diamine. The second pathway is based on the diastereoselective reduction of an achiral isoxazole intermediate to obtain a racemic mixture of a diastereoisomerically enriched 4-hydroxyisoleucine. The last pathway is based on a proline-catalysed asymmetric Mannich condensation which produces (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine without any chromatographic purification and with a global yield of 22%
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Labet, Vanessa. "Etude Théorique de Quelques Aspects de la Réactivité des Bases de l'ADN - Définition de nouveaux outils théoriques d'étude de la réactivité chimique." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00417327.
Анотація:
Dans ce travail, trois types de lésions des bases de l'ADN ont été étudiés d'un point de vue théorique à l'aide de méthodes de chimie quantique basées sur la théorie de la fonctionnelle de la densité : la désamination spontanée de la cytosine et de ses dérivés, la formation de lésions tandem induites par des radicaux hydroxyles en milieu anaérobie et la formation de dimères de bases pyrimidiques suite à une exposition à un rayonnement ultraviolet. L'utilisation complémentaire de méthodes quantitatives statiques permettant d'explorer en partie les surfaces d'énergie potentielle associées à une réaction chimique et de la « DFT conceptuelle » ont permis d'obtenir des renseignements quant aux mécanismes réactionnels mis en jeu et de rationaliser des différences de réactivité entre bases nucléiques vis-à-vis de la formation d'un même type de lésion.Parallèlement à ces études, une réflexion a été menée concernant le concept de mécanisme concerté asynchrone, en particulier en termes de sens physique de l'état de transition, de respect du principe de dureté maximum, et de détermination du nombre de processus primitifs impliqués. Enfin, un nouvel indice de réactivité locale a été développé, pertinent pour décrire la réactivité de systèmes moléculaires dans un état excité.
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Labet, Vanessa. "Étude théorique de quelques aspects de la réactivité des bases de l'ADN : définition de nouveaux outils théoriques d'étude de la réactivité chimique." Grenoble 1, 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10139.
Анотація:
Dans ce travail, trois types de lésions des bases de l'ADN ont été étudiés d'un point de vue théorique à l'aide de méthodes de chimie quantique basées sur la théorie de la fonctionnelle de la densité : la désamination spontanée de la cytosine et de ses dérivés, la formation de lésions tandem induites par des radicaux hydroxyles en milieu anaérobie et la formation de dimères de bases pyrimidiques suite à une exposition à un rayonnement ultraviolet. L'utilisation complémentaire de méthodes quantitatives statiques permettant d'explorer en partie les surfaces d'énergie potentielle associées à une réaction chimique et de la « DFT conceptuelle » ont permis d'obtenir des renseignements quant aux mécanismes réactionnels mis en jeu et de rationaliser des différences de réactivité entre bases nucléiques vis-à-vis de la formation d'un même type de lésion. Parallèlement à ces études, une réflexion a été menée concernant le concept de mécanisme concerté asynchrone, en particulier en termes de sens physique de l'état de transition, de respect du principe de dureté maximum, et de détermination du nombre de processus primitifs impliqués. Enfin, un nouvel indice de réactivité locale a été développé, pertinent pour décrire la réactivité de systèmes moléculaires dans un état excitéIn this work, three kinds of nucleobase damages were studied from a theoretical point of view with quantum chemistry methods based on the density-functional theory: the spontaneous deamination of cytosine and its derivatives, the formation of tandem lesion induced by hydroxyle radicals in anaerobic medium and the formation of pyrimidic dimers under exposition to an UV radiation. The complementary use of quantitative static methods allowing the exploration of the potential energy surface of a chemical reaction, and of “conceptual DFT” principles, leads to information concerning the mechanisms involved and to the rationalisation of the differences in the nucleobases reactivity towards the formation of a same kind of damage. At the same time, a reflexion was undertaken on the asynchronous concerted mechanism concept, in terms of physical meaning of the transition state, respect of the Maximum Hardness Principle, and determination of the number of primitive processes involved. Finally, a new local reactivity index was developed, relevant to understand the reactivity of a molecular system in an excited state
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HAMMOUMI, ABDERRAHMANE. "Contribution a l'etude des hydroxylations microbiologiques comme outil pour la preparation de molecules asymetriques d'interet chimique, biologique, ou alimentaire." Paris 6, 1988. http://www.theses.fr/1988PA066693.
Анотація:
L'hydroxylation regio- et stereoselective de trois categories de substrats a ete realisee par bioconversion microbienne. La production de la r pantolactone (un intermediaire important dans la synthese de l'acide pantothenique) a partir de la deoxypantolactone a ete accomplie par curvularia lunata. Cunninghamella elegans donne une lactone pratiquement racemique, tandis que cunninghamella echinulata ou aspergillus alliaceus fournissent une lactone majoritairement (s). Dans le cas des ionones, une souche de mucor hydroxyle regio- et stereoselectivement l'alpha ou la beta-ionone. On a decrit pour la premiere fois la production microbiologique de trois metabolites de la beta-ionone (p2, p3, et p4). On a procede a l'optimisation de la production du 4-oxo-beta-ionone (p3) vis-a-vis de l'aeration de la culture et de l'induction du systeme hydroxylant. A cote de la preparation de p3 par hydroxylation a partir de la beta-ionone, nous avons montre qu'il peut egalement etre prepare a partir de la 4-oxo-betaionone (p2) par simple reduction enzymatique regioselective. Dans le cas de l'alpha-ionone, la formation d'un petit nombre de produits, l'hydroxylation selective en -3, la non reduction de la double liaison de la chaine laterale, rendent ce systeme exploitable sur le plan preparatif. En effet, 4 metabolites sont pour la premiere fois decrits comme derives hydroxyles par voie microbiologique. Dans le cas d'une methyl-4a-hexahydro-(3h)-naphtalenone-2, on a selectionne de nouveaux microorganismes capables d'effectuer la transformation quasi-quantitative de l'enantiomere r ou s en produits hydroxyles regio- et stereoselectivement en 8-cis. Avec certaines souches, on a observe la formation concomitante a partir de la naphtalenone r, d'un nouveau produit hydroxyle en -6. Ce produit, decrit pour la premiere fois, correspond bien a l'un des modes de fonctionnalisation souhaite pour le cycle b des ceto
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Bruckel, Pascale Mélanie. "Oxydation de l'acier à outils X38CrMoV5 à 600-700°C et en présence de vapeur d'eau." Paris, ENMP, 2003. http://www.theses.fr/2003ENMP1197.
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Delaroque, Aurélie. "Élaboration d’un outil numérique pour la réduction et l’optimisation des mécanismes cinétiques pour les systèmes de combustion." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS417.
Анотація:
Lors de la modélisation d’un processus de combustion, l’obtention de données globales telles que la vitesse de flamme peut sous certaines condition être réalisée à l’aide de mécanismes très réduits. En revanche, la prédiction de données détaillées comme la concentration d’espèces polluantes minoritaires nécessite l’utilisation de mécanismes cinétiques détaillés mettant en jeu de nombreuses espèces chimiques. Du fait de leur taille et des différences d’échelles de temps, l’intégration de tels modèles chimiques à des simulations numériques complexes est cependant extrêmement coûteuse en temps de calcul. Pour s’affranchir de cette limite, un outil de réduction basé sur les méthodes de Directed Relation Graph et d’analyse de sensibilité a été développé. Il permet la génération automatique de mécanismes réduits en fonction de quantités d’intérêt telles que les données globales (vitesse de flamme, délai d’auto-allumage, etc) et détaillées (profils de concentration) en fonction de tolérances d’erreur définies par l’utilisateur. Les opérations de réduction sont couplées à une optimisation par algorithme génétique des constantes de réaction afin de compenser au maximum les erreurs issues de la perte d’information. Cette optimisation peut être réalisée par rapport à des données issues de simulations numériques mais également par rapport à des mesures expérimentales. L’outil complet a été testé sur différentes configurations canoniques pour différents combustibles (méthane, éthane et n-heptane) et des taux de réduction supérieurs à 80% ont pu être obtenusIn the modeling of a combustion process, obtention of global data such as flame speed can, under certain circumstances, be achieved through extremely reduced mechanisms. On the contrary, prediction of detailed data such as polluant species requires the use of detailed kinetic mechanisms involving many chemical species. Due to the size and to the presence of many differents time scales, the integration of those models to complex numerical simulations is a non trivial task. A reduction tool based on Directed Relation Graph and sensitivity analysis methods is proposed to tackle this issue. Reduced mechanisms fitting user defined tolerances for quantities of interest such as global (flame speed, ignition delay, etc) and detailed data (concentration profiles) are automatically generated. The reduction process is paired up with an optimisation of reaction rates through a genetic algorithm to make up for the error induced by the loss of information. This process can use both numerical and experimental reference entries. The complete numerical tool has been tested on several canonical configurations for several fuels (methane, ethane and n-heptane) and reduction rates up to 90% have been observed
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Caroux, Emilie. "Déterminants structuraux d’agrégats de Tau distincts : vers de nouveaux outils moléculaires pour discriminer les tauopathies." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS592.
