Добірка наукової літератури з теми "Molécules – Informatique"

Les avancées techniques en spectrométrie de masse à haute résolution (SMHR), concomitantes au développement d’outils bio-informatiques, permettent aujourd’hui la détection simultanée de plusieurs dizaines de milliers de signaux chimiques dans des matrices biologiques, correspondant à des molécules d’origine exogène (dont les xénobiotiques) et à des molécules endogènes. Ces nouvelles approches reposant sur la SMHR, dites « non ciblées » car sans a priori, représentent une opportunité unique pour caractériser à grande échelle l’exposition de populations humaines aux composés chimiques (ce que l’on appelle exposome chimique interne), et ainsi mieux appréhender leur rôle dans la survenue de maladies chroniques.

La pharmacocinétique et la toxicologie cutanées sont importantes en cosmétologie, car les effets nocifs de la lumière ultraviolette nécessitent une photoprotection externe, comme les crèmes solaires contenant des filtres solaires. Cependant, certains de ces composés présentent une toxicité pouvant nuire à la peau. Ainsi, les produits à base de plantes naturelles sont de plus en plus étudiés pour leur faible toxicité. Cette étude a utilisé des outils bio-informatiques pour évaluer la toxicité de six molécules, dont trois issues de l'Aloe vera et trois de la pastèque. Toutes les molécules à l'exception du lycopène ont un bon profil toxicologique. Les approches computationnelles sont présentées comme des outils rapides et peu coûteux pour effectuer des prédictions et servir de base aux futures études expérimentales. Les mots-clés: In silico, profil toxicologique, SwissADME, pkCSM, ADMETlab2.0

Dans le contexte de la drépanocytose, une maladie génétique affectant les globules rouges, la recherche de traitements alternatifs est cruciale. L'objectif de cette étude est d'utiliser des simulations informatiques pour prédire l'efficacité de certains composés de Lippia multiflora dans la lutte contre cette hémoglobinopathie. La méthodologie utilisée repose sur des techniques de modélisation moléculaire et de simulation in silico. Dix molécules de la plante ont été sélectionnées et leurs structures tridimensionnelles construites. Ensuite, des simulations de docking moléculaire ont été effectuées pour évaluer l'affinité de liaison entre ces métabolites secondaires et l’hémoglobine S. Les résultats révèlent que quatre composés chimiques de Lippia multiflora (cycloeucalenol, luteolin, verbascoside et zitosterin) présentent une affinité prometteuse avec la protéine cible, suggérant un potentiel anti-drépanocytaire de la plante. Cependant, des études expérimentales ultérieures sont nécessaires pour valider ces prédictions (efficacité potentielle) afin de confirmer l’efficacité réelle de cette plante médicinale. Cette approche in silico ouvre ainsi la voie à une présélection plus rapide et économique de plantes médicinales prometteuses pour le développement futur de traitements contre la drépanocytose. Mots clés: Modélisation moléculaire, medecine alternative, Lippia multiflora, drépanocytose, République démocratique du Congo

