Добірка наукової літератури з теми "Malocclusione di tipo II"

Con il termine Sleep disorder breathing (SDB) s’intendono tutte quelle difficoltà respiratorie che si verificano durante il sonno. Si può osservare una grande variabilità nella sintomatologia dei pazienti affetti da SDB, direttamente proporzionale alla resistenza che le vie aeree superiori offrono al passaggio dell’aria quando queste sono ostruite. L’SDB rappresenta un ampio ventaglio di disturbi che vanno dal russamento primario fino ad arrivare alle apnee ostruttive del sonno. I bambini con problemi respiratori tendono a compensare l’ostruzione delle vie aeree assumendo posizioni caratteristiche, tali da garantire il mantenimento della pervietà delle vie aeree durante il sonno. Un’anomalia di posizione nel sonno, durante la fase di crescita e sviluppo, si ripercuote in un’alterazione dello sviluppo occlusale e in una modifica del pattern di crescita. Le principali alterazioni sono a carico del mascellare superiore, dell’altezza facciale, del tono muscolare e della posizione mandibolare; nei bambini con SDB, infatti, è spesso presente un pattern scheletrico di Classe II, con lunghezza mandibolare ridotta ed overbite aumentato. Lo scopo del presente studio è stato quello di valutare i cambiamenti craniofacciali indotti dalla terapia funzionale di avanzamento mandibolare con particolare riferimento alla dimensione sagittale delle vie aeree, superiori ed inferiori, alla posizione dell’osso ioide e alla posizione della lingua in soggetti con SDB e malocclusione di Classe II, messi a confronto con un gruppo controllo in Classe II non trattato. 51 soggetti (24 femmine, 27 maschi; età media 9,9 ± 1,3 anni) con malocclusione dentoscheletrica di Classe II e SDB trattati con il dispositivo funzionale Monoblocco Modificato (MM) sono stati messi a confronto con un gruppo controllo non trattato di 31 soggetti (15 maschi, 16 femmine; età media 10,1 ± 1,1 anni) presentanti la stessa malocclusione senza SDB. Il gruppo di studio è stato valutato da uno specialista in otorinolaringoiatria per la definizione del tipo di respirazione ed è stato sottoposto ad un esame fisico completo. I genitori di tutti i pazienti hanno completato un questionario per valutare la presenza di sintomi notturni e diurni prima e dopo il test clinico (versione italiana in 22 punti del Pediatric sleep questionnaire, ideato da Ronald Chervin). Le teleradiografie in proiezione latero laterale sono state analizzate all’inizio e alla fine del trattamento con MM. Tutte le misurazioni cefalometriche dei due gruppi sono state analizzate attraverso dei test per la valutazione statistica dei cambiamenti avvenuti durante il trattamento. I risultati hanno evidenziato dei cambiamenti scheletrici favorevoli nel gruppo trattato a tempo T2. La terapia funzionale di avanzamento mandibolare ha indotto dei cambiamenti statisticamente significativi nella dimensione sagittale delle vie aeree, nella posizione dell’osso ioide e nella posizione della lingua in soggetti di Classe II affetti da SDB rispetto ai controlli non trattati. Dopo la terapia ortodontica in 45 pazienti del gruppo di studio è stata osservata una riduzione dei sintomi diurni di SDB. Il trattamento con apparecchiature funzionali, non solo migliora i rapporti tra mascellare superiore e mandibola, ma riduce anche il rischio del collasso delle vie aere superiori. La logica terapeutica si basa sul concetto che tutte le anomalie, legate ad un retroposizionamento mandibolare, beneficiano della terapia funzionale di avanzamento mandibolare, che è in grado di ampliare lo spazio posteriormente alla lingua ed allo stesso tempo promuovere l’avanzamento linguale. Lo spostamento anteriore della mandibola influenza la posizione dell’osso ioide e la posizione della lingua, aumentando lo spazio intermascellare in cui quest’ultima alloggia e migliorando la morfologia delle vie aeree superiori. Ne consegue sia la risoluzione della malocclusione scheletrica di Classe II che il miglioramento dei rapporti retrofaringei, eliminando quei fattori predisponenti per lo sviluppo di disturbi respiratori in età adulta.

Questo caso clinico illustra il trattamento di un bambino affetto da apnee ostruttive nel sonno (OSA) che presenta una malocclusione di classe II scheletrica da retrusione mandibolare con contrazione del mascellare superiore e morso aperto anteriore. Il paziente presenta apnee ostruttive del sonno di grado moderato con un alto impatto sulla qualità della vita del paziente e dei genitori. Il paziente è stato trattato utilizzando un dispositivo ortodontico innovativo (Sleep Apnea Twin Expander), al fine di realizzare l'espansione del palato e l'avanzamento mandibolare contemporaneamente. Dopo la terapia ortodontica, il questionario sulla qualità della vita ha evidenziato un miglioramento dei principali sintomi respiratori e lo studio cardiorespiratorio del sonno ha rivelato una riduzione degli eventi di apnee ostruttive. Al termine della terapia, la valutazione clinica e l'analisi cefalometrica hanno evidenziato una riduzione della discrepanza sagittale e verticale tra il mascellare superiore e la mandibola e un ampliamento dello spazio delle vie aeree superiori. In conclusione, questo case report suggerisce che il trattamento ortodontico può essere una valida terapia alternativa nei bambini con apnea ostruttiva del sonno associata ad anomalie cranio-facciali.