Анотація:
Les dépôts intracellulaires de la protéine Tau agrégée sont la caractéristique commune des tauopathies, une famille de maladies neurodégénératives dont fait partie la maladie d’Alzheimer. Alors que les isoformes de Tau contenant trois (3R) ou quatre (4R) domaines de liaison aux microtubules sont retrouvées à des niveaux similaires dans le cerveau des individus sains, elles diffèrent au sein des inclusions intracellulaires en fonction des tauopathies. Notre étude repose sur l’identification de déterminants structuraux communs et distincts de fibres de Tau 3R et 4R. Pour cela deux approches de protéomique structurale complémentaires ont été mises au point à partir de fibres de Tau 1N3R et 1N4R produites in vitro. La première stratégie, reposant sur l’utilisation de protéolyses ménagées, nous a permis d’identifier les fragments protéolytiques qui composent un « code-barre » moléculaire propre à chaque assemblage. La seconde stratégie a utilisé un marquage chimique covalent des lysines accessibles suivi de l’analyse qualitative et quantitative des acides aminés marqués par spectrométrie de masse. Nous avons ainsi pu montrer que la partie N-terminale de la protéine était accessible au sein des fibres 1N3R et 1N4R tandis que la région C-terminale de la protéine est protégée pour Tau 1N3R et accessible au solvant pour Tau 1N4R. Nos résultats ouvrent la voie à de nouveaux outils moléculaires pour discriminer les tauopathiesIntracellular deposits of Tau protein aggregates are the common hallmark of tauopathies, a range of neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease. Levels of tau with three (3R) or four (4R) microtubule binding repeats are found similar in the normal adult brain, whereas they differ in neuropathological intracellular Tau inclusions, according to the type of tauopathy. Our study consists of the identification of common and different structural molecular determinants of 3R and 4R Tau fibrils. To this end, two proteomic approaches were optimized using 1N3R and 1N4R recombinant fibrils. The first strategy, using limited proteolysis, allowed us to identify the proteolytic fragments composing the molecular “bar-code” for each type of fibril. The second strategy we optimized used chemical covalent surface labelling of accessible lysines, and qualitative and quantitative analysis of the biotinylated residues using mass spectrometry. We show that, while the N-terminal part of the protein remains accessible within 1N3R and 1N4R fibrils, the C-terminal region is protected within 1N3R yet solvent accessible for 1N4R assemblies. Our results pave the way to new molecular tools to discriminate tauopathies
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Valverde, Ibai. "La multi-ligation triazole : développement de nouveaux outils pour la synthèse de mimes de protéines par cycloadditions successives." Thesis, Orléans, 2010. http://www.theses.fr/2010ORLE2010.
Анотація:
Ce travail est consacré au développement d’une nouvelle méthode de synthèse d’analogues bioactifs de protéinesen utilisant des réactions successives de cycloaddition entre les alcynes terminaux et les azotures (CuAAC).Pour pouvoir effectuer des cycloadditions itératives, nous avons étudié la stabilité et les conditions de coupure dedifférents groupements masquants des alcynes terminaux. Cette étude a été valorisée par le développement d’unestratégie originale pour réaliser un triple cycloaddition successive une même molécule basée sur la protectiontemporaire de la fonction alcyne.La méthode a été appliquée à la synthèse d'un analogue de la stéfine A humaine, un inhibiteur naturel deprotéases à cystéine d’intérêt thérapeutique. Pour cela, nous avons mis au point des conditions de CuAACsuccessive compatibles avec des peptides déprotégés de façon beaucoup à obtenir in fine un analogue bis-triazolede la stéfine A. Les études par dichroïsme circulaire et d’inhibition de diverses protéases à cystéines confirmentque notre analogue synthétique conserve la structure et l’activité biologique de la protéine native.La stratégie de ligation triazole successive a été étendue par la mise au point de conditions pour réaliser desligations sur phase solide. La méthodologie développée permet la synthèse de protéines de façon plus rapide etplus simple que par des procédés classiques de ligation successive en solution. Dans l’optique de la synthèse destructures glycopeptidiques capables d’induire une réponse immunitaire contre MUC1 tumorale, nous avons réaliséla synthèse d’analogues peptidiques de MUC1 par ligation successive sur phase solide de 160 acides aminésThe aim of this work was the development of a novel method for the synthesis of triazolo-proteins by multiplesuccessive copper-catalyzed azide-alkyne cycloadditions (CuAAC).In order to achieve several successive cycloadditions, we have studied the stability and cleavage conditions ofseveral alkyne protective groups. This study leaded us to the development of an original strategy in order toachieve three successive cycloadditions on a same scaffold by temporal protection of alkyne functionalities.The method has been applied to the synthesis of an analogue of human stefin A, a natural inhibitor of severaltherapeutically relevant cysteine proteases. Therefore, we have developed CuAAC conditions compatible withunprotected peptide ligation. The strategy allowed us to obtain a bis-triazolo analogue of human stefin A. Circulardichroism and enzymology assays on several cysteine cathepsins revealed that the synthetic analogue hasretained the folding and full biological activity of the native protein.In order to expand the possibilities of this strategy, we have developed reaction conditions allowing us to performsuccessive triazole ligation on solid phase. This methodology avoids the need for a time-consuming and laborintensivepurification step before and after each ligation. With the aim of exploring the use of analogues of thetumor-associated form of the glycoprotein MUC1 to induce a specific immune response, we have synthesized atriazolo-analogue of MUC1 of 160 aminoacids using solid phase peptide ligation
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Destremaut, Fanny. "Microfluidique et diffusion de rayonnements : des outils pour l'étude cinétique de la polycondensation du silicate." Thesis, Bordeaux 1, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR13776/document.
Анотація:
Une étude haut-débit de la polycondensation du silicate est réalisée grâce à des outils robotisés couplés à des mesures macroscopiques (turbidité, gélification). Cette approche permet de dégager les limites de gélification d'un silicate industriel ainsi que les mécanismes mis en jeu. Cette thèse présente aussi deux outils miniaturisés basés sur des technologies microfluidiques, adaptés à des mesures in-situ et sous écoulement de diffusion des rayons X aux petits angles et de diffusion dynamique de la lumière. Ces outils permettent d'étudier les mécanismes de la polycondensation du silicate de sodium dans le procédé industriel, à des échelles de temps courtes (1 à 10 s)Abstract
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Rabearison, Njaramalala. "Élaboration d'un outil numérique dédié à la simulation du procédé de fabrication des matériaux composites à résine thermodurcissable : prédiction des contraintes internes." Brest, 2009. http://www.theses.fr/2009BRES2062.
Анотація:
Cette étude porte sur la cuisson d'une matrice époxy de type LY556 couramment utilisée pour l'enroulement filamentaire servant notamment à la fabrication de tubes épais pour l'exploitation pétrolière et offshore. Cette résine est connue pour sa forte exothermicité. Ainsi le couplage de la chimie et de la thermique est pris en compte afin de prédire au mieux les gradients de température et de conversion présents au sein de la matrice en vue de la maîtrise de la qualité du matériau produit. Une proposition de modélisation des propriétés thermomécaniques mécaniques évolutives avec le degré de conversion est également présentée, afin d'apporter une réponse à la question du développement des contraintes internes. Un soin particulier a été appliqué à la modélisation de la cinétique chimique avec la prise en compte des phénomènes diffusifs qui ralentissent la conversion d'origine purement chimique. La qualité du couplage thermochimique proposé est validée par une prédiction du champ de température spatial en bon accord avec les mesures par thermocouples faites au cours de la cuisson d'un bloc épais de résine. Il s'en suit une estimation en élasticité des contraintes internes développée par la cuisson. Une première validation du niveau de contraintes obtenues est proposée par la prédiction du phénomène de microflambage d'une fibre de carbone noyée dans la résine LY556.
