Добірка наукової літератури з теми "Modulation de l'expression oncogénique"

Re´sume´Parmi les ge`nes dont les produits jouent un rle critique dans la re´gulation de la re´ponse immune, on trouve les familles de ge`nes de l'antige`ne leucocyte humain (ALH) et de la cytokine. Les ge`nes ALH sont les plus polymorphes du ge´nome humain, et ce polymorphisme entraine des diffe´rences fonctionnelles des mole´cules ALH exprime´es, qui se traduit par des diffe´rences individuelles dans la manie`re dont des peptides antige´niques se pre´sentent aux cellules T. De plus, un nombre conside´rable de polymorphismes des ge`nes associe´s a la cytokine ont e´te´ identifie´s, la plupart d'entre eux se produisent au niveau du promoteur de ces ge`nes, ce que dans de nombreux cas se traduit par l'expression diffe´rentielle in vitro de leurs respectifs produits ge´ne´tiques pro- ou anti-inflammatoire. Des polymorphismes ALH particuliers aboutirent a` des associations bien de´finies avec un grand nombre de maladies immunologiquement medie´es, parmi lesquelles quelques-unes avec des facteurs de risque die´te´tique. Par exemple, des individus de ge´notype HLA-DQA1*0501, DQB1*0201 ont un risque deux cent fois plus grand de de´velopper une intole´rance au gluten alimentaire (maladie ce´liaque), et des facteurs additionnels en relation avec l'ALH peuvent influencer le de´veloppement d'un lymphome maligne dans une maladie ce´liaque existante. De mme, des alle`les HLA-DRB1 qui partage une se´quence motive commune constituent le premier facteur de risque ge´ne´tique de l'arthrite rhumatode. L'influence de polymorphismes associe´s a une expression de cytokine diffe´rentiel sur la susceptibilite´ aux maladies pre´sent dans ce moment un grand inte´rt. La plupart de l'attention a e´tait centre´ les associations avec la susceptibilite´ de maladies medie´es immunologiquement be´nignes, parmi eux un grand nombre de maladies de l'intestin. Toutefois, un travail re´cent dans notre laboratoire indique que les polymorphismes de la cytokine peuvent influencer la susceptibilite´ a` certains cancers (ainsi que son pronostic), entre eux le me´lanome de peau maligne et des tumeurs solides qui peuvent tre affecte´s par l'alimentation, comme le cancer de prostate (collaboration avec le CRC/BPG e´tude familial du cancer de prostate Royaume-Uni). De plus, des travails pre´liminaires sugge`rent que la modulation par l'alimentation des niveaux d'expression de certaines cytokines dans des sujets humains peut tre de´pendent du ge´notype.

<p>‘Folktale’ is an expression of two words meaning ‘folk’ and ‘tale,’ referring to stories (tales) told by a people for their people (folks). The implication is that folktales are deeply rooted in the customs and traditions of the tellers and the hearers, hence highlighting a cultural constraint to translators. Besides the cultural constraint, they are often told with a different motive, necessitating the translator to ‘download’ their connotative meaning. They have a link with peacebuilding in that they are said to conjure up memories of ‘heartwarming storytelling events’ which result in the ‘loving embrace of their communities.’ This study, therefore, sets out to (a) identify, analyze and explain the concepts and expressions related to peacebuilding in Mokpe folktales as well as their English translations and (b) explain whether the concept of peacebuilding can effectively be replicated in English by the translator through the use of some translation procedures. The study adopts a descriptive and an analytical research design. Data was collected through the explicatory method: a careful, close and focused method involving the examination of a single major text to understand one or more aspects of it. Data was analyzed through the skopos methodology, a four-dimensional approach proposed by Nord (1991) for textual analysis. Findings reveal that six (6) translation techniques (modulation, substitution, borrowing, omission, explicitation and literary translation) can be used in varying degrees to render peacebuilding discourse in selected Mokpe folktales into