Добірка наукової літератури з теми "Modélisation prédictive – Dissertation universitaire"

Les céramiques jouent un rôle crucial dans l'industrie et le secteur militaire en raison de leurs propriétés thermomécaniques uniques. Cependant, leur comportement sous des chargements dynamiques est complexe, avec une résistance en traction significativement plus faible qu'en compression, entraînant fissuration, endommagement et multi-fragmentation. La course à la technologie demande des développements continus des propriétés de blindage des céramiques. Le coût élevé et la complexité technique des expériences dynamiques ont fait émerger des programmes de simulation cherchant à reproduire de façon numérique le comportement à rupture dynamique de ces matériaux.Cette thèse a exploré l'application de la méthode des éléments discrets (DEM) pour améliorer la reproduction des phénomènes dynamiques dans les céramiques fragiles, en mettant l'accent sur la représentation de la fissuration et de l'évolution de la contrainte à rupture avec la vitesse de déformation. L'alumine a été choisie comme matériau d'étude, au regard des nombreuses données expérimentales présentes dans la littérature.Le troisième chapitre a traité de la représentation du matériau en régime élastique, tandis que le quatrième chapitre a examiné l'intégration de différents modèles d'endommagement dans l'approche discrète. Des comparaisons entre les profils de vitesses en face arrière expérimentaux et numériques de tirs GEPI ont montré que l'emploi des lois de Denoual-Forquin-Hild (DFH) et de Kachanov offrait une bonne corrélation avec les données expérimentales.Le cinquième chapitre présente d'autres types d'essais expérimentaux de fragmentation dynamique sur l'alumine AL23 : des essais Rockspall et d'impact sur tranche (issus de la littérature) et des expériences de choc laser. Des simulations numériques DEM, avec la loi d'endommagement identifiée précédemment comme celle qui permet de mieux reproduire les essais d'écaillage des tirs GEPI, sont conduites pour représenter les mécanismes d'endommagement, la fragmentation simple et multiple des cibles d'alumine AL23 soumises à des sollicitations extrêmes.Enfin, pour obtenir des données expérimentales d'essais dynamiques sur une nouvelle céramique au comportement plus complexe, une campagne expérimentale est menée sur la zircone yttriée projetée plasma. Des essais d'impact sur tranche et Rockspall sont menés, pour étudier la fragmentation simple et la multi-fragmentation de cette céramique à la microstructure complexe. Elle permet d'obtenir des données expérimentales qui serviront à de travaux futurs de modélisation.En résumé, cette thèse contribue à l'amélioration de la reproduction du comportement des céramiques fragiles soumises à des sollicitations dynamiques comme des impacts ou des chocs. Elle met en évidence le potentiel de la méthode DEM pour représenter les phénomènes de multi-fragmentation et identifie des modèles d'endommagement pertinents pour la simulation des effets dynamiques observés expérimentalement. Ces résultats ont des implications significatives pour la représentation du comportement à rupture en régime dynamique de matériaux de blindage plus performants dans diverses applications industrielles et militaires
Ceramics play a crucial role in both the industrial and military sectors due to their unique thermomechanical properties. However, their behavior under dynamic loading is complex, with significantly lower tensile strength compared to compression, leading to cracking, damage, and multi-fragmentation. The pursuit of advanced technology necessitates continuous development of the ballistic properties of ceramics. The high cost and technical complexity of dynamic experiments have given rise to simulation programs that seek to digitally replicate the dynamic fracture behavior of these materials.This thesis explored the application of the Discrete Element Method (DEM) to enhance the reproduction of dynamic phenomena in brittle ceramics, with a focus on representing cracking and the evolution of stress at fracture with strain rate. Alumina was chosen as the study material due to the abundance of experimental data available in the literature.The third chapter dealt with the representation of the material in the elastic regime, while the fourth chapter examined the incorporation of different damage models within the discrete approach. Comparisons between experimental and numerical rear face velocity profiles from Gas Gun Projectile Impact (GEPI) tests showed that the use of the Denoual-Forquin-Hild (DFH) and Kachanov laws provided good correlation with experimental data.The fifth chapter presents various types of experimental dynamic fragmentation tests on AL23 alumina: Rockspall tests, edge-on impact tests (from the literature), and laser shock experiments. DEM numerical simulations, using the previously identified damage law as the one that best reproduces GEPI spall tests, were conducted to represent the damage mechanisms, simple and multiple fragmentation of AL23 alumina targets subjected to extreme loading conditions.Finally, to obtain experimental data on dynamic tests of a new ceramic with a more complex behavior, an experimental campaign was conducted on plasma-sprayed yttria-stabilized zirconia. Impact-on-edge and Rockspall tests were carried out to study simple and multi-fragmentation of this ceramic with a complex microstructure. This provided experimental data that will be used in future modeling efforts.In summary, this thesis contributes to improving the replication of the behavior of brittle ceramics subjected to dynamic loading such as impacts or shocks. It highlights the potential of the DEM method to represent multi-fragmentation phenomena and identifies relevant damage models for simulating dynamically observed effects. These results have significant implications for representing the dynamic fracture behavior of high-performance armor materials in various industrial and military applications