A dentinogênese imperfeita (DI) apresenta etiologia autossômica dominante envolvendo má formação dentinária durante a histodiferenciação. Os dentes apresentam coloração marrom-azulada com transparência distinta. No exame radiográfico, observam-se coroas bulbosas, constrição cervical e câmaras pulpares obliteradas. O esmalte é perdido com facilidade, expondo a dentina defeituosa subjacente, com desgaste acentuado por atrição e ocasionando perda da dimensão vertical de oclusão. Objetivo: O relato tem como objetivo apresentar um caso clínico de DI tipo II em uma paciente pré-escolar, focando no diagnóstico, bem como no tratamento reabilitador, enfatizando a importância do diagnóstico precoce. Descrição do caso: Criança de quatro anos de idade, do sexo feminino, que compareceu à clínica escola da universidade. As queixas da criança e da mãe refletiam estética desfavorável devido à coloração amarronzada, dentes quebradiços e desgastados. Havia lesões cariosas iniciais e avançadas com muita perda de estrutura dentária posterior. Foi observado ainda, um crescimento maxilar comprometido, evidenciando a protusão mandibular. O diagnóstico da DI tipo II foi realizado com base na anamnese e exames clínico-radiográficos, envolvendo o histórico familiar materno. O tratamento foi executado buscando manter a saúde bucal, juntamente com a adequação estética da paciente, usando a mínima intervenção quando possível. A criança foi acompanhada por 30 meses, quando foi direcionada para avaliação e possível tratamento ortodôntico. Conclusão: A DI causa muitos prejuízos emocionais e físicos aos pacientes portadores. O diagnóstico prematuro, associado ao tratamento conservador com revisões periódicas, auxilia na preservação estética e funcional, além de melhorar a qualidade de vida da criança.

RIASSUNTOScopo - Il presente articolo costituisce la seconda parte di un più ampio lavoro di revisione degli studi sui bisogni di cura in ambito psichiatrico. Nella prima parte sono stati analizzati i risultati degli studi sui bisogni di servizi nella popolazione generate. In questa seconda parte viene passata in rassegna la letteratura sui bisogni individuali e discusso il ruolo giocato dalla valutazione di tali bisogni nella pianificazione dell'assistenza psichiatrica. Metodo - Mediante ricerca computerizzata (effettuata con i database MEDLINE e PsycLit) integrata da una ricerca manuale (realizzata consultando gli indici analitici delle principali riviste psichiatriche internazionali) sono stati selezionati i lavori pubblicati sull'argomento da Gennaio 1980 a Giugno 1999. La revisione della letteratura è stata realizzata suddividendo gli studi condotti nella popolazione generale e quelli condotti su gruppi di pazienti psichiatrici. Questi ultimi studi, a loro volta, sono stati ulteriormente suddivisi in base alla categoria diagnostica (pazienti con disturbi psicotici e pazienti con disturbi non psicotici) e al setting (servizi territoriali e strutture di ricovero). Sono stati, inoltre, considerati gli studi condotti su particolari categorie di pazienti (senzatetto, bambini ed adolescenti, anziani e soggetti con comportamento violento). Risultati - I pazienti con disturbi di tipo psicotico presentano una vasta gamma di bisogni sia di tipo clinico che sociale. In quelli seguiti a livello territoriale, i bisogni clinici e sociali tendono ad equivalersi, mentre in quelli ricoverati (ad eccezione dei pazienti acuti) prevalgono i bisogni sociali. Sia a livello territoriale che di strutture di ricovero i bisogni di tipo sociale sono quelli in genere più di frequente insoddisfatti; le terapie psicofarmacologiche sono fornite con maggior frequenza rispetto agli interventi psicoterapeutici e riabilitativi. I pazienti non psicotici presentano un numero minore di bisogni rispetto ai pazienti psicotici; tali bisogni sono di tipo sia clinico che sociale, con una prevalenza dei primi, anche se i bisogni più frequentemente insoddisfatti sono quelli sociali. Conclusioni - Tali studi forniscono preziose informazioni sulle principali esigenze dei soggetti affetti da disturbi psichici attraverso una prospettiva nuova e spesso inesplorata. Nella pratica clinica l'identificazione dei bisogni di cura può costituire un ausilio indispensabile al fine di impostare strategie terapeutiche specifiche, individualizzate ed efficaci.