English. From the above techniques, domestication (80 %) appears to be the most widely used translation strategy rather than foreignization (20 %), as most of the folktales have experienced the process of ‘purification’ and ‘remodeling’ in the target language. Findings also reveal the recurrence of three translation theories in the translation of selected excerpts in the folktales. They include the sociolinguistic (20 %), linguistic (30%) and skopos (50 %) theories respectively. </p><p>Le terme « conte populaire » est l'expression de deux mots signifiant « folk » et « tale », et fait référence à des histoires (contes) racontées par un peuple pour son peuple (folks). Cela signifie que les contes populaires sont profondément ancrés dans les coutumes et les traditions de ceux qui les racontent et de ceux qui les écoutent, ce qui met en évidence une contrainte culturelle pour les traducteurs. Outre la contrainte culturelle, ils sont souvent racontés pour un motif différent, ce qui oblige le traducteur à « télécharger » leur sens connotatif. Ils ont un lien avec la construction de la paix, car on dit qu'ils évoquent des souvenirs de « contes réconfortants » qui aboutissent à « l'étreinte amoureuse de leurs communautés ». Cette étude vise donc à (a) identifier, analyser et expliquer les concepts et expressions liés à la construction de la paix dans les contes populaires Mokpe ainsi que dans leurs traductions anglaises, et (b) expliquer si le concept de construction de la paix peut effectivement être reproduit en anglais par le traducteur grâce à l'utilisation de certaines procédures de traduction. L'étude adopte un modèle de recherche descriptif et analytique. Les données ont été collectées par la méthode explicative : une méthode prudente, étroite et ciblée impliquant l'examen d'un seul texte majeur afin d'en comprendre un ou plusieurs aspects. Les données ont été analysées à l'aide de la méthodologie skopos, une approche quadridimensionnelle proposée par Nord (1991) pour l'analyse textuelle. Les résultats révèlent que six (6) techniques de traduction (modulation, substitution, emprunt, omission, explicitation et traduction littéraire) peuvent être utilisées à des degrés divers pour traduire en anglais le discours sur la construction de la paix dans des contes populaires Mokpe sélectionnés. Parmi les techniques susmentionnées, la domestication (80 %) semble être la stratégie de traduction la plus utilisée par rapport à l'étrangéisation (20 %), car la plupart des contes populaires ont subi le processus de « purification » et de « remodelage » dans la langue cible. Les résultats révèlent également la récurrence de trois théories de la traduction dans la traduction d'extraits sélectionnés de contes populaires. Il s'agit de la théorie sociolinguistique (20 %), linguistique (30 %) et skopos (50 %) respectivement.</p><p> </p><p> </p><p><strong> Article visualizations:</strong></p><p><img src="/-counters-/soc/0771/a.php" alt="Hit counter" /></p>

Les cancers du sein triple négatifs et du pancréas sont associés à de faible taux de survie, dû à leur forte résistance aux traitements conventionnels, constituant un réel problème de santé publique et rendant le développement de nouvelles thérapies ciblées crucial. Au niveau des séquences télomériques et des promoteurs d'oncogènes comme cMYC, cKIT et BCL2, les séquences riches en guanines peuvent former des structures secondaires non conventionnelles, appelées G-quadruplexes. Ces structures jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génique, constituant ainsi de prometteuses cibles thérapeutiques pour la lutte contre le cancer.Ici, nous avons choisi une approche pluridisciplinaire, alliant synthèse chimique, chimie théorique, et biologie cellulaire et moléculaire, afin d'identifier de nouveaux composés stabilisant ces structures, dans le but de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses. Notre laboratoire a précédemment montré l'intérêt des complexes métalliques symétriques et planaires dans la stabilisation spécifique des G-quadruplexes. Ainsi, nous avons synthétisé 12 nouveaux complexes