La production d'énergie avec de faibles émissions de gaz à effet de serre est un objectif majeur dedéveloppement durable mondial. Une des technologies prometteuses pour y parvenir est l'énergie éolienne. Le travail présenté dans ce manuscrit porte sur l'étude d'un système éolien à axe horizontal innovant avec deux rangées de rotors successives. L'objectif principal poursuivi est de comparer les technologies issues du multi-rotor et la technologie d'éolienne "classique" afin d'établir les avantages et inconvénients d'utilisation de chacune dans un cas d'usage donné. Les éoliennes à double rotor peuvent voir ces derniers tourner en sens opposés (contra-rotatif) ou dans le même sens (co-rotatif), ce qui influence les performances obtenues.Pour effectuer cette comparaison, des outils de modélisation et d'optimisation ont été développés afin de comparer les technologies le plus largement possible sans a priori sur les paramètres à fixer. Après une analyse de la littérature, les critères de comparaison sélectionnés ont été l'AEP (Annual Energy Production) et la masse de l'éolienne. En ce qui concerne la modélisation, cette dernière s'appuie sur un modèle aérodynamique fidèle et de résolution rapide, basé sur la théorie BEM (Blade Element Momentum) adaptée pour deux rotors. Ce modèle aérodynamique interagit avec des modèles mécaniques, électro-mécaniques et de poids de composants afin de décrire le comportement de chaque technologie. Les modèles sont couplés avec une stratégie de pilotage pour fournir les valeurs de performance des éoliennes ainsi modélisées. Pour trouver les instances de chaque technologie d'éolienne en vue d'une comparaison, des algorithmes d'optimisation mono-objectif (PSO) ou multi-objectifs non pondérés (NSGA-II) ont été utilisés. Les modèles ont été validés par comparaison avec des données issues de la littérature et de logiciels spécialisés (Qblade et HELICIEL) et la comparaison entre les technologies a été menée sur un cas d'étude comprenant une distribution statistique de vent spécifique
The production of energy with low greenhouse gas emissions is a major objective of global sustainabledevelopment. One of the promising technologies for achieving this is wind power. The work presented in this manuscript concerns the study of an innovative horizontal-axis wind turbine system with two successive rows of rotors. The main objective is to compare multi-rotor technology with "conventional" wind turbine technology, in order to establish the advantages and disadvantages of each in a given use case. Dual-rotor wind turbines can have the rotors turning in opposite directions (contra-rotating) or in the same direction (co-rotating), which influences the performance obtained.To make this comparison, modeling and optimization tools were developed to compare the technologies as broadly as possible, without any preconceived ideas about the parameters to be set. Following a literature review, the comparison criteria selected were AEP (Annual Energy Production) and turbine mass. The modeling is based on a faithful, fast-resolving aerodynamic model, based on BEM (Blade Element Momentum) theory adapted for two rotors. This aerodynamic model interacts with mechanical, electromechanical and component weight models to describe the behavior of each technology. The models are coupled with a control strategy to provide performance values for thewind turbines modeled in this way. To find instances of each wind turbine technology for comparison, single-objective optimization algorithms (PSO) or unweighted multi-objective optimization algorithms (NSGA-II) were used. The models were validated by comparison with data from the literature and specialized software (Qblade and HELICIEL), and the comparison between technologies was carried out on a case study including a specific statistical wind distribution

Il est fréquent en oncologie, de vouloir déterminer si seulement un sous groupe de patients va bénéficier ou pas d’un traitement. C’est un des paradigmes de la médecine personnalisée ou stratifiée. Les biomarqueurs prédictifs sont souvent utilisés pour sélectionner ces patients et la plupart de ces biomarqueurs sont continus. Par exemple les signatures génomiques comme Oncotype-Dx. Il a été proposé dans la littérature une méthodologie d’évaluation d’un biomarqueur avec réponse binaire. L’objectif dans cette thèse est dans un premier travail d’étendre cette méthodologie avec un critère de jugement censuré et de déterminer à différent horizons de prédiction le seuil optimal du biomarqueur au-delà duquel le traitement sera attribué ou évité. Un modèle dont l’estimation de ces paramètres repose sur des pondérations par l’inverse des probabilités de censure est proposé permettant ainsi d’obtenir un estimateur consistant. Une extension des courbes de prédictivité par bras de traitement dépendantes du temps est ainsi proposée. Dans un second travail, un test de l’hypothèse de calibration avec des données censurées à droite a été proposé. Ce test est valide au-delà 60% de taux de censure contrairement à ceux qui existe déjà dans la littérature et nous permettra d’étudier l’influence d’une mauvaise calibration sur la détermination du seuil. Un troisième travail s’intéresse à la détermination du seuil d’un nouveau biomarqueur pronostique pour le cancer de l’ovaire afin de classer les patients en haut ou bas risque de rechute. Enfin, dans un quatrième travail, nous proposons d’employer la régression quantile pour données censurées pour quantifier le bénéfice à long terme de l’immunothérapie