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Manzon, Diane. "Développement de nouveaux outils en plans d'expériences adaptés à l'approche quality by design (QbD) dans un contexte biologique." Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2021. http://www.theses.fr/2021AIXM0223.
Анотація:
L’approche quality by design (QbD) est un concept récent initié par le contrôle qualité qui a conduit à de nouvelles exigences de la part des autorités règlementaires, en particulier dans l'industrie pharmaceutique. Parmi celles-ci, la directive ICHQ8 explique que la qualité ne doit pas être testée sur les produits finis mais doit être intégrée tout au long, de la conception au produit fini. Cette approche se caractérise par différentes étapes dont l’une consiste à évaluer les risques, ce qui revient principalement à identifier les paramètres critiques dans un procédé ou une formulation. Pour cela, des expérimentations doivent être menées et des plans d’expériences adéquats vont permettre de modéliser les phénomènes étudiés pour ensuite représenter des surfaces de réponse dans l’espace expérimental à explorer. Dans cet espace, la Food and Drug Administration recommande de délimiter un sous-espace, appelé "Design Space", caractérisé par une certaine probabilité que les paramètres de sortie respectent les spécifications du cahier des charges. Ce Design Space a généralement une forme géométrique quelconque, ce qui signifie que la plage de variation acceptable d’un paramètre va dépendre de la valeur d’un autre paramètre. Pour remédier à cette contrainte et ainsi définir des "Proven Acceptable Independent Range" pour chaque paramètre étudié, nous avons utilisé et adapté différentes méthodes. Leurs performances respectives, quant à la définition de domaines de variation acceptables pour chaque paramètre indépendamment, ont été testées sur différents cas d’étudeThe quality by design (QbD) approach is a recent concept initiated by quality control which has led to new requirements from regulatory authorities, particularly in the pharmaceutical industry. Among these, the guideline ICHQ8 explains that quality should not be tested on finished products but should be integrated throughout, from design to finished product. This approach is characterised by different steps, one of which is risk assessment, which mainly involves identifying the critical parameters in a process or formulation. To do this, experiments must be carried out and suitable experimental designs will enable the phenomena studied to be modelled and then represent response surfaces in the experimental space to be explored. In this space, the Food and Drug Administration recommends delimiting a sub-space, called "Design Space", characterised by a certain probability that the output parameters comply with the specifications. This Design Space usually has any geometric shape, which means that the acceptable variation range of a parameter will depend on the value of another parameter. To overcome this constraint and thus define "Proven Acceptable Independent Range" for each parameter studied, we have used and adapted different methods. Their respective performance, in terms of defining acceptable variation range for each parameter independently, has been tested in different case studies
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Quesnel, Yannick. "Régio et diastéréosélectivité de l'alkylation et de l'aldolisation d'énolates alcalins. Utilisation de la réaction de rétroaldolisation comme outil en synthèse asymétrique." Rouen, 1997. http://www.theses.fr/1997ROUES057.
Анотація:
Le potentiel synthétique des énolates de potassium de cétones dissymétriques, contrairement à leurs homologues lithiés, n'a pas été, jusqu'alors, vraiment exploité faute de méthode efficace de préparation régiospécifique. Cette étude décrit l'accès, à partir d'éthers d'énols silylés, à des énolates de potassium (par action de tertiobutylate de potassium) ou de lithium (par action de bromure de lithium sur les énolates de potassium) ainsi que l'influence du cation alcalin sur la régiosélectivité des réactions d'alkylation et d'aldolisation de tels énolates. Cette étude montre que la nature du cation associé est capitale puisque les énolates de lithium conduisent après addition d'un agent électrophile (halogénure d'alkyle ou aldéhyde) à une réaction sur le site attendu de l'énolate alors que les énolates de potassium conduisent aux cétones les plus encombrées après alkylation via une équilibration des énolates et aux aldols les moins encombrés après aldolisation via un équilibrage des aldolates. Cette étude décrit également l'utilisation de la réaction de rétroaldolisation dans des synthèses asymétriques d'alcools benzyliques. En effet des aldols optiquement purs (produits par aldolisation diastéréosélectives de cétones issues du pool chiral avec le benzaldéhyde), placés dans des conditions où la réaction de rétroaldolisation est permise, sont susceptibles de donner un équivalent synthétique du benzaldéhyde (dont une face est masquée) pouvant réagir avec un agent nucléophile. Ainsi la réaction d'organométalliques sur un aldol dérivé de la dihydrocarvone permet d'accéder aux alcools benzyliques de configuration R majoritaire avec des excès énantiomériques significatifs.
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Ville, d'Avray Marie-Amélie de. "Contribution à l'élaboration d'un outil de simulation de procédés de transformation physico-chimique de matières premières issues des agro ressources : application aux procédés de transformation de biopolymères par extrusion réactive." Thesis, Châtenay-Malabry, Ecole centrale de Paris, 2010. http://www.theses.fr/2010ECAP0020/document.
Анотація:
Le développement des bioraffineries repose sur une conception optimisée d’installations industrielles en synergie comportant un grand nombre de flux de matière et d’opérations unitaires. Le recours à des simulateurs de procédés présente un intérêt certain dans la conception, l’analyse et l’optimisation de tels procédés. Souhaitant initier le développement d’un outil de simulation adapté à ce secteur, nous nous sommes appuyés sur l’exemple d’un procédé d’oxydation de biopolymères par extrusion réactive. Les procédés d’extrusion réactive sont caractérisés par un couplage intime entre écoulement, thermique et cinétiques réactionnelles. Les modalités de ce couplage dépendent des réactions visées. Souhaitant proposer un modèle flexible, intégrable dans un simulateur statique de procédés, et permettant d’atteindre un bon compromis entre la prédictivité et la quantité d’essais nécessaires pour ajuster les paramètres du modèle, nous avons opté pour une approche de modélisation mixte reposant à la fois sur une représentation de l’écoulement à l’aide de réacteurs idéaux et sur des lois de la mécanique des fluides. L’écoulement est modélisé par une cascade de réacteurs continus parfaitement agités (RCPA) avec reflux. Chaque RCPA est caractérisé par un taux de remplissage qui dépend des conditions opératoires. Le calcul du taux de remplissage des RCPA, de la pression matière et des débits circulant entre les RCPA en régime permanent est effectué en réalisant un bilan matière sur chaque RCPA. La température matière dans chacun des RCPA est calculée grâce à un bilan thermique. La modification chimique du matériau est décrite à l’aide de trois réactions : l’oxydation dépolymérisante, la formation de groupements fonctionnels (carbonyles et carboxyles) et la dégradation thermomécanique du biopolymère sous l’effet de la chaleur et des contraintes de cisaillement. L’établissement des équations de bilan de population auxquelles on applique la méthode des moments, permet de calculer simultanément les masses molaires moyennes en nombre et en poids du polymère ainsi que la teneur en agent oxydant dans chacun des RCPA. La viscosité est reliée à masse molaire moyenne. Un algorithme de calcul itératif permet de coupler le bilan matière, le bilan thermique et le calcul réactionnel. Les données expérimentales nécessaires à la validation du modèle ont été fournies par la plate-forme expérimentale mise au point au CVG (Centre de Valorisation des Glucides, Amiens) dans le cadre du programme Synthons. Une méthode d’ajustement des paramètres du modèle à partir d’un nombre minimal de données expérimentales a été proposée, permettant d’évaluer le caractère prédictif du modèle. Le modèle d’extrusion réactive ainsi ajusté a permis de reproduire les résultats expérimentaux obtenus pour différents matériaux, débits, vitesses de rotation, et sur deux extrudeuses detaille et de configuration différentes. L’intégration du modèle d’extrusion réactive dans un simulateur de procédés - le logiciel USIM PAC - a permis de simplifier sa mise en œuvre,offre des perspectives en optimisation et dimensionnement d’équipement et rend possible la simulation de l’opération d’extrusion réactive au sein d’une chaîne de transformation complèteThe development of biorefineries requires integrating and optimizing plants and handling a large number of material flows and unit operations. The development of a process simulator dedicated to this field would thus be of great interest. This is what we intended to initiate by relying on the example of the oxidation of biopolymers by reactive extrusion. Reactive extrusion is characterized by a strong coupling between flow, heat transfer and reaction kinetics. This coupling depends on the desired reactions. We here intended to elaborate aflexible model, being easily integrated into a static process simulator, and enabling to reach agood compromise between the predictive character of the model and the amount of experiments required to adjust model parameters. Therefore, we adopted a hybrid modelling approach combining a flow description based on ideal reactors and continuum mechanics laws. Flow is modeled as a cascade of continuous stirred tank reactors (CSTR) with possible backflow. Flow rates between CSTRs are calculated using physical laws taking into account the operating conditions and geometric parameters of the equipment. Each CSTR is characterized by a filling ratio, which depends on the operating conditions. The calculation of steady-state filling ratio, pressure and flow rates between the CSTRs is achieved by performing a material balance in each CSTR. Material temperature in each CSTR is calculated through a thermal balance. The chemical modification of the material is described using three reactions: the oxidative depolymerization, the formation of functional groups(carbonyl and carboxyl) and the thermomechanical degradation of the biopolymer induced by heating and shearing. The number-averaged and weight-averaged molecular weight of the biopolymer and the oxidant content in each CSTR are computed simultaneously by applying the moment operation to population balance equations. Viscosity is linked to the mean molecular weight. An iterative algorithm enables to couple material balance, thermal balance and reaction kinetics. The experimental data required for model validation were provided by the experimental platform developed at the CVG (Centre de Valorisation des Glucides,Amiens, France) in the frame of the Synthons program. A method was proposed in order to adjust model parameters with a minimal number of experimental data, enabling to assess the predictive character of the model. Once the parameters were adjusted, the reactive extrusion model enabled to reproduce the experimental results obtained with different raw materials,flow rates, screw rotation speeds, and using two extruders with different size and screw configuration. The integration of the reactive extrusion model into a process simulator - the USIM PAC software - enabled to simplify its implementation. This constitutes a promising step in a perspective of process optimization and scale-up, and enables to simulate a reactive extrusion operation within a global plant simulator
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Alloul, Haytham. "Surfaces moléculaires hétérogènes : un outil vers le control [i.e. contrôle] du mouillage et des morphologies d'auto-assemblage de nano objets." Thesis, Université de Lorraine, 2012. http://www.theses.fr/2012LORR0353/document.
