Дисертації: "Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI)"

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Dupont, Claire. "Séquelles anatomiques et fonctionnelles des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) de l'enfant." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR065.

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Анотація:

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, colite inclassée) de l’enfant peuvent occasionner des séquelles anatomiques telles que la fibrose intestinale responsable de sténoses, ainsi que! des troubles fonctionnels intestinaux (TFI) persistants lors de la rémission de la maladie. L’objectif de la thèse était d’estimer l’impact de ces complications et de rechercher une association avec les caractéristiques antérieures de la maladie. Nous avons utilisé pour cela deux séries pédiatriques et deux modèles animaux. Dans l’étude TFI\MICI, nous avons montré que 20% des enfants et adolescents avec MICI en rémission clinique et biologique avaient des TFI, et 15% des douleurs abdominales fonctionnelles (DAF). Les DAF étaient associées à une fatigue accrue, à des symptômes dépressifs et une diminution de la qualité de vie, mais pas à de l’anxiété. Il n’y avait pas d’association entre la gravité de la MICI et la présence de DAF. Dans l’étude STENO\PED, nous avons montré que les seuls critères cliniques et radiologiques associés à la nécessité de résection chirurgicale des enfants ayant une maladie de Crohn sténosante du grêle étaient une dilatation sus-sténotique > 30 mm et un PCDAI > 22,5 au diagnostic de sténose. L’administration d’un traitement anti-TNF après le diagnostic de sténose était un facteur protecteur par rapport au risque de chirurgie. Il manque de modèles expérimentaux permettant de suivre l’histoire naturelle de la fibrose intestinale en lien avec l’inflammation et l’effet des traitements, notamment chez l’animal pré-pubère. Nous avons adapté au rat pré-pubère un modèle de colite aiguë (1 dose de TNBS) et chronique (3 doses de TNBS) et avons montré que les rats développaient une inflammation significative dans les 2 modèles, basé sur un score histologique. L’IRM montrait un épaississement de la paroi colique et des sténoses dans les 2 modèles, et des ulcérations de la muqueuse dans le modèle aigu. En histologie, il y avait une fibrose légère à modérée dans le modèle TNBS chronique et une ébauche non significative de fibrose dans le modèle aigu. Le traitement des rats par MODULEN IBD® exclusif dès le début de l’induction de l’inflammation n’a pas entraîné de diminution de l’inflammation ni de la fibrose histologiques dans les deux modèles. La prise en charge des séquelles anatomiques et fonctionnelles des MICI pédiatriques devient un enjeu majeur même si la prévalence des douleurs fonctionnelles nous est apparue comme non augmentée par rapport à la population générale. Les modèles animaux pré-pubères pourraient permettre de mieux analyser la cinétique de la fibrogenèse et l’impact d’une suppression précoce de l’inflammation et/ou de nouvelles thérapeutiques anti-fibrosantes
The course of pediatric-onset inflammatory bowel disease (Crohn’s diseae, ulcerative colitis and IBDD unclassified) can be complicated by structural or functional sequelae. Structural complications include intestinal fibrosis which can cause bowel strictures. IBD can be associated with functional abdominal pain persisting despite remission of inflammation. The purpose of our work was to determine the burden of these complications and search for association with previous severity of inflammation, based on!two clinical studies and two animal models. In the first study, TFI-MICI, we showed that 20% of children and adolescents with IBD in clinical and biochemical Remission had functional gastrointestinal disorders, among which 15% had functional abdominal pain disorders (FAPD). FAPD was! Ssociated with increased fatigue, depressive symptoms and reduced quality of life, but not with anxiety. There was no association between the severity of IBD and presence of FAPD. The second study, STENO-PED, focused on imaging and clinical predictors of response!to treatment in children and adolescents with stricturing small bowel Crohn’s disease. We showed that the predictors for surgery were a dilation proximal to the stricture of >30mm, and a PCDAI score at diagnosis of stricture > 22.5. Receiving an anti-TNFα treatment after diagnosis of stricture was a protective factor from surgery. Experimental models allowing to follow the progression of fibrosis along with inflammation and assess response to Treatment are lacking, in particular for pre-pubertal animals. We adapted to Sprague-Dawley pre-pubertal rats a model of acute (1 dose of! TNBS) and chronic (3 doses of TNBS) hapten-induced colitis. The rats in both models developed significant inflammation, based on histology and magnetic resonance colonography. Rats in the chronic colitis model developed histologic fibrosis. There was a non-significant trend to fibrosis in the acute model. !We treated rats in both models with MODULEN IBD® from induction of colitis to collection of colonic samples. This treatment did not reverse inflammation nor fibrosis. Fibrosis and functional abdominal pain in pediatric-onset IBD are two important problems, although functional pain appeared to be not more frequent than in the general population. Animal models could be of great assistance in order to better decipher the link between inflammation and fibrosis, and see if an effective early suppression of inflammation along with new anti-fibrotic therapies could halt the progression of fibrosis

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Svrcek, Magali. "Oncogenèse des cancers colorectaux (CCR) au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066228.

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Анотація:

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qui comprennent la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC), se compliquent de cancers colorectaux (CCR). Les CCR sont précédés d’une lésion précancéreuse, la dysplasie. Contrairement à la cancérogenèse colorectale sporadique, les mécanismes moléculaires et les altérations génétiques sous-tendant la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI sont mal connus. De plus, les données existant dans la littérature concernent essentiellement la RCH. L’objectif de cette thèse a été de mieux caractériser, d’un point de vue anatomo-pathologique et moléculaire, les néoplasies intestinales compliquant les MICI. Nous avons observé des fréquences respectives de la dysplasie adjacente et de la dysplasie à distance des CCR identiques dans la MC et dans la RCH. Nous avons montré que le phénotype d’instabilité des microsatellites (MSI), dû à des altérations des gènes de réparation de mésappariement des bases (gènes MMR), était impliqué dans une fraction significative de ces néoplasies. Les mécanismes sous-tendant la déficience MMR dans ce contexte étaient différents de ceux observés dans les tumeurs MSI sporadiques et semblaient plus proches de ceux observés dans les tumeurs MSI héréditaires. En revanche, les mécanismes de progression tumorale semblaient identiques à ceux des autres tumeurs MSI. Enfin, nous avons montré qu’un défaut de champ impliquant la MGMT (O6 méthylguanine-DNA méthyltransférase), un gène de réparation n’appartenant pas au système MMR, pourrait être une étape initiatrice-clé intervenant avant la déficience MMR dans les CCR MSI (sporadiques, héréditaires et compliquant une MICI)
Inflammatory bowel disease (IBD), both ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), face an increased risk of colorectal cancer (CRC). CRC develop from a precursor lesion, dysplasia. In contrast to sporadic colorectal carcinogenesis, less is known about molecular mechanisms and genetic alterations underlying colorectal carcinogenesis complicating IBD. Moreover, most data in the literature are focused on UC. The aim of this work was to better characterize intestinal neoplasias complicating IBD from a pathological and molecular point of view. We observed similar frequencies of dysplasia adjacent to and distant from CRC in both CD and UC. We showed that the microsatellite instability (MSI) phenotype, a phenotype due to mismatch repair (MMR) genes defects, was involved in a significant part of these neoplasias. The mechanisms underlying MMR deficiency in the setting of IBD were different from those in sporadic MSI CRC and seemed to be more related to those observed in hereditary MSI CRC. In contrast, the mechanisms of tumoral progression seemed to be similar to those of other MSI tumors. At least, we showed that MGMT (O6 methylguanine-DNA methyltransferase) field defect, a repair gene not belonging to the MMR system, may be a crucial initiating step prior to MMR deficiency in the development of MSI CRC arising in different clinical contexts (sporadic, inherited, and IBD-associated CRC)

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Rajca, Sylvie. "Conséquences physiopathologiques de la dysbiose associée aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066188/document.

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Анотація:

Ces dernières années, l'implication du microbiote intestinal dans la physiopathogénie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) a été mise en évidence. Le but de nos travaux est de déterminer l'impact de la dysbiose sur l'écosystème intestinal au cours des MICI. Ces trois études nous ont permis de confirmer le rôle central de la dysbiose associée aux MICI : d'une part comme outil potentiellement prédictif de rechute, précédant une inflammation locale ou systémique, d'autre part comme acteur dans l'apparition d'un déséquilibre de l'écosystème intestinal. Ce déséquilibre est marqué par l'altération de l'activité enzymatique du microbiote modifiant le pool d'acides biliaires dans la lumière intestinale et pouvant affecter les effets anti-inflammatoires de certains acides biliaires sur les cellules épithéliales intestinales participant ainsi à une inflammation chronique au cours des MICI. Par ailleurs, cette dysbiose est possiblement entretenue par un déficit en défensine hBD1 et HD5, perpétuant une inflammation chronique intestinale.Ces résultats renforcent le rôle proéminent du microbiote dans l'évolution des MICI et suggèrent que la restauration de la normobiose au cours de la maladie devrait être un nouveau but dans la prise en charge de ces patients
In recent years, the involvement of intestinal microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) has been established. The aim of our study was to determine the impact of dysbiosis in intestinal ecosystem of IBD patients.These three studies allowed us to confirm the fundamental role of IBD-associated dysbiosis. First, IBD-associated dysbiosis has been identified as a potential predictive tool of relapse, before local or systemic inflammation. Second, IBD-associated dysbiosis has been involved as an actor in the emergence of an imbalance of intestinal ecosystem. This imbalance was characterised by an alteration of microbiota enzymatic activity leading to modifications in the luminal bile acid pool composition and may affect the anti-inflammatory effects of some bile acids on gut epithelial cells and could participate in the chronic inflammation loop of IBD. Moreover, a deficiency in the antimicrobial defense systems of defensins may be an explanation for the break of the antibacterial barrier function in inflammatory bowel diseases maintaining dysbiosis.These results reinforce the prominent role of the microbiota in the development of IBD and suggest that restoring normobiosis could be a new goal for optimal IBD management

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Basso, Lilian. "Activité analgésique des lymphocytes T CD4+ dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30036.