Type II (non-insulin-dependent) diabetes is one of the most widespread chronic patologies in the developed countries and its prevalence in Italy is about 2-3% of the population. Type II diabetes is also associated with several other metabolic abnormalities such as central obesity, hypertension, and dyslipidemia, which contributes to the very high rate of cardiovascular morbidity and mortality. Therefore Type II diabetes involves a significant financial burden on the health care system. The purpose of this paper is to explain the composition of the healthcare costs of managing people with Type II diabetes and the economic repercussions due to the adoption of an aggressive strategy against the pathology. To carry out this evaluation we considered the CODE-2 (The Cost of Diabetes in Europe - Type II) Study results, the American Diabetes Association Position Statement, the Diabetes Prevention Program and the UK Prospective Diabetes Study. Evidence exists to show that introducing prevention program or an early therapy can avert or delay significantly the onset of cardiovascular morbidity in Type II diabetes patients. According to the pharmacoeconomical criteria, this very desiderable clinical goal is associated to a little increase of the health expenditures, and sometimes also to a costs saving.

La cartilagine rappresenta una delle opzioni più interessanti per il confezionamento dell'innesto nella timpanoplastica (TPL). Col presente studio presentiamo i nostri risultati audiologici e il rate di attecchimento nei casi di TPL trattati con innesto di cartilagine con pericondrio (PACIT). Sono stati analizzati, in termini di tipo di chirurgia effettuata, attecchimento dell'innesto e risultati audiologici, 194 orecchi di 191 pazienti (108 maschi, 83 donne). Sono state effettuate 127 (65,46%) TPL tipo I, 45 (23,20%) tipo II e 22 (11,34%) tipo III. Il gap medio fra via aerea e via ossea all'audiometria tonale preoperatoria è stato rispettivamente 33,74 ± 9,60, 52,58 ± 9,07, e 56,58 ± 10,27 dB HL; i valori nel postoperatorio sono stai invece 18,55 ± 9,25, 31,21 ± 4,36, and 44,84 ± 12,45 dB HL. Nel postoperatorio di è registrato un miglioramento della soglia (≥ 10dB) nel 76,81% degli orecchi valutati, con un recupero medio di 20 dB HL (range 10-40 dB). Tuttavia il 19,07% degli orecchi valutati non ha mostrato un miglioramento della soglia uditiva, e il 4,12% ha manifestato un peggioramento della soglia. L'innesto ha attecchito correttamente nel 91,24% dei casi con follow-up di almeno 13 mesi con una media di 68,64 mesi, mentre si è registrato un fallimento nel 8,76% dei casi. In considerazione dei livelli postoperatori della soglia uditiva e dell'elevato rate di attecchimenti registrato, il presente studio ha evidenziato l'efficacia a lungo termine dell'innesto di cartilagine con pericondrio.

Questo lavoro di tesi sperimentale è stato dedicato alla sintesi di alcuni nuovi complessi tetrazolici di Ru(II) e, in collaborazione con il personale dell’istituto ISTEC-CNR di Faenza, al loro impiego come fotoassorbitori per celle solari di tipo DSSC. L’idea progettuale alla base di questa attività è scaturita dalla volontà di modificare la struttura di due coloranti di riferimento (N719 e N749) sostituendo i gruppi tiocianato (SCN-) coordinati al centro metallico con leganti tetrazolici opportunamente funzionalizzati. In questo elaborato si riporta la descrizione e la discussione dettagliata della sintesi dei complessi, della loro caratterizzazione e delle performances delle celle DSSC contenenti tali complessi come fotoassorbitori.

I pazienti con diabete mellito di tipo II presentano ridotti effetti farmacodinamici piastrinici indotti dall'aspirina. Ciò potrebbe dipendere dal loro aumentato turnover piastrinico, che potrebbe a sua volta escludere una proporzione delle piastrine circolanti da una adeguata esposizione all'azione dell'aspirina. L'ipotesi di questo studio è che in pazienti con diabete mellito di tipo II e cardiopatia ischemica un incremento della frequenza di somministrazione dell'aspirina determina una maggiore inibizione piastrinica rispetto ad un aumento della dose.