Анотація:
La connaissance des interactions interfaciales et l'énergie de surface est nécessaire pour étudier et modéliser les processus qui se déroulent dans le mouillage, l'adhésion ou la diffusion. Tels phénomènes sont rencontrés dans la préparation des suspensions, des émulsions et les peintures. Dans ce contexte, l'énergie de surface représente un paramètre important dans l'étude des propriétés interfaciales solide/liquide où plusieurs applications sont impliquées. Nous avons étudié l'effet de la modification chimique sur l'énergie de surface de deux silices choisies selon deux différentes échelles: l'OX qui présente un substrat nanométrique et les wafers de silicium qui est un substrat millimétrique. Pour la silice OX 50, La modification chimique de la surface a été réalisée avec l'hexadecyltrichlosilane (HTS) à caractère hydrophobe. L'infrarouge en transmission et la quantification de carbone organique ont été efficaces pour estimer les quantités croissantes d'HTS greffées à la surface de la silice. Deux isothermes d'adsorption ont été tracées. Ensuite, la volumétrie d'adsorption continue d'argon et d'azote a été utilisée pour étudier l'évolution de l'hétérogénéité énergétique. Ceci a été achevé en faisant recours à une stratégie d'analyse de volume adsorbée à la monocouche (Vm) d'azote et d'argon. Les résultats obtenus ont servi pour tracer une troisième isotherme d'adsorption. La quantification de l'énergie de surface a été réalisée avec la montée capillaire (technique macroscopique) et la chromatographie gazeuse en phase inverse (CGI) (technique moléculaire). Pour les wafers de silicium, deux types de surfaces ont été élaborées durant cette étude. Le premier hydrophile (traitement Piranha, formations des groupements OH). Cette surface a été obtenue par oxydation de ces wafers (traitement Piranha). La deuxième a été obtenue par le greffage d'HTS (greffons CH3). La quantification de l'énergie de surface a été réalisée avec la mouillabilité (technique macroscopique) et la microscopie à force atomique (AFM) (technique nanoscopique). Enfin, les différentes valeurs d?énergie de surface de la silice vierge OX 50 ont été comparées avec celles de la surface plane hydrophile (OH). Pour les surfaces hydrophobes, on a comparé les valeurs d?énergie de surface de la silice OX 50 modifiée d'une quantité maximale d?HTS avec le wafer de silicium à greffons CH3The knowledge about interfacial free energy interactions and surface energy is necessary for understanding and modeling many surface and interface processes. The investigation of the surface properties of solids is very important in several applications such as wetting, spreading and adhesion processes. Such processes occur during the preparation of suspensions, emulsions, painting, printing and corrosion protection. Knowledge about surface free energy of solids appears as a very important parameter determining the interfacial properties in solid/liquid and solid/gas interfaces where many implementations are involved. We have studied the effect of the chemical modification on surface energy for two types of silica: Aerosil OX 50 is chosen as a nanometric substrate and the wafers of silicium chosen as micrometric substrate. For silica OX 50, the chemical modification was carried out using the hydrophobic hexadecyltrichlorosilane (HTS). Transmission infrared and the quantification of organic carbon were helpful in the estimation of increasing quantities of HTS grafted to the surface. Two adsorption isotherms were drawn. Then, continuous adsorption isotherm of argon and nitrogen was used to study the evolution of energetic heterogeneity in the course of the chemical reaction. This was achieved by applying an analysis strategy of the monolayer volume (Vm) of adsorbed argon and nitrogen. Results enabled the drawing of a third adsorption isotherm. The quantification of surface energy for various samples was realize using capillary rise (macroscopic technique) and inverse gas chromatography (IGC) (molecular technique). For silicon wafers, two types of surfaces were elaborated in this study. The first hydrophilic (OH grafting), was obtained by oxidation of silicon wafers (Piranha treatment), the second hydrophobic (CH3 grafting), was obtained by grafting HTS molecules to the surface. The quantification of the surface free energy was achieved using the wettability (macroscopic technique) and the atomic force microscopy (AFM) (nanoscopic technique). Finally the different values of surface free energy obtained for native silica are compared to those of hydrophilic (OH) flat surfaces. As for hydrophobic surfaces, the silica OX 50 modified with maximum quantity of HTS is compared to Hydrophobic (CH3) flat surfaces
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Monchatre, Benjamin. "Contribution à l'étude expérimentale d'un outil de mélange de type co-malaxeur : application aux polymères." Thesis, Saint-Etienne, 2015. http://www.theses.fr/2015STET4013/document.
Анотація:
L’objectif de ce travail de thèse est la compréhension du mode de fonctionnement des co-malaxeurs, outils de mélange dont la connaissance est lacunaire par rapport à d’autres types de mélangeur comme l’extrudeuse mono-vis ou bi-vis. Ce manuscrit porte sur plusieurs études expérimentales relatives au co-malaxeur. L'influence de la vitesse de vis et du débit a été explorée par des mesures de distribution des temps de séjours (DTS), de température matière, de pression, de taux de remplissage, ainsi que de dispersion de fibres de verre. L'influence de la viscosité du polymère à l'état fondu sur la distribution des temps de séjour, la pression filière et la température à l'intérieur du co-malaxeur, a également été traitée, par variation de la température de régulation ou de la masse molaire du polymère. La distribution des temps de séjour ne dépend pas de la viscosité, malgré des différences de pression filière et de température matière. L'influence du profil local sur la DTS a été étudiée par des expériences interchangeant localement les types d'éléments (transport et mélange). Une méthode de mesure de la pression par extrusion micro-capillaire aux emplacements de doigts le long du fourreau a été développée, les gradients de pression sont similaires à ceux obtenus en extrudeuses bi-vis. Enfin une série d'expériences a porté sur la gélification du PVC, déterminée de façon qualitative et quantitative, et a montré l'influence primordiale de la température matière sur l’état de gélificationThe aim of this PhD work is to gain a better understanding of the co-kneading process, whose knowledge is still lacking compared to other types of mixer such as the single screw extruder or the twin-screw extruder. This manuscript features several experimental studies about the co-kneader. The influence of screw speed and throughput was explored by measurements of the residence time distribution, material temperature, die pressure, filling rate, as well as dispersion of glass fibers. The influence of the viscosity of the polymer melt on the residence time distribution, die pressure and temperature within the co-kneader, was also investigated by varying the barrel temperature or the molecular weight of the polymer. The RTD is similar regardless of the viscosity, despite differences in pressure and material temperature. The influence of the screw profile on the RTD was obtained by experiments interchanging locally the types of elements (conveying and mixing). A method of measurement of the pressure along the barrel by micro-capillary extrusion through the location of pins in the barrel was developped, pressure gradients are similar to those obtained in twin-screw extruders. Finally, a series of experiments was dedicated to the gelation of PVC evaluated both qualitatively and quantitatively, and showed that the temperature governs the gelation rate
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Ildefonso, Manuel. "Développement d' un outil microfluidique polyvalent pour l' étude de la cristallisation : application à la nucléation de principes actifs pharmaceutiques." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4034.