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La sensation douloureuse est une caractéristique de la réponse inflammatoire qui accompagne les infections par des pathogènes ou les lésions tissulaires. Les médiateurs pro-inflammatoires libérés engendrent un message douloureux via la stimulation des fibres nerveuses sensitives primaires. Ce message douloureux est régulé in situ via la sécrétion d'opioïdes par les lymphocytes T CD4+ effecteurs générés en réponse au pathogène. Les propriétés analgésiques des lymphocytes T CD4+ sont acquises lors de leur activation par l'antigène dans les ganglions drainants via la synthèse de novo d'enképhalines. Les enképhalines sont ensuite libérées par les lymphocytes T CD4+ effecteurs lors de leur arrivée au site de l'inflammation, à la condition d'une nouvelle stimulation par l'antigène. Un défaut de régulation des lymphocytes T CD4+ de la muqueuse intestinale peut conduire au développement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Mes travaux de thèse ont montré chez la souris que les lymphocytes T CD4+ de phénotype Th1 ou Th17, caractéristiques des MICI, que l'on retrouve dans la muqueuse enflammée, produisent des enképhalines. L'utilisation de la technique de distension colorectale m'a permis de mettre en évidence qu'au cours de la phase aiguë de la colite, caractérisée par l'activation des cellules de l'immunité innée, les souris présentent une hypersensibilité viscérale. Celle-ci disparait dans la phase tardive de la maladie, lorsque les lymphocytes T infiltrent la muqueuse enflammée. Cette inhibition de l'hypersensibilité viscérale est dépendante de l'activation des récepteurs opioïdes périphériques par les enképhalines libérées localement par les lymphocytes. L'intensité de l'hypersensibilité viscérale apparait ainsi corrélée au taux d'infiltration de la muqueuse par les lymphocytes T plutôt qu'à l'étendue des dommages tissulaires. Cette observation nous a emmené à concevoir une nouvelle stratégie anti-nociceptive basée sur le recrutement des lymphocytes T dès la phase précoce de la colite. La stratégie que nous avons adoptée pour accélérer le recrutement des lymphocytes T sur le site inflammatoire, était basée sur la mise en place d'une réponse immunitaire secondaire. J'ai montré que l'immunisation préalable des souris permettait, lors d'une seconde exposition à l'antigène in situ, de réduire les douleurs viscérales inflammatoires. Cette stratégie analgésique était efficace dans les deux modèles de douleurs viscérales que j'ai étudiés, la colite induite par le DSS chez la souris, et la cystite interstitielle induite par le cyclophosphamide chez le rat. L'utilisation, lors de mon protocole, de vaccins couramment utilisés en médecine humaine permet d'envisager une application rapide chez l'homme
Painful sensation is a hallmark of the inflammatory response induced by the infection by pathogens or tissue damage. Pro-inflammatory mediators released during inflammation directly activate primary sensory neuron to initiate painful message. This painful message is regulated in situ via the secretion of opioids by effectors CD4+ T lymphocytes generated in response to the pathogen. The analgesic properties of the CD4+ T lymphocytes are acquired upon activation by antigen loaded-dendritic cells in the draining lymph nodes via the de novo synthesis of enkephalin. Enkephalins are released by effector CD4+ T lymphocytes upon their arrival at the site of inflammation after new antigen stimulation with the cognate antigen. A defective regulation of CD4 + T cells in the intestinal mucosa can lead to the development of inflammatory bowel disease (IBD). My work shows in mice that Th1 and Th17 effector CD4+ T lymphocytes that are associated with IBD produce enkephalins. Using colorectal distension, I demonstrate that, during the acute phase of colitis, characterized by the activation of innate immune cells, mice exhibit visceral hypersensitivity. This hypersensitivity disappears in the later stages of the disease, when T cells infiltrate the inflamed mucosa. This inhibition of visceral hypersensitivity is dependent on the activation of the peripheral opioid receptors by the local release of enkephalins by CD4+ T cells. The intensity of visceral hypersensitivity appears to correlate with the rate of infiltration of the mucosa by T cells rather than the extent of tissue damage. This observation led us to develop a new anti-nociceptive strategy based on the recruitment of T cells at the early phase of colitis. The strategy that we adopted to accelerate the recruitment of T cells to the site of inflammation, was based on the establishment of a secondary immune response. I showed immunization of mice allowed, during a second exposure of to the antigen in the inflammatory site, reduce inflammatory visceral pain. This analgesic strategy was effective in both models of visceral pain that I have studied, the DSS-induced colitis in mice, and the cyclophosphamide-induced interstitial cystitis in rats. The use, in my protocol, of vaccines commonly used in human medicine allows considering rapid application in humans

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Michaud, Eva. "Rôle des immunoglobulines sécrétoires dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSES006.

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Les maladies inflammatoire chroniques de l’intestin sont des pathologies des pays industrialisés, dont l’augmentation de la prévalence en fait des enjeux majeurs de santé publique. La maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) présentent toutes deux une dysbiose intestinale, et la mise en place de boucles inflammatoires. Les immunoglobulines sécrétoires (SIg), SIgA et SIgM, induisent la tolérance immune envers le microbiote. Chez l’homme, seules les IgA2, une fois sécrétée, sont prises en charge par les cellules M des plaques de Peyer (PP) et transportées vers la muqueuse. Cette transcytose inverse (RT) dépend des récepteurs Dectin-1 et Siglec-5. Nous démontrons que les IgA, selon leur sous-classe et leur structure, ont une fonction différentielle sur l’activation des cellules dendritiques et que l’affinité pour les différents récepteurs aux IgA conditionne ces interactions. Nous montrons pour la première fois que les SIgM sont également capables d’effectuer la transcytose inverse. Dans les MICI, nous mettons au jour un gain de fonction pathogénique des IgA1 dans la sélection du microbiote dans la MC, et une perte des fonctions de sélection des IgA2 dans la RCH. Nous montrons enfin que l’inhibition de la RT par les ligands de Dectin-1 au cours de colite chez la souris protège de l’inflammation. Ce travail offre de nouvelles pistes expliquant l’établissement de la dysbiose intestinale. Il ouvre la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter le maintien de la dysbiose. Ceci peut s’appliquer non seulement au soin des MICI, mais aussi à celui de maladie métabolique impliquant une dysbiose, telles que l’obésité ou le diabète de type 2
Inflammatory Bowel Diseases (IBD) are a major public health issue in industrialized and newly-industrialized countries. Crohn’s disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC) both present intestinal dysbiosis and chronic inflammatory responses towards members of the microbiota. Secretory Ig (SIg), SIgA and SIgM, are inducers of immune tolerance towards this microbiota. In humans, only SIgA2 can uptaken by M cells of the Peyer’s Patches and transported to the mucosa with their antigens. This reverse transcytosis (RT) is dependent on Dectin-1 and Siglec-5 binding. We show that SIgM can also undergo RT and IgA sub-class and isoform condition dendritic cell phenotypes and affinity for each IgA receptor is key for these interactions. In IBD, we uncover pathogenic functions on IgA1-induced selection of the microbiota in CD, and loss of function of IgA2 for microbiota selection in UC. Finally, we show that Dectin-1 ligands can limit RT in vivo in mouse models of colitis and thus limit inflammation. This work offers new avenues regarding the understanding of dysbiosis maintenance et provides novel therapeutic approaches in the care for IBD. It can be transposed in other metabolic disease wherein dysbiosis promotes inflammation, such as type 2 diabetes and obesity

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Pelissier-Rota, Marjolaine. "Le stress et les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin (MICI) : rôle anti-inflammatoire de la neurostimulation vagale (NSV)." Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENV057/document.

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Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) se caractérisent par des altérations de la structure épithéliale intestinale conduisant à une augmentation de la perméabilité intestinale. Cette altération de la barrière intestinale, par l'activation du système immunitaire, amène à l'inflammation. Le stress, par la production de neuromédiateurs spécifiques (le « corticotropin-releasing factor », CRF, et ses apparentés les urocortines, Ucn1-3) et de leurs récepteurs (CRF1 et CRF2) pourrait jouer un rôle prépondérant dans l'initiation et la récidive des poussées inflammatoires. Dans une étude préliminaire, nous avons montré que l'activation du CRF2 par l'Ucn3 entraîne une augmentation de la perméabilité intestinale par l'altération des JA. Le stress entraîne également une inhibition du système parasympathique vagal. La stimulation des efférences vagales (VNS) exerce un effet anti-inflammatoire périphérique par la libération d'acétylcholine (ACh) qui, en se liant aux récepteurs nicotiniques (nAChR), inhibe la réponse immuniataire (voie cholinergique anti-inflammatoire). Les récepteurs cholinergiques (nAChR et mAChR) sont également présents au niveau de l'épithélium intestinal, nous avons précédemment observé que les nAChR aurait un effet protecteur de la perméabilité en stabilisant les JA. A l'inverse, les mAChR aurait un effet pro-inflammatoire en potentialiser les effets du stress sur la perméabilité épithéliale
Inflammatory Bowel Disease (IBD) patients, such as Crohn's disease or ulcerative colitis suffer from chronic and relapsing intestinal inflammation that favours the development of colitis associated cancer (CAC). This inflammation is initiated by aberrant activations of the innate immune responses associated to intestinal barrier defects. The conventional medical therapies consist to decrease the inflammatory response, which also decrease the risk of colon carcinoma but lead to severe side-effects. Recently, a number of animal studies have demonstrated that innate immune responses are attenuated by stimulation of the efferent arm of vagus nerve (VN) through its neurotransmitter acetylcholine (ACh) that acts on resident macrophages α7 nicotinic receptor (α7 nAChR). ACh also acts as a signalling molecule in epithelial cells through cholinergic receptors such as nAChR or muscarinic (mAChR) receptors. In the current study, we aimed to extend these findings to CAC prevention by treating human adenocarcinoma cell lines through targeting cholinergic receptors with nicotine (which binds nAChR) and ACh (which binds both cholinergic receptors). Using HT-29 and Caco-2 cell lines, we demonstrated that ACh-induced activation of mAChR results in cell dissociation together with changes in expression and localization of intestinal tight and adherens junction proteins. ACh-induced modulation of cell adhesion proprieties correlates with the acquisition of invasive potential. By contrast, nicotine-mediated activation of nAChR maintains epithelial cell organisation. ACh-released by VN stimulation (VNS) could effectively preserve epithelium integrity thus limiting inflammatory response and tumor development. However, attention should be paid on the nature of the cholinergic receptor solicited. Indeed, regarding to the protective effects of nAChR signalling on epithelial cells, activation of mAChR would worsen the disease and led to increase inflammation. These data have important repercussions on the therapeutic potential of VNS in IBD and CAC, which may represent “the yin and yang” of the intestinal homeostasis

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Maltese, Michaël. "Rôle de Vanin-1 dans l'intéraction hôte-microbiote et la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4116.

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Les interactions entre l’épithélium et le microbiote jouent un rôle central dans la mise en place et le maintien de l’homéostasie intestinale notamment via la production de facteurs qui influencent le microenvironnement. L’ecto-pantéthéinase épithéliale Vanin-1 (Vnn1) produit du pantothénate (vitB5) et de la cystéamine dans la voie de dégradation du Coenzyme A. Dans des modèles expérimentaux chez la souris nous avons révélé un rôle de Vnn1 dans l’inflammation intestinale, et chez l’homme nous avons décrit la surexpression de VNN1 chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Afin de comprendre l’impact de l’expression de Vnn1 sur l’homéostasie et l’inflammation intestinale, nous avons généré la souris transgénique ViVA (Villin-Vanin) qui surexprime de façon constitutive Vnn1 sous le contrôle du promoteur Villin dans les cellules épithéliales intestinales. La souris ViVA est protégée de la colite induite au DSS et cette protection est associée à une diminution des dommages épithéliaux plutôt qu’a une réduction de l’inflammation. Une étude en microarrays sur la muqueuse colique micro-disséquée au laser nous a permis d’identifier des signatures géniques témoignant d’une meilleure préservation de l’intégrité de la muqueuse au cours d’une colite induite au DSS chez les souris ViVA; ainsi qu’un meilleur état de santé des colonocytes ViVA à l’état physiologique par rapport à des contrôles
The interaction between microbiota and the epithelium play a key role in establishing and maintaining intestinal homeostasis by the production of factors influencing the environment. The ecto-pantetheinase Vanin-1 (Vnn1) produces pantothenate (vitB5) and cysteamine in the coenzyme A degradation pathway. Using mouse models, we highlighted the role of Vnn1 in intestinal inflammation and we described the overexpression of VNN1 in IBD patients. Thus, VNN1 is a marker of IBD. To understand the impact of Vnn1 expression on intestinal homeostasis, we developed the ViVA transgenic mouse (Villin-Vanin) constitutively overexpressing Vnn1 under the control of the villin promoter. The ViVA mouse is protected from DSS induced colitis with less epithelial damage rather than a reduction of inflammation. A microarray study on microdissected colonocytes allowed us to identify genes expression signatures associated to the preservation of mucosal integrity in the ViVA mouse under DSS treatment and a better health status on ViVA colonocytes at the basal state

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Petitcollin, Antoine. "Pharmacocinétique et relation concentration-effet des anti-TNFα dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin". Thesis, Rennes 1, 2019. http://www.theses.fr/2019REN1B032.

