Дисертації з теми "Noyau de tangente neuronale"

Le sujet de l'exposition aux champs électromagnétiques a fait l'objetd'une grande attention à la lumière du déploiement actuel du réseaucellulaire de cinquième génération (5G). Malgré cela, il reste difficilede reconstituer avec précision le champ électromagnétique dans unerégion donnée, faute de données suffisantes. Les mesures in situ sontd'un grand intérêt, mais leur viabilité est limitée, ce qui renddifficile la compréhension complète de la dynamique du champ. Malgré legrand intérêt des mesures localisées, il existe encore des régions nontestées qui les empêchent de fournir une carte d'exposition complète. Larecherche a exploré des stratégies de reconstruction à partird'observations provenant de certains sites localisés ou de capteursdistribués dans l'espace, en utilisant des techniques basées sur lagéostatistique et les processus gaussiens. En particulier, desinitiatives récentes se sont concentrées sur l'utilisation del'apprentissage automatique et de l'intelligence artificielle à cettefin. Pour surmonter ces problèmes, ce travail propose de nouvellesméthodologies pour reconstruire les cartes d'exposition aux CEM dans unezone urbaine spécifique en France. L'objectif principal est dereconstruire des cartes d'exposition aux ondes électromagnétiques àpartir de données provenant de capteurs répartis dans l'espace. Nousavons proposé deux méthodologies basées sur l'apprentissage automatiquepour estimer l'exposition aux ondes électromagnétiques. Pour la premièreméthode, le problème de reconstruction de l'exposition est défini commeune tâche de traduction d'image à image. Tout d'abord, les données ducapteur sont converties en une image et l'image de référencecorrespondante est générée à l'aide d'un simulateur basé sur le tracédes rayons. Nous avons proposé un réseau adversarial cGAN conditionnépar la topologie de l'environnement pour estimer les cartes d'expositionà l'aide de ces images. Le modèle est entraîné sur des images de cartesde capteurs tandis qu'un environnement est donné comme entréeconditionnelle au modèle cGAN. En outre, la cartographie du champélectromagnétique basée sur le Generative Adversarial Network estcomparée au simple Krigeage. Les résultats montrent que la méthodeproposée produit des estimations précises et constitue une solutionprometteuse pour la reconstruction des cartes d'exposition. Cependant,la production de données de référence est une tâche complexe car elleimplique la prise en compte du nombre de stations de base actives dedifférentes technologies et opérateurs, dont la configuration du réseauest inconnue, par exemple les puissances et les faisceaux utilisés parles stations de base. En outre, l'évaluation de ces cartes nécessite dutemps et de l'expertise. Pour répondre à ces questions, nous avonsdéfini le problème comme une tâche d'imputation de données manquantes.La méthode que nous proposons prend en compte l'entraînement d'un réseauneuronal infini pour estimer l'exposition aux champs électromagnétiques.Il s'agit d'une solution prometteuse pour la reconstruction des cartesd'exposition, qui ne nécessite pas de grands ensembles d'apprentissage.La méthode proposée est comparée à d'autres approches d'apprentissageautomatique basées sur les réseaux UNet et les réseaux adversairesgénératifs conditionnels, avec des résultats compétitifs
The topic of exposure to electromagnetic fields has received muchattention in light of the current deployment of the fifth generation(5G) cellular network. Despite this, accurately reconstructing theelectromagnetic field across a region remains difficult due to a lack ofsufficient data. In situ measurements are of great interest, but theirviability is limited, making it difficult to fully understand the fielddynamics. Despite the great interest in localized measurements, thereare still untested regions that prevent them from providing a completeexposure map. The research explored reconstruction strategies fromobservations from certain localized sites or sensors distributed inspace, using techniques based on geostatistics and Gaussian processes.In particular, recent initiatives have focused on the use of machinelearning and artificial intelligence for this purpose. To overcome theseproblems, this work proposes new methodologies to reconstruct EMFexposure maps in a specific urban area in France. The main objective isto reconstruct exposure maps to electromagnetic waves from some datafrom sensors distributed in space. We proposed two methodologies basedon machine learning to estimate exposure to electromagnetic waves. Forthe first method, the exposure reconstruction problem is defined as animage-to-image translation task. First, the sensor data is convertedinto an image and the corresponding reference image is generated using aray tracing-based simulator. We proposed an adversarial network cGANconditioned by the environment topology to estimate exposure maps usingthese images. The model is trained on sensor map images while anenvironment is given as conditional input to the cGAN model.Furthermore, electromagnetic field mapping based on the GenerativeAdversarial Network is compared to simple Kriging. The results show thatthe proposed method produces accurate estimates and is a promisingsolution for exposure map reconstruction. However, producing referencedata is a complex task as it involves taking into account the number ofactive base stations of different technologies and operators, whosenetwork configuration is unknown, e.g. powers and beams used by basestations. Additionally, evaluating these maps requires time andexpertise. To answer these questions, we defined the problem as amissing data imputation task. The method we propose takes into accountthe training of an infinite neural network to estimate exposure toelectromagnetic fields. This is a promising solution for exposure mapreconstruction, which does not require large training sets. The proposedmethod is compared with other machine learning approaches based on UNetnetworks and conditional generative adversarial networks withcompetitive results