It is common in oncology to want to determine whether or not only a subgroup of patients will benefit from a treatment. This is one of the paradigms of personalized or stratified medicine. Predictive biomarkers are often used to select these patients and most of these biomarkers are continuous. For example genomic signatures such as Oncotype-Dx. A methodology for evaluating a biomarker with binary response has been proposed in the literature. The objective of this thesis is in first work to extend this methodology with right-censored data and to determine at different prediction horizons the optimal threshold of the biomarker beyond which treatment will be attributed or avoided. A model whose estimates of these parameters are based on inverse censored probability weights is proposed to provide consistent estimators. An extension of the predictiveness curves will be carried out. In a second work, a test of the calibration hypothesis with right-censored data has been proposed. This test will be valid beyond the 60% censoring rate contrary to those already existing in the literature and will allow us to study the influence of a bad calibration on the determination of the threshold. A third work focuses on the determination of the threshold of a new prognostic biomarker for ovarian cancer in order to classify patients at high or low risk of relapse. Finally, a fourth work consists in illustrating the relevance of the censored quantile regression for quantifying the long term benefit of immunotherapy in a reconstructed data set from a single randomized trial. The proposed methodology can be readilty employed for individual patients data meta-analysis to summarize evidence of immunotherapy as quantified by the upper quantile of the survival distribution

L’architecture de la main et du poignet est un ensemble complexe d’articulations permettant la réalisation efficace de l’ensemble des gestes de la vie quotidienne.La précision des mouvements et la transmission des forces effectrices nécessitent une congruence articulaire optimale et une cohésion osseuse assurées par un système ligamentaire organisé.Tout traumatisme engendrant un écart articulaire (fracture) ou une perte de la cohésion osseuse (rupture ligamentaire) risque de produire des mouvements pathologiques au sein de ces articulations. Il apparaît alors des douleurs, une diminution des amplitudes de mouvements et une altération de la fonction globale. La connaissance des mécanismes physiopathologiques conduisant à ces troubles est essentielle à plusieurs niveaux : premièrement, dans un cadre diagnostic, pour pouvoir identifier une éventuelle lésion, même partielle, et la traiter ; deuxièmement, dans un cadre d’amélioration de la connaissance globale de la cinématique physiologique et pathologique de la main et du poignet ; et enfin, dans un cadre d’innovation afin de proposer de nouvelles solutions (implants) à des problèmes non résolus.La conception de modèles géométriques et biomécaniques personnalisés dans le contexte général de l’étude des articulations humaines permet de répondre à ce type de questions. Dans un travail préliminaire, lié à mon master recherche et à la thèse de Stan Durand, des essais biomécaniques ont été réalisés sur pièces anatomiques pour analyser l’effet d’un implant spécifique sur le comportement cinématique du poignet et concevoir une méthode de modélisation personnalisée de la main et du poignet par l’acquisition de radiographies biplanes faibles doses.Dans la continuité de ce projet, ce travail de thèse présente plusieurs objectifs.Le premier objectif est de valider notre méthode de modélisation de la main et du poignet personnalisée chez le vivant, en comparant cette méthode à la technique de référence de segmentation scannographique.Le deuxième objectif est d’appliquer cette méthode pour constituer un corridor de déplacement physiologique de certains os d’intérêt du carpe (scaphoïde, lunatum, triquétrum), entre deux positions de référence (poignet en position neutre ou poing fermé) parmi une population de volontaires indemnes de lésions ligamentaires. Ce corridor de normalité est utile pour comparer les déplacements physiologiques et pathologiques en pratique clinique.Le troisième objectif est de comparer les données de cinématiques carpiennes de patients atteints de lésions ligamentaires infra radiologique à ce corridor de normalité. Le but est d’évaluer les capacités diagnostic du modèle personnalisé. En analysant les données pré et post opératoire, une étude de faisabilité permet en outre d’investiguer le champ du suivi objectif de la restauration chirurgicale par suture ou réancrage ligamentaire.La finalité générale d’une telle étude est donc l’utilisation de modèles géométriques, cinématiques et biomécaniques de la main et du poignet dans le but d’évaluer la cinématique normale et pathologique (diagnostic) et d’analyser des implants chirurgicaux actuels afin de proposer des axes d’amélioration
