Дисертації з теми "Médecine fonctionnelle de précision"
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Boilève, Alice. "La médecine de précision dans le cancer du pancréas." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL013.
Анотація:
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer de plus en plus fréquent, dont les options thérapeutiques sont limitées et le pronostic mauvais. Les chimiothérapies conventionnelles ont une efficacité limitée, ce qui souligne la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques. La médecine de précision génomique, rendue permise par l'amélioration des techniques de séquençage haut débit, a connu un essor important en oncologie au cours de la dernière décennie. Néanmoins, l'utilité du profilage moléculaire dans le PDAC n'a pas encore été établie, malgré l'amélioration de la survie globale lorsque les patients reçoivent un traitement adapté sur le plan moléculaire. La médecine de précision fonctionnelle (MPF) est une autre stratégie prometteuse qui repose sur des tests d'un panel de médicaments sur des cellules tumorales vivantes afin d'identifier le profil de sensibilité et de résistance de chaque tumeur. Les organoïdes sont à ce titre des outils robustes et prometteurs pour tester la sensibilité d'une tumeur donnée à divers médicaments et identifier la meilleure option thérapeutique pour chaque patient.Trois axes ont été développés dans cette thèse. Premièrement, un axe translationnel qui a évalué l'impact des organoïdes comme outils pour la médecine de précision fonctionnelle dans le cancer du pancréas. L'objectif principal de ce projet était d'établir un cadre pour intégrer les tests de sensibilité aux médicaments basés sur les organoïdes dans la gestion clinique des patients atteints de PDAC. La réponse des organoïdes à un panel de médicaments anticancéreux a été corrélée avec les réponses observées en clinique chez les patients, suggérant un potentiel bénéfice clinique pour les patients. Par ailleurs, l'apport des organoïdes aux études précliniques a été testé en testant l'efficacité d'un inhibiteur de KRASG12D, le MRTX1133, en monothérapie qu'en combinaison avec d'autres inhibiteurs. La combinaison MRTX1133 et anti-EGFR s'est avérée la plus prometteuse.Deuxièmement, un axe clinique qui a évalué l'impact de la mutation KRAS dans le PDAC, en termes de caractéristiques cliniques, moléculaires, réponse au traitement et de pronostic, notamment si un traitement ciblé a été reçu. En comparant les tumeurs KRAS non-mutées et les tumeurs KRAS mutées, on a montré des différences cliniques et également un pronostic meilleur pour les tumeurs non mutées. Par ailleurs, l'impact des différents codons mutés de KRAS a été étudié en comparant tumeurs mutées KRASG12 vs KRASautre. Les mutations KRASG12 se sont révélées de plus mauvais pronostic, cependant sans différence de sensibilité aux traitements.Enfin, un axe fondamental pour étudier le phénotype invasif des PDAC. En effet, un nouveau programme « onco-morphogénétique » a été identifié comme médiateur de la dissémination métastatique des cancers colorectaux (CRC) via des TSIP (sphères tumorales à polarité inversée, intermédiaires tumoraux malins). Nous avons pu mettre en évidence la présence de TSIP dans les cancers du pancreas, et caractérisé leur programme transcriptionnel ainsi que leur chimiosensibilité à l'aide d'organoïdes. L'impact clinique et pronostic de la présence de TSIP dans le cancer du pancréas ne semble néanmoins pas majeur.Ainsi, ce projet de doctorat a visé à développer un cadre complet pour l'utilisation des PDO comme outil de modélisation des PDAC (axe fondamental), de sélection de traitements personnalisés et de tests de médicaments en pré-cliniques (axe translationnel et clinique). En comblant le fossé entre les essais précliniques et la pratique clinique, ce projet vise à nous rapprocher de la médecine de précision dans la gestion des PDACPancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an increasingly common cancer with limited therapeutic options and a poor prognosis. Conventional chemotherapies have limited efficacy, emphasizing the need for new therapeutic approaches. Genomic precision medicine, made possible by advances in high-throughput sequencing technologies, has seen significant development in oncology over the past decade. However, the utility of molecular profiling in PDAC has not yet been established, despite improved overall survival when patients receive molecularly matched treatment. Functional precision medicine (FPM) is another promising strategy that relies on testing a panel of drugs on live tumor cells to identify the sensitivity and resistance profile of each tumor. Organoids are robust and promising tools for assessing a specific tumor's sensitivity to various drugs and identifying the best therapeutic option for each patient.Three axes were developed in this thesis. First, a translational axis evaluated the impact of organoids as tools for functional precision medicine in pancreatic cancer. The primary objective of this project was to establish a framework for integrating organoid-based drug sensitivity testing into the clinical management of PDAC patients. Organoid responses to a panel of anticancer drugs were correlated with clinical responses in patients, suggesting potential clinical benefits. Additionally, the contribution of organoids to preclinical studies was tested by assessing the efficacy of a KRASG12D inhibitor, MRTX1133, in monotherapy and in combination with other inhibitors. The combination of MRTX1133 and anti-EGFR proved to be the most promising.Secondly, a clinical axis assessed the impact of KRAS mutation in PDAC in terms of clinical and molecular characteristics, treatment response, and prognosis, particularly in cases where targeted treatment was received. Comparing non-mutated KRAS tumors to mutated KRAS tumors revealed clinical differences and better prognosis for non-mutated tumors. Furthermore, the impact of different KRAS mutated codons was studied by comparing KRASG12 mutated tumors versus other KRAS mutations. KRASG12 mutations were associated with a worse prognosis, although there was no difference in treatment sensitivity.Finally, a fundamental axis investigated the invasive phenotype of PDAC. A new "onco-morphogenetic" program was identified as a mediator of metastatic dissemination in colorectal cancers (CRC) through TSIPs (tumor spheres with reversed polarity, malignant tumor intermediates). The presence of TSIPs in pancreatic cancers was confirmed, and their transcriptional program and chemosensitivity were characterized using organoids. However, the clinical and prognostic impact of TSIP presence in pancreatic cancer appears to be minor.In conclusion, this doctoral project aimed to develop a comprehensive framework for the use of PDOs as a tool for modeling PDAC (fundamental axis), selecting personalized treatments, and conducting preclinical drug tests (translational and clinical axes). By bridging the gap between preclinical trials and clinical practice, this project aims to bring us closer to precision medicine in managing PDAC
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Morice, Pierre-Marie. "Evaluation de la déficience de la recombinaison homologue et de la réponse des tumeurs ovariennes aux inhibiteurs de PARP grâce à l'utilisation de modèles de culture 3D en vue du développement d'un test prédictif Identifying eligible patients to PARP inhibitors: from NGS-based tests to promising 3D functional assays Automated scoring for assessment of RAD51-mediated homologous recombination in patient-derived tumor organoids of ovarian cancers Risk of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia related to PARP inhibitors: a combined approach using a safety meta-analysis of placebo randomized controlled trials and the World Health Organization's pharmacovigilance database The long non-coding RNA ‘UCA1’ modulates the response to chemotherapy of ovarian cancer through direct binding to miR-27a-5p and control of UBE2N levels." Thesis, Normandie, 2020. http://www.theses.fr/2020NORMC414.
Анотація:
Chaque année, plus de 150 000 décès sont associés aux cancers épithéliaux de l’ovaire dans le monde, notamment en raison du développement d’une résistance à la chimiothérapie. Environ la moitié de ces cancers présentent des altérations moléculaires provoquant une déficience de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue (HRD) qui les sensibilise à l’action des inhibiteurs de la protéine PARP (PARPi). A ce jour, il n’existe pas de test capable d’appréhender le phénotype HRD dans sa globalité, limitant ainsi l’accès à ces traitements. Dans ce contexte, nous avons entrepris de mettre au point des tests fonctionnels basés sur l’utilisation d’explants tumoraux tranchés puis sur l’utilisation d’organoïdes tumoraux dérivés de tumeurs ovariennes de patientes chimio-naïves ou antérieurement traitées. La culture d’explants s’est révélée inappropriée pour la réalisation de ces tests et nous avons alors focalisé nos travaux sur les organoïdes tumoraux. Ces derniers ont été exposés au carboplatine (traitement de 1e ligne) et à deux inhibiteurs de PARP (l’olaparib et le niraparib) utilisés en traitement d’entretien. En parallèle, nous avons collecté les données cliniques des patientes (survie, intervalle sans platine, RECIST, traitements) afin d’évaluer le potentiel prédictif de ces modèles. Les organoïdes tumoraux établis ont répondu de façon hétérogène aux différents médicaments testés, et nos résultats montrent que les tests réalisés sur les organoïdes sont capables d’identifier des patientes présentant un niveau de résistance élevé au carboplatine, suggérant que ce test fonctionnel pourrait présenter un intérêt prédictif vis-à-vis de ce médicament. Concernant le potentiel prédictif des organoïdes vis-à-vis des PARPi, des profils de sensibilité variés ont été identifiés, mais la corrélation avec la réponse clinique reste à établir par des études menées sur des échantillons de tumeurs issus de patientes traitées par ces médicamentsWorldwide each year, more than 150 000 women die from epithelial ovarian cancer largely due to emergence of resistance to chemotherapy. Approximately half of these cancers display molecular alterations that cause deficiency of DNA repair via homologous recombination (HRD), which confer sensitivity to PARP protein inhibitors (PARPi). To date, there is no test capable of fully identifying the HRD phenotype, thus limiting access to these treatments. In this context, we are developing functional assays based on the use of tumor explant slices and then, on the use of tumor organoids derived from ovarian tumors of chemotherapy-naive or previously treated patients. The culture of explants was unsuitable for this application and we then focused our work on tumor organoids. Tumor organoids were exposed to carboplatin (first-line treatment) and two PARP inhibitors (olaparib and niraparib) used for maintenance therapy. In parallel, we collected clinical data from patients (survival, platinum-free interval, RECIST, treatments) to evaluate the predictive potential of these models. The established tumor organoids responded heterogeneously to different drugs, and our results show that the organoid-based assay is capable of identifying patients highly resistant to carboplatin, suggesting that this functional assay could have a predictive value for patients treated with carboplatin. Regarding the potential of organoids in predicting PARPi response, multiple sensitivity profiles have been identified, but the correlation with clinical response has yet to be determined by studies conducted on tumor samples from patients treated with these drugs
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Folon, Lise. "Étude de l'impact des variants génétiques rares sur l'obésité monogénique." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS059.pdf.