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Les anticorps thérapeutiques ont une pharmacocinétique complexe. Lorsque la masse antigénique augmente, les anticorps thérapeutiques sont éliminés plus vite ; ainsi une maladie active détermine une clairance élevée. De plus, les patients peuvent s’immuniser contre le médicament, produisant des anticorps responsables d’une élimination très accélérée. Dans ce travail, nous avons étudié la variabilité de la pharmacocinétique et de la relation concentration-effet des anti-TNFα dans les maladies inflam-matoires chroniques de l’intestin (MICI). Nous avons décrit par modélisation compartimentale la variabilité pharmacocinétique intra-individuelle de l’infliximab et étudié ses sources, démontrant l’étroite relation entre activité de la maladie et clairance. Nous avons également proposé un modèle capable de détecter les variations de clairance évocatrices d’immunisation indépendamment de la mise en évidence des anticorps anti-médicaments, permettant de s’affranchir du manque de sensibilité analytique de la recherche d’immunisation.Les variations de pharmacocinétique au cours du temps ont été confrontées à la réponse clinique, et nous avons montré que la clairance était prédictive de la réponse en induction et au cours de la désescalade thérapeutique. Nous avons donc proposé que le monitoring des traitements puisse inclure un suivi de l’évolution de la clairance comme marqueur précoce de l’activité de la maladie. Enfin, nous avons montré que l’exposition cumulée était relié au risque d’infection opportuniste dans les MICI. Cela pose les bases de recommandations concernant les modalités d’adaptations poso-logiques qui font actuellement défaut. L’ensemble des travaux présentés ici contribuent à améliorer notre connaissance de la pharmacologie des anti-TNFα et des anticorps thérapeutiques en général et ainsi à optimiser leur utilisation chez les patients
Therapeutic antibodies display complex pharmacokinetic properties. When the antigenic mass increases, they are eliminated faster, and thus an active disease is responsible for a fast clearance. Moreover, patients can produce antibodies to the drug, leading to a strongly accelerated clearance. In this work, we studied the variability of the pharmacokinetics and of the concentration-effect relationship of anti-TNFα antibodies in inflammatory bowel diseases (IBD). The intra-individual variability of infliximab was described using compartmental modelling, and the relationship between disease activity and clearance was demonstrated at the individual level. A model was built to detect clearance increases putatively linked to immunogenicity, independently from evidencing any anti-drug antibodies in blood samples, thus avoiding the analytical issues that hampers the detection of immunization. The time-varying pharmacokinetics was comfronted to the clinical response, showing that clearance was predicitive of the respsonse in induction and de-escalation settings. Therefore, it was hypothetized that monitoring the clearance could help the follow-up of the disease, as an early marker of disease activity and evolution. Last, it was shown that cumulated exposure to infliximab was linked to the risk of developping opportunistic infections. Based on this data, recommandations regarding the modalities of regimen adaptations could be built, that are currently lacking. All the work presented here contribute to enhance our knowledge of the pharmacology of anti-TNFα antibodies, but also of other therapeutic antibodies, and to improve their use in clinical settings

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Lemaire, Lucas. "Synthèse de composés pyrimido[5,4-d]- et pyrido[3,2-d]oxazoles originaux et développement de nouveaux agonistes potentiels des récepteurs CB2 pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S030.

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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), dont les deux formes principales sont la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, affectent 2,2 millions de personnes en Europe. Elles se caractérisent par l’inflammation de l’ensemble ou d’une partie du tube digestif. Des études récentes ont montré que le système endocannabinoïde, à travers le récepteur CB2 et les endocannabinoïdes, exerce un rôle bénéfique contre l’inflammation de l’intestin. Nos travaux se sont portés sur le développement d’agonistes sélectifs CB2 pour le traitement des MICI.Dans un premier temps, deux séries de molécules ont été conçues et synthétisées autour des hétérocycles oxazoles et isoxazoles. Différents groupements ayant été démontrés comme essentiels à l’activité agoniste CB2 dans des séries antérieures, ont été introduits sur ces hétérocycles. Ces nouvelles molécules ont été évaluées pharmacologiquement.En parallèle, des composés pyrimido[5,4-d]- et pyrido[3,2-d]oxazoles originaux ont été synthétisés à partir du 5-amino-2-phényloxazole-4-carbonitrile. En effet, ce motif présente un système énaminonitrile favorable à la cyclisation. Tout d’abord, la synthèse de ces nouveaux bicycles a été optimisée. Ensuite, les éléments pharmacophoriques essentiels à l’activité agoniste CB2 des molécules ont ensuite été introduits afin de concevoir de nouveaux composés potentiellement agonistes du récepteur CB2 basés sur ces bicycles
Inflammatory bowel diseases (IBD), which two major forms are Crohn’s disease and ulcerative colitis, affect 2.2 million people in Europe. They are characterized by the inflammation of all or part of the digestive tract. Recent studies have shown that the endocannabinoid system has a beneficial role against inflammation of the gut through the CB2 receptor and the endocannabinoids. Our work focuses on the development of selective CB2 agonists for the treatment of IBD.First, two series of compounds were designed and synthesized around oxazole and isoxazole heterocycles. Different groups, known to be essential for CB2 agonist activity in previous series, were introduced on these heterocycles. These new compounds were evaluated for their pharmacological activity.Simultaneously, some original pyrimido[5,4-d]- and pyrido[3,2-d]oxazole compounds were synthesized starting from 5-amino-2-phenyloxazole-4-carbonitrile. Indeed, this pattern possesses an enaminonitrile system favorable to cyclisation. Firstly, the synthesis of these new bicycles was optimized. Then, pharmacophoric groups essential for the agonist CB2 activity were introduced to design new potential CB2 receptor agonists based on these bicycles

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Martin-Rodriguez, Omayra. "Evaluation des facteurs issus de l'efferocytose comme médicament innovant dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2017. http://www.theses.fr/2017UBFCE011/document.

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La clairance des cellules apoptotiques par les macrophages est à l’origine d’un microenvironnement pro-résolutif composé de différents facteurs solubles, permettant de stopper la réaction inflammatoire et d’engager la réparation tissulaire. La résolution de l’inflammation est parfois défaillante et concourt au développement de pathologies inflammatoires chroniques, comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qui regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Dans ce contexte, nous proposons d’évaluer l’efficacité thérapeutique de l’injection de ces facteurs pro-résolutifs dans le traitement des MICI. Ce produit issu de la culture de macrophages avec des cellules apoptotiques, appelé SuperMApo (Supernatant issued from Macrophage Apoptotic cell culture) (Brevet # WO2014106666-A1, 2013) contient des facteurs pro-résolutifs semblables à ce qu’on retrouve dans le processus physiologique de résolution de l’inflammation, et qui peuvent être absents ou inefficaces chez ces patients.Lors de ce travail, nous avons mise en évidence une efficacité thérapeutique de SuperMApo à l’aide de deux modèles expérimentaux de colite. Pour évaluer la pertinence de ces modèles par rapport à la pratique clinique, nous avons mise en place la vidéo-endoscopie souple. On a montré que l’efficacité de SuperMApo se traduit par diminution du score clinique, endoscopique et histologique des souris colitiques, accompagnée d’une amélioration de la perméabilité intestinale, et de la cicatrisation muqueuse. Cette efficacité thérapeutique est liée en partie à une reprogrammation des cellules présentatrices d’antigènes (APC) notamment de cDC et de macrophages qui présentent moins de réponse aux ligands de TLR, favorisent l’induction de Treg et inhibent la production de Th1. Par ailleurs, SuperMApo induit une cicatrisation nette de la muqueuse intestinale associée à la fois à une activation des myofibroblastes (la forme active des fibroblastes) et des cellules intestinales épithéliales (IEC). Concrètement, SuperMApo augmente les propriétés de migration, de prolifération et de cicatrisation de ces deux types cellulaire. Cet effet dépend en partie des facteurs de croissance au sein de SuperMApo comme le TGF-β, l’IGF-I et le VEGF. Finalement des résultats préliminaires montrent que SuperMApo induit un profil réparateur sur des fibroblastes issus de patients atteints de MICI. L’ensemble de ces résultats montrent, que l’injection de ces facteurs pro-résolutifs permet de mettre en œuvre des mécanismes capables de mettre en place un processus de résolution de l’inflammation et ouvre vers une utilisation clinique de cette approche dans le traitement de MICI
Inflammation is a natural body defence reaction in response to injuries. The clearance of apoptotic cells by macrophages is at the origin of a pro-resolving microenvironment composed of various soluble factors, allow the arrest of the inflammatory response and to initiate tissue repair. The resolution of inflammation is sometimes defective and contributes to the development of chronic inflammatory diseases, such as chronic inflammatory bowel disease (IBD), which include Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). In this context, we propose to evaluate the therapeutic effect of these pro-resolving factors in the treatment of IBD. This factors derived from the culture of macrophages with apoptotic cells, and called SuperMApo (Supernatant issued from Macrophage Apoptotic cell culture) (Patent # WO2014106666-A1, 2013) contains pro-resolving factors similar to those found in the physiological process of inflammatory resolution, and which may be absent or ineffective in these patients.In this work, we have demonstrated the therapeutic effect of SuperMApo using two experimental models of colitis. To assess the relevance of these models to clinical practice, we have implemented flexible video endoscopy. The therapeutic effect of SuperMApo has been shown to decrease the clinical, endoscopic and histological score of colitis mice, accompanied by improved intestinal permeability and mucosal healing in vivo. This therapeutic effect is related in part to reprogramming of antigen presenting cells (APC), in particular cDC and macrophages, which exhibit less response to TLR ligands, promote induction of Treg and inhibit Th1 production. In addition, SuperMApo induces a marked tissue repair of the intestinal mucosa associated with activation of myofibroblasts, the active form of fibroblasts, and the epithelial intestinal cells (IEC). In particular, SuperMApo increases the migration, proliferation and wound healing properties of these two cell types. This effect depends in part on the growth factors contained in SuperMApo such as TGF-β, IGF-I and VEGF. Finally, preliminary results show that SuperMApo induces a repairing state on fibroblasts from patients with IBD. This opens widely the use of SuperMApo as a clinically approach to propose this new therapeutic option to refractory patients suffering from IBD

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Zrieki, Afraa. "Etude de la régulation des transporteurs d'efflux intestinaux (P-GP, BCRP) par les inhibiteurs de cyclo-oxygenases au cours de pathologies intestinales : maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et cancer colorectal." Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA114819.