Hunter Syndrome (mucopolysaccharidosis type II, MPS II) is an inherited metabolic disease belonging to the wide group of lysosomal storage disorders (LSDs), including nearly 50 different pathologies. Although individually rare, these pathologies have a collective incidence from 1:4000 to 1:7000 live births, depending on the analyzed population. Most LSDs are due to single, or more rarely multiple, deficit of lysosomal enzymes, responsible of macromolecules degradation. Unmetabolized substrates result in multiorgan and multisystem diseases, which in the vast majority of the patients seriously affect also the central nervous system. Very little is known on LSDs pathophysiology and even less on the determinants of their neurological impairment. Since ERT (enzymatic replacement therapy) is getting promising results only in treatment of the LSDs without neurological involvement, because the enzyme cannot efficiently cross the blood brain barrier, more attention should be put in handling the cognitive and behavioral components of these pathologies. In this scenario, the comprehension of the neurological pathogenesis of these diseases, and in this specific case, of Hunter syndrome, becomes mandatory. Such understanding, although quite complex, might allow, among others, the development of new specific therapeutic strategies targeted to the brain. In this pre-clinic investigation, the murine MPS II model was used for a complex molecular analysis through high-throughput technology. RNAs from two different brain areas, cortex and midbrain, have been analyzed with next generation sequencing, by using SOliD® (Sequencing by oligo ligation and detection) technology. Although this technology is considered the most specific for RNA sequencing, it has not been extensively used so far due to its very high costs and to the complexity of the data analysis requiring advanced bioinformatics competence and a good capacity of software handling. RNA sequencing is a very powerful technology that, in contrast to microarray, can point out every single cellular transcript indistinctly. This work is a comparative study between brain areas derived from the IDS-knock-out and the healthy control mice. Data obtained, after alignment and filtration, have been classified according to Gene Ontology Domains, and analyzed by functional categories. The analysis has clearly pointed out the involvement of a wide group of genes and pathways implicated in neurological processes. Altered structures and cellular functions have been highlighted both through the analysis of terms that have the same alteration in the two cerebral areas and, in a more specific way, through the analysis of terms related to each area. This approach can underline genes whose altered expression is directly related to the cell pathological condition and, at the same time, genes with differential expression, representing instead specific pathways for the function of the brain area considered. Also the detection of alterations in genes involved in some common neurodegenerative diseases (as Parkinson’s and Alzheimer’s) could be very interesting; common pathways could be hypothesized for the disease development or as a consequence of the pathological state. The last part of this work has focused on some selected pathways that have been chosen as the most interesting candidates for the pathogenesis of the disease: heparan sulphate binding protein, calcium homeostasis, oxidative stress, autophagy, axon guidance, neuroinflammation, correlation with other neurodegenerative diseases and the growth hormone. A significant endocellular alteration, due to progressive increase of glycosaminoglican deposits and also of secondary deposits as gangliosides, could justify the involvement of proteins related to calcium metabolism, detected by the present analysis; since calcium plays an important ubiquitous messenger function in different biological processes, its role of leitmotiv in many pathways emerging from this analysis is not surprising. In conclusion, although very complex, the analysis here presented has highlighted the great power of this technology, due to its ability to detect, not only pathways obviously related to this disease, but also non-suspected pathways, whose role in the determination of the pathological condition has not been yet clarified.
La Sindrome di Hunter (o Mucopolisaccaridosi di tipo II, MPS II) è una patologia ereditaria appartenente al più vasto gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale (Lysosomal Storage Disorders, LSDs), comprendente quasi 50 diverse patologie. Tali patologie, sebbene individualmente molto rare, presentano un’incidenza complessiva che va da 1:4000 a 1:7000, a seconda della popolazione considerata. Le LSDs, che risultano per lo più da deficit singoli, e più raramente multipli, di enzimi lisosomiali deputati alla degradazione di molecole complesse, sono devastanti malattie multiorgano e multisistemiche che, in buona parte dei casi, comprendono un coinvolgimento neurologico grave. Poco è noto tuttora sulla patofisiologia di queste sindromi e, ancor meno, sulle cause del loro deficit neurologico. Nel momento in cui alcune di queste patologie trovano finalmente beneficio dall’applicazione della terapia enzimatica sostitutiva, risalta maggiormente la problematica del trattamento della componente cognitiva e comportamentale. Essa infatti non trova beneficio da questi nuovi approcci terapeutici, poiché gli enzimi impiegati non sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Nasce da qui la necessità di comprendere la patogenesi neurologica di queste sindromi e, nel caso specifico di questo lavoro, della sindrome di Hunter. Tale comprensione, seppure molto complessa, potrebbe consentire, tra le altre cose, lo sviluppo di specifiche strategie terapeutiche mirate al cervello. In questo lavoro di ricerca preclinica, il modello murino per la MPS II è stato impiegato per effettuare una valutazione molecolare complessa attraverso l’impiego di tecnologie high throughput. RNA derivati da 2 aree cerebrali, la corteccia e il mesencefalo, sono stati analizzati mediante next generation sequencing, impiegando la procedura SOLiD® (Sequencing by Oligo Ligation and Detection). Questa tecnologia, seppure estremamente indicata proprio per il sequenziamento dell’RNA, è stata finora poco utilizzata a questo scopo, a causa dei costi ancora piuttosto elevati, ma soprattutto, a causa della complessità dell’analisi che richiede notevoli competenze bioinformatiche e capacità di gestione dei software. Il sequenziamento dell’RNA è una tecnologia estremamente potente in grado di evidenziare, a differenza della tecnica del microarray, tutti i trascritti cellulari in maniera indistinta. Il lavoro qui presentato è un’analisi di tipo comparativo tra le aree cerebrali dell’animale knock-out per l’IDS e le corrispondenti aree dell’animale sano di controllo. I dati, dopo la fase di allineamento e di filtrazione, sono stati classificati secondo i domini della Gene Ontology e analizzati in base alle principali categorie funzionali. L’analisi ha chiaramente evidenziato il coinvolgimento di molti geni e di parecchie vie specificamente implicati in processi neurologici. L’alterata struttura e funzione cellulare sono state evidenziate sia in modo generico, attraverso analisi di termini ugualmente alterati nelle due diverse aree cerebrali, sia in modo specifico, all’interno di ciascuna area cerebrale. Ciò consente di mettere in risalto i geni la cui alterata espressione è direttamente correlata allo stato di accumulo patologico della cellula e i geni con espressione differenziale che, invece, rappresentano pathways specifici per le funzioni svolte da quell’area cerebrale. Molto interessante potrebbe risultare anche l’alterazione di geni implicati in alcune comuni patologie neurodegenerative croniche quali il morbo di Alzheimer e di Parkinson. Vie comuni potrebbero essere ipotizzate per l’instaurarsi delle malattie o come conseguenza dello stato patologico. La parte finale dell’analisi ha preso in considerazione le vie di segnale e le correlazioni più interessanti, alcune delle quali già precedentemente considerate come potenziali candidati nella patogenesi delle malattie da accumulo lisosomiale: l'eparan solfato binding protein, l'omeostasi del calcio, lo stress ossidativo, il processo dell’autofagia, l'axon guidance, la neuroinfiammazione, la correlazione con altre malattie neurodegenerative e l'ormone della crescita. Una forte alterazione del comparto endocellulare dovuta al progressivo, patologico aumento dei depositi primari di glicosaminoglicani, ma anche di quelli secondari quali i gangliosidi, potrebbe giustificare il coinvolgimento delle proteine implicate nel metabolismo del calcio cellulare, rilevato da questo lavoro. Essendo poi il calcio un messaggero ubiquitario coinvolto in differenti processi biologici non stupisce il ruolo di filo conduttore in molti pathways, evidenziato da questa analisi. In conclusione, seppure fortemente complessa, l’analisi intrapresa in questo studio ha evidenziato le enormi potenzialità della procedura, dovute alla sua caratteristica capacità di mettere in luce, oltre a processi correlati in modo sospetto alla patologia, anche pathways non sospetti o la cui implicazione nella determinazione dello stato patologico non sia ancora stata definita.