RESUMOObjetivo: descrever propriedades e aplicações potenciais da quitosana, óxido de zinco e óleo essencial de pimenta rosa. Método: estudo descritivo, tipo informativo, mediante o levantamento do universo da produção científica. Resultados: a quitosana é um polímero que possui características tais como biodegrabilidade, biocompatibilidade, atoxicidade, baixo custo, produto natural e existe em grande quantidade na natureza. É suscetível de ser manipulada nos formatos de lâminas, filmes, fibras e géis. É uma molécula extremamente funcional exercendo ação mucoadesiva, anticoagulante, imunoestimulante, cicatrizante, antitumoral, hemostática, hipolipêmica, antimicrobiana, dentre outras. O óxido de zinco é um antimicrobiano com extraordinária eficácia bactericida e fungicida. Estudos têm investigado o óleo essencial da pimenta rosa e identificado que ele possui atividade diurética, adstringente, antidiarreica, anti-inflamatória, cicatrizante, bactericida, antiviral, analgésica, sedativa, expectorante, antipirética, vermífuga e antisséptica. Conclusão: a quitosana, o óxido de zinco e o óleo essencial de pimenta rosa apresentam, individualmente ou em conjunto, potencialidades para aplicações em áreas tais como embalagens ativas, tratamento de água, curativos e outras, em consequência da competência para minimizar ou erradicar a proliferação de micro-organismos patógenos. Descritores: Anacardiaceae; Hidrogel; Óxido de Zinco; Polímeros; Produtos Biológicos; Quitosana.ABSTRACT Objective: to describe properties and potential applications of chitosan, zinc oxide and pink pepper essential oil. Method: a descriptive study, of informative type, by surveying the universe of scientific production. Results: chitosan is a polymer that has characteristics such as biodegradability, biocompatibility, toxicity, low cost, natural product and exists in great quantity in nature. It is susceptible of being manipulated in the formats of slides, films, fibers and gels. It is an extremely functional molecule exerting mucoadhesive, anticoagulant, immunostimulating, healing, antitumor, hemostatic, hypolipemic, antimicrobial actions, among others. Zinc oxide is an antimicrobial with extraordinary bactericidal and fungicidal efficacy. Studies have investigated the pink pepper essential oil and identified that it possesses diuretic, astringent, antidiarrheal, anti-inflammatory, healing, bactericidal, antiviral, analgesic, sedative, expectorant, antipyretic, vermifuge and antiseptic activity. Conclusion: chitosan, zinc oxide and pink pepper essential oil have, individually or in combination, potential for applications in areas such as active packaging, water treatment, dressings and others, as a result of the competence to minimize or eradicate proliferation of pathogenic microorganisms. Anacardiaceae; Hydrogel; Zinc Oxid; Polymers; Biological Products; Chitosan.RESUMENObjetivo: describir las propiedades y aplicaciones potenciales de la quitosana, óxido de zinc y aceite esencial de pimienta rosa. Método: estudio descriptivo, tipo informativo, mediante el levantamiento del universo de la producción científica. Resultados: la quitosana es un polímero que tiene características, tales como: biodegradabilidad, biocompatibilidad, atoxicidad, bajo costo, producto natural y existe en gran cantidad en la naturaleza. Es susceptible de ser manipulada en los formatos de láminas, películas, fibras y geles. Es una molécula extremadamente funcional, ejerciendo acción mucosidad, anticoagulante, inmunoestimulante, cicatrizante, antitumoral, hemostática, hipolipémica, antimicrobiana, entre otras. El óxido de zinc es un antimicrobiano con extraordinaria eficacia bactericida y fungicida. Los estudios han investigado el aceite esencial de la pimienta rosa e identificado que el posee actividad diurética, astringente, antidiarreica, anti-inflamatoria, cicatrizante, bactericida, antiviral, analgésica, sedante, expectorante, antipirética, vermífuga y antiséptica. Conclusión: la quitosana, el óxido de zinc y el aceite esencial de pimienta rosa presentan, individualmente o en conjunto, potencialidades para aplicaciones en áreas tales como envases activos, tratamiento de agua, curativos y otras, como consecuencia de la competencia para minimizar o erradicar la proliferación de micro-organismos patógenos. Descriptores: Anacardiaceae; Hidrogel; Óxido de Zinc; Polímeros; Productos Biológicos; Quitosano.

