Добірка наукової літератури з теми "Neurogenèse humaine"

Deux faits signent la nature profonde de l’être humain : (i) un cerveau d’une grande plasticité et (ii) la puissance impérieuse de la culture qui se manifeste non seulement par la diversité et l’intensité de son expression, mais aussi par la forte influence qu’elle exerce rétroactivement sur le développement de notre architecture cérébrale – qui l’a rendue possible. Cette plasticité développementale, résumée dans l’idée que « nous héritons notre cerveau ; nous acquérons notre esprit » (we inherit our brains ; we acquire our minds)(Goldschmidt 2000), relève d’un processus plus général appelé « altricialité » par les éthologues. Le terme est dérivé de l’anglais altricial, mot qui vient lui-même du latin altrix : « celle qui nourrit », « nourrice » (Gaffiot 1934). Dans son acception première, l’altricialité signifie qu’une espèce n’est pas immédiatement compétente à la naissance, contrairement aux espèces dites précoces. C’est le cas, par exemple, de la plupart des passereaux qui naissent les yeux fermés et dont la survie dépend entièrement de l’aide apportée par leur entourage. Il en va de même pour notre espèce. Dans le cas des nouveau-nés humains, toutefois, s’ajoute à l’altricialité primaire une altricialité secondaire. On désigne ainsi le fait que notre cerveau n’est pleinement compétent (sur les plans cognitif, émotionnel, sensoriel et moteur) que tardivement. La force et la durée de la croissance cérébrale post-natale caractérisent cette altricialité secondaire. Du point de vue de la force, le chimpanzé Pan troglodytes, espèce animale qui nous est phylogénétiquement la plus proche, a un coefficient de croissance cérébrale de 2,5 entre la naissance et l’âge adulte, contre 3,3 chez les humains (DeSilva et Lesnik 2008). Du point de vue de la durée, on a longtemps cru que la maturité du cerveau humain coïncidait avec la puberté, mais on sait aujourd’hui que la période de surproduction et d’élimination des épines dendritiques sur les neurones pyramidaux du cortex préfrontal court jusqu’à la trentaine (Petanjeket al. 2011). Outre des contraintes obstétriques, cette maturation prolongée est probablement due aux coûts métaboliques élevés du développement cérébral (Goyal et al. 2014), un processus de co-évolution ayant favorisé l’étalement dans le temps de la dépense énergétique (Kuzawa et al. 2014). Cette forte altricialité cérébrale est propre aux êtres humains, le contrôle génétique qui s’exerce sur l’organisation somatopique de notre cortex, sur la connectique cérébrale et sur les aires d’association étant plus faible que chez le chimpanzé commun. Par exemple, deux frères chimpanzés auront des sillons cérébraux davantage similaires que deux frères humains, parce que le cerveau des premiers est moins réceptif aux influences environnementales que celui des membres de notre espèce (Gómez-Robles et al. 2015). Cette spécificité du cerveau humain est tout aussi importante que son quotient d’encéphalisation (6,9 fois plus élevé que celui d’un autre mammifère du même poids, et 2,6 fois supérieur à celui d’un chimpanzé), le nombre élevé de ses neurones (86 milliards contre 28 milliards chez le chimpanzé), la complexité de sa connectique (environ 1014 synapses), les changements néoténiques lors de l’expression des gènes (Somel et al. 2009) et son architecture complexe. Chez le nouveau-né humain, la neurogenèse est achevée, excepté dans la zone sous-ventriculaire – connectée aux bulbes olfactifs – et la zone sous-granulaire, qui part du gyrus denté de l’hippocampe (Eriksson et al. 1998). Toutefois, si tous les neurones sont déjà présents, le cerveau néonatal représente moins de 30% de sa taille adulte. Immédiatement après la naissance, sa croissance se poursuit au même taux qu’au stade fœtal pour atteindre 50% de la taille adulte vers 1 an et 95% vers 10 ans. Cette croissance concerne essentiellement les connexions des neurones entre eux (synaptogenèse, mais aussi élagage de cette interconnectivité ou synaptose) et la myélinisation néocorticale. À chaque minute de la vie du bébé, rappelle Jean-Pierre Changeux (2002), « plus de deux millions de synapses se mettent en place ! » Au total, 50% de ces connexions se font après la naissance (Changeux 2003). Cette spécificité d’Homo sapiens a une portée anthropologique capitale. Elle expose si fortement les êtres humains aux influences de leur environnement qu’ils deviennent naturellement des êtres hyper-sociaux et hyper-culturels, ce qu’avait pressenti Malinowski (1922 : 79-80) quand il soutenait que nos « états mentaux sont façonnés d’une certaine manière » par les « institutions au sein desquelles ils se développent ». Le développement du cerveau dans la longue durée permet une « imprégnation » progressive du tissu cérébral par l’environnement physique et social (Changeux 1983), en particulier lors des phases de socialisation primaire et secondaire. L’être humain a ainsi des «dispositions épigénétiques à l’empreinte culturelle » (Changeux 2002). Les effets sociaux et les incidences évolutionnaires (Kuzawa et Bragg 2012) d’une telle aptitude sont immenses. L’entourage doit non seulement aider les nouveau-nés, mais aussi accompagner les enfants jusqu’à leur développement complet, l’immaturité du cerveau des adolescents étant à l’origine de leur caractère souvent impulsif. Cet accompagnement de l’enfant se traduit par des changements dans la structure sociale, au sein de la famille et de la société tout entière, notamment sous la forme d’institutions d’apprentissage social et culturel. Les êtres humains sont ainsi contraints de coopérer, d’abord à l’intérieur de leur groupe familial et d’appartenance, puis sous des formes plus ouvertes (voir Coopération). Née de processus évolutifs anciens d’au moins 200 000 ans (Neubaueret al. 2018), l’altricialité secondaire nous donne un avantage adaptatif : contrairement à d’autres espèces, nos comportements ne sont pas « mis sur des rails » à la naissance, ce qui les rend flexibles face à des environnements changeants, favorisant ainsi la diversité phénotypique et culturelle. Cette plasticité cérébrale peut produire le meilleur. Par exemple, 15 mois seulement d’éducation musicale avant l’âge de 7 ans peuvent renforcer les connexions entre les deux hémisphères cérébraux (Schlaug et al. 1995) et induire d’autres changements structuraux dans les régions assurant des fonctions motrices, auditives et visuo-spatiales (Hyde et al. 2009). Une formation musicale précoce prévient aussi la perte d’audition (White-Schwoch et al. 2013) et améliore la perception de la parole (Du et Zatorre 2017). Cependant, comme cela est souvent le cas en évolution, il y a un prix à payer pour cet avantage considérable qu’est l’altricialité secondaire. Il a pour contrepartie un appétit vorace en énergie de notre cerveau (Pontzer et al. 2016). Il nous rend plus vulnérables, non seulement jusqu’à l’adolescence mais tout au long de la vie où, suppose-t-on, des anomalies des reconfigurations neuronales contribuent au développement de certaines pathologies neurologiques (Greenhill et al. 2015). Enfin, un risque associé au « recyclage culturel des cartes corticales » (Dehaene et Cohen 2007) est rarement noté : si ce recyclage peut produire le meilleur, il peut aussi produire le pire, selon la nature de la matrice culturelle dans laquelle les individus sont pris (Candau 2017). Par exemple, le choix social et culturel consistant à développer des industries polluantes peut provoquer des maladies neurodégénératives et divers désordres mentaux (Underwood 2017), notamment chez les enfants (Bennett et al. 2016), phénomène qui est accentué quand il est associé à l’adversité sociale précoce (Stein et al. 2016). Toujours dans le registre économique, la mise en œuvre de politiques qui appauvrissent des populations peut affecter le développement intellectuel des enfants (Luby et al. 2013), un message clé du World Development Report 2015 étant que la pauvreté est une « taxe cognitive ». Un dernier exemple : Voigtländer et Voth (2015) ont montré que les Allemands nés dans les années 1920 et 1930 manifestent un degré d’antisémitisme deux à trois fois plus élevé que leurs compatriotes nés avant ou après cette période. Bien plus souvent que d’autres Allemands, ils se représentent les Juifs comme « une population qui a trop d’influence dans le monde » ou « qui est responsable de sa propre persécution ». Ceci est la conséquence de l’endoctrinement nazi qu’ils ont subi durant toute leur enfance, notamment à l’école, en pleine période d’altricialité secondaire. En résumé, l’altricialité secondaire est au fondement (i) de l’aptitude naturelle de notre cerveau à devenir une représentation du monde et (ii) d’une focalisation culturelle de cette représentation, sous l’influence de la diversité des matrices culturelles, cela pour le meilleur comme pour le pire. Cette hyperplasticité du cerveau pendant la période altricielle laisse la place à une plasticité plus modérée à l’âge adulte puis décroît à l’approche du grand âge, mais elle ne disparaît jamais complètement. Par conséquent, loin de voir dans les données neurobiologiques des contraintes qui auraient pour seule caractéristique de déterminer les limites de la variabilité culturelle – limitation qui est incontestable – il faut les considérer également comme la possibilité de cette variabilité.