Il GABA o acido gamma-aminobutirrico è il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi. Circa il 20 - 50% di tutte le sinapsi utilizzano questo neurotrasmettitore. Esso è presente in quantità elevate, anche nello spazio interstiziale delle isole pancreatiche e nelle beta cellule pancreatiche dalle quali viene secreto. Il GABA oltre ad avere funzione trofica sulle beta cellule, attraverso il suo recettore (GABAA) controlla la riduzione della secrezione di glucagone insieme con lâ insulina. Nel nostro lavoro abbiamo studiato gli effetti dell'esposizione cronica al palmitato sul signaling del GABA e sulla pathway dellâ insulina in un modello di alfa cellule pancreatiche. Le cellule alfa-TC1-C6 sono state coltivate in presenza o in assenza di palmitato (0,5 mmol / l) per 48 h. Al termine del trattamento si osservava un aumento della secrezione basale di glucagone, induzione di uno stato di insulino-resistenza (diminuzione della fosforilazione di IRS-1 e Akt), e riduzione dellâ effetto inibitorio del GABA sulla secrezione di glucagone; inoltre anche la fosforilazione del canale GABAA indotta dal GABA era notevolmente ridotta dopo l'esposizione a palmitato. Nella seconda parte di questo lavoro abbiamo studiato la possibilità di prevenire i danni causati dell'esposizione cronica al palmitato sul nostro sistema co-trattando le nostre cellule con GLP-1 (100 nmol /l ). Nei gruppi trattati con GLP-1, la secrezione basale di glucagone non risultava aumentata e l'effetto inibitorio del GABA sulla secrezione di glucagone non era ridotto. Questi risultati indicano che il clone alfa-TC1 6, una linea cellulare di cellule pancreatiche alfa, coltivate per 48 ore in presenza di elevate concentrazioni di palmitato (0,5 mmol / l) sviluppano insulino resistenza attraverso la riduzione della fosforilazione di IRS-1 e Akt; questo percorso controlla la secrezione di glucagone ed è critico per la traslocazione del recettore GABAA sulle membrane cellulari e quindi per la polarizzazione della membrana delle alfa cellule. Il GLP-1 sembra in grado di prevenire tali alterazioni. Questi risultati supportano l'ipotesi che l'esposizione cronica agli acidi grassi può contribuire alla alterazione della secrezione di glucagone; e il GLP-1 mostra un effetto positivo sulla prevenzione dell'insulino-resistenza e sull'attivazione del canale GABA.