The architecture of the hand and wrist is a complex set of articulations enabling the efficient execution of all the gestures of daily life.Precision of movement and transmission of effector forces require optimal joint congruence and bone cohesion ensured by an organized ligament system.Any trauma resulting in articular step off (fracture) or loss of bone cohesion (ligament rupture) is likely to produce pathological kinematics within these joints. The result is pain, decrease range of motion and impaired overall function. Knowledge of the pathophysiological mechanisms leading to these disorders is essential on several levels: firstly, in a diagnostic context, to be able to identify and treat any injury, even a partial one. Secondly, to improve overall knowledge of the physiological and pathological kinematics of the hand and wrist. And lastly, as part of an innovation drive to propose new solutions (implants) to unresolved problems.The design of customized geometric and biomechanical models in the general context of the study of human joints provides answers to these types of questions. In preliminary work, linked to my Master's research and Stan Durand's thesis, biomechanical tests were carried out on anatomical parts to analyze the effect of a specific implant on the kinematic behavior of the wrist, and to design a method for personalized modeling of the hand and wrist using low-dose biplane X-rays.Following on from this project, this thesis has several objectives.The first objective is to validate our method of personalized hand and wrist modeling in living subjects, by comparing it with the reference technique of TDM segmentation.Secondly, we will apply this method to create a corridor of physiological displacement of certain carpal bones of interest (scaphoid, lunate, triquetrum), between two reference positions (wrist in neutral position or closed fist) among a population of volunteers free of ligament lesions. This corridor of normality is useful for comparing physiological and pathological displacements in clinical practice.Indeed, the third objective is to compare carpal kinematic data from patients with infra-radiological ligament lesions with this corridor of normality. The aim is to assess the diagnostic capabilities of the customized model. By analyzing pre- and post-operative data, a feasibility study will also investigate the field of objective follow-up of surgical restoration by suture or ligament re-anchoring.The aim of such a study is therefore to use geometric, kinematic and biomechanical models of the hand and wrist to assess normal and pathological kinematics (diagnosis), and to analyze current surgical implants in order to propose areas for improvement

Cette thèse traite des réseaux de neurones dynamiques et récurrents (DRNN) obtenus en modélisant les connexions par des filtres autorégressifs. En vertu de leur dynamique interne, ces réseaux à récurrence spatiale et temporelle approximent les lois sous-jacentes qui régissent les séries chronologiques par un système d'équations aux différences non linéaires. Un algorithme d'apprentissage local à propagation d'erreur est présente, lequel réduit substanciellement la complexité d'un algorithme à propagation avant. La procédure doit son efficacité à la décroissance exponentielle du gradient dans le réseau adjoint. Ce résultat est démontré. Le potentiel du modèle DRNN est illustré par des simulations intensives sur des séries chronologiques. Des prédictions sont effectuées sur des données astro-climatiques, des processus chaotiques générés par ordinateur et la série des sunspots. Une analyse théorique est présentée, visant à unifier la prédiction, la modélisation et le contrôle adaptatif sous un même formalisme mathématique. La gestion des ressources d'un réseau ATM est aussi explorée par l'entremise de plusieurs réseaux de neurones distribués sur les commutateurs.

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une maladie chronique du foie regroupant la stéatose simple à évolution lente, et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), forme inflammatoire accélérant son évolution. On estime qu’une personne sur quatre dans le monde est atteinte de NAFLD, et cette prévalence augmente rapidement, en parallèle avec celle de ses principaux facteurs de risque : le surpoids, l’obésité et le diabète. Cette pathologie est asymptomatique jusqu’aux complications, la cirrhose et le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, CHC), ce qui induit un diagnostic tardif et un impact négatif sur la morbidité et mortalité associées. De plus, le diagnostic de référence nécessite une biopsie hépatique, un examen invasif qui ne peut être réalisé en routine. En conséquence, la progression de la maladie est mal connue et son estimation peut souffrir d’un biais de sélection, vers les patients présentant des facteurs de risques importants, qui nécessitaient une biopsie en premier lieu. Mieux l’appréhender permettrait de mettre en place des stratégies diminuant son fardeau.L’approche par modélisation est appropriée pour prendre en compte l’ensemble des patients susceptibles, sans avoir à réaliser d’étude de suivi à large échelle par biopsie hépatique chez des patients en majorité asymptomatiques. Les objectifs de cette thèse sont de décrire et quantifier la progression de la NAFLD, de prédire la morbidité et mortalité associées, ainsi que d’identifier la population à risque, par modèles de Markov. Pour cela, il est nécessaire de renseigner une partie des paramètres de progression