à base des métaux de transition Zn2+, Ni2+, Cu2+, Pd2+ et Pt2+. Leur capacité à sélectivement stabiliser les G-quadruplexes, en comparaison avec l'ADN double brin, a été démontré et des simulations de dynamique moléculaire révèlent un mode d'interaction peu conventionnel, impliquant la boucle du G-quadruplex.Nos composés induisent la formation de G-quadruplexes au sein des lignées cellulaires cancéreuses, entrainant une régulation à la baisse de nombreux oncogènes comme kRAS, RET et cMYC. Cette répression entraine une réduction de la prolifération et la viabilité des cellules cancéreuses, mais n'affecte que peu les cellules saines.Alors que certains composés induisent la mort des cellules cancéreuses par apoptose sans affecter les cellules saines, et inhibent drastiquement l'expression des oncogènes hRAS et cMYC, d'autres complexes causent des dommages à l'ADN dans les cellules néoplasiques pancréatiques T3M4. Aussi, les composés de Zn2+ favorisent l'expression de VEGF-A, en stimulant sa transcription. L'étude de l'impact d'une stabilisation des G-quadruplexes sur la polarisation des macrophages a montré que les composés de nickel promeuvent la polarisation des macrophages naïfs vers un phénotype anticancéreux M1, tout en inhibant l'acquisition de marqueurs pro-tumoraux de type M2.L'ensemble de nos résultats démontre le fort potentiel de nos complexes métalliques en tant que stabilisateurs de G-quadruplexes, présentant de prometteuses propriétés anticancéreuses, notamment en modulant le microenvironnement tumoral. Ces résultats ouvrent la possibilité à de nombreuses perspectives d'investigation, suggérant de nouvelles pistes thérapeutiques en cancérologie
Triple-negative breast cancer and pancreatic adenocarcinoma are associated to very low survival-rates due to their high resistance to conventional treatments, posing significant public healthiness issue. The development of new targeted therapeutic options is then crucial. G-rich sequences in nucleic acids can form non-conventional secondary structures, known as G-quadruplexes, identified in telomeric sequences and in the promoters of potent oncogenes, such as cMYC, cKIT, and BCL2. These structures play a critical role in regulating gene expression, making them as promising therapeutic targets in cancer treatment.In this study, we employed a transdisciplinary approach, integrating chemical synthesis, molecular dynamic simulations, and cellular and molecular biology, to identify novel G-quadruplex binders and stabilizers aimed at controlling cancer progression. Previous work in our laboratory demonstrated that symmetric planar metal complexes could specifically bind these structures. In that sense, we synthesized 12 new transition metal complexes of Zn2+, Ni2+, Cu2+, Pd2+ and Pt2+, from the Salphen scaffold. Their ability to selectively bind and stabilize G-quadruplexes over double-stranded DNA were confirmed. Molecular dynamic simulations revealed an unconventional binding mode involving interaction with the G-quadruplex loop.Immunofluorescence assays confirmed that the compounds enhance G-quadruplex formation, in cancer cell lines, leading to the early downregulation of several G-quadruplex-driven oncogenes, such as kRAS, RET, and cMYC. This downregulation reduced cancer cell proliferation and viability, with less effect on non-cancerous cells.Some complexes induced apoptosis in cancer cells without affecting the non-neoplastic cells, after decreased hRAS and cMYC transcript levels, while other compounds caused DNA damage in pancreatic cancer cells T3M4. Notably, Zn2+ compounds increased VEGF-A expression, enhancing its transcription. We also investigated the effects of G-quadruplex stabilization on macrophages polarization, showing that nickel compounds promoted the polarization of M0 macrophages towards the anticancer M1 phenotype, while inhibiting the acquisition of pro-tumoral M2 markers.Overall, our novel metal complexes demonstrate significant potential in stabilizing G-quadruplex and exhibit promising anticancer properties, including modulation of the tumor microenvironment. These preliminary results suggest avenues for further research, with potential implications for advancing strategies in cancer therapy