Hunter syndrome or mucopolysaccharidosis type II (MPS II) is an X-linked disorder caused by the deficienct activity of the lysosomal enzyme iduronate-2-sulfatase (IDS) causing accumulation of partially degraded dermatan and heparan sulfates in various tissues and progressive impairment of function. Hunter syndrome is a disease with multiorgan and multisystem involvement that shows a complete spectrum of phenotypes from attenuated to intermediate and severe. The diagnosis is based on the collection of clinical data, on dosage of urine GAG levels and on mutational analysis of the hIDS gene. Until recently, the management of Hunter syndrome has been palliative and focused on the treatment of signs and symptoms. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human iduronate-2- sulfatase (idursulfase) has lately been introduced. ERT has been shown to improve many of the sign and symptoms and overall wellbeing of patients with MPS II. The IDS locus, located on Xq27.3-q28, spans a region of 24 kb and contains 9 exons. At 20 kb telomeric and in opposite orientation to the IDS gene, a pseudogene, IDS2, containing sequences homologous to exons 2, 3 and introns 2, 3, 7 is present. To date, more than 330 different mutations have been identified in the IDS gene: 89% being small variations, while 11% major structural alterations. The most common rearrangement is an intrachromosomal homologous recombination event between IDS and IDS-2 sequences. Fifteen unrelated patients were analyzed in this study, 11 Italian and 4 Brazilian. Among the 15 cases analyzed 16 sequence variations were detected: 12 point mutations or small deletions, one medium size deletion, 2 large deletions, a recombination associated to a deletion. Among them 9 were novel sequence variations and 2 were de novo mutations as the mother didn’t result carrier. The rarity of the disease and the fact that most mutations are private make evalutation of the genotype-phenotype correlation very difficult. Among the 15 patients described, 9 showed a severe form of the pathology, 4 an intermediate one and 2 were mild. A genotype-fenotype relationship was attempted for each case. The complete absence of functional enzyme caused by total or partial gene deletion or by gene-pseudogene rearrangement seemed to result in a severe form in the cases analyzed. Genotype-phenotype correlation for point mutations was more complex and a specific discussion was necessary for each sequence variation. Molecular analysis is a valid method to support clinical and biochemical diagnosis confirming the results obtained from the previous approaches. Gene analysis is the only secure method to identify female carriers among a patient’s relatives and therefore it is essential in genetic counselling. Furthermore, it is useful in prenatal diagnosis in order to detect the mutation carried by a heterozygote mother.

In the field of cancer therapy, a primary role is played by ATP-competitive protein kinase inhibitors. Indeed, several drugs belonging to this class have been approved for therapy or are in advanced clinical trials1. In the last years, the scientific research has been oriented towards the identification of multi-kinase inhibitors with controlled selectivity profile2. The basis of this approach leans on the identification of exhaustive and effective structure-activity relationships. In this work the design and the synthesis of 4 classes of 4-anilinopyrimidine derivatives as potential protein kinase inhibitors is discussed. These molecules present features useful for the identification of a complete pattern of structure-activity relationships. The general structure of the designed compounds is reported in Figure 1. 4-anilino-6-phenylpyrimidine derivatives 4-anilino-6-phenylaminopyrimidine derivatives 4-anilino-5-phenylpyrimidine derivatives 4-anilino-5-phenylaminopyrimidine derivatives Figure 1. General structure for the 4 classes of designed compounds. The synthesis has been accomplished for almost all the compounds of the first 3 classes, while an effective synthetic strategy for 4-anilino-5-phenylamino-pyrimidine derivatives has not been identified yet. Some of the synthesized compounds have been assayed against a panel of 48 kinases, in order to test their binding properties. All the data have been worked out and some preliminary SARs have been drawn. The same compounds have been assayed for their cytotoxicity against two tumoral cell lines
Nell’ambito della terapia antitumorale un ruolo di primaria importanza è rivestito dagli inibitori di proteinchinasi ATP-competitivi. Numerosi sono infatti i farmaci appartenenti a questa categoria attualmente in terapia o in avanzata sperimentazione clinica1. La ricerca scientifica in questo settore si è negli ultimi anni orientata verso l’individuazione di inibitori multichinasici a selettività controllata2. La base per una progettazione razionale di farmaci di questo tipo sta nell’individuazione di un profilo di relazioni struttura-attività efficace ed esaustivo. In questo lavoro è discussa la progettazione e la sintesi di 4 classi di composti 4-anilinopirimidinici disegnati come potenziali inibitori di proteinchinasi, con caratteristiche tali da poter portare all’individuazione di un pattern di relazioni struttura-attività il più possibile completo. La struttura generale dei composti progettati è riportata in Figura 1. Derivati 4-anilino-6-fenilpirimidinici Derivati 4-anilino-6-fenilamminopirimidinici Derivati 4-anilino-5-fenilpirimidinici Derivati 4-anilino-5-fenilamminopirimidinici Figura 1. Struttura generale delle 4 classi di composti progettate. La sintesi è stata completata per quasi tutti i composti appartenenti alle prime tre classi, mentre non è stato possibile individuare una strategia sintetica efficace per i derivati 4-anilino-5-fenilamminopirimidinici. Alcuni dei composti sintetizzati sono stati sottoposti a saggi enzimatici di binding nei confronti di un pannello di 48 chinasi. I dati ottenuti sono stati elaborati e sono state ricavate preliminari relazioni struttura-attività. Sugli stessi composti sottoposti a screening sono stati poi eseguiti saggi di citotossicità nei confronti di due linee cellulari tumorali

Il testo propone uno studio dell'affidabiltà dell'isolamento di spira per macchine elettriche rotanti, aventi sistema isolante di tipo II, alimentate mediante convertitori di potenza. In particolare vengono descritte le prove di vita accelerate svolte al variare del tempo di salita della tensione, le simulazione effettuate con il metodo degli elementi finiti ed un metodo analitico utilizzato per uniformare lo stress all'interno degli avvolgimenti di statore.