Les AVC, à 80% d'origine ischémique, représentent la première cause de handicap acquis de l'adulte et la seconde cause de mortalité dans les pays développés. Actuellement, le seul traitement efficace est la fibrinolyse par rt-PA réservée à moins de 5% des patients. Le développement de nouvelles thérapeutiques constitue donc un enjeu crucial. Les processus inflammatoires se mettant en place après une ischémie cérébrale sont indispensables à la détersion du tissu cérébral lésé mais contribuent également à l'aggravation des lésions cérébrales et du déficit neurologique. De plus, les cytokines inflammatoires libérées au décours de l'ischémie cérébrale contribuent à favoriser ou à bloquer la neurogenèse, un processus de réparation essentiel. La première partie de ces travaux de recherche a donc porté sur la modulation de cette inflammation pour en garder la composante bénéfique et diminuer celle délétère par un médicament immunomodulateur, l'Acétate de Glatiramère ou Copaxone®, dans deux modèles murins d'ischémie cérébrale par occlusion permanente et transitoire de l'artère cérébrale moyenne (pMCAo et tMCAo). L'Acétate de Glatiramère ne diminue ni le volume de lésion, ni n'améliore le déficit neurologique malgré une augmentation de la neurogenèse dans le modèle de pMCAo et une diminution des cytokines pfo-inflammatoires microgliales dans le modèle de tMCAo. En parallèle, une étude de suivi de l'inflammation microgliale induite par la )MCAo a été menée en IRM, particulièrement intéressante pour la validation de nouvelles thérapeutiques à visée anti-nflammatoire de manière non invasive. Devant les limites de ces résultats dans nos modèles d'étude, nous avons décidé d'inclure le diabète, un facteur de risque et de sévérité de l'ischémie cérébrale qui présente à la fois une composante inflammatoire et une composante vasculaire. Il entraîne en outre une microangiopathie diabétique dont le rôle dans les lésions cérébrales ischémiques est mal connu. La seconde partie de cette thèse a donc porté sur la caractérisation de cette microangiopathie dans une modèle de souris diabétique de type 1 par injection de streptozotocine, puis sur les conséquences de cette microangiopathie dans la sévérité de l'infarctus cérébral. Nos travaux ont montré qu'au décours de l'ischémie cérébrale chez les souris diabétiques, la réponse inflammatoire était plus intense et que l'angiogenèse, processus de réparation vasculaire, était retardée. Ceci permet de cibler de nouvelles stratégies thérapeutiques suite à une ischémie cérébrale sur un terrain diabétique
Cerebral ischemia is the leading cause of acquired disability in adults and the second cause of death m developed countries. Currently, the only effective treatment is thrombolysis with rt-PA administration restricted to less than 5% of patients. The development of new therapies is therefore a crucial issue. The inflammatory process after cerebral ischemia is essential for clearance of injured brain tissue but also contributes to the worsening of brain damage and neurological deficit. In addition, inflammatory cytokines released after cerebral ischemia contribute to promote or block neurogenesis, a process essential for brain repair. The first part of this research has focused on the modulation of the inflammation to keep the beneficial component and decrease the deleterious one by the mean of an immunomodulatory drug, Glatiramer Acétate or Copaxone®. This drug was injected into two munne modeb of cerebral ischemia, which are permanent and transient Middle Cerebral Artery occlusion (pMCAo and tMCAO). Glatiramer Acetate did not diminish the infarct volume nor improve the neurological deficit despite an increase of neurogenesis in pMCAo model and reduced microglial pro-inflammatory cytokines in tMCAO. In parallel a follow-up in vivo study of microglial inflammation in stroke induced by pMCAo was conducted in MRI, particularly mteresting for the non-invasively validation of new anti-inflammatory therapeutics. As we