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La surexpression de la P-glycoprotéine et de la BCRP semble être corrélée au développement du phénotype de multidrug resistance (MDR). Nous avons étudié la régulation de ces ABC transporteurs par les inhibiteurs des cyclooxygenases (COX). In vitro sur Caco-2, le traitement chronique par l'indométhacine heptyl ester (IHE), le nimésulide (inhibiteurs COX-2 sélectifs) et le naproxène (inhibiteur COX non sélectif) a diminué l'expression et l'activité de la P-gp. In vitro et in vivo chez la souris, l'IHE a bloqué l'induction de l'activité et de l'expression de la P-gp induite par le TNBS. Cet effet a été médié par un mécanisme COX-2/PGE2 indépendant impliquant l'activation des récepteurs PPARg et l'inhibition de la voie NF-kB. De plus, une corrélation positive de l'expression protéique de la P-gp et de COX-2 a été trouvée dans des tumeurs coliques humaines. Ainsi nos résultats permettraient d'envisager une thérapie adjuvante par les inhibiteurs de COX pour reverser le phénotype de MDR
Elevated expression of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) seems to correlate with multidrug resistance phenotype (MDR). In this study, we have investigated the effect of COX inhibitors in the regulation of these ABC transporters. In vitro, the chronic exposure of Caco-2 cells to indomethacin heptyl ester (IHE), nimesulide (COX2 inhibitors), and naproxen (non specific COX inhibitor) significantly decreased the expression and activity of P-gp. In vitro and in vivo in mice, IHE treatment was able to prevent TNBS-induced up-regulation of P-gp expression and activity. This effect was mediated by a COX-2/PGE2 independent mechanism that involves PPARg activation and the downstream NF-kB inhibition pathway. Moreover, a positive correlation between P-gp and COX-2 protein expression was found in colorectal tumor tissues in human. Our results suggest that COX inhibitors could be used as chemosensitisers to reverse the MDR phenotype

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Lucas-Andrzejak, Virginie. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux inhibiteurs de la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) potentiellement utilisables dans le traitement des Maladies Inflammatoires Chroniques de l'intestin (MICI)." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00590867.

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Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) invalident 200 000 personnes en France. La région Nord-Pas-de-Calais est particulièrement touchée par ces affections et les traitements disponibles pour ces pathologies demeurent coûteux et peu nombreux. Des études récentes ont suggéré que le système endocannabinoïde, exprimé au seing du tractus gastro-intestinal, est une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des MICI. Ce système se compose des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, des ligands endogènes de ces récepteurs, notamment l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol et des protéines impliquées dans l'anabolisme et le catabolisme des ligands. L'anandamide a présenté des capacités à prévenir la colite induite par le TNBS à des rongeurs. Toutefois, in vivo ce composé possède un temps de demi-vie court et est rapidement dégradé par une amidase à sérine, la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). Nous avons ainsi envisagé la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique de nouveau inhibiteurs de la FAAH. L'une de nos molécules, le composé 95, présentant une CI50 sur l'enzyme de 88 nM a ensuite été injectée par voie intrapéritonéale à des souris dont la colite a été induite trois jours plus tard par l'injection intrarectale de TNBS. L'évaluation des scores macroscopiques et microscopiques des dommages causés sur le côlon par l'agent irritant a ensuite été effectuée. L'inflammation du côlon a été significativement réduite chez le groupe de souris ayant été traité par le composé 95, montrant que l'inhibition de la FAAH est une stratégie thérapeutique efficace dans le traitement des MICI.

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Rahmouni, Oumaïra. "Portage fécal du pathovar Escherichia coli adhérent et invasif (AIEC) chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et des témoins sains." Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S012/document.

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L’étiologie exacte des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) reste actuellement méconnue. Mais un déséquilibre de la flore bactérienne, plus connu sous le nom de dysbiose et se traduisant par une augmentation de bactéries potentiellement pathogènes versus une diminution de bactéries bénéfiques, est démontré en permanence. De précédentes études ont permis de mettre en évidence la présence de souches pathogènes d’E. coli chez les patients atteints de la maladie de Crohn (MC). Ces souches appartiennent au pathovar Adherent Invasive E. coli (AIEC) et sont caractérisées par leur capacité à adhérer et à envahir les cellules épithéliales intestinales, à survivre et à se multiplier dans les macrophages en induisant une synthèse intense de TNF. La mise en évidence de ce pathovar a essentiellement été réalisée sur des biopsies de patients présentant une MC. Et bien que les mécanismes de pathogénicité et de virulence de la souche AIEC soient clairement déterminés, il n’existe pas d’études approfondies sur la prévalence des AIEC au niveau des matières fécales chez les patients atteints de MICI en comparaison à des individus sains. Ainsi, ce projet de thèse s’inscrit dans une meilleure compréhension de l’implication de ce pathovar AIEC dans les MICI au niveau luminal. Cette thèse cible différents points: prévalence et détection des AIEC, leur proportion relative par rapport à la flore E. coli totale, leur capacité d'invasion, leur phylogroupe ainsi que leur transmissibilité. A l’issue de ce travail, nous montrons que les AIEC sont retrouvés au niveau luminal chez les patients atteints de la MC mais également chez les patients présentant une rectocolite hémorragique, avec une détection des AIEC chez 33% et 2% respectivement. En outre, ces études ont permis de montrer une prévalence plus forte de ce pathovar dans les matières fécales d’individus sains (51%) en comparaison aux patients atteints de MICI. Et lorsque les AIEC sont présents, que ce soit chez les patients atteints de MICI et chez les témoins, ils représentent en moyenne 20 à 30% de la flore E. coli. Nous avons également pu montrer qu’il n’existe pas de différences significatives des scores d’invasion des isolats AIEC chez les patients atteints de MICI et chez les sujets sains. Certaines souches d’AIEC, isolées chez les patients atteints de MC et chez les sujets sains, ont été caractérisées génétiquement par la technique d’électrophorèse sur gel en champ pulsé. Sur ces souches, différents profils génétiques ont été obtenus attestant de la forte variabilité intra- et interindivuelle des AIEC. En conclusion, les AIEC, au vue de leur forte prévalence chez des sujets en bonne santé, seraient plutôt à reconsidérer comme des pathobionts ce qui définit un symbionte pouvant acquérir des propriétés virulentes chez un hôte prédisposé génétiquement en raison de facteurs environnementaux et/ou diététiques et ainsi favoriser l’inflammation intestinale
Many studies have reported an imbalance of bacterial flora in patients with inflammatory bowel disease (IBD), which includes Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), defined as a dysbiosis, and resulting in an increase in potentially pathogenic bacteria versus a decrease in beneficial bacteria. Previous studies have highlighted the presence of pathogenic strains of E. coli in patients with CD. These strains belong to the pathovar Adherent Invasive E. coli (AIEC) and are characterized by their ability to adhere and invade intestinal epithelial cells, to survive and to multiply in macrophages by inducing an intense synthesis of TNF. In recent years, many studies established a link between AIEC pathovar and CD. Many of these studies have been performed on biopsies of patients with CD. And although the mechanisms of pathogenicity and virulence of the AIEC strain are clearly determined, there are no in-depth studies on the prevalence of AIEC in feces in IBD patients in comparison to healthy individuals. Thus, the goal of this thesis project is to better understand the involvement of AIEC pathovars in IBD at the luminal level. This thesis is based more precisely on the study of the prevalence of AIEC in feces of patients with IBD in comparison to healthy subjects, targeting different points: prevalence and detection of AIEC, their relative proportion compared to total E. coli flora, their invasion capacity, their phylogroup as well as their transmissibility. AIEC are found at luminal level in patients with CD but also in patients with UC, with detection of AIEC in 33% and 2% respectively. In addition, a higher prevalence of these pathovar is present in the feces of healthy individuals (51%) compared to patients with IBD. And when AIEC are present, both in IBD patients and in controls, they represent on average 20 to 30% of the E. coli flora. We have also been able to show that there are no significant differences in AIEC invasion scores in patients with IBD and in healthy subjects. Some AIEC strains, isolated in patients with CD and in healthy subjects, have been genetically characterized by pulsed-field gel electrophoresis. Different genetic profiles have been obtained attesting the high intra- and interindividual variability of AIEC strains. In conclusion, because of their high prevalence in healthy individuals, AIEC should be reconsidered as pathobionts, which defines a symbiont acquiring virulent properties in a genetically predisposed host due to environmental and / or dietary factors and thus promoting intestinal inflammation

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Jacquemin, Godefroy. "Implication des monocytes-macrophages dans le développement de l'inflammation colique et de la carcinose péritonéale d'origine colorectale : rôle des récepteurs lectine de type-c et des récepteurs nucléaires PPARy et LRH-1." Thesis, Toulouse 3, 2021. http://www.theses.fr/2021TOU30277.

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Implication des monocytes/macrophages dans le développement de l’inflammation colique et de la carcinose péritonéale d’origine colorectale : Rôle des récepteurs lectine de type-C et des récepteurs nucléaires PPARγ et LRH-1.Les monocytes et les macrophages, cellules clés de l’immunité innée, expriment un large panel de récepteurs membranaires et nucléaires leur permettant de moduler leurs phénotypes et leurs fonctions en réponse aux stimuli présents dans leur environnement. Du fait de cette adaptabilité cellulaire, les monocytes/macrophages contrôlent la réponse immunitaire innée et adaptative. Ainsi, ces cellules jouent un rôle central dans le développement de nombreuses pathologies, et par conséquent, représentent des cibles thérapeutiques pertinentes. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes, dans un premier temps, intéressés au rôle des récepteurs lectine de type-C des macrophages dans le contrôle de l’inflammation colique. Nous montrons grâce à l’utilisation de deux modèles murins spécifiquement invalidés pour Dectine-1 et le récepteur mannose (RM) dans la lignée myéloïde, que Dectine-1 participe au développement de l’inflammation intestinale, tandis qu’inversement, le RM la prévient. En effet, dans un modèle de colite induite au DSS (Dextran Sodium Sulfate), le récepteur Dectine-1 des macrophages induit une augmentation du recrutement de monocytes inflammatoires dans le colon de façon CCL2-dépendante. Nous mettons également en évidence que Dectine-1 est impliqué dans la polarisation des macrophages du colon vers un phénotype pro-inflammatoire. En effet, Dectine-1 favorise la synthèse du leucotriène B4 (LTB4) qui à son tour induit la sécrétion de l’interleukine-1β (IL-1β). Ces résultats mettent en évidence l’implication délétère de l’axe Dectine-1/CCL2/LTB4/IL-1β dans le développement de l’inflammation colique et attribuent, inversement, un rôle protecteur au RM dans ce contexte. Ces données ont été corrélées avec une augmentation de l’expression de Dectine-1 et une diminution de l’expression du RM au niveau du colon de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Ce travail est publié dans Cell Reports 2020 : Divergent Roles for Macrophage C-type Lectin Receptors, Dectin-1 and Mannose Receptors, in the Intestinal Inflammatory Response. Cell Rep. 30, 4386-4398.e5Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux rôles des récepteurs nucléaires PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor) et LRH-1 (Liver receptor homolog-1) des macrophages dans le développement d’une carcinose péritonéale d’origine colorectale (CPCR). Nous avons mis en évidence pour la première fois, en utilisant deux modèles murins délétés pour LRH-1 ou PPARγ spécifiquement dans la lignée myéloïde, que ces récepteurs nucléaires jouent un rôle majeur dans la différenciation des précurseurs myéloïdes en cellules immunosuppressives dérivées de la lignée myéloïde (MDSC) au cours de la CPCR. En effet, l’absence de LRH-1 et de PPARγ dans les cellules myéloïdes inhibe la différenciation des MDSC et favorise la réactivation du système immunitaire anti-tumoral. En association à cette réactivation immunitaire, les souris présentent une forte diminution de la charge tumorale, identifiant LRH-1 et PPARγ comme des cibles thérapeutiques innovantes capables de lever l’immunosuppression. A l’aide d’un modèle in vitro de différenciation des MDSC, nous avons montré l’interdépendance de LRH-1 et PPARγ dans la différenciation des MDSC via l’activation de l’axe LRH-1/15-HETE/PPARγ. Parallèlement, nous avons mis en évidence la capacité d’un agoniste inverse de LRH-1 (ML-180) à inhiber le développement de la CPCR, la différenciation des MDSC et la prolifération des cellules tumorales de colon
Involvement of monocytes/macrophages in the development of colonic inflammation and peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: Role of C-type lectin receptors and nuclear receptors PPARγ and LRH-1.Monocytes and macrophages, key cells of innate immunity, express a large panel of membrane and nuclear receptors allowing them to modulate their phenotypes and functions in response to environmental stimuli. Due to this cellular adaptability, monocytes/macrophages control the innate and adaptive immune responses. Thus, these cells play a central role in the development of many pathologies, and consequently, represent relevant therapeutic targets. In this work, we first focused on the role of macrophage C-type lectin receptors in the control of colonic inflammation. We show, using two mouse models specifically invalidated for Dectin-1 and mannose receptor (MR) in the myeloid lineage, that Dectin-1 participates in the development of intestinal inflammation, whereas MR prevents it. Indeed, in a DSS (Dextran Sodium Sulfate)-induced colitis model, the Dectin-1 receptor on macrophages induces an increase in the recruitment of inflammatory monocytes in the colon in a CCL2-dependent manner. We also demonstrate that Dectin-1 is involved in the polarization of colonic macrophages towards a pro-inflammatory phenotype. Indeed, Dectin-1 promotes the synthesis of leukotriene B4 (LTB4) which, in turn, induces the secretion of interleukin-1β (IL-1β). These results highlight the involvement of the Dectin-1/CCL2/LTB4/IL-1β axis in the development of colonic inflammation and conversely assign a protective role to MR in this context. These data were correlated with an increase in Dectin-1 expression and a decrease in MR expression in the colon of inflammatory bowel disease (IBD) patients. This work is published in Cell Reports 2020: Divergent Roles for Macrophage C-type Lectin Receptors, Dectin-1 and Mannose Receptors, in the Intestinal Inflammatory Response. Cell Rep. 30, 4386-4398.e5In a second step, we investigated the roles of the nuclear receptors PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor) and LRH-1 (Liver receptor homolog-1) of macrophages in the development of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin (PCR). We have demonstrated for the first time, using two mouse models deleted for LRH-1 or PPARγ specifically in the myeloid lineage, that these nuclear receptors play a major role in the differentiation of myeloid precursors into myeloid-derived suppressor cells (MDSC) during PCR. Indeed, the absence of LRH-1 and PPARγ in myeloid cells inhibits MDSC differentiation and promotes the reactivation of the anti-tumor immune system. Associated with this immune reactivation, the mice show a strong decrease in tumor burden, identifying LRH-1 and PPARγ as novel therapeutic targets capable of removing immunosuppression. Using an in vitro model of MDSC differentiation, we demonstrated the interdependence of LRH-1 and PPARγ in MDSC differentiation via the activation of the LRH-1/15-HETE/PPARγ axis. In parallel, we demonstrated the ability of an LRH-1 inverse agonist (ML-180) to inhibit PCR development, MDSC differentiation and colon tumor cell proliferation. This work identifies the nuclear receptor LRH-1 as a key element in PCR progression and opens new therapeutic perspectives allowing both to remove immunosuppression by blocking MDSC differentiation and to directly inhibit colon tumor cell proliferation. This work is in progress