Анотація:
L'obésité est une maladie multifactorielle complexe avec une forte composante génétique. Contrairement à l'obésité commune qui est une maladie polygénique, les formes d'obésité monogénique sont causées par un seul variant génétique rare avec un effet fort et délétère. Ces formes sont rares, précoces et généralement sévères, affectant environ 5% des individus atteints d'obésité. La plupart des mutations rares liées aux formes monogéniques de l'obésité ont été identifiées dans les gènes de la voie leptine-mélanocortine, qui est essentielle pour la régulation de la prise alimentaire. L'identification de ces gènes est cruciale dans la compréhension de la physiopathologie de l'obésité et l'élaboration de nouveaux traitements.J'ai tout d'abord étudié les variants rares hétérozygotes du gène PCSK1 qui code l'enzyme prohormone convertase 1 (PC1/3). PC1/3 est impliqué dans la voie leptine-mélanocortine. Les mutations bialléliques de PCSK1 causent une obésité précoce avec une endocrinopathie sévère. Les patients déficients en PCSK1 (hétérozygotes ou homozygotes) peuvent dorénavant être traités avec des injections de setmélanotide pour perdre du poids. Or l'impact des variants rares hétérozygotes de PCSK1 sur l'obésité, et leur pertinence en médecine de précision sont encore mal définis. Dans l'étude RaDiO incluant 9320 participants, 65 variants rares hétérozygotes de PCSK1 ont été identifiés et analysés in vitro. Ces variants ont été classés en cinq groupes suivant la sévérité de leur impact sur l'activité enzymatique de PC1/3. Les résultats d'analyses d'association ont révélé que les variants rares induisant une perte totale de fonction augmentaient fortement le risque d'obésité et l'indice de masse corporelle (IMC) alors que les variants des autres groupes avec un effet partiel ou neutre sur l'activité de PC1/3 n'avaient aucun effet sur l'adiposité. Nous avons observé que les outils de prédiction in silico étaient peu fiables pour détecter les mutations entraînant une perte totale de fonction.Dans un second temps, je me suis intéressée aux variants rares du gène DYRK1B. Bien que ce gène ne soit pas impliqué dans la voie leptine-mélanocortine, des variants pathogènes de DYRK1B ont été décrits chez plusieurs patients avec une obésité centrale, un diabète de type 2 (DT2) et une maladie des artères coronaires. Cependant, l'impact des variants rares de DYRK1B n'a pas été évalué à grande échelle. A partir de l'étude RaDiO incluant 9353 participants, 65 variants rares dans DYRK1B ont été détectés. Après une analyse in vitro de chaque variant, nous avons identifié 20 variants pathogènes ou probablement pathogènes (P/LP) d'après les critères de l'American College of Medical Genetics and Genomics. Parmi ces variants P/LP, six montraient un effet entrainant une perte totale de fonction de DYRK1B (P/LP-full). Les analyses d'association ont montré que les variants P/LP-full de DYRK1B étaient fortement associés à une augmentation de l'IMC et de la glycémie à jeun, et à un risque accru d'obésité et de DT2, alors que les variants P/LP n'avaient qu'un effet modeste sur l'adiposité et aucun impact sur l'homéostasie glucidique.En conclusion, l'utilisation de la génétique fonctionnelle a permis de mettre en évidence que seuls les variants hétérozygotes de PCSK1 et DYRK1B avec une perte de fonction totale causaient une obésité monogénique. Pour DYRK1B, l'obésité est en plus associée à un DT2. Ces résultats soulignent l'importance cruciale de déterminer in vitro l'impact fonctionnel des mutations en vue du diagnostic génétique et de l'éventuel choix d'un traitement approprié. Nous avons démontré que les tests de prédiction in silico ne sont pour l'heure pas assez précisObesity is a complex multifactorial disease with a strong genetic component. Unlike common obesity, which is a polygenic disease, monogenic forms of obesity are caused by a single rare genetic variant with a strong and deleterious effect. These monogenic forms are rare, early-onset and generally very severe, affecting around 5% of individuals with obesity. Most rare mutations associated with monogenic obesity are found in genes within the leptin-melanocortin pathway, which is crucial for the regulation of food intake. Identifying these genes is crucial for understanding the pathophysiology of obesity and developing new treatments.I initially studied rare heterozygous variants of the PCSK1 gene, which encodes the prohormone convertase 1 (PC1/3) enzyme. PC1/3 is involved in the leptin-melanocortin pathway. Biallelic mutations in PCSK1 cause early-onset obesity with severe endocrinopathy. Patients with PCSK1 deficiency (heterozygous or homozygous) can now be treated with setmelanotide injections to promote weight loss. However, the impact of rare heterozygous variants of PCSK1 on obesity and their relevance in precision medicine are still not well-defined. In the RaDiO study, which included 9,320 participants, 65 rare heterozygous variants of PCSK1 were identified and assessed in vitro. These variants were classified into five groups based on the severity of their impact on the enzymatic activity of PC1/3. Association analysis results revealed that rare variants inducing a complete loss of function significantly increased the risk of obesity and body mass index (BMI), whereas variants in other groups with partial or neutral effects on PC1/3 activity had no impact on adiposity. We observed that in silico prediction tools were unreliable in detecting mutations leading to a complete loss of function.Subsequently, I focused on rare variants of the DYRK1B gene. Although this gene is not directly involved in the leptin-melanocortin pathway, pathogenic variants of DYRK1B have been described in several patients with central obesity, type 2 diabetes (T2D), and coronary artery disease. However, the impact of rare DYRK1B variants has not been assessed on a large scale. In the RaDiO study, which included 9,353 participants, 65 rare variants in DYRK1B were detected. Following in vitro analysis of each variant, we identified 20 pathogenic or likely pathogenic variants (P/LP) according to the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics. Among these P/LP variants, six showed an effect leading to a complete loss of function of DYRK1B (P/LP-full). Association analyses showed that P/LP-full variants of DYRK1B were strongly associated with increased BMI and fasting glucose levels, as well as a heightened risk of obesity and T2D, whereas P/LP variants had only a modest effect on adiposity and no impact on glucose homeostasis.In conclusion, the use of functional genetics has demonstrated that only heterozygous variants of PCSK1 and DYRK1B with a complete loss of function cause monogenic obesity. For DYRK1B, obesity is additionally associated with T2D. These results underscore the critical significance of assessing the functional impact of mutations in vitro for genetic diagnosis and the potential selection of appropriate treatments. We have demonstrated that in silico prediction tests are currently not precise enough
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Commo, Frederic. "Analyse génomique en médecine de précision : Optimisations et outils de visualisation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS132/document.
Анотація:
Un nouveau paradigme tente de s’imposer en oncologie ; identifier les anomalies moléculaires dans la tumeur d’un patient, et proposer une thérapie ciblée, en relation avec ces altérations moléculaires. Nous discutons ici des altérations moléculaires considérées pour une orientation thérapeutique, ainsi que de leurs méthodes d’identification : parmi les altérations recherchées, les anomalies de nombre de copies tiennent une place importante, et nous nous concentrons plus précisément sur leur identification par hybridation génomique comparative (aCGH). Nous montrons, d’abord à partir de lignées cellulaires caractérisées, que l’analyse du nombre de copies par aCGH n’est pas triviale et qu’en particulier le choix de la centralisation peut être déterminant ; différentes stratégies de centralisation peuvent conduire à des profils génomiques différents, certains aboutissant à des interprétations erronées. Nous montrons ensuite, à partir de cohortes de patients, qu’une conséquence majeure est de retenir ou non certaines altérations actionnables dans la prise de décision thérapeutique. Ce travail nous a conduit à développer un workflow complet dédié à l’analyse aCGH, capable de prendre en charge les sources de données les plus courantes. Ce workflow intègre les solutions discutées, assure une entière traçabilité des analyses, et apporte une aide à l’interprétation des profils grâce à des solutions interactives de visualisation. Ce workflow, dénommé rCH, a été implémenté sous forme d’un package R, et déposé sur le site Bioconductor. Les solutions de visualisation interactives sont disponibles en ligne. Le code de l’application est disponible pour une installation sur un serveur institutionnelIn oncology, a new paradigm tries to impose itself ; analyzing patient’s tumors, and identifying molecular alterations matching with targeted therapies to guide a personalized therapeutic orientation. Here, We discuss the molecular alterations possibly relevant for a therapeutic orientation, as well as the methods used for their identification : among the alterations of interest, copy number variations are widely used, and we more specifically focus on comparative genomic hybridization (aCGH). We show, using well characterized cell lines, that identification of CNV is not trivial. In particular, the choice for centralizing profiles can be critical, and different strategies for adjusting profiles on a theoretical 2n baseline can lead to erroneous interpretations. Next, we show, using tumor samples, that a major consequence is to include, or miss, targetable alterations within the decision procedure. This work lead us to develop a comprehensive workflow, dedicated to aCGH analysis. This workflow supports the major aCGH platforms, ensure a full traceability of the entire process and provides interactive visualization tools to assist the interpretation. This workflow, called rCGH, has been implemented as a R package, and is available on Bioconductor. The interactive visualization tools are available on line, and are ready to be installed on any institutional server
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Le, Collen Lauriane. "Médecine de précision du diabète de type 2 et des obésités génétiques." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS042.
Анотація:
Cette thèse de sciences s'est consacrée à une exploration approfondie de la composante génétique de cas de diabète, d'obésité et de lipodystrophies familiales (FPLD). Ces maladies métaboliques d'origine multifactorielle sont des enjeux de santé cruciaux en raison de leurs impact majeur sur l'espérance et la qualité de vie des malades, mais aussi sur les systèmes collectifs de santé. L'objectif central était d'exploiter les capacités du séquençage de nouvelle génération (NGS), par exome, pour détecter des variants au sein de gènes déjà associés à ces affections chez des patients en errance diagnostic. Il est maintenant démontré qu'au moins 2% des cas de diabète de type 2 peuvent être attribués à des variants pathogènes dans des gènes liés au diabète Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). Cette étude avait pour objectif d'améliorer le processus de diagnostic et d'optimiser la prise en charge thérapeutique de ces patients, tout en démontrant l'efficacité de l'approche de séquençage dans la gestion globale de ces affections complexes. Dans un premier cas, nous avons démontré l'importance de cette démarche en examinant un patient présentant un diabète atypique de forme syndromique. Nous avons identifié un variant hétérozygote pathogène dans WFS1, transmis par le père atteint de diabète. Cette découverte a eu un impact majeur sur le traitement de ce patient, mettant en évidence l'efficacité d'un traitement par analogue du GLP1 pour optimiser la gestion de son diabète. Notre étude a aussi examiné l'impact d'une délétion en 16q24.2 de novo, ayant le potentiel d'affecter la régulation d'un gène voisin, FOXC2, impliqué dans le syndrome lymphœdème-distichiasis. Ce cas soulevait aussi des questions sur les troubles neurodéveloppementaux, liés potentiellement à la délétion et à un variant hérité de sa mère dans USP9X. Ces résultats mettent en lumière l'importance cruciale du diagnostic précis dans le choix des traitements appropriés. Notre recherche a aussi porté sur PDX1 (MODY4), en analysant les porteurs hétérozygotes de variants pathogènes. Nos investigations ont révélé une pénétrance complète du diabète, une augmentation de l'indice de masse corporelle et un risque accru d'insuffisance pancréatique chez ces individus. Une fois de plus, l'utilisation d'analogues du GLP1 s'est révélée bénéfique pour optimiser la gestion de la glycémie.Ensuite, nous avons exploré le cas d'une patiente souffrant d'obésité morbide, présentant un déficit hypophysaire combiné et une hétérozygotie composite en POMC. Cette observation a remis en question la notion selon laquelle l'hétérozygotie en POMC pouvait être la cause d'une obésité monogénique. Cela soulève la question de l'efficacité du traitement par agonistes de MC4R chez ces patients, qu'il convient de réserver aux cas dont l'étiologie génétique est avérée.Enfin, nous avons étudié une famille présentant un syndrome métabolique associé à une possible FPLD. L'analyse génétique a révélé un variant dans ZMPSTE24, déjà identifié dans la même région géographique, ce qui a soulevé la question d'un variant fondateur. Cependant, la contribution de ce variant hétérozygote à la FPLD reste à confirmer, nécessitant des études complémentaires pour établir définitivement son rôle.En conclusion, cette thèse a mis en évidence l'efficacité du NGS pour élucider des cas complexes de diabète et d'obésité atypiques, mettant en avant des formes monogéniques de ces affections. Cette recherche a élargi la portée de ses investigations en examinant ces données à l'échelle de la population générale, grâce à une revue de la littérature et à l'analyse de différentes bases de données, telles que Human Gene Mutation Database, RaDIO et UK Biobank. Nous espérons que ces résultats convaincants contribueront à encourager une adoption plus répandue du séquençage génétique, ouvrant ainsi la voie à une personnalisation accrue des traitements en fonction du génotype des patients dans un avenir procheThis scientific thesis delves deeply into critical health issues, specifically diabetes, obesity, and rare familial lipodystrophies. These health concerns hold immense importance due to their substantial medical and financial implications, impacting individuals, healthcare systems, and national economies. The central aim of this research was to harness the capabilities of next-generation sequencing (NGS), such as exome sequencing, to detect genetic mutations within genes already associated with these conditions in diagnostically challenging patients. It is now established that up to 2% of cases of type 2 diabetes can be attributed to pathogenic variants in genes related to Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). This study sought to enhance the diagnostic process and optimize therapeutic management for these complex conditions while demonstrating the effectiveness of the sequencing approach in comprehensive disease management.In a first case, we showcased the significance of this approach by examining a patient with an atypical syndromic form of diabetes. Through in-depth genetic analysis using NGS, we identified a pathogenic heterozygous variant in the WFS1 gene inherited from the diabetic father. This discovery had a profound impact on the patient's treatment, highlighting the effectiveness of GLP1 analog therapy in optimizing diabetes management. Furthermore, our study investigated the impact of a de novo deletion in 16q24.2, which had the potential to affect the regulation of a neighboring gene, FOXC2, implicated in lymphedema-distichiasis syndrome. This case also raised questions about neurodevelopmental disorders, potentially linked to this deletion and a variant located in USP9X inherited from the patient's mother. These results underscore the critical importance of precise diagnosis in selecting appropriate treatments.In a second article, our research focused on the PDX1 gene, responsible for MODY 4, by analyzing heterozygous carriers of pathogenic variants. Our investigations revealed complete penetrance of diabetes, an increase in body mass index, and an elevated risk of pancreatic insufficiency in these individuals. Once again, the judicious use of GLP1 analogs proved beneficial in optimizing glycemic control.Next, we explored the case of a patient suffering from morbid obesity, presenting with combined pituitary deficiency and composite heterozygosity in POMC. This observation challenged the previous notion that heterozygosity in POMC could cause monogenic obesity. This reconsideration raises crucial questions about the effectiveness of targeted treatment with MC4R agonists in POMC heterozygotes, posing significant financial challenges for its use in this indication.Finally, we studied a large family with a severe metabolic syndrome associated with partial lipodystrophy. Genetic analysis revealed a variant in the ZMPSTE24 gene, previously identified in the same geographic region, raising the question of a founder variant. However, the contribution of this heterozygous variant to partial lipodystrophy remains to be confirmed, necessitating further studies to definitively establish its role.In conclusion, this thesis has highlighted the remarkable efficacy of next-generation sequencing in elucidating complex cases of atypical diabetes and obesity, shedding light on monogenic forms of these conditions. Moreover, this research expanded its investigations to the broader population through comprehensive literature reviews and analysis of various databases, including the Human Gene Mutation Database, RaDIO, and UK Biobank. We hope that these compelling results will encourage wider adoption of genetic sequencing, paving the way for increased customization of treatments based on patients' genotypes in the near future
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El, Bacha Taib. "Apport des techniques de prototypage rapide pour la validation fonctionnelle des assemblages de précision." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2004. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/1226.