obtained limited results in our study models, we decided to include diabetes, a strong risk factor for incidence and severity of cerebral ischemia. Diabetes is know in peripheral organs to induce an inflammatory and vascular response. It results in microangiopathy whose role in ischemic brain injury is poorly understood. The second part of this research has therefore focused on the characterization of this microangiopathy in a type I diabetic mouse model by injection of streptozotocin and the consequences of this microangiopathy in the severity of cerebral infarction. Our work has shown that after cerebral ischemia in diabetic mice, the inflammatory response was more intense and angiogenesis, the vascular repair process, was delayed. This allows targeting new therapeutic strategies following cerebral ischemia in the diabetic field

Le virus de la maladie de Borna (BDV) est un virus persistant dans le système nerveux central responsable de troubles du comportement chez l’animal et possiblement chez l’homme. En utilisant des cellules progénitrices neurales humaines, des travaux antérieurs à mon arrivée au laboratoire ont montré que BDV altère la neurogenèse humaine. Les objectifs de ma thèse étaient d’identifier les déterminants viraux responsables de cette altération et de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués. Nous avons montré que la phosphoprotéine (P) et la nucléoprotéine (N), mais pas la protéine X, induisent une inhibition spécifique de la neurogenèse humaine, la genèse des astrocytes n’étant pas altérée. Ensuite, focalisant notre étude sur P, nous avons montré qu’elle affectait particulièrement la genèse des neurones GABAergiques. La caractérisation moléculaire a ensuite révélé une diminution de l’expression de gènes impliqués dans la spécification (ApoE et Noggin) et dans la maturation (SCG10/Stathmin2 et TH) neuronale. En conclusion, nos résultats démontrent, pour la première fois, qu’une protéine virale perturbe la neurogenèse GABAergique humaine, un processus connu pour être dérégulé dans certaines maladies psychiatriques. Ils améliorent ainsi notre compréhension de la pathogenèse de ce virus persistant et de son rôle possible dans les maladies psychiatriques chez l’homme
Borna disease virus (BDV) is a persistent neurotropic virus causing neurobehavioral disorders in animals and possibly humans. Using human neural progenitor cells, it had been shown, before my arrival in the laboratory, that BDV induces an alteration in human neurogenesis. Here, we aimed at identifying the viral determinants involved in BDV-induced impairment of neurogenesis and at characterizing the underlying molecular mechanisms. We demonstrated that the phosphoprotein (P) and the nucleoprotein (N), but not the X protein, reduce neurogenesis. Focusing on the role of P, we evidenced an impairment of GABAergic neurogenesis. Then, seeking for the molecular mechanisms responsible for P-induced inhibition of neurogenesis, we showed that it induces a decrease in the expression of cellular factors involved in either neuronal specification (ApoE, Noggin) or maturation (SCG10/Stathmin, TH). Thus, in this study, we demonstrated for the first time that a viral protein is capable of inhibiting GABAergic neurogenesis, a process that is dysregulated in some psychiatric diseases. Our results improve our understanding of the pathogenesis of this persistent neurotropic virus and of its possible role in psychiatric disorders

Les pathologies dépressives se caractérisent par des symptômes hétérogènes impliquant de nombreuses régions cérébrales. L'une d'entre elles, l'hippocampe, est le siège d'un processus physiologique, appelé neurogenèse, qui, chez l'adulte, serait impliqué dans l'étiologie de la dépression et la réponse au traitement antidépresseur.L'objectif de ce travail a été d'étudier le rôle des 4 étapes du processus de neurogenèse hippocampique dans l'action des antidépresseurs dans un modèle physiopathologique de la dépression, chez la Souris adulte.