Ce travail se situe au coeur d'un domaine récent : les calculs (bio)moléculaires qui se place à la rencontre de la biologie et de l'informatique. La recherche dans ce domaine porte sur des modèles de calcul ayant une inspiration biologique. Les systèmes de Head, fondés sur l'opération de la recombinaison, ainsi que leurs extensions représentent des modèles de calcul parmi les plus importants du domaine. Nous nous sommes concentrés sur l'étude de différentes extensions des systèmes de Head en présentant souvent des résultats d'universalité optimaux par rapport aux paramètres principaux de ces systèmes ce qui a permis d'établir plusieurs frontières entre la décidabilité et l'indécidabilité pour ces extensions. De plus, nous avons trouvé certains traits communs de ces systèmes et nous avons conçu une méthode générique permettant de démontrer facilement des équivalences avec des modèles de calcul classiques. Nous avons aussi considéré les systèmes à membranes qui sont inspirés par la structure et le fonctionnement de la cellule vivante. Nous nous sommes particulièrement intéressés à la combinaison de ces modèles et les systèmes de Head : les systèmes à membranes avec recombinaison et nous avons résolu une série des problèmes ouverts pour ces systèmes. Ce travail manipule des notions fondamentales de la théorie de la calculabilité et du calcul moléculaire et donne des solutions à certains problèmes importants de ce dernier domaine en posant dans le même temps plusieurs questions intéressantes
This work is situated in the heart of a recent domain: (bio)molecular computing, which is a domain where biology and computer science meet. This domain investigates models of computing having biological inspiration. Head splicing systems, based on the splicing operation, as well as their extensions are one of the most important models of computing in this domain. We concentrated on the study of different extensions of Head systems by showing often optimal universality results with respect to main parameters of these systems what permitted us to establish several frontiers between decidability and undecidability for these extensions. Moreover, we found several common features of these systems and we designed a generic method that permits to prove easily equivalences with classical models of computing. We also considered membrane systems that are inspired by the structure and the functioning of a living cell. We were particularly interested in the combination of these models and Head systems: splicing membrane systems and we solved a number of open problems for these systems. This work manipulates fundamental notions of the theory of computing and of the molecular computing. It gives solutions to certain important open problems of the last domain and it poses at the same time several interesting questions

Cette thèse de chemoinformatique et bioinformatique structurale s’inscrit dans l’optimisation du processus d’identification de molécules à visée thérapeutique. Elle cible les trois composantes du criblage virtuel de composés chimiques : la préparation d’une version informatique de la chimiothèque ; l’identification de nouveaux composés par similarité avec des ligands actifs (LBVS) ; et l’identification de nouveaux composés actifs à partir de la structure 3D de la cible (SBVS). Ces travaux ont consisté à : créer un programme (MED-3DMC) de génération d’ensembles de conformères 3D de petites molécules; créer un programme LBVS (MED-SuMoLig) qui permet, à partir d’un ligand actif, de cribler une chimiothèque de plusieurs milliers de composés sur la base de leur profil pharmaco-topologique; et enfin appliquer des protocoles de criblage virtuel SBVS hiérarchique afin d’identifier des inhibiteurs d’interaction protéine-membrane avec le facteur Va de la coagulation comme preuve du concept
This thesis in structural bioinformatics and chemoinformatics concentrates on the optimization of the therapeutics compounds identification process. It relies on the three main components of the chemical compounds virtual screening: preparation of a computational version of the chemical library to be screened; identification of novel active compounds using chemical similarity with respect to known active molecules (LBVS); and identification of novel active compounds using the 3D structure of the target binding site (SBVS). This work implied: to develop a computer program (MED-3DMC) that generates conformation ensembles of small molecules ; then to create a LBVS program (MED-SuMoLig) that can screen thousands of chemical compounds using their pharmaco-topological profile; and finally to use a hierarchical SBVS procedure to identify novel inhibitors for protein-membrane interaction using the coagulation factor Va as a proof of concept

Nous avons élaboré des nanodomaines moléculaires fonctionnalisés et étudié leurs propriétés en fonction de leur taille et de leur environnement chimique. Deux voies basées sur l'auto-assemblage de monocouches de SAMs, ont été suivies pour construire ces nanodomaines: soit par auto échange aux joints de grain d'une SAM d'alkylthiol, soit par une réplication d'un gabarit inorganique nanostructuré constitué de surfaces d'or (111) reconstruites. Les molécules électroactives sont des alkylthiols fonctionnalisées soit par le groupement « semi-conducteur » terthiophène (3T) soit par la fonction juglone électroactive (Jug). Les propriétés électroniques des domaines de 3TCnSH ont été étudiées par STM. Les propriétés électrochimiques et spectroscopiques infra-rouges dans domaines de juglonethiol (JugS(CH₂)₄SH) ont été analysées grâce à la modélisation et ont été corrélés à la taille des domaines. Ce dernier système nano2D à montré une biodétection d'ODN améliorée et a pu être répliqué en réseau 3D
We have developed molecular functionalized nanodomains and studied their properties which depend on their sizes and chemical environment. Two ways based on the self-assembly of monolayers SAMs have been followed to build these nanodomains: by self-exchange at grain boundaries of the alkylthiol SAM and by replication of a nanostructured inorganic template growing by self organization on Au(lll). The electroactive molecules are functionalized alkyl thiols by the "semiconductor" group tertiophene (3T) or by the electroactive juglone (Jug) function. The electronic properties of 3TCnSH domains were studied by STM. The electrochemical properties and infrared spectroscopic of the juglonethiol domain (JugS(CH₂)₄SH) were analyzed through modeling, and correlated with the size of domains. The later System nano2D showed an enhanced biodetection for ODN hybridation and could be replicated in 3D network