Анотація:
Les techniques de prototypage rapide (PR) représentent une classe de processus de fabrication qui permet, automatiquement, l'obtention des pièces par dépôt d'un substrat par couches successives. La génération des couches se fait directement à partir des modèles virtuels issus des systèmes de Conception Assistée par Ordinateur (CAO). Actuellement, les pièces obtenues des machines de PR sont, généralement, employées pour l'inspection visuelle rapide, l'analyse de la forme et l'évaluation ergonomique au cours des diverses étapes du développement du produit. Cependant, la validation visuelle du modèle ne constitue pas le seul besoin en ingénierie car pour réaliser un assemblage fonctionnel, on doit aussi tenir compte de la précision dimensionnelle des pièces constituant cet assemblage. Or, les pièces issues des machines de PR ne permettent généralement pas un assemblage de précision fonctionnel. En effet, la précision des pièces produites par le PR est fortement liée au plan programmé de fabrication et à la précision du procédé lui-même. Malheureusement, ceux-ci sont rarement compatibles avec les exigences du modèle CAO en termes de dimension et de tolérance. Le sujet de ce mémoire porte sur l'apport des techniques de prototypage rapide pour la validation fonctionnelle des assemblages de précision. À cet effet, deux étapes ont été préconisées."--Résumé abrégé par UMI.
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Aldrin, Katell. "Analyse biophysique des vésicules extracellulaires pour le diagnostic et la médecine de précision." Electronic Thesis or Diss., Université Grenoble Alpes, 2023. http://www.theses.fr/2023GRALY102.
Анотація:
Ces dernières années, l’intérêt pour les nanoparticules dans le domaine biomédical n’a cessé de grandir. On peut citer l’exemple des nanoparticules lipidiques en tant que vecteurs pour la délivrance de thérapies ciblées, ou celui des vésicules extracellulaires, nanoparticules biologiques secrétées par les cellules du corps humain. Ces dernières sont impliquées dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, faisant d’elles de potentiels biomarqueurs de diagnostic précoce par biopsie liquide. Les enjeux de caractérisation de ce type de particules sont majeurs, que ce soit en termes de contrôle de qualité en vue d’une utilisation clinique, ou simplement afin de connaître leurs propriétés biophysiques (taille, masse volumique, rigidité, etc.). Cependant, en raison de leur taille nanométrique et de leur hétérogénéité potentielle, peu de méthodes de référence sont adaptées pour caractériser à elles seules ce type de populations. La technologie MEMS SMR (Suspended Microchannel Resonator), utilisant des résonateurs à canal microfluidique suspendu, a déjà prouvé sa capacité à caractériser très précisément des microparticules, à l’échelle de la cellule unique. Son principe repose sur la mesure en boucle fermée de la fréquence de résonance d’une poutre micromécanique creuse, intégrant un canal microfluidique. Cette configuration permet de confiner le fluide à l’intérieur du résonateur, lui-même suspendu dans une cavité sous vide, et donc de préserver ses propriétés mécaniques et son faible amortissement dans son environnement. Lorsque qu’une particule circule à travers le canal microfluidique, elle induit un décalage de la fréquence de résonance, directement dépendant de sa masse. Fabriqués à l’aide de techniques dérivées de la microélectronique, les dimensions micrométriques des SMRs leur permettent d’atteindre une grande précision et de peser individuellement des cellules ou des bactéries, avec une résolution de 1 fg (10^-15g).L’objectif de cette thèse est d’explorer une version miniaturisée de ce principe, appelée SNR (Suspended Nanochannel Resonator), et de l’implémenter afin de caractériser des nanoparticules lipidiques. Grâce à leurs dimensions réduites, il devient possible de peser des nanoparticules à l’échelle de l’attogramme (10^-18 g), telles que des nanoparticules d’or d’une dizaine de nanomètres. Dans un premier temps, un banc d’instrumentation a été mis en place afin de mener des caractérisations de nanoparticules d’or à l’aide des capteurs SNR. Cette méthode a ensuite été mise à l’épreuve de la caractérisation de nanoparticules d’origine biologique, pour lesquelles il est nécessaire de mener une passivation de surface efficace et robuste pour éviter l’adsorption non spécifique de l’échantillon à la surface des canaux. D’autre part, une nouvelle architecture microfluidique a été explorée, afin de mesurer la densité de nanoparticules à l’aide de deux résonateurs en série. Enfin, l’instrumentation a été adaptée afin d’intégrer et de caractériser de nouvelles puces SNR miniaturisées ultrasensibles, dans le but de baisser la limite de détection de cette technologie. A terme, les différentes briques développées au cours de la thèse pourraient permettre de faire émerger une plateforme de caractérisation multiparamétrique (masse, taille, densité, rigidité), ultrasensible et sans marquage, mettant en œuvre cette unique technologie, afin de mener un contrôle de qualité pour des applications de bio-production, d’assurer des fonctions de diagnostic ou de pronostic, ou encore de lever des verrous sur la compréhension des mécanismes physiologiques et pathologiques des vésicules extracellulairesOver the past few years, nanoparticles have sparked a great interest in the biomedical field. Examples include lipid nanoparticles as drug delivery systems for targeted therapy or biological nanoparticles such as extracellular vesicles, which are released by all human cells. Extracellular vesicles have been shown to be involved in many physiological and pathological mechanisms, demonstrating their strong potential as new biomarkers for the early detection of a number of diseases using liquid biopsy. Precise characterization of such particles is of utmost importance, to ensure quality control of samples dedicated to clinical use, or simply to characterize their biophysical properties (size, density, stiffness, etc.). However, due to their nanometric size and their potential heterogeneity, standard methods are usually not sufficient to characterize properly such particles. Over the past few years, MEMS technologies such as Suspended Microchannel Resonators (SMR) have already proven their potential to characterize precisely microparticles, at a single cell level. Such sensors are composed of a hollow microcantilever beam containing a buried nanofluidic channel, suspended in a vacuum cavity. This configuration allows the fluid to be confined inside the resonator, thus maintaining its mechanical properties and low damping in its environment. As an individual nanoparticle flows through the channel, it induces a transient shift in resonance frequency, which is directly proportional to its buoyant mass. Using fabrication methods derived from microelectronics, microscale dimensions of SMR sensors allows them to weigh single cells or bacteria with a resolution of 1 fg (10^-15 g).The aim of this work is to use a miniaturized version of this technology, called SNR (Suspended Nanochannel Resonators), and to implement it to characterize lipid nanoparticles. Due to the reduced dimensions, it becomes possible to weigh single particles at the attogram scale (10^-18 g), such as 10-15 nm diameter gold nanoparticles. First, a test bench has been developed to conduct gold nanoparticle characterizations using this type of sensors. Then, this method has been challenged to weigh nanoparticles of biological origin, for which an efficient and robust passivation strategy is crucial to prevent non-specific adsorption of the sample to the channel walls. On the other hand, a new type of microfluidic architecture has been explored, containing two cantilevers connected in series, to measure the density of nanoparticles. Lastly, the test bench has been adapted to integrate and characterize miniaturized sensors, showing signs of enhanced sensitivity and a reduced limit of detection. In the future, the building blocks developed during this work could lead to a label-free, multiparametric characterization platform (mass, size, density, stiffness), using this unique technology to perform quality control measurements for bioproduction applications, to provide diagnostic or prognostic information, or to better understand physiological and pathological processes involving extracellular vesicles
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Salem, Joe-Élie. "Pharmacologie de précision : approches pour l'évaluation pharmacodynamique et pharmacogénétique de médicaments cardiovasculaires." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066491/document.
Анотація:
Les médicaments sont des substances chimiques exerçant un ou plusieurs effets pharmacodynamiques par l'intermédiaire de leurs interactions sur des systèmes biologiques plus ou moins complexe. Pour chaque individu, cette réponse, qu’elle soit souhaitée ou indésirable, est variable car modulée par de nombreux facteurs dépendant notamment des propriétés pharmacocinétiques du médicament et de facteurs génétiques, physiopathologiques ou environnementaux. Dans cette thèse, des travaux de pharmacologie de précision ont été menés afin d’identifier les sources de variabilité de la réponse individuelle à certains médicaments cardiovasculaires.Dans la première partie, il est montré que les paramètres actuellement utilisés en échocardiographie (notamment E/e’) pour estimer les pressions de remplissage ventriculaire gauche de manière non invasive afin de guider les thérapeutiques de déplétion ou de remplissage des patients insuffisants cardiaques systoliques décompensés ne sont pas fiables en cas d’utilisation concomitante d’inotropes.Une seconde partie détaille les sources de variabilité de l’effet de l’amiodarone sur le contrôle de la fréquence cardiaque dans le traitement des arythmies cardiaques supra-ventriculaires en réanimation. La co-administration de magnésium et le remplissage permettent d’améliorer l’efficacité de l’amiodarone tandis que l’utilisation de dobutamine a un effet inverse.La dernière partie rapporte les résultats d’une étude d’association pangénomique chez 1000 personnes dont le but était d’identifier des sources génétiques de variabilité des modifications de la repolarisation ventriculaire de type inhibition du canal IKr induites par le Sotalol chez des sujets sainsDrugs are chemical substances leading to pharmacodynamic responses through interactions with biological systems of variable complexity. For each individual, this response, whether desired or not, is variable and modulated by many parameters including the pharmacokinetic properties of the drug and pathophysiological, genetic and environmental factors. In this thesis, personalized medicine work were conducted to identify sources of variability in individual response to several cardiovascular drugs.In the first part, it is shown that parameters currently used in echocardiography (including E/e') to estimate non-invasively left ventricular filling pressures in patients with decompensated systolic heart failure, in order to guide depletion or filling therapeutics, are not reliable in case of concomitant use of inotropes.The second part details the pharmacodynamics modeling work that identified sources of variability altering the effect of amiodarone on heart rate control in the treatment of supra-ventricular arrhythmias in unstable patients admitted in Intensive Care. Co-administration of magnesium and fluid repletion improved the effectiveness of amiodarone to slow heart rate while the use of dobutamine had an opposite effect.The last part reported the results of a study where 1000 individuals were challenged by a same dose of sotalol in order to perform a genome-wide association study aiming at identifying genetic sources of variability of sotalol induced IKr block ventricular repolarization abnormalities in healthy subjects. Another study evaluating the impact of sex hormones on ventricular repolarization is also detailed
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Bertrand, Julien. "Pathologie fonctionnelle en médecine générale : signification et approche relationnelle." Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON11002.
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Lefort, Sylvain. "Caractérisation fonctionnelle de la protéine K-bZIP de l'herpèsvirus humain 8." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26066/26066.pdf.
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Poulin, Jean-François. "Les enképhalines et la réponse au stress:Caractérisation neuroanatomique et fonctionnelle." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27944/27944.pdf.
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Geffard, Estelle. "Développement d’outils de médecine de précision pour accompagner la prise de décision médicale en transplantation." Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1035.