via une revue de la littérature, de caractériser les états initiaux (population susceptible de développer la NAFLD) et les états finaux (mortalité due à la NAFLD), pour en déduire les paramètres de progression manquants entre l’entrée dans la maladie et la mortalité, par rétro-calcul.Pour caractériser la mortalité due à la NAFLD de manière exhaustive, nous avons identifié tous les patients avec une cirrhose ou un CHC à partir des bases de données nationales des hôpitaux, soit plus de 380 000 patients. Nous avons ensuite élaboré un algorithme d’identification pour déterminer l’étiologie sous-jacente à la complication hépatique, à partir de l’ensemble des séjours des patients identifiés. Cet algorithme nécessite d’identifier les patients avec cirrhose ou CHC d’origine alcoolique ou virale, pour obtenir par élimination uniquement les patients NAFLD.Une fois les données de mortalité spécifiques obtenues, nous avons estimé la population susceptible de développer la NAFLD, définie comme l’ensemble des individus avec un surpoids ou un diabète de type 2, en excluant la population de buveurs excessifs. Nous avons estimé la prévalence et l’incidence de cette population, et modélisé son évolution avec l’âge et les années, à partir de données individuelles d’enquêtes représentatives de la population française.Enfin, nous avons quantifié la progression de la NAFLD, et l’impact des facteurs de risque, via deux approches : à partir de la littérature, et à partir de données de biopsies de plus de 1 800 patients obèses candidats à la chirurgie bariatrique, aboutissant à un outil de prédiction de la progression de la NAFLD dans cette population. Nous avons choisi de rétro-calculer les paramètres de progression correspondant aux états asymptomatiques, les plus susceptibles au biais de sélection.Nous avons obtenu un modèle de l’évolution de la NAFLD, prenant en compte la distribution dynamique de la population parmi les classes de poids et le statut de diabète, et aboutissant aux statistiques observées de décès dus à la NAFLD. Le modèle prend en compte le sexe, l’âge, l’année, la classe d’IMC, le statut de diabète et la présence d’un polymorphisme génétique (PNPLA3 rs738409, C→G) comme covariables de progression. Il constitue un outil permettant d’évaluer l’impact d’un éventuel traitement ou d’une politique de santé publique sur la morbi-mortalité
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease which is a combination of simple, slowly progressing steatosis, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), an inflammatory form which accelerates its progression. It is estimated that one in four people in the world is affected by NAFLD, and its prevalence is increasing rapidly, in parallel with the prevalence of its main risk factors: overweight, obesity and type 2 diabetes.This pathology is asymptomatic up to the complications, cirrhosis and liver cancer (hepatocellular carcinoma, HCC), which leads to late diagnosis and a negative impact on the associated morbidity and mortality. Furthermore, the reference diagnosis requires a liver biopsy, an invasive examination that cannot be performed routinely. As a result, the progression of the disease is poorly known and its estimation may suffer from a selection bias, towards patients with significant risk factors, who require a biopsy in the first place. A better understanding would allow the implementation of strategies to reduce its burden.The modelling approach is appropriate to take into account all susceptible patients, without having to carry out a large-scale follow-up study using liver biopsies in patients who are mostly asymptomatic. The objectives of this thesis are to describe and quantify the progression of NAFLD, to predict the associated morbidity and mortality, and to identify the population at risk, using Markov models. To do this, it is necessary to fill in some of the progression parameters via a literature review, to characterise the initial states (population likely to develop NAFLD) and the final states (mortality due to NAFLD), in order to deduce the missing progression parameters between the onset of the disease and mortality, by back-calculation.To exhaustively characterise NAFLD mortality, we identified all patients with cirrhosis or HCC from national hospital databases, representing more than 380,000 patients. We then developed an identification algorithm to determine the etiology underlying the hepatic complication, based on all the stays of the identified patients. This algorithm requires the identification of patients with cirrhosis or HCC of alcoholic or viral origin, to obtain by elimination only NAFLD patients. Once the specific mortality data had been obtained, we estimated the population likely to develop NAFLD, defined as all individuals with overweight or type 2 diabetes, excluding the population of excessive drinkers. We estimated the prevalence and incidence of this population, and modelled its evolution with age and years, based on individual data from surveys representative of the French population.Finally, we quantified the progression of NAFLD, and the impact of risk factors, using two approaches: from the literature, and from biopsy data from more than 1,800 obese patients who were candidates for bariatric surgery, resulting in a tool for predicting the progression of NAFLD in this population. We chose to back-calculate the progression parameters corresponding to the asymptomatic states, which are the most susceptible to selection bias.We obtained a model of the progression of NAFLD, taking into account the dynamic distribution of the population among weight classes and diabetes status, and resulting in the observed statistics of NAFLD deaths. The model takes into account gender, age, year, BMI (body mass index) class, diabetes status and the presence of a genetic polymorphism (PNPLA3 rs738409, C→G) as covariates of progression. It is a tool for assessing the impact of a possible treatment or public health policy on morbidity and mortality