Le butyrate de sodium, acide gras à quatre carbones, exerce à la fois une action antiproliférative et différenciatrice sur de nombreuses lignées cellulaires. Cette drogue agit par l'inhibition des histones désacétylases, aboutissant à des changements spécifiques de l'expression génique. Des travaux antérieurs au laboratoire ont montré que dans la lignée fibroblastique BP-A31, l’arrêt du cycle cellulaire en G1 induit par le butyrate est dépendant de la transcription. Dans ce contexte, nous avons cherché à identifier des cibles moléculaires du butyrate de sodium, impliquées dans ses effets antiprolifératifs. Par la technique de differential display, nous avons identifié l'ADNe B-indl (pour Butyrate induced 1) correspondant à un transcrit de 3 kb induit par le butyrate dans la lignée BP-A31. A l'aide de ce transcrit, en criblant une banque d'ADNe provenant de cerveau humain, nous avons obtenu l'homologue humain de B-indl qui code pour une nouvelle protéine de 370 acides aminés, nommée hB-indl. Nous avons observé que le butyrate active fortement le facteur transcriptionnel NF-kB, et que la surexpression de la protéine hB-indl augmente cette activation. Le facteur transcriptionnel NF-kB est également activé par les protéines de la famille Rho (RhoA, Racl et Cdc42). Nous avons exploré l'hypothèse selon laquelle B-indl interviendrait dans la voie de signalisation empruntée par ces GTPases. Nos résultats démontrent que hB-indl potentialise l'activité transcriptionnelle de NF-kB induite par la protéine Racl ainsi que l'activation de la kinase JNK (c-Jun N-terminal kinase) également induite par Racl. Nous concluons donc que la protéine hB-indl est un nouveau médiateur impliqué dans les voies de signalisation médiées par la protéine Racl. De plus, nous avons étudié l'effet du butyrate sur la progression cellulaire. D'une part, nous avons montré que dans la lignée BP-A31, le butyrate induit un arrêt du cycle cellulaire en phase Gl par une inhibition de la transcription du gène codant pour la cycline D1. D'autre part, nous avons observé que le butyrate de sodium inhibe la progression en phase G2 des cellules de cancer de sein MDA-MB-231. Cet arrêt en phase G2 est corrélé avec une augmentation du contenu cellulaire de la protéine P21Waf1 libre ou liée à la cycline A, avec une hypophosphorylation de la protéine de rétinoblastome, ainsi qu'avec une inhibition de l'expression des cyclines A et B1 et de la POLO-like kinase. Après l'élimination du butyrate, les cellules sont compétentes pour une nouvelle phase de synthèse d'ADN sans avoir au préalable accompli la mitose. Le butyrate de sodium est donc capable de perturber l'alternance de la réplication de l'ADN et de la mitose dans certains types cellulaires.

La protéine hybride à activité tyrosine kinase, NPM-ALK est exprimée dans 75% des Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules (LAGC). Bien que le phénotype tumoral de ces lymphomes soit en partie associé à l'activation constitutive de nombreuses voies de signalisation (MAPK, PI3K/AKT, Jak/STAT et PLC-gamma), l'identification de nouveaux partenaires de NPM-ALK a permis d'envisager l'existence de nouveaux mécanismes moléculaires participants à son pouvoir oncogénique. Ainsi, la découverte d'interactions entre NPM-ALK et des protéines de liaisons aux ARNm (RNA-Binding protein, RBPs), nous a poussé à émettre l'hypothèse, qu'outre son effet sur la transcription, la tyrosine kinase oncogénique NPM-ALK pouvait également moduler l'expression génique au niveau post-transcriptionnel. Dans la première partie de mon travail (article n°1), j'ai montré que HuR, une AUBP (AU-binding protein qui contrôle le devenir d'ARNm dont l'extrémité 3' non traduite présente des motifs riches en Adénines et Uridines (AU-rich element, ARE), augmente la stabilité et le niveau de traduction de l'ARNm-ARE C/EBPb-beta dans les LAGC ALK+. J'ai également démontré que la tyrosine kinase NPM-ALK augmente l'activité de HuR en modulant ses propriétés