Анотація:
La médecine de précision redéfinit le système de soins en proposant une adaptation systématique à chaque individu. A l’aide de données en population, cette forme de médecine a pour objectif d’optimiser les soins médicaux d’un individu, par exemple en accompagnant les soignants dans la prise de décision grâce à des applications informatiques. Ce travail s’articule autour de 2 applications de médecine de précision pour la transplantation permettant d’améliorer la prise en charge des patients. Premièrement, la construction de la suite web Easy-HLA permet de simplifier l’analyse des génotypes HLA, molécules essentielles de la réponse immunitaire. Le coeur des algorithmes d’Easy-HLA est une base de données de plus de 600 000 haplotypes HLA et leurs fréquences. Deuxièmement, la création de l’application KiTapp aide à améliorer le suivi des patients après une transplantation rénale. KiTapp est pensé comme un outil d’aide à la décision pour les cliniciens. Cet outil se base sur l’exploitation des données de la DIVAT à l’aide d'algorithmes de contextualisation et cristallise la notion de POI/POR. Easy-HLA et KiTapp permettent de représenter, comparer et analyser systématiquement une information individuelle dans le contexte d’une population analogue. La médecine de demain tend vers une médecine de précision basée sur l’analyse en temps réel de données multiparamétriques avec pour point de départ le patient, en s’appuyant sur des outils informatiques devenus incontournablesPrecision medicine can be defined as a system of care adapted to an individual using population-based data. The aim of this new medicine’s approach is to optimize an individual's medical care by supporting clinicians in their decision-making process using digital applications for example. This work focuses on 2 applications of precision medicine for transplantation to improve patient care. In this context, we built the Easy-HLA web suite to simplify the analysis of HLA genotypes, essential molecules of the immune response. The core of Easy-HLA's algorithms is a database of more than 600,000 HLA haplotypes and their frequencies. We also created KiTapp, an application that improves patient follow-up after kidney transplantation. KiTapp is designed as a decision support tool for clinicians. This tool exploits data from the DIVAT cohort using contextualization algorithms. Easy-HLA and KiTapp allow the systematic representation, comparison and analysis of individual information compared to a similar population. Tomorrow's medicine is moving towards a precision medicine based on realtime analysis of multiparametric data with the patient as the starting point while relying on computational tools that have become essential nowadays
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Vikova, Veronika. "Analyses génomiques et épigénomiques pour le développement d’une médecine de précision dans le myélome multiple." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT031.
Анотація:
Le myélome multiple (MM) est le second cancer hématologique le plus répandu après les lymphomes. Malgré une amélioration de sa prise en charge au cours des 20 dernières années, les traitements actuels ne permettent pas d’éviter les rechutes répétitives associées au développement de mécanismes de résistance. Les résistances aux traitements sont notamment expliquées par la forte hétérogénéité de la maladie qui rend nécessaire le développement de prises en charges adaptées aux profils moléculaires des patients. L’avènement des technologies de séquençage haut-débit permet d’accéder à des niveaux de plus en plus détaillés de l’hétérogénéité moléculaire tumorale, ce qui permettra de proposer des solutions plus performantes dans l’optique de développer une médecine personnalisée. Dans cet objectif, nous avons analysé l’exome, le transcriptome et l’épigénome de cellules primaires de patients et de lignées cellulaires de MM. Sur la base de ces analyses, nous avons non seulement mis en évidence de nouveaux mécanismes impliqués dans la physiopathologie du MM mais également de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, des biomarqueurs pronostiques ainsi que des signatures d’orientation thérapeutiques. Les données et résultats de nos études constituent une ressource d’intérêt pour la communauté scientifique et permettront d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de MMMultiple myeloma (MM) is the second most common hematological malignancy after lymphoma. Recent advances in treatment have led to an overall survival of intensively-treated patients of 6-7 years. However, patients invariably relapse after multiple lines of treatment, with shortened intervals between relapses, and finally become resistant to all treatments, resulting in loss of clinical control over the disease in association with drug resistance. Treatment improvements will come from a better comprehension of tumorigenesis and detailed molecular analyses to develop individualized therapies taking into account the molecular heterogeneity and subclonal evolution. In this purpose, we analyzed the exome, transcriptome and epigenome of primary MM cells from patients and human MM cell lines. Our results have highlighted new mechanisms involved in the pathophysiology of MM as well as potential new therapeutic targets, prognostic signatures and theranostic biomarkers. The data and results of our studies represent an important resource to understand the mechanisms of tumor progression and drug resistance and develop new ways to diagnose and treat patients
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Pirotte, Benoît. "Intégration de l'imagerie fonctionnelle dans la neurochirurgie guidée par l'image." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2006. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210818.
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Guérette, Dominique. "Analyse phylogénétique et fonctionnelle du domaine HR de la transitine." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24172/24172.pdf.
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Merzougui, Aziza. "Étude fonctionnelle de la protéine MRP2." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25917/25917.pdf.
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Hébert, Sébastien. "Analyse structurale et fonctionnelle de la préséniline-I humaine : implications dans la maladie d'Alzheimer." Thesis, Université Laval, 2003. http://www.theses.ulaval.ca/2003/21411/21411.pdf.
Анотація:
La préséniline-1 (PS1) mutée est associée à un développement très précoce de la maladie (chez les individus de 24-55 ans) d’Alzheimer. Dans la cellule, la PS1 existe principalement sous forme de fragments (N-terminaux et C-terminaux, respectivement NTFs et CTFs) qui semblent nécessaires à sa fonction et à l’activité γ-secrétase étroitement liée à la formation des peptides β-amyloïdes neurotoxiques. Nous avons étudié l’organisation structurale et fonctionnelle de la PS1, ses fragments, et leurs relations avec les protéines impliquées dans la production des peptides β-amyloïdes. Dans un premier temps, des expériences en levure, confirmées avec des techniques d’immunobuvardage et d’immunoprécipitation en cellules de mammifères, nous ont permis de mettre en évidence un rôle de l’holoprotéine de la PS1 dans la génération des fragments NTFs et CTFs. De plus, il a été possible de démontrer une interaction directe entre PS1 et BACE (enzyme de type aspartyl protéase aussi appelée β-secrétase), les deux joueurs clés dans la production des peptides β-amyloïdes. Finalement, l’étude du rôle fonctionnel de cette interaction nous a fournis des résultats permettant de suggérer une régulation de la PS1 par BACE.
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Potvin, Éric. "Génomique fonctionnelle de Pseudomonas aeruginosa et analyse moléculaire fine d'un facteur sigma-anti-sigma." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24237/24237.pdf.
Анотація:
Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste pouvant causer des infections pulmonaires chroniques chez les gens atteints de la Fibrose Kystique (FK). Pour réussir à s’implanter dans les voies respiratoires des patients FK, P. aeruginosa dispose d’un important arsenal de facteurs de virulence, dont la sécrétion de protéases, de lipases, de phospholipases ainsi que la production de toxines spécifiques. Le séquençage complet du chromosome de P. aeruginosa souche PAO1 (6.3 Mb) a révélé une organisation génomique hautement régulée. Dans le but de mieux comprendre l’interaction hôte-pathogène, nous avons utilisé la technique de mutagenèse à étiquette (STM). La STM a permis d’isoler 214 mutants incapables de maintenir l’infection pulmonaire chronique chez le rat. Parmi ceux-ci, le mutant STM2895, contenant un transposon dans le gène PA2895, a été retenu pour des analyses plus approfondies. L'étude phénotypique de STM2895 a permis de constater un défaut dans la production d’exoprotéases lorsque comparé à la souche sauvage PAO1. La caractérisation biochimique de ce défaut, utilisant des tests de dégradation spécifiques et l’immunobuvardage, a démontré qu’au moins deux des quatre protéases majeures sécrétées par P. aeruginosa sont impliquées. En effet, les élastases LasA et LasB ont été démontrées non fonctionnelles probablement dues à un problème de repliement. PA2895, une protéine possédant un domaine transmembranaire prédit, ne code pour aucune fonction connue, mais il est co-transcrit avec le gène PA2896, un facteur sigma putatif de type ECF (extracytoplasmic function). Des analyses en transcriptome sur le mutant STM2895, ainsi que sur un mutant de délétion de PA2896, ont permis de lier l’opéron au métabolisme du fer. De plus, des études in vivo dans le modèle d’infection pulmonaire chronique chez le rat ont clairement démontré que le mutant STM2895 est incapable de se maintenir dans l’hôte au même niveau que la souche sauvage PAO1. Le gène PA2895 est donc essentiel au maintien in vivo de P. aeruginosa dans le poumon de rat.Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic pathogen that can cause pulmonary infections in cystic fibrosis patients (CF). To overcome innate self defense, P. aeruginosa possesses a wide arsenal of virulence factors. These include degradation enzymes such as proteases, lipases and phospholipases and the production of three specific toxins: exotoxin A and exoenzymes S and T. Sequencing of the complete P. aeruginosa chromosome (strain PAO1) of 6.3 Mb revealed a highly regulated and complex genomic organization. In order to better understand host-pathogen molecular interactions, we developped a new signature-tagged mutagenesis (STM) approach based on PCR screening. The PCR-based STM technology lead to the identification of 214 mutants deficient in their ability to maintain a chronic pulmonary infection in the rat lung. In that pool of STM mutants, STM2895, which contains a transposon insertion in functional PA2895, was the most frequently drafted during the whole mutant library screening. Phenotypic analyses of the STM2895 strain allowed us to identify an exoprotease production defect as compared with wild type strain PAO1. The biochemical characterization of that proteolytic default using specific degradation assays combined with western blotting revealed that at least two (LasA and LasB) of the four major exoproteases from P. aeruginosa STM2895 strain are inactive. In fact, LasA and LasB elastases were shown to be present in the STM2895 culture supernatant, correctly processed but inactive due to a probable misfolding of proteins. The PA2895 gene (unknown function) encodes a protein with a predicted transmembrane domain. Basic genomic context analyses strongly suggest a cotranscription unit with the downstream gene PA2896, a putative sigma 70 factor from ECF (extracytoplasmic function) type. Microarray experiments on the STM2895 strain and an insertional mutant of the PA2896 gene were performed to establish a link between the putative PA2895-PA2896 operon and the metabolism of iron. Transcriptome analysis also demonstrated a repressive action of PA2895 on the transcription of PA2896 putative sigma factor. Finally, in vivo studies in the rat lung chronic infection model clearly showed a ten-fold decrease in survival capacity of the mutant strain when compared to the PAO1 wild-type strain.
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Ferte, Charles. "Modèles prédictifs utilisant des données moléculaires de haute dimension pour une médecine de précision en oncologie." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T101.
Анотація:
Le niveau médiocre des taux de réponses et des améliorations de survie lorsque des stratégies conventionnelles sont appliquées souligne la nécessité de développer des outils prédictifs performants, robustes et applicables en clinique. La démocratisation des technologies d’analyses à haut-débit est le substrat de la médecine de précision permettant le développement de modèles prédictifs capables d’orienter les stratégies thérapeutiques et la définition d’une nouvelle taxonomie des cancers par l’intégration de données moléculaires de haute dimension. A travers cette thèse, nous avons d’abord analysé des données publiques d’expression génique de cancer bronchique non à petites cellules dans le but de prédire la probabilité de survie à trois ans. Le fort pouvoir prédictif de la TNM seule et la faible taille des cohortes de validation ont malheureusement limité la possibilité de traduire nos résultats en clinique. Nous avons ensuite développé un prédicteur du phénotype « KRAS muté » spécifique du cancer colorectal, permettant d’identifier de nouveaux traits moléculaires responsables de ce phénotype et d’améliorer la prédiction de la réponse au cetuximab chez les patients KRAS sauvage. Enfin, nous avons combiné les données moléculaires des panels de lignées cellulaires CCLE et Sanger avec les données des cohortes du TCGA pour produire des prédicteurs performants de la sensibilité aux drogues. Ces modèles sont concordants avec des screens produits par interférence RNA et permettent d’expliquer la réponse extrême de patients sectionnés dans le programme de screening moléculaire MOSCATO.Les défis spécifiques posés par les données moléculaires de haute dimension dans le développement d’outils prédictifs applicables en clinique sont discutés dans cette thèseThe mediocre level of the rates of answers and the improvements of survival when conventional strategies are applied underlines the necessity of developing successful, strong and applicable predictive tools in private hospital. The democratization of the technologies of analyses with top-debit(-flow) is the substratum of the medicine of precision allowing the development of predictive models capable of directing the therapeutic strategies and the definition of a new taxonomy of cancers by the integration of molecular data of high dimension(size).Through this thesis(theory), we analyzed at first public data of genic expression of bronchial cancer not in small cells(units) with the aim of predicting the probability of survival in three years. The strong predictive power of the only TNM and
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Bellemare, Véronique. "Caractérisation fonctionnelle de l'enzyme 17 beta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 12." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26543/26543.pdf.
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Richard, Karine. "Génomique fonctionnelle in vivo de l'oxydoréductase PA3498 chez Pseudomonas aeruginosa." Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/22856/22856.pdf.