Le calcul est un moyen de plus en plus utilise par le chimiste pour la determination des structures moleculaires et la connaissance de leurs caracteristiques energetiques. Afin de contribuer au progres realise dans ce domaine, nous avons effectue un travail de developpement et de creation de programmes informatiques en mecanique moleculaire et en mecanique quantique. En mecanique moleculaire le programme informatique blemo a ete transforme profondement: l'entree des molecules a ete extremement simplifiee, le temps de calcul a ete reduit, et l'introduction de nouveaux parametres a ete facilitee. Ce programme a ete applique, avec la parametrisation mm2 d'allinger, a quatre familles de molecules. Ceci a permis de: montrer que l'adamantane est la molecule la plus stable des tricycles a dix carbones; etendre la parametrisation a l'atome de fer et de modeliser les interactions fer-oxygene dans les complexes metalliques; choisir les substituants en position 5 et 7 permettant d'avoir le meilleur piege a radical dans l'etude faite sur la serie des 5-(endo)alkylsulfonyl-2-norbornenyles. La mecanique quantique a ete utiisee comme support pour une etude approfondie de la localisation de l'energie. Nous avons etudie en detail le programme informatique mndo et nous l'avons utilise pour le pargage de l'energie totale d'une molecule, en energies internes aux atomes et en energies interatomiques. Le partage ainsi realise vise a remplacer a long terme les energies de formation des liaisons, utilisees comme increments en mecanique moleculaire, et qui n'ont pas de signification physique. Les resultats obtenus sont encourageants bien que certaines integrales aient provisoirement ete partagees grossierement. Nous avons montre que les energies internes varient enormement d'une molecule a une autre pour le meme type d'atome; par contre cette energie augmentee de la moitie de toutes ses energies d'interaction avec le reste de la molecule demeure relativement constante

Cette thèse s'intéresse à l'application des méthodes à noyaux sur graphes pour la prédiction de propriétés moléculaires. Dans ce manuscrit, nous présentons un état de l'art des méthodes à noyaux sur graphes définies dans le cadre de la chémoinformatique et plus particulièrement les noyaux sur graphes basés sur les sacs de motifs. Dans ce cadre, nous proposons un nouveau noyau sur graphes basé sur un ensemble explicite de sous-arbres, appelés treelets, permettant d'encoder une grande partie de l'information structurelle acyclique des graphes moléculaires. Nous proposons également de combiner ce noyau avec des méthodes d'apprentissage à noyaux multiples afin d'extraire un ensemble de motifs pertinents. Cette contribution est ensuite étendue en incluant l'information cyclique encodée par deux représentations moléculaires définies par le graphe de cycles pertinents et l'hypergraphe de cycles pertinents. Le graphe des cycles pertinents permet d'encoder le système cyclique d'une molécule. L'hypergraphe de cycles pertinents correspond à une nouvelle représentation moléculaire permettant d'encoder à la fois le système cyclique d'une molécule ainsi que les relations d'adjacence entre les cycles et les parties acycliques. Nous proposons également deux noyaux sur graphes utilisant ces représentations. Enfin, la dernière partie vise à définir des noyaux sur graphes pour la chémoinformatique basés sur la distance d'édition. Un premier noyau est basé sur un opérateur de régularisation utilisant la distance d'édition entre graphes moléculaires. Le second noyau introduit la comparaison de treelets dissimilaires basée sur un algorithme de calcul de la distance d'édition entre treelets.