biologiques telles que son affinité pour ses ARNm cibles et son recrutement au niveau des polysomes. J'ai enfin déterminé que NPM-ALK et HuR co-localisent dans des granules cytoplasmiques et que HuR est phosphorylée sur résidus tyrosine dans les LAGC ALK+. Dans la deuxième partie de mon travail (manuscrit en préparation), et grâce à la génération d'une série de mutants de HuR, j'ai : 1/ identifié les résidus tyrosine, phosphorylés dans les LAGC ALK+; 2/ démontré l'implication directe de la tyrosine kinase NPM-ALK dans cette phosphorylation; 3/ recherché l'impact de ces phosphorylations sur les propriétés biologiques de HuR (affinité envers ses cibles et localisation subcellulaire). Plus particulièrement, j'ai montré que la phosphorylation du résidu tyr26, localisé dans le motif de reconnaissance aux ARN (RRM1), joue un rôle essentiel dans l'affinité de HuR pour ses ARNm cibles. Il reste aujourd'hui à préciser le rôle de ces phosphorylations dans l'adressage de HuR et de ses cibles aux polysomes. Enfin, il faut démontrer la relevance fonctionnelle de cette phosphorylation sur l'émergence et le maintien des LAGC ALK+. Parallèlement à ce projet qui a été au centre de ma thèse, j'ai également participé à un travail de l'équipe qui a permis de mettre en évidence l'implication de la tyrosine kinase NPM-ALK dans le contrôle de l'expression d'un miRNA, par méthylation de son promoteur. Ce travail s'est basé sur l'exemple du contrôle de l'expression de la protéine anti-apoptotique Mcl1 par le miR-29a. Ces différents travaux sont à l'origine d'une part, de la découverte de deux nouveaux acteurs de la lymphomagénèse dépendante de ALK, l'AUBP HuR et les miRNAs. Ils valident d'autre part le rôle original de NPM-ALK dans la régulation de l'expression génique au niveau post-transcriptionnel
The NPM-ALK chimeric protein is expressed in 75% of Anaplastic Large Cell Lymphomas. Although the oncogenic features of these lymphomas are in part due to the constitutive activation of many signalling pathways such as MAPK, PI3K/AKT, Jak/STAT et PLC-gamma, the identification of new partners of NPM-ALK would allow to consider new molecular mechanisms that could also participate to this phenotype. Thereby, interactions between NPM-ALK and RNA-Binding Proteins (RBPs) led us to postulate that, in addition to its recognized role in transcriptional activation, the oncogenic tyrosine kinase NPM-ALK could also modulate gene expression at the post-transcriptional level. In the first part of my work (1st article), I have shown that HuR, an AU-rich Binding Protein (AUBP), that bind to Adenine and Uridine rich elements (ARE) in the 3' untranslated region of some mRNAs, controls the stability and the level of translation of C/EBP-beta mRNA in ALK+ ALCL. I have also demonstrated that the tyrosine kinase NPM-ALK increases HuR activity by modulating its biological properties such as its binding affinity on its mRNA targets or its recruitment into actively translating polysomes. Lastly, we have determinated that NPM-ALK and HuR colocalize into cytoplasmic granules and that HuR is phosphorylated on tyrosine residus in ALK+ ALCL. In the second part of my work (publication in prep. ), by testing different point mutated versions of HuR, I have: 1/ identified the tyrosine residues that are phosphorylated in ALK+ ALCL; 2/ demonstrated the direct involvement of the tyrosine kinase NPM-ALK in this phosphorylation event; 3/ measured the impact of these phosphorylations on HuR biological properties (affinity toward its targets mRNAs and subcellular localization). More particularly, I have shown that the phosphorylation on tyrosine residue 26 within the RNA recognition motif (RRM) 1 is essential for NPM-ALK-mediated HuR binding to ARE-mRNAs. It remains now to clarify the role of these phosphorylations in the recruitment of HuR into polysomes and to demonstrate the functional relevance of these phosphorylations on the emergence and the maintenance of ALK+ ALCL. In the same time, I have taken part in another work in the team dealing with the role of the tyrosine kinase NPM-ALK in the control of miRNA expression, by methylation events. This project focused on the example of the control of the expression of the anti-apoptotic MCL-1 by miR-29a