Анотація:
Le but de cette thèse est de développer un outil microfluidique d'étude de la cristallisation (et plus particulièrement de la nucléation) le plus adapté aux contraintes de l'industrie. C'est-à-dire un outil permettant de réaliser un grand nombre d'expériences de cristallisation tout en utilisant le moins de produits possible et en restant simple à mettre en place expérimentalement. Seule la microfluidique permet, en utilisant des volumes de l'ordre du nL, de répondre simultanément à ces deux contraintes. Les systèmes microfluidiques permettent en effet de générer des gouttes de quelques nanolitres qui sont autant de microcristallisoires permettant l'étude de la nucléation. Ce travail présente la mise au point de systèmes microfluidiques et des méthodes analytiques associées dédiés à l'étude de la nucléation de principes actifs pharmaceutiques. Un système microfluidique existant a été adapté afin de répondre dans un premier temps aux problèmes posés par la cristallisation de protéines dans l'eau. Ce système a permis de mesurer la limite de zone métastable ainsi que la fréquence de nucléation d'une protéine modèle, le lysozyme, également utilisée comme principe actif. Puis ce système a été à nouveau adapté afin de permettre l'étude de la nucléation dans des solvants organiques variés et donc l'étude d'un grand nombre de principes actifs pharmaceutiques. À l'occasion de cette nouvelle adaptation, des méthodes plus polyvalentes d'études de la nucléation ont dû être mises au point afin de résoudre les nouveaux problèmes soulevésThe aim of this work is to develop a microfluidic tool to study crystallization (and specifically nucleation) adapted to industrial issue, that's mean doing a lot of experiment with only few materials. Microfluidic, thanks to using nanoliters volume, are able to solve simultaneously both issues. Microfluidic system allows us to generate plenty of nanoliters droplets and each droplet is a microcristallizer to study nucleation. Here I present the development of a microfluidic system and the related analytical method dedicated to nucleation study of active pharmaceutical ingredient. As a first step we adapt an existing microfluidic system to study the nucleation of protein in water. Thanks to this system we are able to measure the metastable zone width and nucleation frequency of model protein used as an active pharmaceutical ingredient, the lysozyme. In a second step we modify this system in order to allow nucleation study in organic solvent. Thanks to this new system we can study the nucleations of different APIs using polyvalent methods develop to avoid nucleation problems due to the crystallization of API. This microfluidic system and the method develop to study nucleation of API are really polyvalent and let us imagine to extend their applicative field to all industrial field where using nanoliter volume can reduce the cost (protein crystallization) and/or risk (explosives, radioactive hazard)
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Kraupner, Nicolas. "Conception d'outils pharmacologiques pour comprendre le rôle de l'Insulin Degrading Enzyme (IDE) dans la gestion du stress protéotoxique." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2022. http://www.theses.fr/2022ULILS039.
Анотація:
L'Insulin Degrading Enzyme (IDE) est une métalloprotéase à zinc ubiquitaire retrouvée dans les compartiments extracellulaires et intracellulaires. IDE est impliquée dans la dégradation de peptides physiologiquement importants tels que l'insuline et d'autres peptides amyloïdogènes. Cependant, elle est remarquablement conservée dans les espèces et les tissus ne produisant pas ces peptides substrats. Cette observation suggère un rôle important d'IDE, non complétement identifié, et pas seulement corrélé à son activité catalytique. IDE est une enzyme pour laquelle on continue de découvrir de nouvelles implications biologiques et sa caractérisation est nécessaire pour mieux comprendre ces nouveaux rôles physiologiques ou pathologiques. En particulier, ces dernières années des études ont mis en évidence le lien entre IDE et le stress du réticulum endoplasmique (ER) notamment dans la voie ubiquitine-protéasome et la voie de l'Unfolded Protein Response (UPR). L'unité a récemment breveté l'utilisation d'une première série d'inhibiteurs d'IDE dont le chef de file est le BDM 44768 pour booster des cytotoxiques, notamment les inhibiteurs du protéasome tels que le carfilzomib, un des traitements de référence du myélome multiple.Basé sur cette série chimique du BDM 44768 et guidé par la structure cristallographique de nos composés dans IDE, plusieurs modulations ont été réalisées sur quatre différentes parties du pharmacophore ainsi que l'élaboration d'une série macrocyclique. Ces pharmacomodulations ont permis l'obtention de plusieurs molécules puissantes avec une activité de l'ordre du nanomolaire et possédant des propriétés pharmacocinétiques qui pourraient permettre leurs utilisations dans des modèles in vivo.Dans le but d'explorer les fonctions et l'implication d'IDE dans différents processus cellulaires cette thèse a également permis la conception et la synthèse de différents outils chimiques d'exploration. Premièrement, suite aux différents modes de liaison de nos molécules dans IDE, deux séries de sondes PROTAC ont été synthétisées. Leurs évaluations biologiques ont révélé qu'elles n'induisent pas la dégradation d'IDE mais de deux autres protéines, une protéine homologue à IDE, la pitrilysine, ainsi que la DPP3, une dipeptidyl peptidase. Pour terminer, deux sondes fluorescentes, qui restent à être optimisées, ont été conçues et synthétisées afin de pouvoir suivre la localisation d'IDE au sein de la cellule et plus particulièrement dans le réticulum endoplasmique dans le but de corréler cette localisation au cours du temps avec les effets sur les protéines de l'UPR et le stress réticulaire.Ainsi, lors de cette thèse de précieux résultats pour concevoir de futurs outils chimiques permettant l'étude d'IDE et l'élucidation des différents rôles de cette protéine ont été obtenus. De plus, plusieurs petites molécules puissantes, modulant l'activité d'IDE, ont été synthétisées dans le but de répondre aux différents besoins thérapeutiques associés à cette cibleInsulin Degrading Enzyme (IDE) is a ubiquitous zinc metalloprotease found in extracellular and intracellular compartments. IDE is involved in the degradation of physiologically important peptides such as insulin and other amyloidogenic peptides. However, it is remarkably conserved in species and tissues that do not produce these substrate peptides. This observation suggests an important role for IDE, not fully identified, and not only correlated with its catalytic activity. IDE is an enzyme for which new biological implications continue to be discovered and its characterization is necessary to better understand these new physiological or pathological roles. In particular, in the last few years studies have highlighted the link between IDE and endoplasmic reticulum (ER) stress, notably in the ubiquitin-proteasome pathway and the Unfolded Protein Response (UPR) pathway.The unit has recently patented the use of a first series of IDE inhibitors, with the BDM 44768 as lead compound, to boost cytotoxics, including proteasome inhibitors such as carfilzomib, one of the gold standard treatments for multiple myeloma.Based on this chemical series of BDM 44768 and guided by the crystallographic structure of our compounds in IDE, several modulations were performed on four different parts of the pharmacophore as well as the development of a macrocyclic series. These pharmacomodulations resulted in several potent molecules with nanomolar activity and pharmacokinetic properties that could allow their use in in vivo models.In order to explore the functions and involvement of IDEs in different cellular processes, this thesis also allowed the design and synthesis of different chemical exploration tools. First, following the different binding modes of our molecules in IDE, two series of PROTAC probes were synthesized. Their biological evaluations revealed that they do not induce the degradation of IDE but of two other proteins, a protein homologous to IDE, pitrilysin, and DPP3, a dipeptidyl peptidase. Finally, two fluorescent probes, that still need to be optimized, were designed and synthesized in order to be able to follow the localization of IDE within the cell and more particularly in the endoplasmic reticulum with the aim of correlating this localization over time with the effects on the UPR proteins and reticular stress.Thus, during this thesis, valuable results to design future chemical tools to study IDE and to elucidate the different roles of this protein were obtained. In addition, several potent small molecules modulating the activity of IDE were synthesized in order to address the different therapeutic needs associated with this target
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Joussot, Jessie. "Stratégies de synthèse d’un nouvel antipsychotique potentiel : cascades réactionnelles palladocatalysées : un outil puissant pour la synthèse de structures polycycliques complexes et hautement fonctionnalisées." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAF016/document.