Chez les espèces gyrencéphaliques, et en particulier chez l'homme, la forte augmentation de la taille du néocortex est largement soutenue par une niche neurogénique élargie, la zone sous-ventriculaire externe (oSVZ). Cela est dû en grande partie à l'amplification d'une population de cellules souches neurales, les cellules gliales radiales basales (bRG, également appelées oRG). Les cellules bRG colonisent la zone sous-ventriculaire externe grâce à un mouvement dépendant de l'acto-myosine appelé translocation somale mitotique (MST). Le mécanisme moléculaire exact de la MST, la question de savoir si le cytosquelette des microtubules contrôle également d'autres étapes de la translocation des cellules bRG et la contribution de ces mouvements à la dissémination des cellules bRG dans le néocortex humain en développement sont toutefois inconnus. Ici, en utilisant l'imagerie en direct du tissu fœtal humain de la semaine 14-21 et des organoïdes cérébraux, nous identifions un mode de translocation en deux étapes pour les cellules bRG. En plus de la TMS, les cellules bRG subissent un mouvement dépendant des microtubules pendant l'interphase, que nous appelons translocation somale interphasique (TSI). L'IST est plus lente que la TMS et contrôlée par le complexe LINC qui recrute le moteur moléculaire dynéine et son activateur LIS1 vers l'enveloppe nucléaire pour le transport. Par conséquent, le TSI est affecté dans les organoïdes dérivés de patients LIS1. Nous montrons en outre que la TMS se produit pendant la prométaphase et qu'il s'agit donc d'un événement de translocation du fuseau mitotique. Le TSI et le TMS sont tous deux bidirectionnels, avec un mouvement basal net de 0,57 mm par mois de gestation du fœtus humain.Nous montrons que 85% de ce mouvement dépend de l'IST, qui est à la fois plus polarisé et plus processif que le MST.Enfin, nous démontrons que l'IST et le MST sont conservés dans les cellules de glioblastome liées à bRG et qu'ils interviennent par les mêmes voies moléculaires. Dans l'ensemble, notre travail identifie comment les cellules bRG colonisent le cortex fœtal humain et comment ces mécanismes peuvent être liés à des conditions pathologiques
In gyrencephalic species, and in particular in humans, the strong size increase of the neocortex is largely supported by an expanded neurogenic niche, the outer subventricular zone (oSVZ). This is largely due to the amplification of a neural stem cell population, the basal radial glial cells (bRGs, also known as oRGs). bRG cells colonize the oSVZ through an acto-myosin dependent movement called mitotic somal translocation (MST). The exact molecular mechanism of MST, whether the microtubule cytoskeleton also controls other steps of bRG cell translocation, and the contribution of these movements to bRG cell dissemination into the human developing neocortex are however unknown. Here, using live imaging of gestational week 14-21 human fetal tissue and cerebral organoids, we identify a two-step mode of translocation for bRG cells. On top MST, bRG cells undergo a microtubule-dependent movement during interphase, that we call interphasic somal translocation (IST). IST is slower than MST and controlled by the LINC complex that recruits the dynein molecular motor and its activator LIS1 to the nuclear envelope for transport. Consequently, IST is affected in LIS1 patient derived organoids. We furthermore show that MST occurs during prometaphase and is therefore a mitotic spindle translocation event. MST is controlled by the mitotic cell rounding molecular pathway, that increases the cell cortex stiffness to drive translocation. Both IST and MST are bidirectional with a net basal movement of 0,57 mm per month of human fetal gestation. We show that 85% of this movement is dependent on IST, that is both more polarized and more processive than MST. Finally, we demonstrate that IST and MST are conserved in bRG-related glioblastoma cells and occur through the same molecular pathways. Overall, our work identifies how bRG cells colonize the human fetal cortex, and how these mechanisms can be linked to pathological conditions

L'hypothalamus joue un rôle crucial dans le contrôle de l'homéostasie énergétique. Chez l'adulte, cette zone est plastique afin de s'adapter rapidement aux pressions environnementales. Ces remodelages hypothalamiques sont perturbés lors de pathologies métaboliques comme l'obésité. Nous nous sommes demandé si un régime gras provoquant des pathologies de surcharges à long terme, provoquait des modifications rapides du réseau hypothalamique chez l'individu adulte. Pour répondre à cette question, nous avons mis en place un modèle de souris présentant une réponse homéostatique rapide à un régime gras, et nous avons évalué deux types de plasticités hypothalamiques: la plasticité synaptique et la neurogenèse. Nos résultats montrent une stimulation