L’inhibition de réponse est cruciale pour le comportement adaptatif qui permet la sélection délibérée d’une action parmi d’autres. L’inhibition est réactive suite à l’identification de stimuli spécifiques, ou proactive en l’absence de stimuli et lorsqu’elle est déclenchée par un contexte précis. Les interactions entre cortex et ganglions de la base (GB) implémentent les inhibitions réactive et proactive. Nous avons donc enregistré des neurones dans les segments externe et interne du globus pallidus (GPe et GPi) et du noyau subthalamique (NST) chez le singe au cours d’une tâche de Go/No Go. Dans le GPe, nous avons identifié quatre types neuronaux selon leurs propriétés électrophysiologiques : deux types présentant une décharge à haute fréquence, avec des pauses d’activité (GPe-HFD-p) ou sans (GPe-HFD) et deux types à basse fréquence, avec des trains de potentiels d’action (GPe-LFD-b) ou sans (GPe-LFD). Les neurones du GPi étaient relativement homogènes et présentaient une décharge à haute fréquence sans pause spontanée (GPi-HFD). En fonction de leurs patrons d'activité, nous avons classifié les neurones du NST en quatre classes : purs positif ou négatif, polyphasiques positif ou négatif. Tous les types neuronaux du GPe, GPi et du NST encodent l’inhibition réactive, proactive, la direction et l’exécution du mouvement. Nous avons identifié des neurones GPe-LFD-b et polyphasiques négatifs du NST qui répondaient rapidement au stimulus signalant la nécessité de retenir la réponse (No Go). Ces neurones peuvent être spécifiquement impliqués dans la retenue de l'action en activant des programmes moteurs liés au maintien de l'état moteur actuel malgré l’envie de répondre
Response inhibition is crucial for adaptive behavior that allows the deliberate selection of one action from many. Inhibition is reactive after the identification of specific stimuli, or proactive in the absence of stimuli and when triggered by a specific context. Interactions between cortex and basal ganglia (BG) are important for implementing reactive and proactive inhibition. We recorded neurons in the external and internal segments of the globus pallidus (GPe and GPi) as well as in the subthalamic nucleus (STN) in monkeys during a Go/No Go task. In the GPe, we identified four types of neurons based on electrophysiological properties: two types exhibiting high-frequency discharge, with spontaneous pauses in activity (GPe-HFD-p) or without (GPe-HFD), and two types exhibiting low-frequency discharge, those exhibiting spontaneous bursting (GPe-LFD-b) and those that did not (GPe-LFD). GPi neurons were relatively homogenous, exhibiting high-frequency discharge without spontaneous pausing (GPi-HFD). According to their patterns of activities, we classified STN neurons into four classes: positive, negative, polyphasic positive and polyphasic negative. All neuronal types of GPe, GPi and STN encode reactive, proactive inhibition, direction and execution of movement. We identified one subtype of pallidal neuron (GPe-LFD-b) and one subtype of STN neuron (polyphasic negative) that responded rapidly to the stimulus signalling the need to withhold response (No Go). These neurons may be specifically involved in action restraint by activating motor programs related to maintaining current motor state despite the urge to respond

Les ganglions de la base, un ensemble de noyaux sous-corticaux, sont impliqués dans la planification de l’action et la prise de décision en fonction du contexte et de la motivation. La voie hyperdirecte cortico-subthalamo-nigrale est l’une des trois voies de transfert de l’information corticale au sein des ganglions de la base. Nous avons d’abord mis au point un modèle de tranche qui préserve la voie hyperdirecte. Pour cela, nous avons effectué une reconstruction tridimensionnelle des faisceaux de fibres entre le cortex et le noyau sous-thalamique et entre le noyau sous-thalamique et la substance noire réticulée. Nous avons ensuite étudié l’effet de la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique sur les neurones de la substance noire réticulée. La stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique est une thérapie employée pour traiter la maladie de Parkinson mais les mécanismes d’action restent débattus. Nous avons mis en évidence que la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique produisait une balance synaptique excitation-inhibition dans les neurones de la substance noire réticulée qui accélère la décharge de la moitié des neurones et la ralentit dans l’autre moitié. Cette balance excitation-inhibition est due à l’activation de fibres glutamatergiques du noyau sous-thalamique et de fibres de passage GABAergiques du globus pallidus. Enfin, nous avons montré que les protocoles hebbiens de plasticité induisaient une dépression à long terme de la voie hyperdirecte associée à une augmentation d’excitabilité neuronale. Ces résultats permettent d’avancer dans la compréhension de la physiologie de la voie hyperdirecte et des ganglions de la base

La lesion unilaterale du systeme vestibulaire entraine une profonde alteration des fonctions de stabilisation oculomotrice et posturo-cinetique. L'evolution post-lesionnelle aboutit a une regression quasi totale des deficits fonctionnels. Il est maintenant bien etabli que la restauration post-lesionnelle met en jeu des processus de substitution multisensorielle dans lesquels la vision joue un role primordial. Notre objectif principal a ete de mettre en evidence, chez l'animal vigile, les indices neurophysiologiques d'un processus de substitution visuelle. Nous avons enregistre, avant et apres une desafferentation vestibulaire unilaterale l'activite des neurones des noyaux vestibulaires de deiters au cours du deplacement vertical de l'environnement visuel. Nos resultats montrent un accroissement de l'amplitude des reponses des neurones desafferentes, lors des mouvements rapides de l'environnement visuel, qui, tres probablement, contribue a compenser l'absence de signaux vestibulaires. Ce processus de substitution neuronal ne se manifeste qu'au cours des 3 premieres semaines post-lesionnelles. La privation d'informations visuelles de mouvement, realisees au cours des 2 premieres semaines apres la lesion previent la mise en place du processus neuronal de substitution visuelle. Il constitue la premiere confirmation, au plan neurophysiologique de l'existence d'une periode sensible dans la compensation vestibulaire. Ce resultat est confirme par une etude de l'equilibration posturo-cinetique. De meme, une experience visuelle passive empeche la mise en place du processus neuronal de substitution visuelle. L'ensemble de ces resultats indiquent que le processus de substitution visuelle ne se manifeste que si l'animal beneficie d'une experience visuelle precoce, dans un contexte d'interactions comportementalement signifiantes