Plus un problème est complexe, plus la quantité de ressources informatiques nécessaires pour le simuler est importante. D’autre part, le besoin de précision dans les résultats d’un système ne sera pas le même selon sa phase de conception et le domaine étudié. L'objectif de cette thèse est de proposer une stratégie de modélisation multi-fidélité rapide et peu couteuse en ressources de calcul. Pour répondre à ce besoin, une modélisation hybride est développée, couplant approche Model-Based System Engineering (MBSE) et métamodèle basé sur les hypersurfaces Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS). Plus précisément, l’enjeu scientifique de ce travail est le développement du métamodèle basé sur les entités NURBS pour simuler le comportement de systèmes fortement non-linéaires nécessitant une modélisation haute-fidélité mais capable de fournir les résultats en temps réel pour être compatible avec l’approche MBSE. Dans ce contexte, le métamodèle basé sur les entités NURBS est obtenu comme solution d’un problème d’optimisation résolu avec un algorithme au gradient. En outre, un terme de lissage est intégré dans la formulation du problème pour non seulement réduire l’influence d’éventuelles non-linéarités parasites de la base de données d’entraînement mais également pour limiter le phénomène d’overfitting. L’enjeu technicoscientifique de ce travail est de parvenir à coupler l’approche générale MBSE avec le métamodèle à base de NURBS
The more complex the problem, the greater the amount of computational resources needed to simulate it. On the other hand, the need for accuracy in the results of a system will not be the same depending on its design phase and the domain studied. The goal of this thesis is to propose a fast, low-cost multi-fidelity modeling strategy. To meet this need, a hybrid modeling approach is developed that combines Model-Based System Engineering (MBSE) and a metamodel based on Non-Uniform Rational Basis-Spline (NURBS) hypersurfaces. More specifically, the scientific challenge of this work is to develop a metamodel based on NURBS entities to simulate the behavior of highly nonlinear systems that require high fidelity modeling but are capable of providing results in real time to be compatible with the MBSE approach. In this context, the NURBS entity-based metamodel is obtained as a solution to an optimization problem solved with a gradient algorithm. In addition, a smoothing term is included in the problem formulation, not only to reduce the influence of any spurious nonlinearities in the training database, but also to limit the phenomenon of overfitting. The technical and scientific challenge of this work is to couple the general MBSE approach with the NURBS-based metamodel

Les gliomes infiltrants du tronc cérébral (DIPG) sont les tumeurs cérébrales pédiatriques les plus sévères. Le traitement standard, la radiothérapie, n’est efficace que transitoirement et la réponse est hétérogène. L’objectif du projet est de définir les mécanismes de radiorésistance.Tout d’abord, la réponse in vitro à l’irradiation de modèles cellulaires de DIPG dérivés de biopsies au diagnostic a été évaluée et nous avons identifié les mutations de TP53 comme principal facteur de radiorésistance. Ce résultat a été validé in vitro à l’aide de 4 lignées isogéniques TP53WT et TP53KD. Puis, nous avons montré au niveau clinique qu’une mutation de TP53 est un biomarqueur de non-réponse à la radiothérapie. A l’aide d’un crible d’ARN interférence, nous avons identifié différentes kinases essentielles à la survie des cellules de DIPG à l’irradiation. L’inhibition de CHK1 augmente la réponse à l’irradiation spécifiquement dans les cellules TP53MUT et pourrait être considérée comme une nouvelle approche thérapeutique en combinaison avec la radiothérapie. Enfin, des modèles cellulaires résistants à l’irradiation ont été mis en place pour étudier la rechute ainsi que des outils pour modéliser les processus moléculaires de résistance et d’échappement à la radiothérapie par suivi unicellulaire de la dynamique clonale des cellules tumorales par marquage RVB.Ces résultats vont plus loin dans la compréhension de la radioresistance des DIPG. Nous avons démontré qu’une altération de TP53 est un marqueur théranostic de prédiction de radioresistance et nous avons identifié de nouvelles opportunités thérapeutiques en combinaison avec la radiothérapie pour le traitement de cette maladie pédiatrique qui demeure incurable
Diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG) are the most severe pediatric brain tumours. Though accepted as the main therapeutic, radiotherapy is only transiently efficient and not even in every patient. We previously identified a heterogeneous response to radiotherapy at diagnosis (Castel et al., 2015). The aim of the project was to define the mechanisms of radioresistance.First, we assessed in vitro response to ionizing radiations in a collection of DIPG cellular models derived from treatment-naïve biopsies and we uncovered TP53 mutation as the main driver of increased radioresistance. We validated this finding in 4 isogenic pairs of DIPG cells with TP53WT and TP53KD. Then, we demonstrated with an extended cohort of 73 DIPG patients that mutated TP53 patients had a poor response to radiotherapy. Using a kinome-wide synthetic lethality RNAi screen, we further identified target genes that can sensitize TP53MUT DIPG to ionizing radiations. CHK1 inhibition increases response to radiation specifically in TP53MUT cells and could be considered as a new therapeutic approach in this setting. Finally, we established in vitro radioresistant DIPG cells to study tumour relapse and we developed tools to model post-radiotherapy relapse through the study of clonal dynamics using single cell RGB marking.In all, this results go further in the understanding of the DIPG radioresistance. We demonstrated that a TP53 alteration is a theranostic marker to predict radioresistance and we opened new therapeutic opportunities in combination with radiotherapy for the treatment of this pediatric disease, which remains incurable

Une microalgue a été isolée des côtes tunisiennes et a été identifiée par des critères morphologiques ainsi que des techniques de biologie moléculaire. L'isolat a été identifié comme appartenant au genre Porphyridium. Dans un 1er volet, Porphyridium sp. et Porphyridium cruentum UTEX 161 ont été cultivées dans 3 milieux de culture afin de déterminer le meilleur milieu de croissance et améliorer la production de métabolites. Les résultats ont montré que les microalgues du genre Porphyridium pouvaient prospérer dans un large éventail de milieux. La production de la biomasse la plus élevée a été obtenue avec le milieu Pm (2 × 107 cellules/mL) pour Porphyridium sp.. Les teneurs les plus élevées en pigments (chlorophylle a = 0,678 ± 0,005 pg/cellule, caroténoïdes totaux = 0,18 ± 0,003 pg/cellule, B-phycoérythrine = 3,88 ± 0,003 pg/cellule) et en protéines solubles (14,58 ± 0,35 pg/cellule) ont été observées avec le milieu F/2. Porphyridium sp. a accumulé une quantité plus élevée d'amidon dans le milieu F/2 (0,69 ± 0,016 %) à égalité avec le milieu Hemerick (0,62 ± 0,050 %). Le milieu Hemerick était le milieu le plus prometteur en termes de production de lipides (2,23 %) et d'EPS (5,41 ± 0,56). Concernant Porphyridium cruentum, le milieu F/2 était le meilleur milieu pour la croissance (4,65 × 106 cellules/mL) et la production de pigments (chlorophylle a = 1,76 ± 0,007 pg/cellule, caroténoïdes totaux = 0,48 ± 0,0022 pg/cellule, B-phycoérythrine = 15,77 ± 0,6 pg/cellule), d'amidon (3,97 ± 0,22 %) et de protéines (34,36 ± 1,035 pg/cellule). Cependant, les milieux Pm et Hemerick se sont avérés les meilleurs pour supporter la production de lipides (4,51 ± 0,45 %) et d'EPS (14,19 ± 0,19 pg/cellule). Dans un 2ème volet, des films bioactifs à base de gélatine et d'alginate de sodium ont été développés en incorporant un extrait aqueux de B-phycoérythrine issue de Porphyridium cruentum à différentes concentrations (45, 67,5 et 90 μg/mL). Le processus d'optimisation a donné une quantité maximale de B-phycoérythrine égale à 4,16 ± 0,24 % dans les conditions suivantes : NaCl = 17 g/L ; MgCl2.6H2O = 2,6 g/L et K2HPO4 = 0 g/L. L'extrait de B-phycoérythrine a démontré des propriétés antioxydantes et antibactériennes. L'incorporation de B-phycoérythrine a entraîné une augmentation notable de l'indice de gonflement et de la solubilité dans l'eau, ainsi qu'une diminution significative de la teneur en humidité. De plus, lorsqu'il est ajouté à des films de gélatine et d'alginate de sodium, l'extrait de B-phycoérythrine améliore les valeurs L*, a* et ΔE*. L'analyse par diffraction des rayons X a révélé que l'ajout d'extrait de la B-phycoérythrine exerçait une influence positive sur la cristallinité des films développés. Les films incorporant l'extrait de la B-phycoérythrine présentaient une structure homogène avec une surface légèrement rugueuse. Les films ont démontré une biodégradabilité complète et un potentiel antioxydant intéressant
A microalga was isolated from the Tunisian coast in the Mahdia governorate and subsequently identified using morphological criteria as well as molecular biology techniques. The isolate was identified as belonging to the genus Porphyridium. In the 1st part, Porphyridium sp. and Porphyridium cruentum UTEX 161 were grown in 3 culture media to identify the optimal growth medium and enhance the production of metabolites. Results showed that Porphyridium could thrive in a wide range of media. The highest biomass production was achieved with the Pm medium (2 × 107 cells/mL) for Porphyridium sp. The highest pigment content (chlorophyll a = 0.678 ± 0.005 pg/cell, total carotenoids = 0.18 ± 0.003 pg/cell, B-phycoerythrin = 3.88 ± 0.003 pg/cell) and soluble proteins (14.58 ± 0.35 pg/cell) were observed with F/2 medium. Porphyridium sp. accumulated a higher amount of starch in the F/2 medium (0.69 ± 0.016%) and was on par with the Hemerick medium (0.62 ± 0.050%). The Hemerick medium showed the most promise in terms of lipid (2.23%) and EPS (5.41 ± 0.56) production. For Porphyridium cruentum, the F/2 medium was the best medium for growth (4.65 × 106 cells/mL) and production of pigments (chlorophyll a = 1.76 ± 0.007 pg/cell, total carotenoids = 0.48 ± 0.0022 pg/cell, B-phycoerythrin = 15.77 ± 0.6 pg/cell), starch (3.97 ± 0.22%) and proteins (34.36 ± 1.035 pg/cell). However, the Pm and Hemerick media proved to be the best for supporting the production of lipid (4.51 ± 0.45%) and