Cette thèse s'intéresse à l'application des méthodes à noyaux sur graphes pour la prédiction de propriétés moléculaires. Dans ce manuscrit, nous présentons un état de l'art des méthodes à noyaux sur graphes définies dans le cadre de la chémoinformatique et plus particulièrement les noyaux sur graphes basés sur les sacs de motifs. Dans ce cadre, nous proposons un nouveau noyau sur graphes basé sur un ensemble explicite de sous-arbres, appelés treelets, permettant d'encoder une grande partie de l'information structurelle acyclique des graphes moléculaires. Nous proposons également de combiner ce noyau avec des méthodes d'apprentissage à noyaux multiples afin d'extraire un ensemble de motifs pertinents. Cette contribution est ensuite étendue en incluant l'information cyclique encodée par deux représentations moléculaires définies par le graphe de cycles pertinents et l'hypergraphe de cycles pertinents. Le graphe des cycles pertinents permet d'encoder le système cyclique d'une molécule. L'hypergraphe de cycles pertinents correspond à une nouvelle représentation moléculaire permettant d'encoder à la fois le système cyclique d'une molécule ainsi que les relations d'adjacence entre les cycles et les parties acycliques. Nous proposons également deux noyaux sur graphes utilisant ces représentations. Enfin, la dernière partie vise à définir des noyaux sur graphes pour la chémoinformatique basés sur la distance d'édition. Un premier noyau est basé sur un opérateur de régularisation utilisant la distance d'édition entre graphes moléculaires. Le second noyau introduit la comparaison de treelets dissimilaires basée sur un algorithme de calcul de la distance d'édition entre treelets
This work deals with the application of graph kernel methods to the prediction of molecular properties. In this document, we first present a state of the art of graph kernels used in chemoinformatics and particurlarly those which are based on bags of patterns. Within this framework, we introduce the treelet kernel based on a set of trees which allows to encode most of the structural information encoded in molecular graphs. We also propose a combination of this kernel with multiple kernel learning methods in order to extract a subset of relevant patterns. This kernel is then extended by including cyclic information using two molecular representations defined by the relevant cycle graph and the relevant cycle hypergraph. Relevant cycle graph allows to encode the cyclic system of a molecule

Malgré l’intérêt actuellement porté à la résonance quadrupolaire nucléaire (RQN), et plus particulièrement à la RQN de l’azote 14 (par exemple, pour la détection et la caractérisation des explosifs), il n’existe aucun instrument commercial directement utilisable pour réaliser des expériences de RQN. Cette thèse est consacrée à la mise au point d’un spectromètre, raisonnablement transportable, entièrement réalisé au laboratoire, qui comprend : le système d’émission-réception, la synthèse de fréquence, l’acquisition des données, les sondes et un logiciel dédié, pour gérer l’instrument et pour le traitement des données. Le logiciel de gestion de l’instrument et des expériences constitue l’apport essentiel de cette thèse. En outre, une nouvelle méthode, fondée sur un traitement particulier du signal, est proposée en vue de l’amélioration de la sensibilité de l’expérience
In spite of a renewed interest in NQR (NQR), especially of nitrogen-14 (for instance, for the detection and characterization of explosives), a full NQR instrument, ready to use in the laboratory, is not commercially available. This thesis is devoted to the design of an entirely homemade spectrometer, reasonably transportable, including the transmit-receive system, frequency generation, data acquisition, probes and a specialized software for driving the instrument and for data processing. The essential contribution of this thesis is the software for managing the whole instrument and controlling various experiences. Moreover, a new method is proposed for improving NQR sensitivity. It is based on a particular processing of the NQR signal