Negli ultimi anni l’incidenza dell’insufficienza renale cronica è andata sempre più crescendo a causa dell’invecchiamento della popolazione e della diffusione di malattie, quali il diabete e l’ipertensione arteriosa. Dal momento che per molti dei pazienti con insufficienza renale cronica la terapia dialitica è l’unica soluzione percorribile, la direzione è quella di rendere i trattamenti il più possibile personalizzabili in modo da garantire l’adattabilità della terapia allo specifico paziente anche in situazioni di co-morbilità. Con la presente tesi si è effettuato un lavoro rivolto alla validazione e all’ottimizzazione di un modello matematico integrato, a cui è associato un codice numerico, capace di simulare le interazioni tra processo dialitico e il sottosistema glucosio-insulina, evidenziandone le potenzialità di utilizzo. Dall’approccio modellistico, traggono potenziali benefici la prescrizione clinica e le modalità di trattamento: analizzare l'impatto della terapia e/o di differenti prescrizioni anche in sottogruppi specifici di pazienti; ridurre il carico di lavoro dell'operatore con terapie auto-adattanti; ridurre il costo della terapia grazie a una minore incidenza di effetti collaterali che possono richiedere l'intervento di operatori o la ripetizione del trattamento.

FGF signaling is a key pathway strictly involved in many stages of ossification and gain of function mutations of many FGF pathway components have been associated with bone diseases like craniosynostosis and chondrodysplasia. The fine-tuning of the FGF signaling pathway is achieved at different levels, both intracellularly and by extracellular glycosaminoglycans (GAGs), which play a critical role in ligand and receptor binding. In this work, I show that the deficiency of iduronate 2-sulfatase (IDS), which is involved in GAGs catabolism, perturbs FGF signaling leading to early bone defects before the onset of evident massive GAGs storage. A defective IDS activity causes a rare lysosomal storage disease called Mucopolysaccharidosis type II, in which skeletal abnormalities represent one of the major disabling aspects. Enzyme replacement therapy (ERT) is the currently available therapeutic option, which, however, suffer from limited efficacy. To better elucidate early alterations of bone development occurring in MPSII, I took advantage of the zebrafish model, given its easy genetic manipulation and the evolutionary conserved mechanisms and signaling pathways regulating bone formation. In particular, I generated zebrafish models for MPSII, using a morpholino-based knock down technology and CRISPR/Cas9 technique, respectively. Using different approaches, including in situ hybridization and transgenesis, I demonstrated that the altered IDS function affects the expression of key FGF signaling markers and bone differentiation markers at early life stages, before any massive glycosaminoglycans accumulation is detectable. The involvement of the FGF signaling downstream to the IDS loss of function was also detected in cranial and appendicular bones of IDS knockout mice and in Hunter patient fibroblasts. Therefore, the results of this study suggest that in MPSII an early FGF signaling impairment, due to IDS deficit, may cause a dysregulated expression of genes involved in bone development before the occurrence of lysosomal GAGs accumulation.
La via di segnale FGF è una importante pathway coinvolta in diverse fasi dell’osteogenesi e mutazioni che colpiscono componenti di questa via sono associate a diverse malattie umane come le craniosinostosi e le condrodisplasie. La regolazione della via di segnale FGF avviene a diversi livelli, sia con meccanismi intracellulari che tramite l’interazione con i glicosaminoglicani (GAGs) presenti nella matrice extracellulare, i quali possiedono un ruolo critico nell’interazione fra ligando e recettore. In questo lavoro viene dimostrato che alterazioni nella funzionalità dell’enzima iduronato 2-sulfatasi (IDS), coinvolto nel catabolismo dei GAGs, sono responsabili dell’alterazione della via di segnale FGF. La mancata o deficitaria attività dell’enzima IDS è causa dell’insorgenza di una rara patologia da accumulo lisosomiale chiamata Mucopolisaccaridosi di tipo II, nella quale uno degli aspetti più disabilitanti è rappresentato da manifestazioni patologiche dell’apparato scheletrico. La terapia comunemente impiegata è la somministrazione dell’enzima ricombinante (Enzyme Replacement Therapy, ERT) che, pur determinando un miglioramento di una parte della sintomatologia, non risulta efficace, o comunque risulta scarsamente efficace, in distretti importanti come cuore e sistema scheletrico. Per lo studio della patogenesi molecolare della MPSII e la comprensione dei meccanismi patogenetici che inducono alterazioni precoci nello sviluppo osseo, è stato utilizzato lo zebrafish come modello. Zebrafish risulta infatti un buon modello perché semplice da manipolare geneticamente; inoltre, in esso, il controllo delle principali vie di segnale che regolano il suo sviluppo osseo è altamente conservato. Sono stati generati sia modelli transienti con l’utilizzo della tecnica oligo morfolino, sia un mutante stabile applicando il metodo Crispr/Cas9. Utilizzando diversi approcci sperimentali, comprese tecniche di ibridazione in situ e transgenesi, è stato dimostrato che la mancata funzionalità dell’IDS determina alterazioni nell’espressione di marcatori chiave della via di segnale FGF e della differenziazione ossea a stadi molto precoci, prima di un evidente accumulo di glicosaminoglicani nei tessuti. L’alterazione di questa pathway è stata osservata anche in campioni di ossa craniche e appendicolari di topi IDS-KO e in fibroblasti di pazienti Hunter. I risultati di questo studio suggeriscono dunque che nella MPSII disfunzioni dell’enzima IDS inducano, in fasi precoci, alterazioni nella regolazione della via di segnale FGF, che a loro volta possono essere responsabili dell’alterata espressione di geni coinvolti nello sviluppo osseo, prima che si verifichi l’accumulo dei GAGs nei lisosomi.