des neurones anorexigènes dès les 3 premiers jours sous régime. Ce phénomène implique la polysialisation de la protéine d'adhésion NCAM. Nous avons également démontré que le remaniement de ces connexions synaptiques s'accompagne d'une augmentation de la prolifération cellulaire. Le blocage de cette prolifération avec l'anti-mitotique araC empêche la réponse homéostatique et accélère de manière drastique l'apparition de l'obésité. Ceci suggère que les nouvelles cellules produites sont essentielles pour le maintien de l'équilibre énergétique. Ces nouvelles cellules se différencient majoritairement en neurones quelque soit le régime, mais le régime gras va diriger la maturation des nouveaux neurones vers un phénotype anorexigène. Nos expériences montrent que suite à un déséquilibre énergétique, l'hypothalamus subit une succession de modifications plastiques conduisant à un rapide rétablissement de l'homéostasie énergétique

Depuis sa détection par Altman et Das en 1965, l’existence d’une neurogenèse adulte universelle dans le règne animal a été l’objet de controverses. Elle a été étudiée dans de nombreuses espèces animales, en particulier chez l’un des mammifères possédant un cerveau extrêmement bien développé :l’Homme. Un cerveau bien développé ne signifie cependant pas nécessairement qu’il y existe une neurogenèse accrue, au contraire. Dans notre travail, nous avons étudié la neurogenèse hippocampique adulte dans un modèle de rongeur :la souris. Un petit cerveau, sans circonvolutions, mais présentant une neurogenèse adulte conséquente. La neurogénese hippocampique adulte est un processus impliqué dans le fonctionnement de la mémoire, dont le dysfonctionnement est un symptôme de plusieurs maladies neurodégénératives dont la maladie d’Alzheimer.Le premier objectif de cette thèse est consacré à l’analyse comparative de la neurogenèse hippocampique adulte dans le cerveau de souris wild-type (WT) et de souris transgéniques modélisant une maladie neurodégénérative (Tg30) :une forme familale de démence frontotemporale (FTLD-17) faisant partie du groupe des Tauopathies, dont fait aussi partie la maladie d’Alzheimer. Cinq modèles murins ont été étudiés :des souris WT, Tg30, Tg30/tauKO, tauKO et htau/tauKO. Ces trois dernières lignées n’expriment pas de protéines tau murines, et les souris htau/tauKO expriment uniquement les 6 isoformes WT de protéines tau humaines. Dans ces différents modèles, nos analyses immunohistochimiques ont démontré la présence de nombreuses cellules souches et de précurseurs neuronaux dans la zone sous-granulaire du gyrus denté, l’une des zones neurogéniques du cerveau murin, également présente chez l’Homme. Par comparaison avec les souris WT, la neurogenèse est augmentée dans la zone sous granulaire du gyrus denté chez les souris Tg30/tauKO, alors qu’elle est diminuée chez les souris Tg30. Nous avons démontré que le volume et le nombre de neurones granulaires sont significativement plus importants dans l’hippocampe des souris htau/tauKO et tauKO, alors que le nombre de neurones immatures y est réduit. Afin d’étudier la neurogenèse chez l’Homme, nous avons réalisé des marquages immunohistochimiques sur des coupes d’hippocampes humains de sujets contrôles et atteints de maladie d’Alzheimer. Toutefois, les conditions de fixation, les délais post-mortem ainsi que la variabilité intra-individuelle ne nous ont pas permis de visualiser cette neurogenèse ni de pouvoir affirmer ou réfuter son existence chez l’Homme. Ces résultats soulignent le rôle protecteur de la réduction d’expression de tau dans les déficits de la neurogenèse hippocampique adulte dans ces modèles de tauopathies.Le second objectif de ce travail était d’approfondir la compréhension des mécanismes de propagation et de nucléation de la protéine tau pathologique. En effet, l’injection stéréotaxique de fractions enrichies en agrégats fibrillaires (PHF) extraits du cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans le gyrus denté de souris exprimant uniquement les six isoformes de la protéine tau humaine (htau/tauKO) induit la formation d’agrégats neuronaux de protéines tau et leur propagation intra- et interhémisphérique. Ces inclusions présentent de nombreuses caractéristiques similaires à celles des dégénérescences neurofibrillaires retrouvées lors de la maladie d’Alzheimer. Cependant, les inclusions formées ici correspondent vraisemblablement à des stades précoces d’agrégation, car ils ne sont pas mis en évidence par des marqueurs identifiant des modifications post-traductionnelles plus tardives des dégénérescences neurofibrillaires. Ce modèle htau/tauKO injecté avec des PHF représente un modèle plus proche de la physiopathologie humaine et qui permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la formation et la propagation des agrégats de proteines tau dans plusieurs maladies neurodégéneratives.