L'identification de molécules bio-actives est un problème majeur pour la recherche thérapeutique et la recherche en biologie. La découverte de ces molécules repose largement sur le criblage de très grandes collections de molécules mais qui restent petites devant la taille de l'espace chimique. Dans ce contexte, les scientifiques sont demandeurs d'outils d'analyse automatique de chimiothèques et de molécules. L'objectif de cette thèse est de fournir un outil de comparaison des molécules et plus généralement d'objets structurés. Nous proposons dans ce travail un algorithme générique qui identifie plusieurs sous-structures communes à entre deux objets, représentés par des graphes ou des formules logiques et évalue un degré d'inclusion entre ces objets. Ce degré d'inclusion correspond à un test de subsomption à valeur réelle entre formules logiques qui pourrait compléter le test de theta-subsomption classique dans les algorithmes d'apprentissage relationnel. Dans le domaine de la chimie, une mesure de similarité moléculaire a été définie à partir de deux degrés d'inclusion pour classer des molécules. L'algorithme se révèle être plus performant que les mesures de similarité et fonctions noyau auxquelles il a été comparé. Il pourra être envisagé de l'utiliser dans des problèmes de prédiction de bio-activité
The identification of bioactive molecules is a major problem in biology and medicinal chemistry. The discovery of such molecules is mainly based on the screening of large chemical libraries, that are small regarding the size of the chemical space. In this context, scientists need automatic tools to analyze and design rational chemical libraries. The subject of this thesis is to provide a tool that is able to compare molecules or, more generally, structured objects. We propose a generic algorithm which identifies several common substructures between two structured objects (such as graphs or logical formulae), and evaluates an inclusion index between theses objects. This inclusion index corresponds to a real value subsumption test, and should complete the theta subsumption test which is classically used in relational learning algorithms. In the field of chemistry, a molecular similarity measure, defined with two inclusion indexes, allows to classify compounds with respect to their structures. The algorithm is more efficient than the molecular similarity measures or the kernel functions it was compared to. The algorithm may be used to predict the bioactivity of chemical compounds

L'identification de molécules bio-actives est un problème majeur pour la recherche thérapeutique et la recherche en biologie. La découverte de ces molécules repose largement sur le criblage de très grandes collections de molécules mais qui restent petites devant la taille de l'espace chimique. Dans ce contexte, les scientifiques sont demandeurs d'outils d'analyse automatique de chimiothèques et de molécules.
L'objectif de cette thèse est de fournir un outil de comparaison des molécules et plus généralement d'objets structurés. Nous proposons dans ce travail un algorithme générique qui identifie plusieurs sous-structures communes à entre deux objets, représentés par des graphes ou des formules logiques et évalue un degré d'inclusion entre ces objets.

Ce degré d'inclusion correspond à un test de subsomption à valeur réelle entre formules logiques qui pourrait compléter le test de theta-subsomption classique dans les algorithmes d'apprentissage relationnel. Dans le domaine de la chimie, une mesure de similarité moléculaire a été définie à partir de deux degrés d'inclusion pour classer des molécules. L'algorithme se révèle être plus performant que les mesures de similarité et fonctions noyau auxquelles il a été comparé. Il pourra être envisagé de l'utiliser dans des problèmes de prédiction de bio-activité.