Ce travail s'inscrit dans le cadre de l'étude des mécanismes d'intégration de l'information viscérale en réponse à des perturbations environnementales. La première partie de nos résultats suggère que les neurones du noyau du tractus solitaire (NTS) pourraient utiliser un mode de neurotransmission différent en fonction de leur lieu de projection. Dans les neurones impliqués dans la genèse des réflexes vitaux comme la respiration, l'absence majoritaire de courant iA et une transmission synaptique s'appuyant essentiellement sur les récepteurs AMPA avec des récepteurs NMDA peu accessibles, permettrait un traitement très précis et fiable de l'information. A l'inverse, dans les neurones impliqués dans l'élaboration des sensations viscérales comme la sensation de gêne respiratoire, la présence d'un important courant iA ainsi qu'une transmission synaptique faisant intervenir des récepteurs NMDA périsynaptiques permettraient une modulation facile de la transmission ainsi qu'une activation globale de certaines régions. La deuxième partie de ce travail montre que l'inhalation d'ozone induit une activité neuronale dans les régions du NTS de rat adulte où arrivent les afférences pulmonaires, aux doses qui provoquent une inflammation pulmonaire comparable à celle provoquée par les pics de pollution atmosphériques chez certains humains. L'inflammation pulmonaire et l'activité neuronale induites par l'inhalation d'ozone augmentent dès les premières heures d'exposition et se maintiennent tant que le stimulus est présent. La suite de ces travaux vise à déterminer si l'ozone provoque une inflammation neuronale et à caractériser ses effets sur la neurotransmission en particulier dans le NTS
This work joins within the framework of studies about the mechanisms of integration of the visceral information in response to environmental disturbances. In the first part of this work, our results suggest that neurons of the nucleus of tractus solitarii (NTS) could use different neurotransmission modes according to their projection pathway. In neurons involved in vital reflexes such as those regulating respiration, the lack of important iA current, as well as a synaptic transmission which depends mostly on AMPA receptors with less accessible NMDA receptors, would induce a very precise and highly reliable treatment of the information. On the contrary, in neurons implicated in the elaboration of visceral sensations such as respiratory distress, the presence of an important iA current, as well as a synaptic transmission involving perisynaptic NMDA receptors, would allow an easy modulation of the neurotransmission and a global activation of some brain areas. In the second part of this work, we show that ozone inhalation induces a neuronal activity in regions of adult rat NTS receiving pulmonary afferences, at doses causing a lung inflammation comparable to that provoked by atmospheric peaks of pollution to certain humans. Pulmonary inflammation and neuronal activity inferred by ozone inhalation increase from the first hours of exposure and remain high as long as stimuli is present. The continuation of this work aims to determine if ozone induces a neuronal inflammation, and to characterize its effects on the neurotransmission particularly in the NTS

Au modèle classique de la synapse, constitué par les éléments présynaptique et postsynaptique neuronaux, il convient d'ajouter un troisième partenaire, le processus astrocytaire, qui non seulement détecte et intègre le signal synaptique, mais peut également y répondre en libérant des substances actives : les gliotransmetteurs. Mon travail est centré sur le rôle des astrocytes dans la transmission synaptique excitatrice glutamatergique et notamment, sur le contrôle de l'activité des récepteurs glutamatergiques de type NMDA dans le noyau supraoptique (NSO) de l'hypothalamus. J'ai tout d'abord montré que ces récepteurs étaient responsables de l'induction de différentes formes de plasticité synaptique à long terme dans cette structure. Leur activation requiert la liaison non seulement du glutamate mais également d'un co-agoniste, la glycine ou la D-sérine. Etant donné que la D-sérine est synthétisée et libérée par les astrocytes, cet acide aminé constitue un candidat idéal pour étudier l'influence de l'environnement astrocytaire des synapses sur l'activité des récepteurs NMDA. Afin de tester cette hypothèse, j'ai mis à profit la diminution remarquable de la couverture astrocytaire des neurones et des synapses du NSO se produisant dans des conditions physiologiques particulières, notamment au cours de l'allaitement. Une étude principalement électrophysiologique, associée à des approches biochimiques et immunohistochimiques m'ont permis de déterminer que la D-sérine, et non la glycine, est le ligand endogène des récepteurs NMDA du NSO. Ainsi, l'activation des récepteurs NMDA du NSO requiert la liaison concomitante du glutamate et de la D-sérine. De plus, la comparaison des réponses NMDA dans deux conditions de couverture astrocytaire des neurones et des synapses, indique que les astrocytes contrôlent la concentration de D-sérine à proximité des synapses. Ceci a une conséquence directe sur la plasticité à long terme qui dépend de ces récepteurs. De tels mécanismes pourraient être généralisés aux régions du cerveau où la D-sérine est présente. Enfin, mes travaux démontrent que les astrocytes participent activement au transfert et au stockage de l'information dans le cerveau