Анотація:
Pseudomonas aeruginosa est une bactérie Gram négatif possédant un métabolisme très versatile lui permattant de proliférer dans plusieurs types environnements. Sa capacité à produire plusieurs facteurs de virulence lui permet de causer des infections opportunistes tel que des infections pulmonaires chroniques chez les patients atteints de fibrose kystique. Notre équipe a développé la mutagénèse à étiquette, basée sur la PCR (PCR based Siggnature-tagged mutagenesis), permettant de cribler une banque de 7968 mutants. Cette technique a permis la sélection de 214 mutants représentant des évènements d’insertion d’un mini-transposon dans 148 gènes différents. De ces nouveaux gènes essentiels à l’infection par P. aeruginosa, nous avons choisi de caractériser le gène PA3498. Nous avons conclu que la protéine codée par ce gène est nécessaire à l’initiation et/ou au maintien du pathogène in vivo ainsi qu’à la maturation des protéases sécrétées par P. aeruginosa et qu’elle est homologue à l’oxydoréductase PDR de Burkholderia cepacia.Pseudomonas aeruginosa is a Gram negative bacteria causing chronic pulmonary infections in cystic fibrosis patients. Virulence factors of this pathogen facilitate the colonization of the pulmonary tract and lungs of cystic fibrosis patients. Our team has developed a PCR-based signature-tagged mutagenesis technique permitting the screening of a collection of 7968 mutants. A total of 214 mutants, representing transposition events into 148 open reading frames, were shown to be attenuated in lung infection and were retained for further analysis. Of these genes, we chose PA3498 for its characterization. We have concluded that this gene is coding for an oxydoreductase sharing homology with a familly of oxydoreductases including PDR protein of Burkholderia cepacia. Finally, PA3498 protein is needed to initiate or/and to maintain the pathogen in vivo and this protein plays a role in the maturation and processing of the P. aeruginosa exoproteases.
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Berrigan, Félix. "Obésité et stabilité posturale : impact sur la relation vitesse-précision d'un mouvement de pointage." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25082/25082.pdf.
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Bergeron, Marc. "Caractérisation fonctionnelle et moléculaire des cotransporteurs K-Cl." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24647/24647.pdf.
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Wittamer, Valérie. "Caractérisation fonctionnelle du récepteur orphelin Chem23, spécifiquement exprimé par les cellules présentatrices d'antigènes." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2004. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211082.
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Perinet, Simone. "Génomique fonctionnelle d'un gène modA essentiel à l'infection pulmonaire chronique chez Pseudomonas aeruginosa." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30603/30603.pdf.
Анотація:
Pseudomonas aeruginosa est l’agent pathogène principal causant des infections pulmonaires chroniques chez les patients atteints de fibrose kystique (FK). Le mutant STM_modA dérivé de la souche P. aeruginosa PAO1 a été obtenu par mutagénèse par étiquette-signature et est donc incapable de persister dans le poumon d’un modèle de rat. Le mutant STM_modA présente une mutation par insertion interrompant le cadre de lecture du gène modA, dont le produit fait partie du transporteur ModABC qui permet l’internalisation du molybdate depuis l’espace périplasmique. Le molybdate est la forme environnementale et assimilable du molybdène, essentiel pour l’activité des molybdoenzymes. Il a été démontré par les présents travaux que l’activité du transporteur ModABC est essentielle pour l’infection pulmonaire chronique chez le rat, pour la formation du biofilm, pour la résistance à la prédation par l’amibe Dictyostelium discoideum, pour la dénitrification et la croissance anaérobie subséquente, ainsi que pour l’expression du transcriptome en conditions anaérobies.Pseudomonas aeruginosa is the main pathogen causing chronic lung infections in cystic fibrosis patients. The genome of the laboratory reference strain PAO1 was sequenced revealing its highly complex virulence regulatory network and a large part of genes of unknown function. A PCR-based signature tagged mutagenesis (STM) allowed the identification of 148 genes essential for chronic lung infection in a rat model. The PAO1-derivated strain STM_modA was obtained using this technique and is thus unable to persist in the rat lug in competition with a pool of strains. This strain carries an insertional mutation interrupting the open reading frame of the modA gene. This gene codes with the co-transcribed modB and modC genes for an ATP-binding cassette transporter (ModABC) responsible for the internalization of molybdate from the periplasmic space. Molybdate is the environmental molybdenum-containing ion, which is essential for the activity of the molybdoenzymes, a group of enzymes involved in a wide range of metabolic functions. The present work demonstrates that the ModABC transporter activity is essential for chronic lung infection in a rat model, for biofilm formation, for resistance to predation by the amoeba Dictyostelium discoideum as well as for denitrification and subsequent anaerobic growth. Whole transcriptome shotgun sequencing demonstrated major changes in the gene transcription levels of STM_modA in comparison with wild-type PAO1 in anaerobic conditions. This work highlights the ModABC transporter as a potential target for the inhibitors development, a new strategy for antimicrobial research.
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Maltais, Annie. "Analyse structurale et fonctionnelle du récepteur nucléaire orphelin NOR-1 et inactivation du gène chez la souris." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23444/23444.pdf.
Анотація:
NOR-1 appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires qui regroupe une variété de facteurs de transcription, dont les récepteurs des hormones thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes, des acides rétinoïques, de la vitamine D. Ces protéines produisent une multitude de réponses biologiques via la régulation de gènes cibles. Ils régulent différentes fonctions cellulaires, dont la prolifération, la différentiation, l’apoptose et l’homéostasie. Ils peuvent également être impliqués dans la tumorigénèse.
NOR-1, NGFI-B et NURR1 forment une sous-famille de récepteurs nucléaires orphelins. Ces protéines sont plus spécifiquement associées au développement et à l’homéostasie du système nerveux central. Elles sont codées par des gènes de réponse précoce, dont la transcription est rapidement induite, dans différents types cellulaires, lorsque stimulée par des facteurs de croissance. NGFI-B et NOR-1 exerceraient une fonction importante dans le processus de sélection négative des cellules T lors de l’apoptose induite par l’activation des récepteurs TCR. De plus, NGFI-B, NOR-1 et NURR1 seraient impliqués dans le contrôle de l’axe hypothalamo/hypophyso/surrénalien. L’inactivation du gène NURR1 chez la souris a permis de révéler son rôle essentiel dans le développement des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Aucun phénotype majeur n’a été observé à ce jour chez la souris homozygote mutante pour NGFI-B.
La fusion des gènes EWS et NOR1 a été mise en évidence dans des tumeurs osseuses de type chondrosarcome myxoïde extrasquelettique. Cette translocation chromosomique est à l’origine de la synthèse d’une protéine hybride formée de l’extrémité N-terminale de EWS et de la séquence de NOR-1 complète. Cette protéine de fusion, appelée EWS/NOR-1, jouerait un rôle crucial dans le développement tumoral. EWS n’est pas l’unique partenaire de NOR-1 dans les chondrosarcomes myxoïdes estrasquelettiques. Trois autres protéines liées au récepteur nucléaire selon le même patron ont été identifiées, soit TAF 2N, TCF12 et TFG. Nous avons comparé l’activité transcriptionnelle des protéines NOR-1 et EWS/NOR-1. Le domaine d’activation AF2 du récepteur nucléaire NOR-1 serait essentiel à l’activité transcriptionnelle de l’oncogène EWS/NOR-1. Ces résultats suggèrent le recrutement de coactivateurs spécifiques à NOR-1 lors du processus tumoral menant au développement des chondrosarcomes myxoïdes extrasquelettiques.
Au moment d’initier nos travaux, aucune souris déficiente pour le récepteur NOR-1 n’avait encore été produite. Afin de mieux comprendre le rôle du récepteur nucléaire orphelin NOR-1, plus particulièrement chez les mammifères, nous avons inactivé le gène chez la souris. Au préalable, l’analyse de la structure du gène, de son patron d’expression ainsi que des différentes isoformes de la protéine a été effectuée. Nos résultats montrent une absence de phénotype majeur qui pourrait découler en partie d’une redondance fonctionnelle exercée par NGFI-B et/ou NURR 1.NOR-1 is a member of the nuclear receptor superfamily which comprises a great diversity of transcription factors. The steroid, thyroid, retinoid, and vitamin D receptors represent some widely-know members of this superfamily. The nuclear receptors induce a vast number of biologic responses by the regulation of target genes. They are involved in the control of different cell functions like growth, differentiation, metabolism and apoptosis. They also play roles in tumorigenesis. NOR-1, NGFI-B and NURR1 form a subfamily of orphan nuclear receptors. They are associated to the central nervous system development and homeostasy. These proteins are coded by immediate-early genes which are rapidly induced by growth factors in different cell types. NOR-1 and NGFI-B have an important function in T-cell receptor (TCR)-mediated apoptosis. NOR-1, NGFI-B and NURR1 could be involved in neuroendocrine control at the level of the hypothalamic/pituitary/adrenal axis. A NURR1 knock-out mouse has been created and shows the essential role of this nuclear receptor in the development of mesencephalic dopamine neurons. The NGFI-B knock-out mouse shows no significant phenotype both at the level of thymocyte apoptosis and on the regulation of the adrenocortical function. The EWS and NOR-1 gene fusion was discovered in extraskeletal myxoid chondrosarcoma bones tumors. This chromosom translocation is at the origin of a hybrid protein composed of the N-terminal of EWS fused to the full length nuclear receptor NOR-1. It is presumed that the EWS/NOR-1 fusion protein plays a central role in the tumoral process. Threes other NOR-1 fusion partners were discovered in extraskeletal myxoid chondrosarcomas. TAF2N, TCF12 and TFG are fused to the nuclear receptor by a similar pattern. We have compared the NOR-1 and EWS/NOR-1 transcriptional activity in different chondrocyte cell lines. The AF2 domain of NOR-1 is essential for the transcriptional activity of the EWS/NOR-1 fusion protein. This result suggests that some NOR-1 specific co-activators participate to the tumorigenic process involved in the development of extraskeletal myxoid chondrosarcomas development. In order to better understand the orphan nuclear receptor NOR-1, we have created a NOR-1 knock-out mouse. Analysis of this mouse indicate an absence of significant phenotype. These observations suggest functional redundancy between NGFI-B or NURR1 (or both) and NOR-1.
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Boaventura, Bomfim Daniela. "Mettre en place la médecine de précision au travers d’un essai clinique : le cas du projet pilote en cancérologie du plan France médecine génomique 2025." Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2023. http://www.theses.fr/2023BORD0472.
Анотація:
Cette recherche doctorale en sociologie a eu pour objectif de suivre le déploiement du Plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG 2025) à partir de l'étude d’un de ses projets pilotes en cancérologie, l’essai clinique VERYSARC. Dans le contexte de la médecine de précision, ces types d’essais ont pour objectif de tester l'intégration du séquençage des génomes à haut-débit (NGS) dans la routine du soin. En nous appuyant sur une méthodologie qualitative (entretiens et observation participante) nourrie par la sociologie des sciences et de la santé, l'enquête questionne les frontières entre soin et recherche. L’incorporation de l’essai dans le Plan s’est faite au travers d’un processus de transformation des objectifs initiaux de l’essai. Dans le cadre de cette transformation, l’essai est mobilisé dans diverses rhétoriques technoscientifiques à destination de publics différents (patients, chercheurs, acteurs politiques). Ceci dit, les promesses ne sont pas détachées de la réalité concrète de l’essai qui reste pour la majorité des acteurs du monde hospitalier un grand instrument de recherche défini par une grande complexité organisationnelle. À l’échelle du CLCC, la mise en place de l’essai met en lumière des dysfonctionnements organisationnels. Malgré une longue sociohistoire des liens entre soin et recherche, les CLCC restent un monde social régi par et pour le soin. Les observations ont ainsi permis d’identifier des situations d’asynchronie, malgré l’existence d’un cadre organisationnel dédié à la coordination, qui renvoient encore une fois à la question des frontières entre soin et recherche. Cette complexité est également visible dans les rapports entretenus par les patients inclus dans l’essai. Nous avons identifié des phénomènes d’ignorance, de déficit informationnel et d’illusion thérapeutique. Nous concluons que toutes ces explications renvoient finalement à une situation de non-démarcation des frontières qui est caractérisée par un flou spatio-temporel entre soin et rechercheThis doctoral research in the field of sociology aimed to follow the deployment of the France Genomic Medicine Plan 2025 (PFMG 2025) based on the study of one of its pilot project in oncology, the VERYSARC clinical trial. In the context of precision medicine, these types of trials aim to test the integration of high-throughput genome sequencing (NGS) into routine care. Drawing on a qualitative methodology (interviews and participant observation) informed by the sociology of science and health, the investigation questions the boundaries between care and research. The incorporation of the trial into the Plan was done through a process of transformation of the initial objectives of the trial. As part of this transformation, the essay is mobilized in various technoscientific rhetorics aimed at different audiences (patients, researchers, political actors). That said, the promises are not detached from the concrete reality of the trial which remains for the majority of players in the hospital world a major research instrument defined by great organizational complexity. At the CLCC level, the implementation of the trial highlights organizational dysfunctions. Despite a long socio-history of links between care and research, CLCCs remain a social world governed by and for care. The observations thus made it possible to identify situations of asynchrony, despite the existence of an organizational framework dedicated to coordination, which once again raise the question of the boundaries between care and research. This complexity is also visible in the relationships maintained by the patients included in the trial. We have identified phenomena of ignorance, information deficit and therapeutic illusion. We conclude that all these explanations ultimately refer to a situation of non-demarcation of boundaries which is characterized by a spatio-temporal blur between care and research
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Germain, Robitaille Mathieu. "Effets des contraintes de précision et de la nature d'un pointage sur la coordination entre la tête et la main." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29520/29520.pdf.