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Zoumpoulaki, Martha. "MnSOD Mimics : analytical mass spectrometry-based techniques to quantify their amount and biological effect in inflamed intestinal epithelial cells." Thesis, Sorbonne université, 2021. http://www.theses.fr/2021SORUS518.

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Le déséquilibre intracellulaire entre antioxydants et pro-oxydants est impliqué dans le développement de nombreuses pathologies, comme les maladies inflammatoires chroniques intestinales-MICI. Le fait que la superoxyde dismutase à manganèse (MnSOD) soit la première ligne de défense antioxydante nous a conduit à tester le rôle des mimes de SOD comme agents anti-inflammatoire dans le contexte des MICI. Mn1 est facilement synthétisé, stable, avec une bonne activité anti-superoxyde intrinsèque et anti-inflammatoire sur des cellules épithéliales intestinales (HT29-MD2) en situation de stress oxydant. La présence de Mn1 intact (ligand+Mn2+) à l'intérieur des HT29-MD2, créées pour étudier l'inflammation intestinale est démontrée avec une stratégie en spectrométrie de masse (IMS-MS). Après 6 h d'incubation avec 100 µM Mn1 et LPS 0.1 µg/mL, Mn1 a été détecté en forme intacte avec une concentration intracellulaire estimée à 10 µM. En utilisant la stratégie OcSILAC, qui permet de quantifier simultanément l’expression des protéines et le niveau d’oxydation de cystéines de l’ensemble du protéome, nous avons démontré qu’une oxydation est induite par le LPS dès 15min (dans la fraction organelles dont la mitochondrie) et qu’elle se résout après 6h-LPS, avec une surexpression de la MnSOD (dès 3h). Quand il est coincubé avec LPS, Mn1 est capable de limiter l’oxydation totale des protéines à 15 min (70% dans les membranes/organelles) et de remplacer l’action de la MnSOD à 6h. Mn1 également rétablit en leur niveau basal la majorité des protéines sous et surexprimées par l’activation au LPS. Nos résultats démontrent ainsi le potentiel du Mn1 comme nouvel agent thérapeutique contre les MICI
The intracellular imbalance between antioxidants and pro-oxidants is involved in the development of many pathologies (like chronic inflammatory bowel diseases-IBD). The fact that manganese superoxide dismutase (MnSOD) is the first line of antioxidant defense led us to study the role of MnSOD mimics as anti-inflammatory agents in the context of IBD. Mn1 is easily synthesized, stable, with good intrinsic anti-superoxide activity and anti-inflammatory activity on intestinal epithelial cells (HT29-MD2). The presence of intact Mn1 (ligand+Mn2+) inside HT29-MD2, created to study intestinal inflammation, was demonstrated using mass spectrometry (IMSMS). After 6h of incubation with 100 µM Mn1 and with LPS 0.1 µg/mL, Mn1 was detected intact with an estimated intracellular concentration of 10 µM. Using the OcSILAC strategy, making possible to simultaneously quantify protein expression and oxidation at the proteome-wide cysteine level, it has been demonstrated that an oxidation was induced by LPS from 15min (in the organelles fraction, including mitochondria) and was resolved after 6h-LPS, with an overexpression of MnSOD (after 3h). When coincubated with LPS, Mn1 limited the total protein oxidation at 15min (70% in the membranes/organelles) and compensate for MnSOD at 6h. Mn1 also restored to their basal levels most of the proteins that were under and overexpressed upon LPS activation. Our results thus demonstrate the potential of Mn1 as a new therapeutic agent against IBD

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El, Nady Mohamed. "Immunomodulatory role of P28GST, a recombinant enzyme from the schistosome helminth parasite in the prevention of experimental colitis." Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S046/document.

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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin font partie des pathologies immunitaires. Leur pathogenèse est directement liée à une réponse immune exagérée dirigée contre des bactéries commensales normalement présentes dans l’intestin, chez des individus génétiquement prédisposés. Parmi les facteurs favorisants, on trouve l’amélioration du niveau d’hygiène ainsi qu’une diminution des infections parasitaires. Des études épidémiologiques ont suggéré une relation entre la prévalence des infections par les helminthes et l’incidence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin dans les pays en développement. Ces infections parasitaires induisant une réponse immune de type Th2, il est donc proposé qu’elles participent la régulation des maladies inflammatoires médiées par une réponse immune de type Th1, comme la maladie de Crohn.Notre équipe s’est intéressée à l’effet immuno-modulateur d’une protéine du Schistosome, la P28GST (Glutathion S-transferase) dont les propriétés immunogénétiques pro-Th2 ont été démontrées précédemment dans des modèles expérimentaux et chez l’homme. Au cours de notre travail, nous avons montré que l’immunisation avec la P28GST était capable de diminuer de manière façon significative la colite expérimentale dans deux modèles animaux. L’immunisation avec cette enzyme parasitaire, produite sous forme recombinante, a réduit les scores cliniques et histologiques obtenus après induction de colite expérimentale par injection de l’haptène TNBS chez des rats Sprague Dawley rats ainsi que chez des souris C57Bl/6. Cet effet est associé à une diminution des marqueurs de l’inflammation (Myéloperoxidase) et de lexpression de l’ARN messager codant pour des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-17 et TNF) dans le colon des animaux. Nous détectons une modulation de la réponse immune caractérisée par une diminution du profil Th1 mesuré par la présence d’ARN messager codant pour l’IFNγ vers un profil de type Th2, associé à une augmentation de l’ARN messager codant pour l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13. L’augmentation du rapport ARN messager Arg1/iNOS2 ainsi que la détection de cellules Arginase positives par immuno-histo chimie dans le colon des animaux immunisés suggèrent la présence de macrophages alternatifs (AAM), dont on connait le rôle anti-inflammatoire et l’association à une réponse de type Th2. Des résultats similaires ont été obtenus dans un autre modèle expérimental, chez la souris.Nous avons comparé l’effet de cette protéine du Schistosome avec l’effet de l’infection par des larves du parasite grâce à deux modèles d’infection : soit une infection au long cours (associé avec une réponse immune de type Th2), soit une infection récente (avec une réponse immune de type Th1). Nos résultats montrent que l’immunisation par une seule protéine de schistosome, la P28GST, réduit l’inflammation intestinale aussi bien que l’infection au long cours, tandis que les animaux récemment infectés n’étaient pas protégés de la colite. En conclusion, notre étude présente les premières évidences que l’immunisation avec une protéine recombinante de Schistosome pourrait réduire de manière préventive la colite expérimentale induite par l’injection d’une haptène dans deux modèles de rongeurs. Si les mécanismes d’action précis doivent encore être élucidés, nos travaux suggèrent que l’effet anti-inflammatoire de la P28 GST puisse avoir des applications dans la prévention de l’inflammation intestinale permettant d’envisager une utilisation chez l’homme, notamment dans la prévention des rechutes de la maladie de Crohn
Inflammatory bowel diseases are considered part of immune-mediated inflammatory disorders. Their pathogenesis was linked to an inappropriate exaggerated immune response to commensal bacteria normally present in the bowel, in genetically predisposed individuals. Increase of the level of hygiene and decrease exposure to helminthic infections was suggested as predisposing factors to IBD. Epidemiologic data have given a clue on the relation of prevalence of helminthic infections and the incidence of inflammatory bowel diseases in developing countries. The Th2 polarized T cell response driven by helminthic infection has been linked to the attenuation of Th1 driven inflammatory responses, preventing some Th1 mediated autoimmune diseases in their host, including Crohn’s disease.Our work focused on the immuno-modulatory effect of a Schistosome protein – P28GST (a Glutathion S-transferase). Its immuno-genetique, pro-Th2, characters have been previously demonstrated in experimental models as well as clinical trials. We showed that immunization with P28GST was able to significantly reduce experimentally induced colitis in two animal models.Immunisation with this recombinant parasitic enzyme reduced clinical and histological scores of the TNBS induced colitis in both Sprague Dawley rats as well as in C57Bl/6 mice. This effect was associated with a decrease in the expression of inflammatory markers (Myeloperoxidase) as well as mRNA expression of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-17 and TNF) in the colon of sacrificed animals. We detected a shift of the immune response characterized with decrease of Th1 immune response assessed by the mRNA expression of IFNγ towards a less pathological Th2 immune response assessed by the mRNA expression of IL-4, IL-5 and IL-13. An increase in the ratio of mRNA expression of Arg1/iNOS2, as well as the immuno-histochemical detection of Arginase positive cells in the colon of the sacrificed animals suggested the presence of alternatively activated macrophages (AAMs) characterized by their anti-inflammatory effect and their association with the Th2 immune response. Similar results have been obtained in another animal model, the C57Bl/6 mice.We have also compared the effect of a single recombinant Schistosome protein to two models of infection with living schistosome parasites, either with long standing infection (associated with a Th2-type response) or with a recent onset exposure (a Th1-type response). Our results showed that immunisation with a single Schistosome protein, the P28GST; give similar results to established infection in term of reduction of intestinal inflammation, whereas recently infected rats were not protected against colitis.In conclusion, this study provides the first evidence that immunization with a recombinant protein from the Schistosome helminth parasite prevents hapten-induced colitis in two models of rodents. Although further studies are needed to illustrate the exact mechanisms of action implicated in the immuno-modulatory effect, P28GST is a promising molecule exerting a potent anti-inflammatory role in the prevention of colitis. The potential effect of this helminthic enzyme is actually taken in consideration in the prevention of Crohn’s disease relapses in humans

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Bautzova, Tereza. "Les systèmes microparticulaires pour la libération colonique." Phd thesis, Université de Franche-Comté, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00830507.