Increasing evidence indicates that beside pre- and postsynaptic neuronal elements, astrocyte is the third element of the synapse. Indeed, it can detect, integrate and modulate synaptic signals. My work focuses on the role of astrocytes in glutamatergic synaptic transmission and more precisely in NMDA receptor (NMDAR) activity. The NMDAR is a key player in excitatory transmission. I showed that NMDARs are responsible for the induction of long-term synaptic plasticity in hypothalamic supraoptic nuclei (SON). It is known that their activation depends on the binding of both, glutamate, and a co-agonist like glycine or D-serine. Interestingly, D-serine is synthezized and released by astrocyte. Thus, this amino acid offers a unique opportunity to test the influence of astrocytic coverage of synapses on glutamatergic synaptic transmission. To this end, I took advantage of the extensive reduction of astrocytic ensheathing of neurons and synapses that SON undergoes during lactation. By combining electrophysiological recordings with biochemistry and immunochemistry, I provided direct evidence that astrocytic D-serine is the only endogenous co-agonist of NMDARs in the SON. Thus, the activation of SON NMDARs requires the binding of glutamate and D-serine, but not glycine. Moreover, by comparing NMDAR activity under different astrocytic coverage of neurons and synapses, I found that astrocytes, by releasing D-serine at glutamatergic synapses, control not only the level of activation of synaptic NMDARs but also, the activity-dependence of long-term synaptic changes. Such a mechanism might be extended to all brain regions where D-serine is present. My work clearly identifies astrocytes as key players in signalling and storage of information in the brain

Les événements vécus peuvent laisser une trace durable au niveau des réseaux cérébraux. Ces réseaux sont constitués de neurones connectés par des synapses, dont l'efficacité de transmission est régulée sur le plan fonctionnel et structural. Les drogues d'abus détournent les circuits neuronaux impliqués dans l'apprentissage régulé par la récompense, induisant une plasticité des neurones striataux de projection (SPN) du noyau Accumbens (NAc), notamment via l'activation de la voie de signalisation Extracellular Regulated Kinase (ERK) et l'augmentation de la densité en épines dendritiques -qui sont les protrusions portant l'élément post-synaptique glutamatergique-. L'objectif de ma thèse était d'étudier l'impact de l'exposition répétée ou unique à la cocaïne sur le mode formation des synapses des SPN du NAc et d'élucider les rôles précis de la voie ERK dans ce phénomène. J'ai pu montrer qu'une ou plusieurs injections de cocaïne chez la souris induisaient la formation de synapses glutamatergiques persistantes au sein des SPN in vivo. Par des expériences d'imagerie en temps-réel sur tranches striatales, j'ai dissocié les phases de pousse et de stabilisation de nouvelles épines dendritiques. J'ai pu mettre en évidence que la voie ERK joue un rôle prépondérant dans ces deux phases via des processus moléculaires distincts. Ainsi, la phase de pousse des épines est directement régulée par ERK, tandis que le maintien est régulé par MNK-1, une kinase cytoplasmique en aval de ERK, et par la synthèse protéique. Ce travail apporte des données nouvelles sur le mode de formation de ces synapses et les mécanismes moléculaires associés
Brief life occurrences can leave durable changes at the level of neuronal networks. These networks consist of neurons connected by synapses, which transmission efficacy is regulated at the functional and structural levels. Drugs of abuse highjack neuronal circuits involved in reward-driven learning by activating the Extracellular Regulated Kinase (ERK) pathway and induce an increase in the dendritic spines density –protrusions which host the glutamatergic pre-synaptic element- of SPN. The goal of my thesis work was to study the consequences of acute and chronic cocaine exposures on the mode of synapse formation in SPN from the NAc and to decipher the precise roles of ERK pathway in this phenomenon. I demonstrated that acute and chronic cocaine treatments induced the formation of persisting glutamatergic synapses in SPN in vivo. Time-lapse imaging using two-photon microscopy in acute striatal slices allowed me to dissociate the phases of growth and stabilization of the new dendritic spines. I could indeed demonstrate a key role for ERK in those two phases, although through distinct molecular mechanisms. Firstly, the growth phase is dependent on ERK. Secondly, the stabilization of newly grown spines is controlled by MNK-1, a cytosolic kinase downstream ERK, and by protein synthesis. This work brings new results on the mode of synapse formation as well as on the associated molecular mechanisms

La Réévaluation Rétrospective (RR) reflète la capacité d'un sujet humain ou animal à inférer le statut d'un stimulus absent, à partir d'évènements qui lui ont été associés. Lorsque le conditionnement (présentations renforcées) d'un stimulus composite est suivi de la manipulation de l'un des éléments de ce composite (compétiteur), le caractère prédictif de l'autre élément (cible), absent, est modifié. La RR impliquant des mécanismes de compétition, la présentation renforcée (inflation) ou non-renforcée (extinction) du stimulus compétiteur se traduit respectivement par une réduction ou une augmentation de la valeur prédictive du stimulus cible. La possibilité d'étudier la RR chez le rat, et d'en décrire les bases neurales, a fait l'objet de cette thèse. Notre travail a tout d'abord consisté à identifier une situation expérimentale permettant la mise en évidence de ce phénomène, encore peu observé chez l'animal. La situation d'aversion gustative conditionnée a décrit des mécanismes non-compétitifs de médiation, opposés à ceux attendus pour la RR. Une tâche originale de préférence olfacto-tactile a quant à elle permit d'observer de la RR, mais dans des conditions de fiabilité insuffisantes. Enfin, un protocole de visite à la mangeoire s'est avéré satisfaisant, démontrant un effet de RR avec la procédure d'inflation, et mettant l'accent sur l'importance de la saillance relative des deux stimuli employés. Ces résultats, confrontés aux théories actuelles de la RR, semblent en faveur de l'hypothèse du comparateur (Miller & Matzel, 1988), basé sur l'expression des performances en test. Une dernière partie aborde l'étude des bases neurobiologiques de la RR. Une approche d'imagerie c-Fos a révélé l'activation d'un circuit préfronto-striatal (cortex infralimbique, orbito-frontal et noyau accumbens) dans la RR au moment du test. Bien que préliminaire, ce travail laisse entrevoir la possibilité d'explorer, chez l'animal, les circuits neuronaux sous-tendant un processus psychologique sophistiqué, prémisse d'une forme de causalité