Анотація:
Les mouvements de pointage exécutés simultanément à un mouvement de la tête requièrent une coordination temporelle entre ces deux effecteurs. Ce présent travail propose d’étudier cette coordination lors de pointages discrets et réciproques nécessitant divers niveaux de précision (ID). L’étude portait sur la cinématique des deux segments (c.-à-d., main et tête) et la coordination entre ceux-ci. Les résultats montrent une adaptation des mouvements de la tête en fonction des contraintes de précision (ID) lors des pointages réciproques contrairement à la condition discrète où aucun effet n’était présent. Comme les mouvements de la main suivaient la loi de Fitts lors des deux types de pointages, le patron de coordination utilisé est adapté aux contraintes de précision et à la nature de la tâche à produire. Ces résultats suggèrent que les observations obtenues lors de pointages discrets ne devraient pas être transférées de facto aux mouvements réciproques.Visually corrected movements involving head and hand movements require a temporal coordination between both effectors. The present work observes this coordination during discrete and reciprocal pointings with various accuracy requirements (ID). The kinematics of the two segments and the coordination between them was examined. Results show a modification of head movements in function of the accuracy requirements (ID) during reciprocal pointings which was not the case during discrete pointings. Since hand movements followed Fitts’ law during both types of pointings, the coordination pattern adapted to both the accuracy constraints and the nature of the executed movement. These results suggest observations made during discrete pointings should not be transferred de facto to reciprocal movements.
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Detournay, Olivier. "Caractérisation phénotypique et fonctionnelle de cellules dendritiques différenciées, in vitro, en présence d'Interféron-B." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2005. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210917.
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Vanderheyde, Nathalie. "Les cellules dendritiques humaines: inhibition fonctionnelle par les glucocorticoïdes et propriétés anti-tumorales intrinsèques." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2003. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211310.
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Bruelle, Céline. "Étude fonctionnelle de la phosphorylation mitotique de P54nrb." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/27967/27967.pdf.
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Massinga, Loembé Marguerite. "Caractérisation phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes B dans la lymphocytose polyclonale chronique B." Thesis, Université Laval, 2004. http://www.theses.ulaval.ca/2004/22193/22193.pdf.
Анотація:
La lymphocytose polyclonale chronique B (LPCB) est un syndrome peu connu caractérisé par une élévation polyclonale du nombre de lymphocytes B et de l’IgM sérique. Elle se distingue des pathologies lymphoïdes classiques par son origine polyclonale, sa grande stabilité ainsi que sa symptomatologie discrète et affecte majoritairement des femmes fumeuses. La présence de caractéristiques morphologiques et cytogénétiques distinctives, notamment cellules binucléées et anomalies génétiques (réarrangements bcl2/Ig multiples, isochromosome +i(3q)), guide le diagnostic initial. Ces particularités associées à un processus de transformation maligne contrastent avec l’apparente bénignité de la LPCB. Néanmoins, elles n’ont pas permis la délimitation précise de la population B impliquée dans la lymphocytose. Nos travaux avaient pour but d’identifier la population et les mécanismes impliqués dans l’émergence du syndrome, et éventuellement d’estimer les risques de progression clinique. En premier lieu, l’évaluation détaillée du profil immunologique des lymphocytes sanguins chez plusieurs patientes nous a permis de circonscrire formellement la lymphocytose aux cellules B IgD+IgM+CD27+. Mettant à profit les récentes avancées techniques et théoriques concernant la biologie du développement chez le lymphocyte B mature, nous avons entrepris l’analyse moléculaire des régions variables des gènes des immunoglobulines. Ces investigations ont confirmé le statut mémoire des cellules B en expansion dans la LPCB. Elles n’ont toutefois pas révélé la signature moléculaire résultant de sélection antigénique, processus central de la réponse immunitaire T-dépendante. Parallèlement, nos études fonctionnelles ont attesté de l’intégrité des molécules CD40 et AID, deux régulateurs clés de la maturation chez le lymphocyte B. Il ressort de nos analyses qu’un défaut dans la régulation de la réponse immunitaire, permettant le contournement de la sélection antigénique dans les centres germinatifs, plutôt qu’un blocage de différenciation cellulaire, serait probablement à l’origine de la lymphocytose. Alternativement, ces cellules pourraient être dérivées d’une population nouvellement caractérisée, les lymphocytes B mémoires de la zone marginale splénique, aussi retrouvés dans le sang, provenant présumement d’une voie de diversification indépendante des centres germinatifs. En conclusion, nos résultats ont permis de préciser le portrait diagnostique de la LPCB et de délimiter de nouvelles pistes de recherche touchant tant les aspects cliniques que la biologie fondamentale du syndrome.Persistent polyclonal B cell lymphocytosis (PPBL) is an unusual haematological disorder, mainly detected in adult female smokers, that shares features of both benignity (polyclonal expansion, polyconal IgM secretion, lack of clinical symptoms, stable and mostly uneventful course); and features of malignancy (atypical binucleated cells, multiple bcl-2/Ig translocations, chromosome 3 anomalies, bone marrow involvement). Still, these morphological and clonal genetic anomalies have not been restricted to a distinctive B cell subset, and the apparent heterogeneity of the involved cellular population has long impeded further characterization of the syndrome. The aim of our research was to formally identify the population involved in the lymphocytosis, to gain some insight into the mechanisms at play in its development and to evaluate the risk for subsequent transformation in patients. Over the recent years, technical inputs from the molecular field have largely contributed to a better discrimination of the various B cells subsets and, by extension, of B cell lymphoid disorders. Thus, detailed immunophenotypic studies conducted in numerous PPBL patients allowed us to definitely circumscribe the disorder to IgD+IgM+CD27+ B lymphocytes, whereas exhaustive molecular analysis of immunoglobulin genes’ variable regions has corroborated the memory status of these cells. Yet, molecular signature of the antigenic selection process, the characteristic of a T-dependent immune response, was not detected. Sequencing of the CD40 and AID genes, key regulators in the diversification and affinity maturation of the immunoglobulin receptor, was additionally carried out and expression of both molecules was assessed. No anomaly was evidenced for either gene. In light of those observations, we conclude that a differentiation block in PPBL B lymphocytes is unlikely. Rather, we propose that defects in the affinity maturation process, namely impairment of the antigenic selection mechanism, allows the survival of low affinity IgD+IgM+CD27+ memory B lymphocytes in PPBL patients. Conversely, these cells could be related to the as yet scantily characterized IgD+IgM+CD27+ memory B cell subset from the splenic MZ, also found in the blood, and presumably derived from a germinal centre independent diversification pathway. Altogether, our results contributed to the elaboration of an accurate clinical definition for PPBL, and delineated avenues for future investigations regarding both the pathological aspects of the disorder and its purely fundamental biologic ramifications.
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Bransi, Ali. "Caractérisation fonctionnelle et structurale d'un homologue phagique de la protéine humaine RAD52." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26338/26338.pdf.
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Fausther, Bovendo Michel. "Caractérisation fonctionnelle des NTPDASE1, NTPDASE2, NTPDASE8 et de l'ECTO-5'NUCLÉOTIDASE HÉPATIQUES." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26773/26773.pdf.
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Lévesque, Martin. "Organisation anatomo-fonctionnelle du striatum et de ses projections efférentes." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23778/23778.pdf.
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Kukavica-Ibrulj, Iréna. "Génomique fonctionnelle du régulateur transcriptionnel PYCR de Pseudomonas aeruginosa essentiel in vivo et comparaison des cinétiques d'infection pulmonaire chronique." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24735/24735.pdf.
Анотація:
Pseudomonas aeruginosa est une bactérie pathogène opportuniste, hautement résistant à une multitude d’antibiotiques qui infecte principalement les patients immunosupprimés. Il représente la cause principale de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de fibrose kystique (mucoviscidose). Le but principal de ce projet consistait à identifier et à caractériser des gènes essentiels à l’infection et au maintien de P. aeruginosa dans un modèle animal d’infection pulmonaire chronique.
À partir d’une banque de mutants transpositionnels, nous avons identifié 148 mutants de P. aeruginosa déficients à causer l’infection pulmonaire chronique chez le rat. Suite à des analyses bioinformatiques, le mutant inactivant le gène PA5437 a été sélectionné. L’opéron adjacent code pour les sous unités du pyruvate carboxylase (pycA et pycB) et est régulé par le gène PA5437, d’où l’appellation pycR pour pyruvate carboxylase regulator. Le pycR a été identifié comme étant un régulateur transcriptionnel de type LysR ayant une région typique de liaison à l’ADN. Le codon d’initiation de la transcription des gènes pycR et pycA a été identifié par élongation d’amorce. La capacité de liaison de la protéine PycR à l’ADN a été confirmée à l’aide du gel à retardement. L’implication de PycR dans la virulence bactérienne in vivo a été confirmée par indice de compétition et après 7 jours d’infection le mutant déficient ΔpycR est complètement éliminé du poumon du rat. L’importance de PycR a aussi été confirmée in vitro à l’aide des tests phénotypiques et enzymatiques démontrant la déficience dans la production de la lipase, de l’estérase et du biofilm. Finalement, l’analyse des résultats métaboliques et transcriptomiques a confirmé l’importance de PycR dans la régulation du métabolisme de lipides, de l’activité lipolytique, de la respiration anaérobique, de la formation du biofilm et des gènes régulés par le quorum sensing.
Dans un second volet, une étude comparative entre souches prototypes (PAO1 et PA14) de P. aeruginosa et un isolat clinique (LESB58) de la fibrose kystique a été réalisée dans un modèle de l’infection pulmonaire chronique chez le rat. Cette étude a permis d’identifier des différences significatives au niveau de la localisation bactérienne dans les tissus pulmonaires de l’isolat clinique LESB58. D’importantes différences ont également été notées au niveau des facteurs de virulence comme la mobilité et la formation du biofilm.
À long terme, les nouvelles connaissances acquises en génomique fonctionnelle devraient permettre d’identifier et de développer de nouvelles approches thérapeutiques permettant de combattre et mieux comprendre les infections causées par cette bactérie.The opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa is highly resistant to most classes of antibiotics and causes a wide variety of infections in compromised hosts. In addition, it represents the major cause of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF) patients. The principal goal of the present research project was to identify and to characterise P. aeruginosa genes essential for causing a chronic lung infection. Using a PCR-based signature-tagged mutagenesis, we identified a P. aeruginosa STM5437 mutant having an insertion into the PA5437 gene; its inactivation causes attenuation of virulence in vivo. The PA5437 gene, now called pycR, regulates the adjacent operon encoding the pyruvate carboxylase subunits (pyruvate carboxylase regulator). PycR has the signature of a putative transcriptional regulator with a predicted helix-turn-helix motif binding to a typical LysR DNA-binding motif identified in the PA5436 (pycA)-PA5437 (pycA) intercistronic region. Transcriptional start sites of pycA and pycR were identified by primer extension and the DNA binding capacity of PycR was confirmed by a DNA mobility gel shift assay. Genome-wide transcriptional profiling indicated that the genes whose control were differentially expressed by PycR implicated genes responsible for lipid metabolism, lipolytic activity, anaerobic respiration, biofilm formation and a number of quorum sensing regulated genes. This study defines PycR as a major regulator in virulence and where mutations in pycR have pleiotropic effects on the expression of multiple virulence factors such as lipase, esterase and biofilm formation. The expressions of several of these genes are associated with chronic lung persistence. In the second part of the study, P. aeruginosa prototype strains PAO1 and PA14 were compared with the CF isolate LESB58 in the rat model of chronic lung infection. This comparative study identified major differences for LESB58; in vivo in bacterial localisation in the rat lung and in vitro for motility and biofilm production. Functional genomics of P. aeruginosa will provide new insights for the development of novel therapeutic targets. Genomic biodiversity may explain the variation in severity of the P. aeruginosa infections in CF disease.
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Leroy, Karelle. "La glycogène synthase kinase-3B: rôle dans l'étiopathogénie et dans la régulation fonctionnelle du cytosquelette microtubulaire." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2003. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211247.
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Schiffmann, Serge N. "Implications de l'adénosine, la cholecystokinine et leurs récepteurs dans l'organisation fonctionnelle des ganglions de la base." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1992. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212970.
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Seitlinger, Joseph. "Optimisation d’un modèle d’organoïde de cancer du poumon vascularisé dérivé de patient à des fins de médecine de précision." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2022. http://www.theses.fr/2022STRAJ022.