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La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique font partie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Le principal objectif des traitements anti-inflammatoires est de favoriser la délivrance du principe actif localement, spécifiquement sur les zones enflammées et de limiter les effets indésirables. Ainsi, plusieurs systèmes à libération colonique de molécules actives ont été développés. Parmi eux, les pellets présentent de nombreux avantages par rapport aux formes solides unitaires conventionnelles. Dans un premier temps, des pellets comptant une substance anti-inflammatoire naturelle et nutritive, la rutine, ont été développés. L'intérêt de cette molécule est de réduire considérablement les effets secondaires qui constituent un véritable problème dans les traitements actuels des MICI. Les pellets ont été enrobé avec les polysaccharides naturels se dégradant avec la flore colonique. Les études in vitro ont démontré une libération minimale du principe actif au niveau de l'estomac et du petit intestin. Par contre, une libération rapide et totale a été observée lors de l'exposition des pellets dans les conditions du milieu colonique. Les résultats des tests in vivo ont démontré que la rutine a atténué considérablement l'inflammation au niveau de colon et les pellets enrobés ont été aussi efficaces que les pellets d'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) commercialisés. L'administration orale de rutine via les pellets enrobés et préparés avec le chitosan semble être une approche prometteuse, permettant la libération du principe actif au niveau des zones enflammées, pour le traitement des MICI tout en réduisant les effets secondaires. Le deuxième but de notre travail était d'élucider l'impact du chitosan, un polymère mucoadhésif, sur l'efficacité thérapeutique. Les pellets de 5-ASA ont été préparés à partir de cellulose microcristalline avec ou sans chitosan. Un enrobage constitué d'un polymère pH dépendant,1' Eudragit® FS, a ensuite été réalisé autour du noyau. Les tests de dissolution ont montré que le principe actif n'était pas libéré du pellet après 2 h en milieu acide. En revanche,la libération était rapide dans un milieu simulant l'environnement colonique. Les tests ex vivo avec les pellets contenant le chitosan ont montré des propriétés mucoadhésives importantes qui ont été confirmées par la concentration élevée du métabolite de 5-ASA dans les tissus coloniques des rats. De plus, nous avons a démontré que les pellets permettaient d'atténuer de façon significative l'inflammation du côlon. Ainsi, les pellets bioadhésifs enrobés possèdent des propriétés bénéfiques supplémentaires pour la libération du 5-ASA au niveau du côlon par rapport à des formes multidoses commercialisées pour le traitement des MICI.

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Kirchgesner, Julien. "Risque d'accident artériel aigu chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique intestinale et impact des traitements sur le risque : analyse des bases de données médico administratives françaises PMSI et SNIIRAM." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066634/document.

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Le risque d’accidents artériels aigus chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) reste incertain. L’objectif de cette thèse est d’évaluer le risque d’accident artériel aigu chez les patients atteints de MICI et l’impact des traitements sur le risque à partir des bases de données médico administratives françaises PMSI et SNIIRAM. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de MICI a été initialement étudiée afin de valider le code diagnostique dans les bases de données. L’exposition au traitement, les taux d’hospitalisation et de chirurgie sont similaires à ceux attendus et les taux d’incidence sont comparables à ceux rapportés dans d’autres populations. Les patients atteints de maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH) ont un surrisque d’accident artériel aigu comparé à la population générale. Le risque le plus élevé est observé chez les patients de moins de 55 ans. L’activité de la MICI est un facteur de risque indépendant d’accident artériel aigu, avec une magnitude d’effet similaire dans la MC et la RCH. Comparés aux patients non exposés, les patients exposés à la monothérapie thiopurines, anti-TNFs et combothérapie ont un risque moins élevé d’accident artériel aigu, mais cette différence est seulement significative chez les patients exposés à la combothérapie. La diminution du risque est la plus importante chez les hommes atteints de MC exposés à la combothérapie. La modulation du risque d’accident artériel aigu devrait être prise en compte dans la balance bénéfice-risque des traitements par thiopurines et anti-TNFs chez les patients atteints de MICI
The risk of acute arterial events in inflammatory bowel disease (IBD) remains unclear. The objectives of this thesis are to assemble a nationwide cohort of IBD patients based on the French administrative health databases, in order to assess the risk of acute arterial events in IBD and the impact of immunosuppressive treatment on the risk. Disease course and therapeutic management of IBD were first studied, in order to validate the coding diagnosis of IBD in the databases. Treatment exposure, hospitalisation, and surgery rates are similar to current standard of care and incidence rates are in the range of those reported in other populations. Patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) have an increased risk of acute arterial events compared with the general population. The highest risk is observed in patients under the age of 55 years. Disease activity is an independent risk factor of acute arterial events, with a similar magnitude of risk in CD and UC. Exposure to thiopurine and anti-TNF monotherapies, and combination therapy are all numerically associated with a decreased risk of acute arterial events compared to unexposed patients, although the difference is only statistically significant for patients exposed to combination therapy. The magnitude in risk reduction is highest in men with CD exposed to combination therapy. These studies support the concept that a tight control of inflammation is crucial in patients with IBD to avoid IBD-related systemic complications. Prevention of acute arterial events should be considered in the benefit-risk balance assessment of thiopurines and anti-TNFs treatment in IBD patients, according to age, sex and IBD subtype

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Rolland-Fourcade, Claire. "Les protéases et leurs inhibiteurs sécrétés par la cellule épithéliale : acteurs de l'inflammation et de la douleur." Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30353/document.

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Les protéases sont impliquées dans de nombreux processus biologiques et ont des origines très variées (cellules immunitaires, cellules épithéliales...). Leur activité est régulée par des inhibiteurs de protéases. Cette étude s'intéresse a` la balance entre les protéases épithéliales et leurs inhibiteurs dans le contexte de pathologies affectant l'intégrité´ de l'épithélium intestinal. Les conséquences d'un déséquilibre de la balance protéolytique ont été étudiées dans deux maladies chroniques aux composantes différentes, les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) (cycles de poussées inflammatoires) et le Syndrome du Côlon Irritable (SCI) (cycles de douleur). La muqueuse colique de patients atteints de SCI sécrète une activité de type trypsine dont l'origine et les fonctions sont mal définies. Cette étude s'intéresse à la source de cette activité trypsique dans le côlon des patients atteints de SCI, sa nature et son rôle dans l'activation neuronale. L'activité trypsique chez les patients atteints de SCI est augmentée majoritairement dans les cellules épithéliales (CEI). La stimulation de monocouches de cellules épithéliales avec du LPS ou de l'épinéphrine induit une augmentation de la quantité de trypsine-3 et de sa sécrétion au pôle basal de la cellule épithéliale stimulée, en corrélation avec une augmentation de l'activité trypsique. L'hyperactivité de la trypsine-3 au pôle basal entraine une perte de la fonction barrière de l'épithélium, anomalie retrouvée aussi chez les patients atteints de SCI. De plus, nous avons mis en évidence que la trypsine-3 est capable d'activer les neurones humains myentériques et les neurones sensitifs murins. In vivo, son administration intra-rectale à des souris induit une hypersensibilité viscérale dépendante du récepteur PAR2 (Protease Activated Receptor-2). Ainsi, les cellules épithéliales intestinales des patients atteints de SCI produisent et sécrètent de la trypsine-3 spécifiquement au pôle basal. Cette activité trypsique active des neurones sensitifs, participant à l'hypersensibilité viscérale, symptôme majeur dont souffrent les patients atteints de SCI. Les pathologies inflammatoires peuvent aussi être source d'un dérèglement protéolytique. Les patients atteints de MICI présentent une dérégulation de la balance élastolytique colique. Notre équipe a montré que l'apport d'ELAFINE (un inhibiteur d'élastase) par la bactérie génétiquement modifiée L.lactis au contact de la muqueuse inflammatoire protège les souris traitées en réduisant l'inflammation intestinale. Cependant les mécanismes protecteurs médiés par L'Elafine restent encore à déterminer. L'ELAFINE est un inhibiteur d'élastases mais possède aussi des propriétés antimicrobiennes. Afin de mettre en lumière quelles fonctions de L'Elafine portent les propriétés anti-inflammatoires des mutants de L'Elafine ont été générés et insérés dans la bactérie L.lactis: une mutation pour annuler sa fonction inhibiteur de protéase, un second mutant de son domaine antimicrobien et un dernier mutant ayant perdu ces 2 fonctions. Dans des monocouches de cellules intestinales épithéliales, l'apport d'ELAFINE protège de l'inflammation médiée par un déséquilibre de l'activité élastolytique : on observe une restauration de la fonction barrière de l'épithélium et une diminution des cytokines pro-inflammatoires (CXCL8 et IP10). La mutation du domaine antimicrobien n'affecte pas ces propriétés. Cependant, l'absence de la boucle inhibitrice annihile les propriétés anti-inflammatoires de L'Elafine. Ces travaux ont pu mettre en évidence l'importance de l'équilibre protéolytique au sein de la cellule épithéliale dans les pathologies intestinales. La balance entre les protéases et leurs inhibiteurs joue donc un rôle dans l'homéostasie épithéliale et les pathologies inflammatoires
Proteases are involved in some biologic processes and their origins are variable (immune cells, epithelial cells...). Their activity is regulated by antiproteases. This study investigates the balance between proteases and their inhibitors in pathologies which modify epithelium integrity. Consequences of an unbalance in proteolytic activity was studied in two chronic pathologies with different components: Inflammatory Bowel Disease (IBD) (cycles of inflammatory boost) and Irritable Bowel Syndrome (IBS) (cycles of pain symptoms). Colonic mucosa from IBS patients releases trypsin activity. The origin and the functions of this activity are not well defined. This study investigated the source of this trypsin activity in the côlon of IBS patients, its nature and its role in neuronal activation. Trypsin activity from IBS patients is increased mostly in epithelial cells. Stimulation of epithelial cell monolayers with LPS or epinephrine induces an increase of trypsin-3 quantity and its secretion specifically in the basal side of epithelial cells. This is in correlation with the increase of trypsin activity. Trypsin-3 hyperactivity at the basal side provokes a loss of epithelium barrier function, which is also found in colons of IBS patients. Then, we have highlighted that trypsin-3 is able to activate human myenteric neurons and murine sensitive neurons. In vivo, its intra-rectal administration to mice induces a visceral hypersensitivity dependent of PAR2 (Protease Activated Receptors 2). Thus, intestinal epithelial cells from IBS patients produce and release trypsin-3 specifically on their basal side. This trypsin activity activates sensitive neurons which participate to visceral hypersensitivity, a major symptom of IBS patients. Inflammatory pathologies could be a source of proteolytic malfunction. IBD patients have a dysregulation of elastolytic balance in the colon. Our team has shown that ELAFIN (an elastase inhibitor) delivered by the bacteria genetically modified L.lactis near the inflamed mucosa, protects mice from intestinal inflammation. However, the protective mechanisms induced by ELAFIN need to be investigate. ELAFIN is an elastase inhibitor but have also antimicrobial properties. With the aim to highlight what function of ELAFIN owns anti-inflammatory properties, mutants of ELAFIN have been generated and were insered into L.lactis: a first mutant lacked its antiprotease function, a second lacked antimicrobial properties and a last mutant lacked both properties. In intestinal epithelial monolayers, ELAFIN delivered by L.lactis protects against inflammation: a restauration of epithelial barrier function and a decrease of pro-inflammatory cytokines (CXCL8 and IP10) are observed. Mutation of antimicrobial domain doesn't affected these properties. Nevertheless, the absence of inhibitory loop annihilates anti-inflammatory functions of ELAFIN. This work highlights the importance of proteolytic balance inside the epithelial cell in intestinal pathologies. The balance between proteases and antiproteases plays an important role in epithelial homeostasis