Анотація:
Ces travaux de thèse ont permis dans un premier temps, d'aborder différentes voies de synthèse d'un nouvel antipsychotique potentiel (F17464) proposé par les laboratoires Pierre Fabre. Trois stratégies basées sur des synthèses convergentes ont été initiées. La première stratégie repose sur une étape clé de métathèse croisée, la seconde sur une réaction de Sonogashira et la troisième aborde une nouvelle méthodologie d'alkylation des chromones en position 3. Ces méthodes nous ont permis d'accéder à des intermédiaires de synthèse originaux, utiles pour préparer la molécule F17464 en respectant les contraintes industrielles.Dans un deuxième temps, différents types de molécules polycycliques complexes ont été synthétisés par cascades réactionnelles palladocatalysées. Une série de naphtalènes condensés a été préparée par réaction domino palladocatalysée issue de cyclocarbopalladations successives suivies d'une activation C(sp2)-H. Plusieurs types de cycles à sept atomes de carbone condensés ont été synthétisés en une seule étape, à partir de substrats faciles d'accès, via des cascades réactionnelles cyclocarbopalladations/activation C(sp2) ou C(sp3)-H.Finalement, des cyclooctatriènes et des fenestradiènes ont été obtenus à partir du même substrat,en une seule étape, via des réactions en cascade débutant par une cyclocarbopalladation 4-exodigsuivie d'un couplage de Stille puis d'une addition d'alcynes sur une triple liaison s'achevant par des réactions d'électrocyclisations. La température est le seul paramètre réactionnel qui diffère dans la synthèse de ces deux polycycles complexes, à partir du même substratThis PhD thesis allowed us in the first part to develop different synthesic pathways to a new potential antipsychotic (F17464) invented by Pierre Fabre laboratories. Three strategies based on convergent syntheses are initiated. The key step of the first strategy is olefin cross metathesis. The second strategy rests on Sonogashira coupling and the third one involves a new methodology ofchromones alkylation in position 3. These methods allowed us access to novel synthetic intermediates, useful in the preparation of the F17464 molecule by following industrial confines.ln the second part, different types of polycyclic molecules were synthesized by palladium-catalyzed cascade reactions. A set of fused naphthalenes was prepared by palladium-catalyzed dominoreaction including cyclocarbopalladations followed by C(sp2)-H bond activation. Several types of fused seven-membered carbocycles were synthesized in a one-pot reaction from convenient substrates, via cascade reactions including cyclocarbopalladations followed by C(sp2 or sp3)-Hbond activation. Finally, cyclooctatrienes and fenestradienes were obtained also in a one-pot reaction from the same substrate via cascade reactions involving 4-exo-dig cyclocarbopalladation, followed by Stille coupling, alkyne addition onto a triple bond, finishing by electrocyclization reactions. Temperature is the only parameter that differs in the synthesis ôf the two complex polycycles starting from the same substrate
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Jouravel, Glorianne. "Stratégies innovantes pour une valorisation d’extraits de plantes en cosmétique : Mise en oeuvre d’un outil de profilage métabolique et recherche de nouvelles activités biologiques." Thesis, Orléans, 2018. http://www.theses.fr/2018ORLE2017.
Анотація:
La cosmétique valorise des extraits de plantes en les intégrant dans des produits de soin. Ces extraits constituent les ingrédients actifs de la formule cosmétique. Les plantes sont diverses, riches et contiennent de nombreux composés d’intérêt biologique. La phytochimie s’intéresse à décrire le contenu métabolique d’extraits de plantes. Mais la caractérisation moléculaire de ces matrices complexes reste un défi majeur aujourd’hui. En effet, les étapes de traitements de données sont longues et laborieuses. Un outil de profilage métabolique, GAINS, a ainsi été développé afin de traiter de façon automatisée les données issues d’analyses en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse haute résolution. Il constitue un support au phytochimiste car le traitement automatisé des données permet de gagner du temps par rapport à un traitement manuel. Cet outil associé à une vaste base de données de produits naturels permet d’attribuer des candidats potentiels aux pics détectés. GAINS fait aussi appel à un module de fragmentation in silico afin d’étayer les propositions de candidats. Cela permet de comparer le spectre de fragmentation modélisé des candidats avec le spectre de fragmentation expérimental.L’ensemble des études phytochimiques réalisées pour identifier ou isoler des composés va de pair avec l’étude du potentiel d’effet biologique des extraits sur la peau, organe ciblé par les cosmétiques. Cela sert à découvrir les actions bénéfiques que peut avoir l’extrait. En connaissant le contenu phytochimique, on peut expliquer et rationaliser les tests d’activités biologiques. Le développement d’un actif anti-âge à partir de la salicaire, une plante de la région Centre-Val de Loire, en est l’exempleThe cosmetic field valorizes plant extracts by integrating them in care products. These extracts constitute the active ingredients of the cosmetic formulation. Plants are diverse, rich and contain numerous compounds of biological interest. Phytochemistry is a way to describe the metabolic content of plant extracts. But molecular characterization of these complex matrices remains a major challenge nowadays. Indeed,steps of data treatment are time-consuming and laborious. In this way, a tool of metabolic profiling, GAINS, has been developed in order to treat in an automatized way data from analyses performed in liquid chromatography coupled with high-resolution mass spectrometry. It constitutes a real support for phytochemists because automatized data treatment allows gaining time compared to manual treatment. This tool, associated with a large database of natural compounds make possible to assign potential candidates to detected peaks. GAINS appeals a module of in silico fragmentation for holding candidates assignments up.This permits to compare modeled spectrum of fragmentation of candidates with experimental spectrum off ragmentation.The whole set of phytochemical studies realized to identify or isolate compounds goes hand in hand with the study of potential biological effects of extracts to the skin, targeted organ by skin-care products. This allows the discovery of beneficial actions that the extract could have. By knowing the phytochemical content, it is possible to explain and rationalize assays about biological activities. The development of an anti-aging ingredient from purple loosestrife, a plant occurring in the region Centre-Val de Loire, is an example of it
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Diou, Odile. "Synthèse de nanocapsules polymères pour la détection de tumeurs solides par échographie et IRM du Fluor : vers un outil théranostique." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00907145.
Анотація:
Le cancer est un problème de santé publique dans le monde entier et d'importantes ressources en soins de santé sont dépensées pour le diagnostic. Plus précoce sera le dépistage des tumeurs, meilleures sont les chances de rémission sans rechute. Les techniques d'imagerie permettent de suivre l'évolution du traitement et de réorienter la stratégie en cas d'échec. En combinaison avec des agents de contraste ciblés, les modalités d'imagerie permettent même de sonder les structures à l'échelle moléculaires ce qui pourrait laisser envisager un traitement personnalisé du cancer [1, 2]. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) et l'échographie sont deux techniques complémentaires et non invasives qui permettent la détection de plusieurs cancers (sein, colon, cerveau ...). L'échographie est rentable, portable et fournit, en temps reel, des informations anatomiques. L'IRM profite d'une pénétration profonde dans les tissus mous, d'un contraste élevé et d'une meilleure sensibilité que l'échographie [3]. Néanmoins, l'utilisation de ces techniques en combinaison avec des agents de contraste est difficile, surtout parce que la concentration locale atteint dans la tumeur est souvent inférieure à la plage de sensibilité de détection [4]. Au cours des 20 dernières années, les agents de contraste multifonctionnels ont été construits sur mesure pour atteindre une accumulation préférentielle dans les tissus malades [5]. Dans cette étude, des stratégies de ciblage passif et actif de la tumeur ont été envisagées pour renforcer la concentration locale de nanocapsules polymère, contenant un noyau liquide de bromure de perfluorooctyle (PFOB). L'approche de ciblage passif est basée sur l'effet de pénétration et la rétention accrue (EPR). Les nanocapsules doivent avoir un diamètre inférieur à 400nm une demi-vie plasmatique prolongée. L'approche de ciblage actif est basée sur la reconnaissance spécifique d'un ligand pour une cible biologique surexprimée par la tumeur ou la néovascularisation. Pour le ciblage passif, les nanocapsules ont été préparées avec PLGA-b-PEG par un procédé d'émulsion-évaporation. La morphologie cœur-couronne a été confirmée par RMN du Fluor et cryo microscopie électronique. La surface des nanocapsules est densément couverte par des chaînes de PEG qui adoptent une conformation en brosse, telle qu'évaluée par XPS et diffusion des neutrons aux petits angles. La furtivité des nanocapsules a été démontrée in vitro par des mesures d'activation du complément et in vivo par une étude cinétique de la capture hépatique, réalisée après l'administration intraveineuse de nanocapsules chez la souris nude. L'imagerie des tumeurs, par IRM du Fluor, a révélé que seulement 1% de la dose injectée a été accumulée dans le tissu malade. Par échographie aucun réhaussement du contraste n'a été observé. Ainsi, une autre approche de ciblage a été nécessaire afin d'augmenter l'accumulation des nanocapsules au sein de la tumeur. Les nanocapsules ont été fonctionnalisées avec un peptide RGD (Arginine-Glycine-Acide aspartique afin de cibler les intégrines avß3, qui sont des protéines transmembranaires surexprimées par les néovaisseaux. Deux stratégies, appelées bottom-up et top-down, ont été élaborées pour mener à une décoration satisfaisante du peptide à la surface des nanocapsules. L'efficacité du couplage a été mesurée par RMN du proton. La morphologie des nanocapsules a été étudiée par CryoTEM.