Анотація:
Malgré les nombreuses avancées récentes, le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer à travers le monde. Chaque année de nouvelles molécules thérapeutiques sont développées pour lutter contre cette maladie dont le pronostic demeure sombre. Le développement de la médecine de précision doit permettre d’en améliorer l’efficacité. Dans cette perspective, nous avons optimisé un modèle d’organoïde dérivé de patients atteints de cancer du poumon. Dans ce travail, nous avons pu montrer que notre modèle est reproductible et qu’il mime la tumeur du patient. Enfin, la formation d’un réseau vasculaire au niveau de l’organoïde est possible : celui-ci peut infiltrer l’organoïde formé, mais peut également se développer à partir de l’organoïde pour infiltrer le micro-environnement. Le modèle que nous mettons en avant répond donc au cahier des charges d’un modèle d’Avatar patient. Les tests de molécules thérapeutiques ou d’irradiation que nous réalisons actuellement nous permettrons de définir si ce modèle est compatible avec une future utilisation en pratique clinique pour améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer du poumonDespite numerous recent advances, lung cancer is the leading cause of cancer mortality worldwide. Every year, new therapeutic drugs are developed to fight this disease whose prognosis remains poor. The development of precision medicine should make it possible to improve its effectiveness. In this perspective, we have optimized an organoid model derived from lung cancer patients. In this work, we were able to show that our model is reproducible and that it mimics the patient's tumor. Finally, the formation of a vascular network at the level of the organoid is possible : it can infiltrate the formed organoid but can also grow from the organoid to infiltrate the microenvironment. The model that we put forward thus meets the specifications of a patient Avatar model. The tests of therapeutic drugs or irradiation that we are currently carrying out will allow us to define if this model is compatible with a future use in clinical practice to improve the management of patients diagnosed with lung cancer
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Desjardins, Patrick. "Évaluation de la capacité fonctionnelle chez des patients atteints de la dystrophie myotonique de type 1." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/30290/30290.pdf.
Анотація:
L’évaluation chez les patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) pose souvent un problème aux cliniciens, car il existe peu d’outils d’évaluation qui permettent d’évaluer objectivement et quantitativement les limitations fonctionnelles. Le but de cette recherche est donc de valider la batterie de tests UQAM-YMCA chez des patients atteints de DM1. Quarante participants (18 hommes et 22 femmes) âgés de 45,9 +/-10,8 ans ont réalisé 17 tests regroupés en six déterminants de la capacité fonctionnelle : la vitesse segmentaire, le temps de réaction simple; la force et la puissance musculaire; l’équilibre statique; la mobilité musculoarticulaire; la capacité de déplacement pédestre. Des 40 participants, 20 sont atteints de DM1 et 20 sont sains. La fidélité des tests pour le groupe DM1 a été démontrée par une procédure test-retest réalisée à une semaine d’intervalle et révèle des valeurs de corrélation généralement supérieure à 0,80. En comparant les moyennes du groupe expérimental et du groupe témoin (test-t, échantillons indépendants), on remarque une différence significative (p<0,05) pour 15 des 17 tests. De plus, une analyse discriminante pas-à-pas a permis de classer correctement 97.5 % des participants dans le bon groupe (DM1 vs sains). Globalement, les performances fonctionnelles des personnes atteintes de DM1 sont équivalentes à celles d’individus de plus de 70 ans. La batterie de tests UQAM-YMCA s’avère donc être un outil d’évaluation sensible, précis, valide et fidèle afin d’évaluer la capacité fonctionnelle chez des patients atteints par la DM1.
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Tremblay, Cédric. "Analyse fonctionnelle de l'interaction du complexe Fanconi avec l'effecteur HES1 : inter-relation des voies signalétiques de l'anémie de Fanconi et de NOTCH1." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25385/25385.pdf.
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Seigneur, Josée. "Impacts des rythmes du sommeil sur la connectivité fonctionnelle et effets des changements ioniques sur la synchronisation neuronale et la connectivité fonctionnelle." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29935/29935.pdf.
Анотація:
La synchronisation neuronale est inhérente au cerveau, ce qui permet aux neurones de se regrouper en réseau et de communiquer. Les oscillations indissociables aux états de vigilance tels le sommeil à ondes lentes, le sommeil paradoxal et l’éveil, mais aussi à l’état pathologique tel l’épilepsie émergent de la synchronisation d’un groupe de neurones. Plusieurs interactions neuronales influencent la synchronisation, soit la transmission chimique ou électrique, les variations ioniques et les interactions éphaptiques. Du point de vue cellulaire, la plasticité synaptique influence également la connectivité fonctionnelle des neurones. Dans cette thèse, le but est d’expliquer les impacts des rythmes du sommeil sur la connectivité fonctionnelle et les effets des changements ioniques sur la synchronisation neuronale et la connectivité fonctionnelle. Les états de vigilance sont impliqués dans la consolidation de la mémoire. Nous avons démontré que la présence des oscillations lentes et du patron de décharge des neurones pendant l’oscillation lente peuvent favoriser la facilitation synaptique à long terme, ce qui peut être un élément clé pour l’intégration de nouvelles connections synaptiques sous-adjacent à la consolidation de la mémoire pendant le sommeil. Au contraire, les activités synaptiques générées pendant l’éveil en présence d’acétylcholine favorise la facilitation à court-terme. Les mécanismes de passage de l’information sensorielle dans le thalamus pendant le sommeil sont inconnus. Nous avons démontré que le taux d’échec à une stimulation lemniscale est augmenté pendant les potentiels calciques et leur génération cause une diminution du calcium extracellulaire qui est suffisante pour influencer la transmission synaptique. Les potentiels calciques se produisent préférentiellement pendant le sommeil à ondes lentes, mais également sous forme de bouffées paroxystiques de potentiels d’action lors de l’épilepsie. Durant les crises épileptiques, l’activité paroxystique des neurones cause une diminution du calcium et une augmentation du potassium extracellulaire. Nous avons démontré que ces changements ioniques affectent la transmission synaptique en augmentant le taux d’échec à des réponses unitaires et en bloquant la transmission axonale d’un potentiel d’action, ce qui a pour effet de rompre la communication entre les neurones, de perturber leur synchronisation pendant les crises paroxystiques et de faciliter leur terminaison.The neuronal synchronisation is an intrinsic phenomenon in the brain that allows neurons to be connected to the network to communicate. Oscillations inherent of the states of vigilance such as the slow-wave sleep, the REM sleep, and waking state or pathological conditions such as epilepsy emerge from the network synchronisation of a group of neurons. Several interactions influence the synchronization: the chemical or electrical transmission, the ionic variations, and the ephaptic interactions. At cellular level, the synaptic plasticity also influences the functional connectivity of neurons. In this thesis, I aim to explain the impact of sleep rhythms on the functional connectivity and the effects of ionic variations on the neuronal synchrony and the functional connectivity. States of vigilance implicated in the memory consolidation. We demonstrated that the presence of slow oscillations and the spiking pattern during slow-wave sleep favours the long-term synaptic facilitation, which could be a key element for the sleep-dependent reinforcement of synaptic efficacy contributing to memory consolidation. By contrast synaptic activities generated during waking state in a conditions of increased level acetylcholine favour short-term facilitation. Sleep allows also the brain to disrupt partially the communication with the environment. The accepted model is that the thalamus provides gating of sensory information during sleep, but the exact mechanisms of that gating are unknown. We demonstrated that the failure rate to a lemniscal stimulation is increased during the thalamic Ca2+ spike bursts and the generation of those Ca2+ spikes cause a depletion of the extracellular calcium which is sufficient to reduce the synaptic efficacy. Bursts of action potential occur preferentially during slow-wave sleep, but also in the pathological form of paroxysmal depolarization shift during the generation of cortical epileptic seizures. During seizures, the paroxysmal neuronal activity causes a decrease of extracellular Ca2+ and an increase of extracellular potassium. We demonstrated that those ionic variations affect the synaptic transmission by increasing the failure rate of unitary responses at a synapse and by blocking the axonal transmission of action potentials, which disrupts the neuronal communication between neurons, facilitating seizure termination.
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Tomoiu, Andru. "Caractérisation fonctionnelle de la protéine précoce-immédiate 2 de l'herpèsvirus humain 6." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24149/24149.pdf.
Анотація:
L’herpèsvirus humain 6 (HHV-6) est un pathogène opportuniste dont l’infection et/ou la réactivation sont associées avec des maladies telles la roséole, des désordres du système nerveux central, et des complications suite à la transplantation d’organes. Le séquençage du génome viral a révélé l’existence de deux types de HHV-6 (A et B), se distinguant par des séquences dissemblables dans des régions spécifiques et des propriétés biologiques différentes. Nos travaux portent sur la caractérisation de la protéine précoce-immédiate (IE) 2 de HHV-6A. Son expression précoce suite à l’infection et sa capacité de transactivation suggèrent qu’elle représente une protéine clé dans l’établissement d’une infection productive, grâce à son contrôle de la cascade d’expression des gènes viraux. De plus, le transcrit codant pour IE2 se situe dans la région la plus variable entre HHV-6A et -6B, suggérant que la biologie de cette protéine pourrait contribuer à expliquer les différences cliniques entre les deux types viraux. Afin de déterminer les protéines cellulaires recrutées par IE2 durant l’établissement de l’infection, nous avons criblé une librairie de cellules T à la recherche de partenaires d’interaction. Nous avons isolé la protéine Ubc9, enzyme jouant un rôle dans la voie de conjugaison de SUMO. Cette interaction a une importance fonctionnelle pour IE2, puisqu’Ubc9 réprime significativement l’activation de promoteurs par la protéine virale. Les domaines essentiels à la fonctionnalité d’IE2 n’avaient jamais été caractérisés. Nous avons démontré que les domaines N- et C-terminaux sont tous deux requis pour une transactivation optimale, et que la délétion de la queue C-terminale d’IE2 modifie significativement la transactivation et la localisation intranucléaire de la protéine. Nous avons également établi que la région R3 du promoteur précoce-immédiat de HHV-6A est positivement régulée par IE2. Globalement, ces travaux nous procurent une vision plus précise du rôle de la protéine IE2 dans l’initiation de l’infection par HHV-6.Human herpesvirus 6 (HHV-6) is an opportunistic pathogen whose infection or reactivation are associated with diseases such as roseola, central nervous system disorders and organ transplant anomalies. Sequencing of the viral genome has exposed the existence of two HHV-6 variants (A and B), with diverging sequences in specific regions, and different biological characteristics. Our work focused on the characterization of HHV-6A immediate-early IE2 protein. Its prompt expression following infection and its transactivating ability suggest that IE2 constitutes a key protein for the establishment of a productive infection, owing to its control over the viral gene expression cascade. Moreover, the IE2 coding transcript is located in the most variable region between HHV-6A and -6B, suggesting that the biology of this protein could help explain the clinical differences between the two viral variants. In order to identify cellular proteins recruited by IE2 during the establishment of infection, we have screened a T-cell library for interaction partners. We have isolated Ubiquitin conjugating enzyme 9 (Ubc9), a protein involved in the small ubiquitin-related modifier (SUMO) conjugation pathway. This interaction has a functional relevance for IE2, with Ubc9 significantly repressing promoter activation by the viral protein. Protein domains essential for IE2 function had never been characterized. We have determined that the N- and C-terminal domains are both required for optimal transactivation, and that the deletion of the C-terminal tail of IE2 significantly alters transactivation and the intranuclear localization of the protein. Moreover, we have determined that the R3 domain of the immediate-early HHV-6A promoter represents an IE2 responsive element. Overall, this work provides a more precise image of the role of IE2 during the initiation of HHV-6 infection and a better comprehension of the biology of this complex virus.
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Wirotius, Jean-Michel. "Approche sémiotique des pratiques professionnelles en médecine physique et de réadaptation : la question du sens en rééducation fonctionnelle." Limoges, 2006. http://www.theses.fr/2006LIMO2010.
Анотація:
Ce travail propose une recherche sémantique et sémiotique dans le champ des pratiques professionnelles en réadaptation avec quatre parties. Dans la première partie, nous analysons deux types de langages, deux systèmes de significations utilisés en médecine : a) Un premier langage correspond à la clinique médicale usuelle et renvoie à la sémiologie médicale nommée ici "la sémiologie diagnostique". Elle met en scène un système de signes dominant dans l'apprentissage académique des professionnels de santé et réducteur par son apparente approche de la totalité utile de la connaissance de l'homme malade. B) Un second langage, celui de la réadaptation, plus récent répond à une pratique médicale au discours théorique encore peu formalisé. Il utilise une "sémiologie fonctionnelle" structurellement différente de la "sémiologie diagnostique" et pertinente dans le champ du handicap et de la rééducation. Ce projet n'est ici qu'ébauché, tant l'étendue de ce qu'il faut éclairer est vaste et tant il est difficile de rapporter dans la langue cette autre sémiotique qui ne se laisse pas décrire comme une somme de signes élémentaires analysés dans un système figé. Les autres parties sont une recherche sur les significations telles qu'elles se manifestent dans le champ de la rééducation et du handicap. Sont explorés, (1) le parcours canonique dans l'institution de soins de l'accueil à la sortie avec les dimensions temporelles et du changement, (2) le corps propre avec l'importance de la catégorie de la forme qui uniformise les raisons de la quête des soins en rééducation et (3) les acteurs de la réadaptation entre professionnels, famille et patients.