Retrospective revaluation (RR) refers to the ability of humans or animals to make inferences about an absent event, on the basis of events that were associated with it: After conditioning (reinforced presentations) of a compound stimulus, altering the predictive value of one of the elements of the compound (competitor) affects the predictive value of the other, absent, element (target). RR involves a competitive mechanism, so that reinforced presentation (inflation) or non-reinforced presentation (extinction) of the competitor stimulus respectively decrease or increase the predictive value of the target stimulus. Studying RR in rats, and its neurobiological bases, was the aim of this thesis. We first sought to identify an experimental situation allowing the observation of the RR phenomenon, still rarely described in animals. A conditioned taste aversion procedure revealed non-competitive mediation processes that were opposite to those expected in RR. A novel olfacto-tactile preference task provided some evidence for competitive effects, but without sufficient reliability. Finally, a conditioned magazine approach was used to demonstrate RR with the inflation procedure, highlighting an important role of the relative salience of competitor and target stimuli. These results, confronted with current theoretical models of RR, support retrieval-based models such as the comparator hypothesis (Miller & Matzel, 1988). In a final part, we addressed the neuroanatomical bases of RR. A c-Fos immunohistochemistry study revealed an activation of a prefronto-striatal circuit (infralimbic and orbitofrontal cortices as well as nucleus accumbens) at the time of testing, consistent with the notion that important RR processes occur during retrieval of the competing associations. Although preliminary, this work opens the possibility to investigate in animals the neurobiological processes involved in a complex cognitive ability closely related to human causal reasoning

Le noyau accumbens (NAc) intègre des informations cognitives et affectives. Bien que le rôle du NAc dans les troubles neuropsychiatriques soit bien connu, une compréhension détaillée de ses circuits dans des conditions physiologiques fait défaut. Les neurones moyens épineux (MSNs) du NAc sont des neurones de projection GABAergiques qui expriment des récepteurs D1 ou D2. Ils reçoivent et intègrent des signaux glutamatergiques provenant notamment du cortex préfrontal (PFC), de l'hippocampe ventral (vHipp) et de l'amygdale basolatérale (BLA).Dans cette thèse, nous avons combiné des méthodes optogénétique et électrophysiologique pour dresser un portrait fonctionnel des synapses excitatrices sur les MSNs D1 et D2 dans le NAc de souris adulte. Nous avons observé que les MSNs D1 sont plus excitables que les D2. Ensuite, les propriétés synaptiques de vHipp, de la BLA et du PFC ont révélé une hiérarchie des afférences dépendant de l’identité des MSNs et de l’inhibition «feedforward». Nous avons constaté que la BLA est la voie dominante sur les MSNs D1, tandis que le PFC domine sur les D2. De plus, nous avons testé l’hypothèse que le système endocannabinoïde confère aux circuits excitateurs une plasticité spécifique des voies et des cellules. Ainsi, alors que les récepteurs CB1 dépriment uniformément les voies quelle que soit l’identité des MSNs, les récepteurs TRPV1 contrôlent les afférences de manière bidirectionnelle sur le NAc. Enfin, nous avons clarifié comment l'interaction des récepteurs TRPV1/CB1 façonne la plasticité au niveau des synapses identifiées de BLA-NAc. Ensemble, ces données révèlent un haut degré de spécificité des synapses et du circuit dans le NAc adulte
The nucleus accumbens (NAc) plays a key role in action selection by integrating cognitive and affective information. The NAc is implicated in numerous neuropsychiatric disorders, however a complete understanding of its circuits and their regulation in physiological conditions is missing. The principal cell type in the NAc, medium-spiny neurons MSNs are GABAergic projection neurons that express either D1 or D2 receptors. They receive and integrate glutamatergic inputs most notably from the prefrontal cortex (PFC), ventral hippocampus (vHipp) and basolateral amygdala (BLA).We combined optogenetic and electrophysiological methods to draw a functional portrait of excitatory disambiguated synapses onto D1 and D2 MSNs in the adult mouse NAc core. We first observed that adult D1- are inherently more excitable than D2-MSNs. Next, the synaptic properties of vHipp, BLA and PFC inputs revealed a hierarchy of synaptic inputs dependent on the identity of the postsynaptic target MSN and on circuit specific feedforward inhibition. We found that the BLA is the dominant excitatory pathway onto D1- while PFC inputs dominate D2-MSNs. Additionally, we tested the hypothesis that the endocannabinoid system endows excitatory circuits with pathway- and cell-specific plasticity. Thus, while CB1 receptors (CB1R) uniformly depress excitatory pathways irrespective of MSNs’ identity, TRPV1 receptors (TRPV1R) bidirectionally control inputs onto the NAc core in a pathway- and cell- specific manner. Finally, we clarified how the interplay of TRPV1R/CB1R shapes plasticity at identified BLA-NAc synapses. Together these data reveal a high degree of synapse and circuit specificity in the adult NAc core

La plupart des processus naturels ou artificiels ont des comportements évolutifs décrits par des données non-stationnaires. La problématique étudiée dans cette thèse concerne la classification dynamique de données non-stationnaires. Nous proposons une description générique de classifieurs dynamiques conçue à l'aide d'un réseau neuronal à architecture évolutive. Elle est élaborée en quatre procédures d'apprentissage : création, adaptation, fusion, et évaluation. Deux algorithmes sont développés à partir de cette description générique. Le premier est une nouvelle version de l'algorithme AUDyC (AUto-adaptive and Dynamical Clustering). Il utilise un modèle de mélange décrit suivant l'approche multimodale. Le second, nommé SAKM (Self-Adaptive Kernel Machine), est basé sur les SVM et méthodes à noyau. Ces deux algorithmes sont dotés de règles de mise à jour récursives permettant la modélisation adaptative et le suivi de classes évolutives. Ils disposent de capacités d'auto-adaptation en environnement dynamique et de bonnes performances en terme de convergence et de complexité algorithmique. Ces dernières sont prouvées théoriquement et montrées par la simulation des algorithmes.