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Guillon, Nathalie. "Étude de composés Ti-B-N élaborés par dépot sous vide : relation entre microstructure, composition chimique et propriétés mécaniques." Grenoble INPG, 1997. http://www.theses.fr/1997INPG4207.
Анотація:
Cette etude a pour objectif l'elaboration et la caracterisation des depots ti-b-n elabores par pulverisation cathodique magnetron dans le but d'une application industrielle telle que le revetement d'outils de coupe. Le diagramme de composition ternaire ti-b-n est explore par copulverisation reactive d'une cible de ti et de tib#2. Le domaine de composition chimique centre sur 55% at. De ti, 15% at. B et 30% at. N presente les proprietes mecaniques optimales. Afin d'etudier plus precisement l'evolution de la microstructure et des proprietes mecaniques de ce domaine, des depots sont ensuite elabores par pulverisation cathodique magnetron reactive d'une cible tibx en modifiant le debit d'azote. Le depot de composition chimique 55% at. Ti, 18. 2 % at. B et 26. 8 % at. N possede les meilleures caracteristiques mecaniques. Il correspond a une solution solide de b dans la maille tin. L'influence du bombardement ionique est etudiee ce debit d'azote. Les proprietes tribologiques ne sont pas alterees par le bombardement ionique. Une relation densite du revetement-puissance du bombardement ionique est mise en evidence. En augmentant la teneur en azote dans les depots, le bore est ejecte de la maille tin. Les revetements presentent une phase tin stoechiometrique et une phase bn observee par met. Les depots montrent alors une deterioration des proprietes tribologiques en presence de la phase bn (fragilisation des depots ou reaction physico-chimique). Tous les depots ti-b-n de structure type tin ont une durete elevee (4500 hv sous 50 g). L'hypothese d'un nanocomposite de nanocristaux tin dans une matrice amorphe tib#2 permet de conclure a un mecanisme de durcissement structural.
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Pasquet, Camille. "Evaluation de la biodisponibilité du nickel, cobalt et manganèse dans les poussières de sols ultramafiques et développement d'un outil de bioindication lichénique des poussières émises par les activités minières en Nouvelle Calédonie." Thesis, Nouvelle Calédonie, 2016. http://www.theses.fr/2016NCAL0008/document.
Анотація:
Les terrains ultramafiques de Nouvelle-Calédonie, riches en Ni, Co, Mn et Cr sont exploités par des mines à ciel ouvert, ce qui génère l'émission de poussières riches en métaux. L'objectif de ce travail est de développer des approches pour estimer le risque environnemental lié aux poussières émises par les mines à ciel ouvert et les usines de traitement du minerai de nickel. L'estimation de la fraction biodisponible des métaux contenus dans deux fractions granulométriques de poussières, celle inférieure à 100 ~m mobilisable par le vent (F<1 OO~m.) et celle susceptible de pénétrer le système respiratoire (PM1 0), a été réalisée par extractions cinétiques à I'EDTA. L'obtention des PM10 a nécessité la mise au point d'une technique de tri par transport des particules dans un tube horizontal grâce à un flux d'azote. Les extractions cinétiques ont permis de discrimtner trois fractions de métaux: rapidement extraite, lentement extraite et non biodisponibles. Les concentrations en métaux potentiellement biodisponibles sont toujours très élevées et la fraction lentement extraite est toujours la plus concentrée. Pour F<1 00 ~m. les constantes cinétiques de la fraction lentement extraite sont plus faibles pour les poussières de sols miniers que celles de sols forestiers. Les poussières issues de sols miniers seraient alors un réservoir en éléments métalliques biodisponibles à plus long terme. La bioindication lichénique avec traitement en données compositionnelles des concentrations en métaux permet de définir un indice de dispersion des poussières. Cette méthodologie pourrait appuyer les réseaux de surveillance de la qualité de l'air en Nouvelle-CalédonieBioavailability estimation of nickel, cobalt and manganese in dust from ultramafic soils likely to be mobilized by wind and~eve lopment of a bioindication tool using lichen for dust emitted by mining activities in New Caledonia New Caledonian altered ultramafic soils, particularly rich in Ni, Co, Mn and Cr, are extracted by opencast mines which generale dust rich in metals. The objective of th is work is to develop approaches for environmental risk assessment of dust emitted by opencast mines and nickel ore metallurgical plants. The assessmentof metals' bioavailable fraction from two dust granulometrie size fractions, one less than 100 IJm which is mobilizable by wind (F<1001Jm,) and another one able to penetrate the respiratory system (PM 1 0), has been determined by kinetic extraction with EDT A. The development of a new separation deviee based on particle transport subjected to a nitrogen flux in a horizontal tube has been necessary for PM1 0 segregation. Kinetic extractions le ad to the distinction of th ree metal pools: rapidly labile, less rapidly labile and non-bioavailable. Trace metal potentially bioavailable concentrations were always high and the less rapidly labile pool is always the most concentrated pool. Concerning F<1 001Jm, the less rapidly kinetic constant of the less rapidly labile pool is weaker for mining soils than forest soils. F<1001Jm fractions from mining soils representa more durable reserve in trace metal than the same fraction from forest soils. Bioindication using lichens with compositional data analysis of their metal concentration allow defining an indicator of emission dispersion. This methodology could support air quality monitoring networks in New Caledonia
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Mery, Yoann. "Development of an integrated tool for Process Modelling and Life Cycle Assessment : Ecodesign of process plants and application to drinking water treatment." Thesis, Toulouse, INSA, 2012. http://www.theses.fr/2012ISAT0022/document.
Анотація:
Des outils adaptés pour s’attaquer aux problématiques environnementales sont nécessaires mais malheureusement absents de l’industrie. En effet, l’introduction de nouvelles pratiques d’écoconception dans l’industrie des procédés est entravée par le manque de réalisme et de flexibilité des outils associés. Les objectifs principaux de ce travail de recherche étaient le développement d’un outil intégré pour la modélisation de procédés et l’analyse de cycle de vie (PM-LCA), ainsi que la formulation d’une approche méthodologique affiliée pour l’écoconception de procédés. L’outil logiciel et l’approche méthodologique sont appliqués à la production d’eau potable.La revue de la littérature scientifique a permis d’appréhender les efforts de recherche nécessaires. Les principales lignes directrices sont établies en conséquence.L’outil développé, nommé EVALEAU, consiste en une bibliothèque logicielle de modèles de procédés unitaires permettant le calcul d’inventaire de données en fonction de paramètres de procédés. L’outil est embarqué dans le logiciel ACV Umberto® en complément de la base de données Ecoinvent. Uneboîte à outils pour l’analyse de sensibilité, basée sur la méthode de Morris, est implémentée pour l’identification des paramètres de procédés ayant une influence majeure sur les résultats d’impacts environnementaux.L’outil EVALEAU est testé sur deux études de cas - deux usines de production d’eau potable existantes. La fiabilité de l’approche est démontrée à travers la comparaison des calculs de qualité de l’eau, de consommations d’énergie et de matériaux avec les données réelles recueillies sur site. Une procédure d’écoconception est expérimentée sur une chaîne de traitement complexe démontrant ainsi la pertinence des résultats de simulations et l’utilité de l’analyse de sensibilité pour un choix optimal des paramètres opératoires. En conséquence, ce premier outil PM-LCA est censé promouvoir l’introduction de pratiques d’écoconception dans l’industrie de l’eauAdapted tools for tackling environmental issues are necessary but they are still missing in industry. Indeed, the introduction of ecodesign practices in the process industry is hindered by the lack of realism and flexibility of related tools.The main objectives of this research work were the development of a fully integrated tool for Process Modelling & Life Cycle Assessment (PM-LCA), and the formulation of an affiliated methodological approach for process ecodesign. The software tool and the methodological approach are meant to be applied to water treatment technologies.The literature review leads to a better comprehension of the required research efforts. The main guidelines for the development of the software tool are stated accordingly.The developed tool, named EVALEAU, consists in a library of unit process models allowing life cycleinventory calculation in function of process parameters. The tool is embedded in Umberto® LCA software and is complementary to Ecoinvent database. A sensitivity analysis toolbox, based on theMorris method, was included for the identification of the process parameters mainly affecting the lifecycle impact assessment results.EVALEAU tool was tested through two case studies - two existing drinking water plants. There liability of the modelling approach was demonstrated through water quality simulation, energy and materials inventory simulation, compared with site real data. An ecodesign procedure was experienced on a complex water treatment chain, demonstrating the relevance of simulation results and the usefulness of sensitivity analysis for an optimal choice of operation parameters.This first developed PM-LCA tool is dedicated to foster the introduction of ecodesign practices in the water industry
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Bolduc, Olivier R. "Monocouches peptidiques auto-assemblées et applications dans le domaine des biocapteurs de résonance de plasmon de surfaces." Thèse, 2011. http://hdl.handle.net/1866/6085.