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Gensollen, Thomas. "Rôle de la pantéthéinase épithéliale Vanin-1 dans l'inflammation intestinale." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM4032.

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Les cellules épithéliales produisent des facteurs influençant la réponse inflammatoire intestinale. L'étude de la contribution de ces facteurs à l'homéostasie des tissus est devenue essentielle à la compréhension des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICIs). Vanin-1 est une enzyme épithéliale qui produit des facteurs solubles dans les tissus dont l'intestin en réponse à un stress. Nous avons identifié Vanin-1 comme facteur de susceptibilité et marqueur des MICIs chez l'homme. La création d'une souris mutante nous a permis d'identifier des mécanismes d'action potentiels de Vanin-1 dans les tissus. Vanin-1 pourrait un jour être exploité pour développer une stratégie thérapeutique contre les MICIs
Intestinal epithelial cells have recently been identified as producing factors influencing grandly the curse of intestinal inflammation. It became of a great importance, therefore, to identify the contribution of epithelial molecules to inflammatory bowel diseases (IBD). Vanin-1 is an epithelial enzymes which release soluble factors in tissues such as gut. This study identifies Vanin-1 as a marker and a susceptibility factor of IBD. By producing a mutant mice, we identified potential mechanisms by which Vanin-1 could act in tissues. It is hoped that Vnn1 can be exploited to develop future therapeutic strategies against IBD

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Vilas, Boas Priscilla. "Pancreatitis-associated protein (pap) produced by different lactic acid bacteria can protect mice in an acute colitis model after oral delivery." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS307.

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Les Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI) sont un groupe de maladies inflammatoires chroniques, complexes et récidivantes du Tractus Gastro-Intestinal (TGI). Elles sont un problème de santé mondial ayant une incidence croissante. Elles comprennent deux formes principales, la Maladie de Crohn (MC) et la Rectocolite Hémorragique (RH), caractérisées par des phases alternées de rechute clinique et de rémission. L'une des molécules qui a été étudiée par notre groupe de recherche dans le traitement des MICI est la Pancreatitis-Associated Protein I (PAP). La PAP a différentes activités, qui comprennent des effets anti-apoptotiques, anti-inflammatoires, antibactériens et prolifératifs Elle participe au maintien de l'homéostasie intestinale chez les mammifères. Plusieurs nouvelles stratégies utilisant des bactéries lactiques (BL) pour l'expression de molécules capables de réduire l'inflammation intestinale ont été étudiées ces dernières années dans notre laboratoire. Ici, nous avons d'abord cherché à déterminer si la PAP délivrée au niveau de la membrane intestinale par une souche recombinante de L. lactis, LL-PAP, est capable de moduler la composition du microbiote et de réduire l'inflammation intestinale. Après une inflammation provoquée par l’injection de de Di-Nitro-Benzène-Sulfonique (DNBS), les souris traitées avec la LL-PAP montrent une diminution de la sévérité de la colite par rapport à celles traitées avec la souche témoin L. lactis. Cet effet est caractérisé par: une protection contre la perte de poids; scores macroscopique et histologique plus faibles; et la régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les lymphocytes dans le ganglion mésentérique lymphatique. Après 5 jours de traitement, la LL-PAP augmente la diversité du microbiote et l'abondance relative d'Eubacterium plexicaudatum, une bactérie productrice d’une molécule anti-inflammatoire, le butyrate. Cette modification du microbiote pourrait participer à l’effet anti-inflammatoire de LL-PAP. Ensuite, nous avons comparé LL-PAP avec une souche recombinante Lactobacillus casei, LC-PAP, exprimant la PAP dans le traitement de la colite aiguë induite par le DNBS. Au-delà de la comparaison entre les deux souches, nous avons également comparé deux protocoles d'administration différents : i) une administration journalière ; ou ii) une administration tous les 3 jours. L'analyse de la perte de poids, du score macroscopique et des cytokines nous a montré que Lactococcus lactis doit être administrée tous les jours pour conférer une protection, tandis que Lactobacillus casei doit être administrée tous les 3 jours pour montrer une tendance à protéger les souris. Nos données ont donc montré l'importance du vecteur et du timing du traitement. Nous avons également comparé la protection induite par une souche de L. lactis délivrant un plasmide codant pour l'expression de PAP dans les cellules épithéliales, LL-PAP cDNA, avec LL-PAP dans un modèle murin de colite aiguë au DNBS. Nous avons fait l’hypothèse que l’utilisation des deux différentes souches entraine l’augmentation de PAP à deux endroits différents. L’administration de LL-PAP va augmenter la PAP dans la lumière intestinale alors que celle de LL-PAP cDNA l’augmente dans les cellules épithéliales. Nos résultats ont montré que les deux groupes de L. lactis recombinants présentaient le même effet protecteur comparé au groupe LL vide. Néanmoins LL-PAP cDNA est capable d'induire la production de cytokines anti-inflammatoires et ce résultat suggére une activation de la différenciation des cellules Treg. Pris dans leur ensemble, nous pouvons déduire que l'emplacement de l'administration de PAP peut influencer ses propriétés anti-inflammatoires, mais pas les effets sur la perte de poids et les scores macroscopiques. Ces résultats confirment que le choix de la stratégie utilisée pour délivrer la molécule est aussi importante que le choix de la molécule proprement dite
Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic, complex and relapsing inflammatory conditions of GIT that has been a global health problem, with an increasing incidence. It includes two main forms, Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), which are characterized by alternating phases of clinical relapse and remission. One of the molecules that has been studied by our research group in the treatment of IBD is the Pancreatitis Associated Protein I (PAP). PAP has a variety of activities, which includes anti-apoptotic, anti-inflammatory, antibacterial effects and proliferative, maintaining host-bacterial homeostasis in the mammalian gut. Several new strategies using lactic acid bacteria (LAB) for the expression or ability to metabolize molecules capable of reducing inflammation in inflammatory bowel diseases have been studied in recent years. Here, we first sought to determine whether PAP delivered at intestinal membrane by recombinant Lactococcus lactis strain, LL-PAP, is able to modulate the microbiota community and reduce the chemically induced intestinal inflammation. After a DiNitro-BenzeneSulfonic-acid (DNBS) challenge, mice treated with LL-PAP showed a decrease in the colitis severity compared to those treated with the control L. lactis strain. This effect was characterized by: protection against weight loss; lower macroscopical and histological scores; and down-regulation of pro-inflammatory cytokines secreted by lymphocytes in Mesenteric Lymph Node (MLN). Moreover after 5 days of treatment LL-PAP was able to increase the diversity of the microbiota and relative abundance of Eubacterium plexicaudatum, a bacterium producing an anti-inflammatory molecule, the butyrate. This modification of the microbiota could participate to the anti-inflammatory properties of LL-PAP. Then, we compared LL-PAP and a recombinant strain of Lactobacillus casei, LC-PAP, producing PAP in the treatment of acute colitis induced by DNBS. Beyond the comparison between both strains we also compared two different protocols of administration: i) a daily administration; or ii) an administration every 3 days. The analysis of weight loss, macroscopic score and cytokines showed us that Lactococcus lactis should be administered every day to confer protection, while Lactobacillus casei should be administered every 3 days to show a tendency to protect mice. Our data showed the importance of the vector and the timing of the treatment. We also performed the evaluation of the protection induced by a L. lactis strain delivering a plasmid for PAP expression by epithelial cells, LL-PAP cDNA, compared with LL-PAP in a murine model of DNBS acute colitis. We hypothesized that the use of the two different strains could modifiy the PAP concentration at different places. Administration of LL-PAP increases PAP into the lumen whereas the use of LL-PAP cDNA enhances the level of PAP produced by epithelial cells. Our results showed that both groups of recombinant L. lactis showed the same protective effect compared with LL empty group. Nevertheless, PAP-cDNA was able to induce the production of anti-inflammatory cytokines and this result may suggest an activation of Treg cells differentiation. Taken altogether, we can infer that the location of PAP delivery may influence its anti-inflammatory properties but not regarding weight loss and macroscopic scores. These results confirmed the choice of the strategy used to deliver the molecule is as important as the choice of the molecule per se

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Nieto, Bobadilla Maria Susana. "A new antibacterial agent : in vitro bacteriological characterization and in vitro/in vivo performance of sustained release formulations." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S018/document.