E’ noto che il TNF (Tumor Necrosis Factor)-α altera la sensibilità insulinica e i metabolismi glucidico e lipidico attraverso meccanismi diversi e ridondanti, sia a livello traduzionale che post-traduzionale. Il TNF-α esercita i suoi effetti paracrini in seguito al taglio proteolitico della forma ancorata alla membrana plasmatica e al rilascio della forma solubile ad opera dell’enzima TACE (TNF-α Converting Enzyme), che regola la funzione di altre proteine di membrana come il recettore dell’interleuchina-6 e i ligandi del recettore EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Per comprendere il ruolo ancora sconosciuto di TACE nell’obesità indotta da dieta grassa e nelle sue complicanze metaboliche, topi Tace+/- e topi WT (Wild Type) sono stati alimentati con una dieta standard (Standard Chow, SC) o grassa (High Fat Diet, HFD) per sedici settimane. E’ stato osservato che i topi Tace+/- risultano parzialmente protetti da obesità e insulino-resistenza rispetto ai topi WT. Infatti, quando sottoposti ad un regime di HFD, i topi WT mostrano obesità viscerale, aumentati livelli plasmatici di acidi grassi liberi, aumento dell’espressione genica per MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), ipoadiponectinemia, intolleranza al glucosio e insulino-resistenza, rispetto ai topi Tace+/-. Inoltre i topi Tace+/- hanno mostrato aumentati livelli di espressione genica per UCP-1 (UnCoupling Protein-1) e GLUT (GLUcose Transporter)-4 nel tessuto adiposo bianco. Questi risultati suggeriscono che lo sviluppo di molecole in grado di modulare l’attività di TACE può rappresentare un importante passo nella prevenzione dell’obesità e delle sue complicanze metaboliche.
TNF (Tumor Necrosis Factor)-α is known to affect glucose and lipid metabolism through alternative and redundant mechanisms at different levels. TNF-α exerts its paracrine effects once the membrane-anchored form is shed and the soluble form is released from the cell membrane. TNF-α cleavage is regulated by TACE (TNF-α Converting Enzyme), which regulates the shedding and the function of several transmembrane proteins, such as IL-6R (Interleukin-6 Receptor) and EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ligands. To shed light into the unknown role of TACE in high fat diet (HFD)-induced obesity and its metabolic complications we used Tace+/- mice fed with a standard or HFD for 16 weeks. We observed that Tace+/- mice are relatively protected from obesity and insulin resistance compared with WT littermates. When fed a HFD, WT mice exhibited visceral obesity, increased FFA (Free Fatty Acids) and MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) levels, hypoadiponectinemia, glucose intolerance and insulin resistance (all features of the metabolic syndrome) compared with Tace+/- mice. Interestingly, Tace+/- mice exhibited increased UCP-1 (UnCoupling Protein-1) and GLUT (GLUcose Transporter)-4 expression in white adipose tissue. These results suggest the development of pharmacological modulators of TACE activity as a novel way to treat obesity and its metabolic complications.

Questo volume, dedicato a Revel Coles (che per tanti anni ha lavorato alla collezione degli Oxyrhynchus Papyri di Oxford), contiene l’edizione di trenta testi di provenienza egiziana, appartenenti a varie collezioni italiane e straniere, curati da papirologi che con Revel Coles hanno collaborato in Inghilterra e in Italia. I testi sono quasi tutti in greco (uno è in latino e uno in copto), ed offrono una campionatura significativa della cultura e della società dell’Egitto antico, dal II secolo a.C. all’VIII d.C.: vi figurano frammenti di opere dei principali autori della letteratura greca (come Omero, Esiodo, Euripide), e anche testi di magia applicata e di contenuto liturgico; vi sono compresi inoltre documenti della quotidianità, come petizioni e istanze di vario tipo, un verbale di processo riguardante un funzionario corrotto, ricevute di tasse, rendiconti della pubblica amministrazione e di imprese private, un contratto di permuta di immobili. Gli studiosi del mondo antico greco e romano, nei suoi vari aspetti, troveranno in questo volume numerosi elementi di interesse.