Il est generalement admis que les produits de la reaction entre le cis-diamminedichloroplatine(ii) (cis-ddp, cisplatine) et l'adn cellulaire sont responsables de l'activite antitumorale de la drogue. Le trans-ddp (transplatine) qui est le stereo-isomere du cis-ddp ne possede pas d'activite antitumorale bien qu'il reagisse lui ausi avec l'adn. Pour mieux comprendre cette difference nous avons etudie l'interaction entre le trans-ddp et l'adn, en focalisant notre attention sur deux aspects principaux : 1) nature des adduits formes par le trans-ddp au sein d'une double helice d'adn. 2) mecanisme du rearrangement des adduits intrabrins du trans-ddp en pontages interbrins induit par l'appariement d'un fragment d'acide nucleique contenant un adduit intrabrin unique et de son brin complementaire. Plusieurs etudes concernant le premier point (nature des adduits et cinetique de formation) etaient contradictoires. Nous demontrons qu'a un faible taux de platination (1 platine pour 100 paires de bases), le trans-ddp forme essentiellement des adduits monofonctionnels au sein d'une double helice d'adn. Les adduits monofonctionnels sont lentement transformes en pontages interbrins. Nous proposons que le trans-ddp ne possede pas d'activite antitumorale car il est incapable de former rapidement des adduits bifonctionnels au contraire du cis-ddp. Le second point concerne la reaction d'isomerisation des adduits intrabrins trans-pt(nh#3)#2d(gng)-n7, n7 en adduits interbrins au sein de doubles helices. Nous avons etudie les effets cinetiques et thermodynamiques induits sur cette reaction d'isomerisation par la modification chimique ou le remplacement des nucleotides environnant l'adduit. L'ensemble des resultats obtenus a ete utilise pour preparer des oligo-2'-o-methyl-ribonucleotides contenant un pontage intrabrin unique se rearrangeant rapidement en pontage interbrin (t# < 5mn, a 37c) des que les oligonucleotides platines sont apparies a un brin arn. Nous demontrons in vitro et ex vivo que de tels oligonucleotides platines constituent des agents antisens efficaces permettant de moduler specifiquement l'expression d'un gene.

L'activation calcium-dépendante de la protéine phosphatase calcineurine (Cn) conduit à la déphosphorylation de ses substrats incluant notamment les facteurs de transcription NFAT (NFATcl-c4). La signalisation calcineurine/NFAT, importante pour plusieurs aspects de la biologie des cellules T, est activée dans des hémopathies malignes et dans des modèles murins de leucémies T aiguës lymphoblastiques (LAL-T). L'inactivation pharmacologique de Cn a des effets anti-leucémiques dans les modèles murins de LAL-T. Afin d'analyser l'importance fonctionnelle de Cn dans les cellules leucémiques, nous avons généré des modèles murins de LAL-T dans lesquels Cn est exclusivement inactivée dans le compartiment leucémique. Les résultats montrent que l'activation de Cn dans les blastes leucémiques est sous le contrôle de signaux émanant du stroma et que l'inactivation de Cn conduit à l'altération des interactions physiques et fonctionnelles des cellules leucémiques avec leur micro¬environnement. Nous montrons que l'inactivation de Cn a des effets anti-leucémiques modestes dans la phase d'expansion de la maladie. En revanche, Cn joue un rôle crucial dans la régulation des capacités réinitiatrices des cellules leucémiques. Ceci indique que le ciblage de Cn pourrait présenter un intérêt thérapeutique dans la prévention des rechutes fréquemment observées dans les LAL-T. Par ailleurs, nous montrons que l'invalidation d'un seul facteur NFAT, en aval de Cn, n'est pas suffisante pour interférer avec la leucémogenèse. Ceci suggère que soit les facteurs NFAT n'ont pas de fonction pro-oncogénique ; soit qu'il existe une redondance au moins partielle entre les différents facteurs NFAT dans les LAL-T