Afin d'avancer sur la fonction du sommeil paradoxal, il est nécessaire d'étudier son impact sur le fonctionnement cortical. Nous avons ainsi comparé l'expression génique corticale à l'aide de puces à ADN chez trois groupes de rats présentant différentes quantités de sommeil paradoxal (SP) : témoins, privé de SP ou en hypersomnie de SP. 71 et 83 transcrits montrent un niveau d'expression modifié par notre protocole dans le néocortex et l'hippocampe, respectivement. Ces résultats moléculaires ont été confirmés par PCR quantitative. Dans l'hippocampe l'expression des gènes de plasticité (Fos, Arc, Cox2, Homer1...) augmente en hypersomnie de SP. Au contraire, dans le néocortex le niveau d'expression de ces gènes augmente après privation de SP. Au niveau systémique, les aires limbiques (le gyrus dentelé, le cortex cingulé antérieur et rétrosplénial et le claustrum) contiennent un nombre de neurones immunoréactifs au FOS, un marqueur d'activation indirect, élevé après hypersomnie de sommeil paradoxal. En revanche, le nombre de neurones immunoréactifs au FOS dans les cortex sensoriels est diminué après hypersomnie par rapport à la privation de sommeil paradoxal L'éjection de traceurs rétrogrades dans le gyrus dentelé, le cortex rétrosplénial et le cortex cingulaire antérieur des rats en hypersomnie de SP a permis d'observer des neurones afférents et actifs dans les noyaux supramamillaires et le claustrum. Nous avons ensuite observé que le nombre de neurones immunoréactifs pour FOS, ARC dans le gyrus dentelé, le claustrum et certaines structures limbiques est fortement diminué pendant l'hypersomnie de SP chez des rats porteurs d'une lésion des noyaux supramamillaires. De plus, la lésion du Sum est accompagnée d'une diminution de la puissance du thêta enregistrée par l'électroencéphalogramme pendant le sommeil paradoxal en hypersomnie. Il semble donc que les projections des noyaux supramamillaires soient responsables de l'activation des régions limbiques corticales pendant le SP
To move forward on the PS function, it is necessary to study its impact on the cortical functioning. We so compared the cortical genic expression by using DNA microarrays in three groups of rats with different PS amounts: control, deprived of PS and in PS hypersomnia. 71 and 83 transcripts have an expression level modified by our protocol in the neocortex and the hippocampal formation, respectively. These molecular results were confirmed by quantitative PCR. In the hippocampal formation the genes involved in synaptic plasticity (Fos, Arc, Cox2, Homer1) have an expression level increased after PS hypersomnia. In the contrary, in the neocortex the expression level of these genes increases after PS deprivation. At the systemic level, limbic areas (the dentate gyrus, anterior cingulate and retrosplenial cortex and claustrum) contain a number of FOS immunoreactive neurons, an indirect marker of neuronal activation, increased after PS hypersomnia. On the other hand, the number of FOS immunoreactive neurons in the sensory-motor cortices is decreased after PS hypersomnia compare to PS deprivation. The ejection of retrograde tracers in the dentate gyrus, retrosplenial and anterior cingulate cortex in PS hypersomniac rats showed that active neurons project to the supramammillary nucleus and claustrum. We then observed that the number of FOS and ARC immunoreactive neurons in the dentate gyrus, claustrum and limbic structures is strongly decreased during PS hypersomnia in rats bearing a supramammillary nucleus lesion. Furthermore, the supramammillary nucleus lesion leads to a decrease of the theta power recorded by electroencephalogram during PS in hypersomnia. It thus seems that the supramammillary nucleus projections are responsible for the limbic cortical regions activation during PS

La théorie standard de la consolidation postule que l’information est initialement encodée dans le réseau hippocampo-cortical, créant une trace mnésique au sein de l’hippocampe (HIP). Au cours du temps, la trace est transférée au cortex préfrontal médian (CPFm), et notamment au cortex cingulaire antérieur (CCA). À la suite de lésion des noyaux reuniens et rhomboide (ReRh), réciproquement connectés à l’HIP et au CPFm, le souvenir spatial se forme normalement mais ne persiste pas dans le temps. Ainsi, nous avons évalué l’impact de la lésion ReRh sur la plasticité structurale sous-tendant la persistance du souvenir spatial. Des rats lésés ReRh ont été entraînés en piscine de Morris et testés pour un rappel récent (5j) ou ancien (25j). La plasticité structurale a été évaluée par coloration de Golgi dans l’HIP et le CPFm. La lésion ReRh n'avait aucun effet sur l’apprentissage et le souvenir récent, mais a altéré celui du souvenir ancien. Dans le CA1 des rats Sham, le nombre d'épines dendritiques a été augmenté aux deux délais (5 et 25j) post-acquisition comparé au niveau basal. Après la lésion, cette augmentation n’a pas persisté entre 5 et 25j. Dans le CCA des rats Sham, le nombre d'épines dendritiques a été augmenté uniquement à 25j comparé au niveau de base, une modification non observée chez les rats lésés. Ainsi, à la lésion des noyaux ReRh perturbe la plasticité structurale sous-tendant le souvenir spatial ancien indiquant un rôle crucial de ces noyaux dans l’établissement d’un souvenir persistant
The standard model of systemic consolidation posits that information is initially encoded in the hippocampo-neocortical network, the memory trace being first created in the sole hippocampus (HIP). Over time, the trace is progressively transferred to modules of the medial prefrontal cortex (mPFC), particularly to the anterior cingulate cortex (ACC). Following lesions of the thalamic reuniens and rhomboid nuclei (ReRh), which are reciprocally connected with both the Hipp and mPFC, a spatial memory forms normally but does not persist (Loureiro et al 2012). Therefore, we assessed the impact of ReRh lesions on structural plasticity underlying spatial memory persistence. Male Long-Evans rats subjected to NMDA lesions of the ReRh nuclei were trained in the Morris Water Maze and tested for retrieval of recent (5 days) or remote (25 days) memory. Structural plasticity was assessed on Golgi-stained material in the HIP and CPFm. ReRh lesions had no effect on learning and recent memory, but altered remote memory. In the HIP (CA1) of sham-operated rats, the spine number was increased at both 5 and 25 days post-acquisition vs baseline. After ReRh lesion, the increase did not persist from 5 to 25 days. In the mPFC (ACC) of sham-operated rats, the spine number was increased only at 25 days vs baseline, a modification not observed in ReRh lesioned rats. Thus, following lesion of ReRh nuclei, structural plasticity underlying remote spatial memory formation does not operate correctly in the mPFC and Hip, pointing to a crucial role of ReRh in memory persistence