EPS (14.19 ± 0.19 pg/cell),. In the 2nd part, bioactive films based on gelatin and sodium alginate were developed by incorporating an aqueous extract of B-phycoerythrin from Porphyridium cruentum at different concentrations (45, 67.5, and 90 μg/mL). The optimization process yielded a maximum B-phycoerythrin content of 4.16 ± 0.24% under the following conditions: NaCl = 17 g/L, MgCl2.6H2O = 2.6 g/L and K2HPO4 = 0 g/L. The B-phycoerythrin extract demonstrated antibacterial and antioxidant properties. The incorporation of B-phycoerythrin led to a significant increase in water swelling index and solubility, as well as a notable decrease in moisture content. Furthermore, when added to gelatin and sodium alginate films, the B-phycoerythrin extract improved the L*, a*, and ΔE* values. X-ray diffraction analysis revealed that the addition of B-phycoerythrin extract had a positive influence on the crystallinity of the developed films. The films incorporating the B-phycoerythrin extract exhibited a homogeneous structure with a slightly rough surface. The new films demonstrated complete biodegradability and promising antioxidant potential

Des études épidémiologiques ont mis en évidence une association entre les concentrations en particules atmosphériques (PM) et les admissions hospitalières voire la mortalité liée à l’exacerbation de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Alors que le rôle des PM inhalées dans l’exacerbation voire l’initiation de ces pathologies est avéré, les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont encore peu connus. Les effets sanitaires décrits semblent être particulièrement causés par les particules les plus fines, du fait de leur capacité de migration dans le poumon profond où la clairance est moins efficace. Alors que plusieurs études expérimentales se sont intéressées à différents aspects de la toxicité des particules fines (PM2.5), peu de données sont disponibles sur la fraction ultrafine PM0.1, plus importante en nombre de particules, et dont la réactivité de surface accroit leur réactivité chimique. Dans cette étude, des cellules épithéliales bronchiques, provenant d’individus sains, de patients asthmatiques ou atteints de BPCO, ont été différenciées in vitro pour reconstituer des modèles d’épithélia ciliés et sécrétoires in vitro. Ces modèles ont été utilisés pour étudier les voies de signalisations moléculaires, les modifications épigénétiques et la sécrétion de cytokines induites par l’exposition à la fraction fine et ultrafine des PM. De plus, les mitochondries sont des sources majeures d’espèces réactives de l’oxygène endogènes via leur métabolisme oxydatif, et agissent comme des senseurs de dérèglements homéostasiques précoces. Ces organites pourraient jouer un rôle clef dans le maintien du stress oxydant et de l’inflammation induits par les PM, notamment dans le cas de l’initiation/exacerbation des bronchopneumopathies chroniques. Dans ce contexte, des cellules épithéliales bronchiques humaines (BEAS-2B) ont été exposées à de faibles doses de PM pour caractériser les altérations de la fonction et de la dynamique mitochondriales à un stade sub-apoptotique. Les résultats mis en évidence dans cette étude devraient contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes en cause dans l’initiation et/ou l’exacerbation de bronchopneumopathies chroniques induites par les PM
Epidemiological studies have highlighted an association between ambient particulate matter (PM) level and hospital admissions or even mortality related with exacerbation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). While the role of inhaled PM in exacerbating these pathologies has been reported, pathophysiological mechanisms initiating and maintaining airway inflammation are not yet well understood. Reported health issues seems to be mostly caused by finest particles, due to their ability to diffuse deeply in the lungs, where clearance is less effective. Although numerous experimental studies demonstrated the toxicity of fine particles (PM2.5), mainly through oxidative stress-induced airway inflammation, only few studies have paid close attention to the ultrafine fraction (PM0.1), which attains new properties at nanometric scale. Because of its high specific surface area, PM0.1 is likely to be more biologically reactive. In this study, in vitro assays were conducted, exposing differentiated models of human bronchial epithelial cells (HBEC), from healthy, asthmatic and COPD-diseased donors, to one or three low dose of PM0.18-2.5 and PM0.18. Cytotoxicity, extracellular secretion of proinflammatory mediators and gene expression were studied. Furthermore, mitochondrion is a major endogenous source of reactive oxygen species (ROS) through oxidative metabolism, and coordinate many cell survival signaling processes. In this context, alterations in mitochondrial dynamic and function might play a key role in maintaining PM-induced oxidative stress and inflammation within lung cells, especially in case of chronic lung diseases initiation and/or exacerbation. Human bronchial epithelial BEAS-2B cells were also acutely or repeatedly exposed to low doses of fine (PM0.18-2.5) or ultrafine (PM0.18) particles, in order to characterize mitochondrial dynamic and function without massive cell death. Results highlighted in this study should contribute to a better understanding of the mechanisms governing the initiation and/or exacerbation of chronic airway lung diseases induced by air pollution-derived fine and ultra-fine PM