Activation of calcineurin (Cn), a calcium-dependant protein phosphatase, leads to dephosphorylation of its substrates including transcription factors of the NFAT family (NFATcl-c4). Calcineurin/NFAT signaling pathway, important to many aspects of T-cell biology, is activated in lymphoid malignancies and in mouse models of human T-cell acute lymphoblastic leukemias (T-ALL). Pharmacological inactivation of Cn with Cyclosporin A and FK506 shows anti-leukemic effects in T-ALL mouse models. To investigate the intrinsic function of Cn in leukemic cells, we generated mouse models of human T-ALL in which Cn can be specifically inactivated in tumor cells. We found that Cn activation in leukemic cells is under stromal control and that Cn inactivation alters physical and functional interactions that leukemic cells establish with their microenvironment. We show that Cn favours but is not required for in vivo expansion of leukemic blasts. However, Cn is critical for leukemia-initiating cells activity as analyzed in transplantation studies. These findings indicate that Cn is a promising target to prevent T-ALL relapse and call for clinical trials incorporating Cn inhibitors during consolidation therapy. Furthermore, we show in these mouse T-ALL models that inactivation of only one NFAT factor is not sufficient to prevent leukemogenesis. These fmdings suggest that either NFAT transcription factors are not calcineurin effectors in T-ALL or that NFAT factors have redundant functions in T-cell leukemogenesis

L’arsenic (PM = 74,92 g/mol) est un contaminant environnemental majeur dans le monde présent au niveau de la croûte terrestre. Sa concentration dans le sol est d’environ 2 ppm. L’arsenic peut être redistribué vers les compartiments aquatiques et atmosphériques. Par ailleurs, les diverses utilisations industrielles et agricoles de l’arsenic sont également responsables de son accumulation dans l’environnement. La consommation d’eau au niveau de nappes phréatiques contaminées conduit à un empoisonnement chronique à l’arsenic dans de nombreuses régions du monde, et les troubles développés par ces individus sont multiples. Toutefois, les bases moléculaires restent encore mal connues. Des études récentes suggèrent que l’immunotoxicité de l’arsenic pourrait expliquer certains effets chez l’homme. Au laboratoire il a été montré que l’arsenic est capable d’induire des modifications phénotypiques importantes au niveau du macrophage pouvant être assimilées à une dé-différenciation macrophagique. La différenciation macrophagique est un ensemble de mécanismes moléculaires complexes, modulant l’expression de nombreux gènes, et permettant l’induction de caractéristiques phénotypiques spécifiques du macrophage. Elle peut être induite par des facteurs de croissance de type GM-CSF et G-CSF et implique l’intervention de facteurs de transcription, tel que PU. 1. Dans un premier projet, nous avons précisé l’impact de l’arsenic sur les processus de différenciation macrophagique induits par le GM-CSF, et notamment ses effets sur l’expression de gènes associés au processus de différenciation, à l’aide d’une étude transcriptomique. Nous avons montré que l’arsenic est capable de moduler l’expression d’un grand nombre de gènes dans le macrophage exposé à ce toxique. Ce sont, d’une part, des gènes de stress mais aussi des gènes associés au processus de différenciation. Par ailleurs, ces régulations géniques impliquent des voies de signalisation sensibles au statut rédox indépendantes de la synthèse d’Espèces Activées de l’Oxygène (EAO). L’arsenic est également capable de sensibiliser le macrophage à une exposition au LPS. De plus, une exposition chronique d’individus à l’arsenic puis au LPS/IFN? ex-vivo sensibilise les PBMC à la réponse cytokinique au LPS. C’est donc qu’il existe un mécanisme opérant in vivo. Le second projet a eu pour but d’identifier les voies de signalisation impliquées dans la potentialisation par l’arsenic de la réponse cytokinique induite par le LPS dans le monocyte humain; ceci met en jeu la voie de signalisation SRC-pMKK3/6-p38-kinase et la synthèse d’EAO. Au total, ces travaux ont permis de préciser les mécanismes de toxicité de l’arsenic vis-à-vis des cellules immunitaires humaines.