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)
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La neurogenèse correspond à la capacité du cerveau à former de nouveaux neurones. Ce mécanisme permet d’induire des changements structurels et fonctionnels dans le cerveau pouvant atténuer le déclin cognitif observé avec l’âge. Cette neuroplasticité persiste à l’âge adulte mais diminue au cours de la vie. Au cours de ce travail, nous avons caractérisé l’évolution des fonctions cognitives et de la neurogenèse avec l’âge chez le Microcèbe (Microcebus murinus) qui présente des changements morphologiques, comportementaux et physiologiques similaires à ceux observés chez l’Homme au cours du vieillissement. Nous avons pu montrer qu’une partie des animaux âgés présentaient une diminution de leurs capacités cognitives tandis que d’autres ont conservé des performances à un niveau équivalent à celui des individus jeunes. Ce maintien des fonctions cognitives avec l’âge pourrait être dû en partie au processus de neurogenèse. En effet, au niveau de la zone sous-ventriculaire, la balance neurone/glie serait en faveur de la neurogenèse dans la partie dorsale tandis que l’oligodendrogenèse serait favorisée dans la corne. La stimulation de la neurogenèse pourrait permettre de remplacer les neurones lésés avec l’âge ou détruits par un traumatisme. Parmi les stratégies possibles pour stimuler ce mécanisme, l’alimentation et l’activité physique apparaissent être des interventions pertinentes. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés, en particulier, à l’impact d’une supplémentation en acides gras polyinsaturés n-3 ainsi qu’à la combinaison de la restriction calorique et de l’activité physique à l’âge adulte. Ces interventions ont induit une amélioration des fonctions cognitives associée à une hausse du nombre de nouveaux neurones. Ces différentes approches constituent donc une stratégie non médicamenteuse prometteuse afin de lutter contre le déclin des fonctions cognitives au cours du vieillissement en participant à la plasticité cérébrale
Neurogenesis is the ability of the adult brain to build new neurons. This process induces structural and functional changes in the brain that can reduce cognitive decline during aging. This neuroplasticity exists throughout life but it gradually decreases with aging. In this study, we characterized the evolution of cognitive functions and neurogenesis during aging in the grey mouse lemur (Microcebus murinus) that shares morphological, behavioural and physiological changes with aged humans. We observed that some aged animals presented a specific deficit in learning and memory whereas others had cognitive performances equivalent or better than young animals. It might be due to the neurogenesis process that would preserve cognitive functions during aging. Indeed, in the subventricular zone, the balance between neurons and glial cells would be in favour of neurogenesis in the dorsal part while oligodendrogenesis would be favoured in the horn. Stimulation of neurogenesis could help replace neurons lost due to injury or aging. Among the possible strategies to stimulate neurogenesis, food and physical activity seem pertinent. During this thesis project, we studied, in particular, the impact of n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation and the combination of caloric restriction and physical activity in adulthood. These interventions induced an improvement of cognitive functions associated with an increase in the number of new neurons. These different approaches constitute a promising strategy without drugs against cognitive decline during aging by participating in brain plasticity

Nous avons identifié des inhibiteurs pharmacologiques de REST capables d’augmenter l’expression d’un ensemble de gènes cibles de REST (gènes RE1) neuronaux dans des cellules souches neurales (NSC) issues de cellules souches embryonnaires humaines (HESC). De tels composés ont pour intérêt de constituer un nouveau type d’outil pour étudier la fonction de REST dans la prolifération et la différenciation des NSC normales ou pathologiques et pourraient posséder des propriétés thérapeutiques dans les maladies ou une sur-activation de REST participe ou marque la pathologie cellulaire telles que la maladie de Huntington ou certaines tumeurs du cerveau. L’identification des inhibiteurs de REST a été réalisée grâce à la technologie puissante du criblage à haut débit (HTS). Le succès de cette méthode a reposé sur l’élaboration d’un test cellulaire fonctionnel robuste de l’activité de REST dans les NSC. Un système rapporteur