L’addiction est un désordre psychobiologique caractérisé par des prises de drogue répétées, une incapacité à en contrôler la consommation et une tendance chronique à la rechute. Dans le cas des opiacés (morphine, héroïne), l’arrêt de la consommation de drogue induit un syndrome de sevrage qui peut être associé de manière forte et durable à l’environnement dans lequel il est vécu. Cette association est telle que même après une longue période d’abstinence, la simple réexposition à cet environnement peut faire émerger un état émotionnel aversif qui pourrait favoriser la rechute. Dans le cadre de la dépendance aux opiacés, il est de plus en plus clair que la réactivation des mémoires affectives associées au sevrage joue un rôle dans la motivation à rechercher de la drogue. Au plan neurobiologique, il a été montré au laboratoire que le processus de plasticité synaptique se met en place lors du conditionnement des stimuli conditionnés au sevrage des opiacés, au sein de structures limbiques impliquées à différents titres dans le processus d’apprentissage associatif. Il a été proposé que les effets de la réexposition aux stimuli conditionnés au sevrage soient dus à la réactivation spécifique de ces structures limbiques. Dans ces travaux, les stimuli environnementaux étaient associés à la fois à l’état aversif précoce du sevrage et à des symptômes somatiques, ce qui permet une première avancée dans la compréhension des processus cellulaires impliqués dans la formation et le rappel de la mémoire du sevrage. Cependant afin de mieux comprendre comment cette mémoire pourrait exercer un rôle dans la rechute, il est nécessaire d’analyser les substrats neuronaux mis en jeu de manière plus spécifique dans les effets conditionnés de la seule composante aversive précoce du sevrage. En effet, cette composante dite « motivationnelle » joue un rôle majeur chez l’individu dépendant dans le besoin de continuer à consommer la drogue, et potentiellement chez l’individu abstinent dans sa vulnérabilité à la rechute.L’objectif de mon travail de thèse a consisté à préciser les substrats neurobiologiques impliqués dans le sevrage des opiacés et dans le rappel des mémoires aversives associées notamment à la composante motivationnelle du sevrage.Dans un premier temps, nous avons développé une approche d’hybridation in situ fluorescente (catFISH) dont le principal avantage est de préciser la dynamique des activations neuronales induites par une stimulation. Nous avons validé l’utilisation du catFISH en caractérisant la dynamique d’activation neuronale dans le cortex préfrontal (CPF), le noyau accumbens (Nac), le noyau central (CeA) et basolatéral (BLA) de l’amygdale lors de la précipitation d’un syndrome de sevrage des opiacés. Nos résultats montrent que le catFISH permet de révéler des activations neuronales durables et que le CeA et le Nac présentent une dynamique d’activation différente en réponse à la précipitation du sevrage des opiacés.Dans une deuxième partie nous avons étudié les substrats neuronaux impliqués lorsque le rappel des mémoires du sevrage des opiacés exerce un effet sur un comportement opérant dirigé vers la nourriture, et ceci en fonction de l’intensité du sevrage. L’utilisation du catFISH nous a permis de différencier les activations neuronales induites par la réexposition au contexte du sevrage ou par la présentation du stimulus conditionné au sevrage. Nos résultats montrent que le CPF et le Nac shell sont impliqués dans le rappel des mémoires contextuelles du sevrage et que le CPF ainsi que le Nac core et le BLA sont activés par le rappel du stimulus conditionné au sevrage.Enfin, nous avons analysé dans un protocole d’aversion de place conditionnée les substrats neurobiologiques recrutés par le rappel des mémoires associées au syndrome de sevrage motivationnel des opiacés. Nos résultats indiquent que le Nac shell et le BLA sont les deux structures cérébrales les plus sensibles au rappel des mémoires du sevrage. L’ensemble de ce travail a permis de faire ressortir le rôle crucial du Nac shell et du BLA au sein du réseau de substrats neuronaux impliqués dans le traitement des mémoires émotionnelles aversives associées au sevrage des opiacés. Ces structures pourraient représenter les substrats communs au traitement des mémoires émotionnelles associées aux effets de drogues d’abus. L’ensemble de ces résultats devra être mis en perspective avec des travaux débutés lors de ma thèse en électrophysiologie in vivo sur animal se comportant. Ces travaux consisteront à étudier de façon longitudinale les dynamiques du réseau CPF/Nac/BLA lors de la formation et le rappel des mémoires du sevrage et permettront de mieux définir les rôles spécifiques que jouent les substrats neurobiologiques que nous avons étudiés dans le traitement des mémoires du sevrage des opiacés
Addiction is a psychobiological disorder that is characterized by repeated drug intakes, inability to control its consumption and a chronic tendency to relapse. Concerning opiate addiction (heroin, morphine), cessation of drug consumption induces a withdrawal syndrome, which can be strongly and persistently associated with the environment in which it is experimented. This association is so tight that a single re-exposure to this specific environment is enough to provoke a negative emotional state, which may promote drug relapse. In opiate dependence, it becomes clearer and clearer that reactivation of the affective memories associated with drug withdrawal play a major role in drug seeking. In terms of neurobiological processes, previous works conducted in the lab have shown that synaptic plasticity takes place during the conditioning of stimuli to opiate withdrawal, in limbic structures known to be involved in associative learning. It has been suggested that the consequences of the re-exposition to withdrawal conditioned stimuli are due to the reactivation of these specific limbic regions. In theses studies, environmental stimuli were both associated to the early aversive state of withdrawal and to somatic symptoms. This represents a first step in the understanding of the cellular processes involved in the formation and retrieval of withdrawal memories. However, in order to better understand how these memories could play a role in relapse, it is necessary to analyze the neuronal substrates involved in the conditioned effects of the sole early aversive motivational component of opiate withdrawal. Indeed, this motivational component is considered as exerting a strong influence on the maintaining of drug consumption, and eventually on the vulnerability to relapse in abstinent addicts. The aim of my work was to specify the neurobiological substrates involved in opiate withdrawal and in the retrieval of the aversive memories especially the memories associated with the motivational component of withdrawal. We first developed an in situ hybridization approach (catFISH) whose main advantage is to add a dynamical dimension to the neuronal activations induced by a stimulation. We validated the use of the catFISH method by studying the dynamics of neuronal activations in the prefrontal cortex (PFC), the nucleus accumbens (Nac), the central (CeA) and basolateral (BLA) nucleus of the amygdala as a