Mes recherches ont eu pour objectif de concilier deux aspects complémentaires de la bioinformatique structurale : la modélisation de la structure 3D des protéines et la modélisation des petites molécules modulatrices des premières. La connaissance de la structure tridimensionnelle des protéines est un élément déterminant pour la compréhension fine de leur mécanisme d'action et indispensable pour le développement d'approches thérapeutiques rationnelles. Ainsi, l'identification et l'analyse structurale des sites de fixation de leurs ligands (protéine ou petite molécule) permettent d'envisager la modulation de leur fonction biologique. Les interactions protéine-protéine ou protéine-ligand peuvent être prédites, par exemple, par des programmes d'amarrage (ou ‘docking').
La modélisation par homologie permet d'obtenir un modèle tridimensionnel d'une protéine lorsque sa structure n'a pas été déterminée expérimentalement. Ma contribution dans ce domaine fut la réalisation du serveur @TOME avec le soutien de la GENOPOLE Languedoc-Roussillon (accessible à l'adresse http://bioserver.cbs.cnrs.fr). Ce serveur était le premier de ce type à avoir été développé en France. Le serveur @TOME rassemble et traite d'une manière automatique toutes les étapes nécessaires à la construction d'un modèle 3D d'une protéine. Cela inclut la reconnaissance du repliement, la construction des modèles protéiques et leur évaluation. Les résultats du CASP5 en 2005 (session internationale d'évaluation des méthodes de prédiction de la structure des protéines ; http://predictioncenter.llnl.gov/) ont montré que notre serveur utilisé en mode automatique propose des modèles très proches de la structure expérimentale lorsque l'identité de séquence avec la structure support est supérieure à 30%. Le serveur a été classé 26ième sur 187 groupes inscrits.
Dans un second temps, mes recherches m'ont permis de réaliser une base de données de complexes protéiques co-cristallisés, base fondatrice du projet DOCKGROUND. Ce projet de grande envergure, soutenu par le NIH depuis 2005, vise à établir un système intégré et dynamique de bases de données dédié à l'étude et à la prédiction des interactions entre protéines et permettre ainsi d'améliorer nos connaissances des interactions et de développer des outils de prédiction plus fiables. Ce travail a été effectué au sein de l'équipe du Pr. Ilya Vakser à l'Université de Stony Brook, NY, USA. Dans la réalisation de cette première base de données, un ensemble de programmes collectent, classent et annotent les complexes protéiques qui ont été co-cristallisés (données sur la séquence, la fonction, le repliement 3D, les particularités telles qu'une fixation à de l'ADN, ...). Ensuite, j'ai mis en œuvre une sélection dynamique des représentants des complexes contenus dans cette base. Les représentants sont essentiels pour éviter une surreprésentation de certaines familles de protéines. Cette base de donnée est accessible par Internet et est régulièrement mise à jour (http://dockground.bioinformatics.ku.edu). Le projet DOCKGROUND va être poursuivi par la réalisation de 3 autres bases de données qui s'ancreront sur la présente appelée ‘Bound-Bound'.
L'objectif principal de mes travaux est d'identifier de nouveaux composés bio-actifs afin de comprendre le fonctionnement de leur cible dans un contexte biologique. Les méthodes que j'utilise se basent sur la chémoinformatique, le criblage virtuel et le de novo ‘drug design'. Dans le cadre de ce dernier, j'ai mis au point un programme propriétaire LEA3D (‘Ligand by Evolutionary Algorithm' 3D). Le programme génère des petites molécules à partir de la combinaison de fragments moléculaires issus de drogues et de molécules ‘bio' (substrats ou produits de réactions enzymatiques). Le criblage virtuel basé sur la structure protéique et le de novo ‘drug design' par LEA3D, ont été appliqués avec succès à la thymidine monophosphate kinase (TMPK) de Mycobacterium tuberculosis dans le cadre d'une collaboration avec une équipe de chimistes et de biologistes de l'Institut Pasteur. De nouvelles familles d'inhibiteurs ont été identifiées dont un inhibiteur synthétique trois fois plus affin que le substrat naturel. Plusieurs publications et une demande de brevet couvrent les résultats de ces recherches. Dans la continuité de ces travaux, je m'intéresse maintenant, plus particulièrement, à développer des stratégies de criblages de fragments (molécules de petit poids moléculaire). Il a été montré que de petites chimiothèques contenant des petites molécules polaires sont plus efficaces pour identifier des touches. Ce travail doit être réalisé conjointement avec des criblages structuraux expérimentaux comme la RMN ou la diffraction des rayons X. Ces derniers se posent comme une alternative aux tests in vitro avec pour avantage de donner une information détaillée, au niveau atomique, des interactions entre le ligand et sa cible. S'ensuit une étape d'optimisation/maturation des touches en ligands plus élaborés et plus affins par l'utilisation d'outils de chémoinformatique.

Pour progresser, la recherche en biologie animale s’appuie sur des données obtenues à partir de prélèvements faits sur des êtres vivants et sur différents modèles complémentaires. Ces modèles miment tout ou partie de l’être vivant étudié et reposent sur la modèlisation informatique (approche in silico), sur l’analyse de molécules en « tubes » et la culture de cellules ou de tissus (in vitro) et sur le recours aux animaux (in vivo). Les modèles in silico et in vitro sont très utilisés mais ne permettent pas, à l’heure actuelle, de reproduire la complexité d’un organisme vivant. L’utilisation des animaux en sciences reste d’actualité, et est menée dans un cadre juridique et éthique qui protège les animaux et exige le respect de leur bien-être. Dans les pages qui suivent, sont présentés le cadre européen actuellement en vigueur et les justifications de l’utilisation des animaux à des fins scientifiques au niveau international et au sein de l’établissement utilisateur d’animaux qu’est l’Université de Limoges.