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Voisin, Aurore. "LES ENKÉPHALINES ET LA NEUROBIOLOGIE DU SEL Caractérisation électrophysiologique, neuroanatomique et fonctionnelle." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29978/29978.pdf.
Анотація:
Les variations de sodium (Na+) extracellulaire sont, chez le rat, détectées par les neurones du noyau préoptique médian (MnPO) grâce à la présence des canaux NaX. Nous voulions tout d’abord étudier les propriétés électriques des neurones senseurs de Na+ du MnPO en réalisant des enregistrements électrophysiologiques. Nous démontrons une augmentation de l’excitabilité des senseurs de Na+ due probablement à une diminution des canaux responsables de l’adaptation de fréquence et une augmentation des canaux responsables de la rectification membranaire dépendante du temps. Comme notre laboratoire a démontré une modulation de l’excitabilité des senseurs de Na+ par le système des enképhalines (ENK) et des récepteurs aux opiacés de type mu (mu-OR) fonctionnels lors d’un déficit sodique aigü, nous voulions démontrer alors un renforcement de cette excitabilité neuronale lors de déplétions sodiques répétées. Nos résultats démontrent que des déplétions sodiques répétées induisent une désensibilisation des neurones senseurs de Na+ et de l’expression des canaux NaX. Toutefois, les senseurs de Na+ montrent une hyperexcitabilité en réponse à trois déficits en Na+ qui semble être modérée par la surexpression fonctionnelle des mu-OR . De ce fait, nous voulions déterminer les régions cérébrales qui libéraient les ENK au MnPO en y injectant un traceur rétrograde fluorescent. Nos données rapportent le noyau parabrachial et le noyau du tractus solitaire comme principales sources ENKergiques au MnPO; le noyau lit de la strie terminale et le noyau paraventriculaire comme sources ENKergiques modérées. Cette relâche d’ENK pourrait initier l’appétit pour le sel en réponse à un déficit sodique. Comme l’appétit pour le sel est un comportement motivé et que certaines études rapportent un renforcement de l’appétit pour le sel appelé sensibilisation au sel, nous voulions alors établir une corrélation entre expression des ENK et/ou des mu-OR dans le circuit de récompense et sensibilisation au sel. Nous montrons que la sensibilisation au sel n’est pas un phénomène universel chez les rats et que celle-ci est corrélée à une diminution de l’expression des mu-OR dans le pallidum ventral (VP). De plus, l’expression des mu-OR dans le VP est un requis essentiel à la mise en place de la sensibilisation au sel.In rats, extracellular sodium (Na+) variations are detected by neurons in the median preoptic nucleus (MNPO) due to the presence of NaX channels. First, we wanted to determine the electrical properties of MnPO Na+ sensor neurons using electrophysiological recordings. We demonstrate an increase in the excitability of Na+ sensors, probably due to a decrease in ionic channels responsible for spike frequency adaptation and an increase in the ionic channels sustaining time-dependent membrane rectification. Since our laboratory demonstrated a modulation of Na+ sensors excitability by enkephalins (ENK) and mu-opioid receptors (mu-OR) system for an acute sodium deficit, so we wanted to demonstrate an enhancement in this neuronal excitability during repeated sodium depletion. Our results demonstrate that repeated sodium depletion induced desensitization of Na+ sensors and NaX channels expression. However, Na+ sensors show a hyperexcitability in response to three Na+ deficits that appears to be mitigated by the overexpression of functional mu-OR. Then, we wanted to determine the brain regions releasing ENK within the MNPO by injecting a fluorescent retrograde tracer. Our data report the parabrachial nucleus and the nucleus of solitary tract as the main ENK sources to MNPO; the bed nucleus of stria terminalis and the paraventricular nucleus as moderate ENK projections. This ENK release could initiate salt appetite in response to sodium deficit. Since salt appetite is a motivated behavior and some studies reported an enhanced salt appetite named salt sensitization, so we wanted to correlate ENK and/or mu-OR expression in reward circuit and salt sensitization. We show that salt sensitization is not a universal phenomenon in rats and that it is correlated with a decreased mu-OR expression in the ventral pallidum (VP). In addition, mu-OR expression in the VP is a fundamental requisite to the development of salt sensitization.
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Jannot, Guillaume. "Caractérisation fonctionnelle de la voie des microARNs chez le nématode caenorhabditis elegans." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29403/29403.pdf.
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Paille, Philippe. "Transferts logiques et technologiques en suppléance fonctionnelle." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M205.
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Lay, Guillaume. "Caractérisation morphologique et fonctionnelle du granulome mycobactérien." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30275.
Анотація:
L'infection par Mycobacterium tuberculosis, agent étiologique de la tuberculose, se caractérise par l'établissement d'une infection latente et la formation de structures multicellulaires appelées Granulomes. Ces structures sont la clé de la réponse anti-mycobactérienne. Grâce au modèle humain de granulome développé au laboratoire, j'ai pu évaluer la réponse granulomateuse induite in vitro par M. Tuberculosis. Une population cellulaire particulière, les Cellules Géantes de Langhans (MGC), a été l'objet d'une étude plus poussée. Dans le granulome, le bacille induit une différenciation des MGCs caractérisée par la perte de phagocytose. Un lipide pariétal du bacille, le Lipomannane, apparaît comme un facteur clé dans ce processus de différenciation. Il implique la voie de signalisation du récepteur TLR2 et fait intervenir une machinerie moléculaire ITGâ1/ ADAM9. Ce modèle m'a permis de décrire pour la première fois, un type cellulaire caractéristique des lésions granulomateuses, les MGCsIn Escherichia coli, the ATP-dependent DNA translocase FtsK transports DNA across the site of cell division and activates recombination by the XerCD recombinases at a specific site on the E. Coli chromosome, dif, to ensure the equal distribution of the genetic material and the topological integrity of daughter chromosomes during the last stages of chromosome segregation. We showed that DNA mobilization and Xer recombination activation, two functions required to resolve dimers, are genetically separable. We have also shown that DNA transport by FtsK is oriented by 8 bp asymmetric sequences (“KOPS”) displaying a biased orientation and distribution on the E. Coli chromosome and that KOPS promote FtsK loading on DNA and that translocation is oriented at this step
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Sircoulomb, Fabrice. "Génomique fonctionnelle des cancers du sein." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20726.
Анотація:
Les technologies à « haut débit » dressent un portrait détaillé et permettent de cerner les différents aspects du cancer. L’analyse du transcriptome a permis d’établir une taxonomie des cancers du sein en 5 sous-types. Le travail réalisé durant cette thèse a analysé deux sous-types moléculaires associés au mauvais pronostic : ERBB2 et Luminal B. Nous avons observé une hétérogénéité génomique des tumeurs ERBB2 réflétant les variations d’expression des récepteurs hormonaux. L’analyse intégrée « génome-transcriptome » a identifié les gènes cibles PVT1 et TRSP1 dans les tumeurs exprimant le récepteur aux oestrogènes (RE). Au contraire, les tumeurs n’exprimant pas RE expriment des gènes associés à la voie Wnt/ß-Caténine, une autre piste thérapeutique intéressante. L’analyse génomique des tumeurs de sous-type luminal B a indentifié l’amplification de la région 8p12 comme un événement caractérisant ce soustype. Cette amplification cible plusieurs oncogènes potentiels (RCP, ZNF703, PPAPDC1B…). La surexpression de ZNF703 induit une augmentation des cellules souches cancéreuses dans la lignée MCF7. ZNF703 est localisé au noyau avec les protéines SMRT et PHB-2. Enfin, la surexpression de ZNF703 provoque une diminution de l’activité transcriptionnelle de RE. Ceci rejoint d’autres études ayant montré que ZNF703 est un répresseur transcriptionnel dépendant des HDAC. Ainsi, Les inhibiteurs des HDAC pourraient être une thérapie pour le traitement des tumeurs luminales B. Ces résultats montrent l’intérêt d’associer plusieurs angles de vue (transcriptomique et génomique), permettant ainsi de développer des stratégies thérapeutiques adaptées aux sous-types moléculairesHigh Troughput technologies dissect several aspects of cancer. Transcriptomic analyses have defined five breast cancer molecular subtypes. During my phD I analysed two molecular subtypes associated with agressive phénotype and bad prognosis : ERBB2 and Luminal B subtypes. Firstly, I caracterized genomic heterogenity of ERBB2 amplified tumors which is related to estrogen receptor (ER) expression. Integrated genomictranscriptomic analyses identified PVT1 and TRSP1 as candidate oncogenes in ER positive ERBB2 amplified tumors. On the contrary, RE négative tumors express Wnt/ß-catenin related genes, an other interesting therapeutic strategy. Secondly, genomic analyses of Luminal B tumors point 8p12 amplification as the major genomic évents. This amplification target several known putative oncogenes (RCP, ZNF703, PPAPDC1B…). ZNF703 overexpression induced cancer stem cells increase in MCF7 cell line. ZNF703 co-localise with SMRT and PHB-2 in the nucleus. Finally, ZNF703 overexpression reduce RE transcriptionnal activity. These results are concordant with others showing that ZNF703 as un HDAC dependant transcriptionnal répression activity. Thus, HDAC inhibitors could be a interesting therapeutic strategy for luminal B tumors. Together, these studies show importance of combination of several aspect to define potential therapeutic strategy associated with breast cancer molecular subtypes
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Lafargue, Audrey. "Étude mécanistique & fonctionnelle de la sénescence radio-induite des cellules endothéliales microvasculaires." Nantes, 2014. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=920fc9d7-fa70-4586-9662-a4f810b303d0.
Анотація:
Les bénéfices de la radiothérapie reposent sur une balance mettant en jeu la réponse anti-tumorale et la toxicité sur les tissus sains périphériques. La Sphingosine-1-Phosphate (S1P) permet de limiter la radio-toxicité aigue en prévenant la mort cellulaire dépendante du Céramide des cellules endothéliales microvasculaires. Cependant, de nombreuses observations physiopathologiques indiquent que les cellules endothéliales jouent également un rôle essentiel dans le développement de la radio-toxicité tardive, et peut être conditionné par leur entrée en sénescence prématurée. La S1P, en protégeant ces cellules, permet potentiellement la stabilisation de dommages de l'ADN et/ou de leur signalisation, pouvant ainsi favoriser la sénescence. Les objectifs de ce travail de thèse ont été de comprendre in vitro, les mécanismes moléculaires impliqués lors de la sénescence radio-induite des cellules endothéliales microvasculaires, et d'évaluer l'impact de la S1P. Nous avons observé que l'induction de la sénescence est associée à un phénotype d'activation, et à l'augmentation de la perméabilité endothéliale. Sur le plan mécanistique, si les résultats obtenus montrent que la sénescence endothéliale est ici originalement indépendante de la signalisation persistante de dommages de l'ADN, ils montrent cependant la dépendance d'un stress oxydant mitochondrial chronique, et la dépendance de p53. Ces travaux proposent en perspectives l'utilisation combinée de la S1P et d'un inhibiteur de la sénescence endothéliale afin de limiter la toxicité aigüe comme la toxicité tardiveThe benefits of radiation therapy depend on the balance between the impact on tumoral tissues and on healthy peripheral tissues. Sphingosine-1-Phosphate (S1P) treatment allows to limit acute radiation toxicity through prevention of Ceramide-dependent microvascular endothelial cell death. However, numerous physiopathological observations indicate that endothelial cells also play an essential role in late radiation toxicity, possibly owing to premature senescence. S1P treatment, by protecting endothelial cells, could stabilize DNA damages and/or downstream signalization, and thereby promote senescence. The objectives of this thesis aimed at understanding the molecular mechanisms involved in in vitro development of radiation-induced microvascular endothelial cell senescence, and evaluate the impact of S1P treatment. We have observed that induction of senescence is associated with an activated phenotype, and with an increase in endothelial cell monolayer permeability. Regarding the mechanisms, our results indicate that, interestingly, endothelial cell senescence is independent of the persistence of DNA damage signalization. Instead, we show that it depends on chronic mitochondrial oxidative stress and p53 upregulation. These original findings suggest as perspectives the combination between S1P and an endothelial cell senescence inhibitor, so as to limit both acute and late toxicity