consequence of the precipitation of opiate withdrawal. Our results show that catFISH allows determining persistent neuronal activations and that the CeA and the Nac have a different dynamics of activation in response to opiate withdrawal. In the second part, we studied the neuronal substrates involved when the retrieval of opiate withdrawal memories modifies an operant goal-directed behaviour, according to the withdrawal intensity. The use of catFISH allowed us to differentiate the neuronal activations induced by the re-exposition to the withdrawal context or to the conditioned stimuli. Our results show that the PFC and the Nac shell are involved in the retrieval of contextual memories of withdrawal and that PFC, Nac core and BLA are activated by the retrieval of more specific conditioned stimuli.Lastly, we analysed, using a conditioned place aversion protocol, the neuronal structures recruited by the retrieval of the memories associated with the motivational component of opiate withdrawal. Our results suggest that the Nac shell and the BLA are the brain structures that are the most sensible to the retrieval of the memories of opiate withdrawal.Overall, our work emphasized the crucial role played by the Nac shell and the BLA within a network of neuronal substrates involved in the processing of aversive emotional memories associated with opiate withdrawal. These structures could be considered as the common substrates to the processing of emotional memories associated with the effects of drugs of abuse. These results will be compared with an in vivo electrophysiology on behaving animals’ approach that we initiated during my PhD. This study will consist of detailing longitudinally the dynamics of the PFC/Nac/BLA network during the formation and the retrieval of the memories of opiate withdrawal. This study will also provide more details on the specific functions of the previously studied neuronal substrates in the processing of opiate withdrawal memories

La communication entre les neurones est fondée sur leur capacité à changer leur patron de décharge pour l’encodage de différents messages. Pour plusieurs fonctions vitales, comme la respiration et la mastication, les neurones doivent pouvoir générer des patrons d’activité répétitifs, et les groupes de neurones responsables de ces décharges rythmiques sont des générateurs de patron central (GPC). En dépit de recherches soutenues, les mécanismes précis qui sous-tendent la rythmogénèse dans les GPCs ne sont pas bien définis. Le plus souvent, la potentielle contribution des astrocytes demeure grandement inexplorée, même si ces cellules sont aujourd’hui connues pour leur implication dans la modulation synaptique neuronale. Pour nos travaux, le noyau sensoriel principal du trijumeau (NVsnpr) a été pris comme modèle à cause de son rôle central dans les mouvements rythmiques de la mastication. Dans ce noyau, des travaux antérieurs ont montré que la décharge en bouffées rythmiques est déclenchée dans les neurones lorsque la concentration de calcium extracellulaire ([Ca2+]e) est artificiellement baissée. Nous fondant sur cette observation, notre première hypothèse a postulé que la baisse de la [Ca2+]e pouvait survenir de façon physiologique en lien avec des stimulations sensorielles pertinentes. Deuxièmement, parce que les astrocytes ont été impliqués dans le tamponnage et l’homéostasie d’ions extracellulaires comme le K+, nous avons postulé que ces cellules pouvaient jouer un rôle équivalent dans le contrôle de la [Ca2+]e. Nos résultats montrent que les astrocytes peuvent réguler la [Ca2+]e et ainsi contrôler la capacité des neurones à changer leur patron de décharge. Premièrement, en stimulant les afférences sensorielles au NVsnpr, nous avons montré que des baisses physiologiques de la [Ca2+]e sont observées en parallèle à l’apparition de bouffées rythmiques neuronales. Deuxièmement, nous avons démontré que les astrocytes répondent aux mêmes stimuli qui induisent l’activité rythmique neuronale, et que leur blocage avec un chélateur de Ca2+ empêche les neurones de générer un patron de décharge en bouffées rythmiques. Cette habilité est rétablie en rajoutant la S100β, une protéine astrocytaire liant le Ca2+, dans le milieu extracellulaire, alors que l’anticorps anti-S100β empêche l’activité rythmique. Ces résultats indiquent que les astrocytes régulent une propriété neuronale fondamentale : la capacité à changer de patron de décharge. Ainsi, les GPCs dépendraient des fonctions intégrées des astrocytes et des neurones. Ces découvertes pourraient avoir des implications transposables à plusieurs autres circuits neuronaux dont la fonction dépend de l’induction d’activité rythmique.
Communication between neurons rests on their capacity to change their firing pattern to encode different messages. For several vital functions, such as respiration and mastication, neurons need to generate a repetitive firing pattern, and the groups of neurons responsible for these rhythmic discharges are called central pattern generator (CPG). Despite intense research in this field, the exact mechanisms underlying rhythmogenesis in CPGs are not completely defined. In most instances, the potential contribution of astrocytes is largely unexplored, even though these cells are now well known to be involved in neuronal synaptic modulation. In our work, the trigeminal main sensory nucleus (NVsnpr) was used as a model owing to its central role in the rhythmic movement of mastication. Previous work have shown that rhythmic bursting discharge is triggered in NVsnpr neurons when extracellular calcium concentration ([Ca2+]e) is artificially decreased. Based on this observation, our first hypothesis postulated that the reduction of [Ca2+]e could also happen physiologically in relation to relevant sensory stimulation. Secondly, because astrocytes have been involved in the buffering and the homeostasis of extracellular ions like potassium, we have postulated that these cells could also play a role in the control of [Ca2+]e. The results presented in this thesis show that astrocytes can regulate [Ca2+]e and thus control the ability of neurons to change their firing pattern. First, we showed that stimulation of sensory afferent fibers to the NVsnpr induced neuronal rhythmic bursting and in parallel reduction of [Ca2+]e . Secondly, we have demonstrated that astrocytes respond to the same sensory stimuli that induce neuronal rhythmic activity, and their blockade with a Ca2+ chelator prevents generation of neuronal rhythmic bursting. This ability is restored by adding S100β, an astrocytic Ca2+-binding protein, to the extracellular space, while the application of an anti- S100β antibody prevents generation of rhythmic activity. These results indicate that astrocytes regulate a fundamental neuronal property: that is the capacity to change their firing pattern. Thus, CPG functions result from integrated neuronal and glial activities. These findings may have broad implications for many other neural networks whose functions depend on the generation of rhythmic activity.