Анотація:
Ces travaux visent à étendre les applications de la résonance de plasmons de surface (SPR) L’objectif est d’offrir des outils diagnostics plus rapides, efficaces et simple d’utilisation pour diagnostiquer ou effectuer le suivi de conditions cliniques. Pour se faire, un nouveau type d’instrumentation SPR basé sur l’utilisation d’un prisme d’inversion (dove) a permis d’atteindre une limite de détection (LOD) de 10-6 unité d’indice de réfraction (RIU), une valeur comparable aux instruments commerciaux complexes tout en demeurant peu dispendieux, robuste et simple d’utilisation. Les travaux présentés dans cet ouvrage visent, dans un second temps, à réduire les interactions nonspécifiques (NSB) entre la surface des biocapteurs SPR et les composants de la matrice biologique complexe telles que: l’urine, le lysat cellulaire, le sérum et le sang. Ces dernières induisent des réponses empêchant l’utilisation de biocapteurs SPR en milieux complexes. Les acides aminés (AA) offrent une grande variété de propriétés physico-chimiques permettant la mise au point de monocouches auto-assemblées (SAM) aux propriétés diverses. Initialement, 19 des 20 acides aminés naturels ont été attachés à l’acide 3-mercaptopropionique (3-MPA) formant des SAMs peptidomimétiques. La quantité d’interactions nonspécifiques engendrées par ces différentes surfaces a été mesurée en exposant ces surfaces au sérum sanguin bovin complet variant de 400 ng/cm² jusqu’à 800 ng/cm². La détection à l’aide de ces surfaces de la β-lactamase (une enzyme responsable de la résistance aux antibiotiques au niveau μM) a démontré la possibilité d’employer ces surfaces pour bâtir des biocapteurs SPR. Des peptides de longueur allant de 2 à 5 résidus attachés à 3-MPA ont été synthétisés sur support solide. Cette étude a démontré que l’augmentation de la longueur des peptides formés d’AA résistants aux NBS accroit leur résistance jusqu’à 5 résidus. Le composé le plus performant de ce type (3-MPA-(Ser)5-OH) a permis d’atteindre 180 ng/cm². Cette valeur est similaire à celle des meilleures surfaces disponibles commercialement, notamment les surfaces de polyethylène glycol (PEG) à 100 ng/cm². Des surfaces de 3-MPA-(Ser)5-OH ont permis l’étalonnage de la β-lactamase et sa quantification directe dans un lysat cellulaire. La LOD pour ces biocapteurs est de 10 nM. Une troisième génération de surfaces peptidiques binaires a permis la réduction de la NSB jusqu’à un niveau de 23±10 ng/cm² une valeur comparable aux meilleures surfaces disponibles. Ces surfaces ont permis l’étalonnage d’un indicateur potentiel du cancer la metalloprotéinase-3 de matrice (MMP-3). Les surfaces formées de peptides binaires (3-MPA-H3D2-OH) ont permis la quantification directe de la MMP-3 dans le sérum sanguin complet. Une quatrième génération de surfaces peptidiques a permis de réduire davantage le niveau de NSB jusqu’à une valeur de 12 ± 11 ng/cm². Ces surfaces ont été modifiées en y attachant une terminaison de type acide nitriloacétique (NTA) afin d’y attacher des biomolécules marquées par six résidus histidines terminaux. Ces surfaces ont permis le développement d’une méthode rapide de balayage des ligands ciblant le « cluster of differenciation-36 » (CD36). L’étude d’électroformation des monocouches de peptide a permis de déterminer les conditions de formation optimales d’une couche de 3-MPA-HHHDD-OH permettant ainsi la formation de monocouches résistantes au NSB en moins de 6 minutes en appliquant un potentiel de formation de 200mV vs Ag/AgCl.The work presented in this thesis aims to extend the use of surface plasmon resonance (SPR) biosensors to generate more rapid, cost efficient and simple to use diagnostic tools to diagnose or follow serious medical conditions. This task required the development of a new SPR instrument that relies on an inversion prism (dove) and is able to reach a limit of detection (LOD) in the 10-6 refractive index unit (RIU) range, a value comparable to more complex commercial instruments. The developed SPR instrumentation is inexpensive, robust and very simple to manipulate. The other work presented in this thesis is based on reducing nonspecific interactions between the surface of SPR sensors and components in biological matrices such as urine, cell lysate, serum and whole blood. These nonspecific interactions induce SPR responses that have typically prohibited the use of SPR in these complex matrices. Amino acidshavebeen investigated for reduction of nonspecific binding (NSB) because they offer a wide variety of physico-chemical properties capable of tuning the physical properties of surfaces in a self-assembled monolayer (SAM) format. Initially, the attachment of one of 19 physiological 20 amino acids to 3-mercaptopropionic acid (3-MPA) allowed the formation of amino acid SAMs. Exposure of these surfaces to bovine serum revealed nonspecific interactions ranging from 400 ng/cm² to 800 ng/cm². Detection assays for β-lactamase (an enzyme produced by drug resistant bacteria at a micromolar level) demonstrated that the amino acid SAM is suitable for SPR biosensing. By using a solid phase approach, peptides were of 2 to 5 residues were synthesized to investigate NSB properties. The result of this study showed that adding amino acids decreased nonspecific interactions up to a peptide length of 5 amino acids. The best performing peptide, 3-MPA-(Serine)5-OH, resulted in low nonspecific adsorption of bovine serum proteins to a level of 180 ng/cm². This value is similar to nonspecific adsorption obtained under identical conditions for one of the best reported surfaces: polyethylene glycol-based SAMs at 100 ng/cm². The 3-MPA-(Serine)5-OH based SAM was used to calibrate β-lactamase, leading to its direct quantification in crude cell lysate. The detection limit for this analyte was 10 nM. A third generation of peptide, which is binary patterned, decreased significantly nonspecific adsorption to a level as low as 23 ± 10 ng/cm², a value comparable to the best surfaces known. This surface SAM allowed the calibration of matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), a potential indicator of cancer. Direct quantification assays of MMP-3 in whole blood serum were achieved with the binary patterned peptides developed. The LOD for MMP-3 was 0.2nM over a 50 nM linear domain. A fourth generation of peptide based surfaces was developed, reducing the level of nonspecific adsorption of blood serum proteins to 12 ± 11 ng/cm2. These new surfaces were modified to attach His-tagged biomolecules enabling rapid screening of small ligands targeting the Cluster of differentiation-36 (CD36). Finally, the electroformation of peptide monolayers was studied to determine the optimal conditions needed to form an ultralow biofouling surface. It was demonstrated that the difference in potential applied during the formation of a peptide based layer influences the kinetics of formation and the arrangement of this layer. An optimal layer of 3-MPA-HHHDD-OH could be obtained in less than 6 min by applying a potential of 200mV vs Ag/AgCl to the SPR sensor.