de cette activité a été construit autour d’une cassette d’expression de la Luciferase Renilla placée sous le contrôle d’un promoteur constitutif fort. Plusieurs sites RE1 ont été insérés en amont de cette cassette afin de rendre l’expression de la Luciferase dépendante de l’activité de REST. Nous avons ainsi isolé le compose x5050, un benzimidazole qui entraîne, comme montre par l’étude transcriptomique, la surexpression spécifique des gènes RE1 neuronaux. x5050 ne modifie ni la transcription de REST ni la fixation de REST sur une séquence oligonucléotidique RE1 marquée. En revanche, x5050 entraîne la diminution du niveau de la protéine REST, vraisemblablement en modulant la dégradation de REST par le système ubiquitine-protéasome
Our goal was to identify pharmacological inhibitors of REST that would be able to increase the expression of a set of neuronal gene targets of REST (RE1 genes) in human neural stem cells (NSCS) derived from human embryonic stem cells (HESC). These compounds would at first provide a new type of tool to better understand REST action on proliferation and differentiation in normal or pathological NSCS and could have therapeutical properties for diseases in which an over-activation of REST is implicated in or influences cellular pathology such as huntington’s disease or some brain tumors. Identification of REST inhibitors was performed using the powerful technology of high throughput screening (HTS). Success of this method was based on the set up of a robust functional cell assay of REST activity in NSCS. A reporter system of this activity has been constructed using an expression cassette of the renilla luciferase placed under control of a strong constitutive promoter. Several RE1 sites have been inserted upstream of this cassette to make the expression of Luciferase dependent on REST activity. We have isolated x5050 compound, a benzimidazole which leads to upregulation of RE1 genes as shown by transcriptomic studies. x5050 modified neither rest transcription nor rest fixation on a labeled nucleotidic RE1 sequence. On the contrary, x5050 treatment induced the decrease in rest protein level, probably by modulating REST degradation by the ubiquitin-proteasome system

Die Neubildung von Neuronen persistiert lebenslang in der Subgranularzellschicht des Hippocampus und der Subventrikularzone des Großhirns und wird als adulte Neuroge-nese bezeichnet. Es wird vermutet, dass diese beim erwachsenen Menschen einen rele-vanten Einfluss auf degenerative Veränderungen, verschiedene neurologische Krank-heitsbilder und auf die (Dys-)Funktion des Gedächtnisses hat. Im Tiermodell wurde eine Verringerung der Neurogenese nach chronischer Morphingabe nachgewiesen. Vorarbeiten zeigten einen Zusammenhang zwischen chronischem Heroinmissbrauch und reaktiver Astrogliose, Mikrogliose und einer vermehrten Expression des polysialylated neural cell adhesion molecule im humanen Hippocampus. Daraus leitet sich die Hypothese ab, dass chronischer Heroinmissbrauch, als Modell für eine Abhängigkeitserkrankung, einen Einfluss auf die adulte humane Neurogenese hat. Es wurden in Formalin fixierte Gewebeproben aus dem Hippocampus von Verstorbenen mit einer letalen Heroinintoxikation und mit bekanntem Heroinmissbrauch (n = 20) un-tersucht und mit einer nach Alter und Geschlecht angepassten Kontrollgruppe (n = 28) verglichen. Hierbei wurden spezifische Neurogenesemarker mittels immunhistochemi-scher Methoden angewendet und ausgewertet. Es bestand eine generell sehr geringe zelluläre Proliferationsrate und eine signifikante Reduktion Musashi-1 positiver neuro-naler Vorläuferzellen bei gleichzeitig unveränderter Anzahl Nestin positiver reifender und Calretinin positiver migrierender postmitotischer Neurone. Zudem wurde ein ver-ändertes Calretinin-Expressionsmuster als Hinweis auf eventuelle funktionelle neuronale Defizite bei Drogenabhängigen festgestellt. Der potentielle Einfluss von chronischem Heroinmissbrauch auf die adulte humane Neurogenese wird erstmals gezeigt. Die Ergebnisse weisen auf eine negative Beeinflus-sung im Stadium neuronaler Vorläuferzellen und der Zellfunktion migrierender Neurone in der Fallgruppe im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe hin. Diese Hemmung der Neurogenese könnte eine Erklärungsmöglichkeit für kognitive Defizite und Funktionsstörungen des Gedächtnisses infolge chronischen Drogenkonsums bieten und zugleich eine Bedeutung bei der Entstehung von Abhängigkeitserkrankungen haben. Insofern könnte sich hier ein Ansatzpunkt für zukünftige Therapiestrategien derartiger Erkrankungen oder ihrer Folgen bieten.