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Introduction : La résistance aux antibiotiques est une menace de santé, il est donc urgent de développer de nouveaux antibactériens. CIN-102, est un nouvel antibactérien développé par une industrie pharmaceutique. Il possède un large-spectre d’action et aucune résistance n’a été développée jusqu’à présent. Parmi les possibles applications thérapeutiques du CIN-102, notre recherche s’est focalisée sur les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICIs). Plusieurs facteurs contribuent à l’étiologie des MICIs. Les bactéries intestinales jouent un rôle important dans ces maladies et une augmentation de la charge bactérienne est observée pendant l’inflammation. Les objectifs de ce travail ont été : la caractérisation de l’activité antibactérienne du CIN-102, l’analyse de l’activité antibactérienne des agents anti-inflammatoires et antibiotiques utilisés en cas de MICI et la fabrication des formulations à ciblage colique pour le CIN-102. Le but est de diminuer la charge bactérienne colique par moyen du CIN-102 et améliorer, de cette façon, l’état de l’inflammation.Méthodes: La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), l’Effet Post-Antibiotique (EPA) et le temps de réduction logarithmique du CIN-102 ont été déterminés pour des bactéries aérobies et anaérobies. Les interactions entre le CIN-102 et des antibiotiques sur le marché ont été évaluées. La CMI de l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA), GED-0507-34 et antibiotiques ont été déterminées pour des souches anaérobiques. Par rapport aux formulations à libération prolongée : des mini-granules contenant le CIN-102 ont été fabriqués par extrusion-sphéronisation puis pelliculés avec des mélanges de polymères insolubles et polysaccharides. Parallèlement, des mini-comprimés de CIN-102 ont été fabriqués par compression directe. La libération du CIN-102 in vitro, a été mesurée dans des milieux simulant l’estomac et l’intestin grêle. L’efficacité des systèmes à libération prolongée a été évaluée dans un modèle de colite chez la souris. Des prélèvements de selles et tissus coliques ont été soumis à des études bactériologiques. L’expression des cytokines a été mesurée à partir des tissus coliques.Résultats et discussion : Le large-spectre d’action du CIN-102 a été confirmé. Toutes les souches ont été inhibées par le CIN-102. CIN-102 présente un EPA et un temps de réduction logarithmique court. Il présente des interactions synergiques avec plusieurs antibiotiques, notamment la colistine et les aminoglycosides, en les rendant actifs contre des bactéries multirésistantes. Ces résultats in vitro doivent être poursuivis par des études chez l’animal. Des agents anti-inflammatoires utilisés contre les MICIs ne possèdent pas d’activité antibactérienne. Par ailleurs, les antibiotiques testés n’ont pas un large-spectre d’action contre des bactéries anaérobies généralement retrouvées dans l’intestin. Cela confirme le besoin d’un antibiotique à large spectre capable de réduire des charges bactériennes en cas d’inflammation. Dans ce but, des formulations capables de délivrer CIN-102 au niveau du colon ont été étudiées. La libération du CIN-102 des mini-granules pelliculés et mini-comprimés a été réduite dans des milieux simulant l’estomac et l’intestin grêle. Des souris atteintes de colite et traitées avec les formulations du CIN-102 ont eu une diminution des diarrhées et du sang dans les selles. Les concentrations d’entérobactéries adhérentes à la muqueuse colique et dans les selles ont été significativement réduites chez les souris traitées avec le CIN-102. Ces résultats montrent que ces formulations peuvent délivrer CIN-102 dans le tractus gastro-intestinal inferieur, et que la diminution d’entérobactéries semble réduire les symptômes de la colite.Conclusion : CIN-102 est un nouvel antibactérien a large-spectre et des formulations à libération prolongée peuvent délivrer cet agent dans le colon, diminuant la charge d’entérobactéries qui pourrait influencer l’état de l’inflammation
Introduction: Antibiotic resistance is a major threat to public health and new antimicrobials are urgently needed. CIN-102, a new antibacterial agent which resembles cinnamon essential oils composition, was developed by a pharmaceutical company. CIN-102 had a broad-spectrum of action and resistance was not developed until now. Between all the possible therapeutic applications for CIN-102, a future utilization against Inflammatory Bowel Diseases (IBD) is aimed. IBD are chronic pathologies with a multifactorial etiology. In this context, enteric bacteria are well-known to have an important role, and higher bacterial concentrations are found in the intestine under inflammatory conditions. The objectives of this work were: to characterize the bacteriological activity of CIN-102, to analyze the bacteriological activity of anti-inflammatory agents and antibiotics used in IBD and to fabricate multiparticulate CIN-102 pharmaceutical forms for colonic targeted drug release. The idea is to use CIN-102 to reduce colonic bacterial loads and improve the state of intestinal inflammation. Methodology: The Minimal Inhibitory Concentration (MIC), the Post-Antibiotic Effect (PAE) and the logarithmic reduction time of CIN-102 were determined against several aerobic and anaerobic bacterial isolates. The interactions between CIN-102 and commercialized antibiotics were evaluated. The MIC of 5-aminosalicilyc acid, GED-0507-34 and antibiotics were determined for anaerobic bacterial isolates. Concerning sustained released formulations: CIN-102 pellet cores were fabricated by extrusion-spheronization and subsequently coated with blends of insoluble polymers and natural biodegradable polysaccharides. CIN-102 mini-tablets were fabricated by direct compression. In vitro drug released was measured in simulated gastric and intestinal fluid. The efficacy of best sustained release formulations was assessed in a murine model of colitis. Samples of luminal contents and sections of the colon were taken to perform a bacteriological analysis. Expression of cytokines was analyzed from colonic tissues.Results and discussion: The broad-spectrum activity of CIN-102 was confirmed. All aerobic and anaerobic strains were susceptible to CIN-102. Furthermore, CIN-102 had an important PAE and exerted a fast logarithmic reduction of bacterial inoculum. It interacts synergistically with several antibiotics, mostly with colistin and aminoglycosides, restoring the antibiotic activity against multi-resistant bacteria. The promising in vitro activity of CIN-102 has to be further confirmed by animal studies. Anti-inflammatory agents used against IBD were not provided of antibacterial activity and neither of the antibiotics tested possessed a broad-spectrum of action against anaerobic isolates commonly found in the intestine. These results confirm the need of a broad-spectrum antibiotic capable of reduced increased bacterial loads during inflammation. Following this aim, oral dosage forms able to deliver CIN-102 into the colon were studied. Concerning the sustained release forms, in vitro CIN-102 release from coated-pellets and mini-tablets was reduced in simulated gastric and intestinal fluids. Colitic mice treated with CIN-102 controlled release formulations had less diarrhea and bloody stools. Furthermore, the concentrations of enterobacteria in colonic tissue and stool were significantly reduced in CIN-102 treated mice. These results show that sustained release formulations can effectively deliver CIN-102 in the lower part of the gastrointestinal tract, where the reduction of enterobacteria seems to ameliorate the course of colitis.Conclusion: CIN-102 is novel broad-spectrum antibacterial and sustained release formulations can effectively deliver this agent into the colon, reducing bacterial loads which might influence the state of intestinal inflammation

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Wang, Yazhou. "Influence of Dectin-1 and Dectin-2 receptors on the susceptibility to gut inflammation." Thesis, Sorbonne université, 2021. http://www.theses.fr/2021SORUS523.

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Une dysbiose du microbiote intestinal a été identifiée comme impliquée dans la pathogenèse des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Il a été démontré que les interactions hôte-bactéries affectent le développement des MICI, tandis que le rôle des interactions hôte-champignons dans les MICI sont peu décrites. Les lectines de type C sont des récepteurs impliqués dans la reconnaissance de motifs du mycobiote et font les réponses immunitaires face aux agents pathogènes fongiques. Nous avons évalué l'impact de la déficience des récepteurs Dectin-1 (D-1KO), Dectin-2 (D-2KO) et de la double déficience (D-1/2KO) dans l'inflammation intestinale. L’absence de D-1 ou D-2 n’a pas modifié la gravité de l'inflammation intestinale, tandis que les souris D-1/2KO étaient résistantes à la colite. Le rôle protecteur de D-1/2KO a été confirmé chez des souris WT ayant reçu le microbiote intestinal desD-1/2KO, suggérant que la protection était largement due au microbiote. L'analyse du microbiote des souris D-1/2KO montre que le microbiote bactérien, et en particulier la famille des Lachnospiraceae, mais pas le mycobiote, présentait une forte modification par rapport aux souris WT. Une supplémentation en Blautia hansenii a pu également assurer la protection, appuyant que cette protection était largement médiée par le microbiote bactérien. Ces résultats montrent que la déficience D-1/2 protége les souris de la colite via une modulation du microbiote intestinal bactérien
Gut microbiota dysbiosis has been identified as being involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). Host-bacterial interactions have been shown to affect the development of IBD, while the role of host-fungal interactions in IBD is poorly described. C-type lectins are receptors involved in the recognition of patterns of the mycobiota and shape the immune responses to fungal pathogens. We evaluated the impact of the deficiency of the receptors Dectin-1 (D-1KO), Dectin-2 (D-2KO) and dual deficiency (D-1/2KO) in intestinal inflammation. The absence of D-1 or D-2 did not alter the severity of intestinal inflammation, whereas D-1/2KO mice were resistant to colitis. The protective role of D-1/2KO was confirmed in WT mice receiving the gut microbiota of D-1/2KO by fecal transfer, suggesting that protection was largely due to the gut microbiota. Analysis of the microbiota of D-1/2KO mice shows that the bacterial microbiota, and in particular the Lachnospiraceae family, but not the mycobiota, showed a strong change compared to the microbiota of the WT mice. Blautia hansenii supplementation was also able to provide protection, supporting that this protection was largely mediated by the bacterial microbiota and not the fungal microbiota. These results show that D-1/2KO deficiency protect mice from DSS-induced colitis via modulation of the bacterial gut microbiota

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DUGNY, CHRISTOPHE Régent Denis. "LES MALADIES INFLAMMATOIRES CRYPTOGENETIQUES DE L'INTESTIN (MICI) ACTUALITES DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE /." [S.l.] : [s.n.], 2000. http://www.scd.uhp-nancy.fr/docnum/SCDMED_T_2000_DUGNY_CHRISTOPHE.pdf.

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Sokol, Harry. "Impact du microbiote intestinal dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA114816.

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Le microbiote intestinal joue un rôle fondamental dans la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). A travers cette thèse, nous avons décris les particularités du microbiote intestinal au cours des MICI. Nous avons notamment montré que le groupe Clostridium leptum, un des principaux groupes bactériens du microbiote intestinal, était sous représenté dans le microbiote des patients atteints de maladie de Crohn. L’analyse descriptive nous a conduit à individualiser une bactérie semblant particulièrement importante pour l’homéostasie intestinale et appartenant au groupe Clostridium leptum : Faecalibacterium prausnitzii. Nous avons mis en évidence in vitro (sur plusieurs modèles cellulaires) et in vivo (sur un modèle de colite chez la souris) que cette bactérie possédait des propriétés anti-inflammatoires en partie liés à des métabolites secrétés
The intestinal microbiota plays a key role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). In this work, we described the particularities of the intestinal microbiota in IBD patients. We notably showed that the Clostridium leptum group, which is one of the principal bacterial groups of the normal gut microbiota, was decreased in Crohn’s disease patients. We pointed out a bacterium particularly involved in gut homeostasis, and belonging to the Clostridium leptum group : Faecalibacterium prausnitzii. We showed that Faecalibacterium prausnitzii had anti-inflammatory properties on in vitro (cellular models) and in vivo experiments (colitis model in mice). This anti-inflammatory effect was at least partly related to secreted metabolites

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Tremblay, Anne-Caroline. "Étude généalogique d'individus atteints de maladies inflammatoires chroniques non-spécifiques de l'intestin /." Thèse, Chicoutimi : Ste-Foy : Université du Québec à Chicoutimi ;. Université du Québec à Ste-Foy, 2004. http://theses.uqac.ca.

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LEPRINCE, ERIC. "La place de l'allergie dans l'etiopathogenie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1M304.

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Racine, Antoine. "Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, facteurs d'environnement et expositions médicamenteuses : étude épidémiologique." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS006/document.

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Анотація:

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) désignent deux affections, la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ces maladies sont caractérisées par une grande disparité de répartition dans le monde et une forte augmentation de leur incidence depuis 50 ans. Leur physiopathologie fait intervenir une composition anormale du microbiote intestinal (appelée dysbiose), une dysfonction de la barrière épithéliale, un déficit de l'immunité innée et une dérégulation de l'immunité adaptative. Plus de 163 gènes de prédisposition ont été identifiés, mais la plupart d'entre eux ne sont associés qu'à une augmentation modeste du risque de MICI (Odds Ratios compris entre 1,02 et 1,2). Les facteurs d'environnement semblent jouer un rôle important dans la survenue de ces maladies. Le tabagisme a un effet démontré, favorable dans la RCH, néfaste dans la MC. L'exposition solaire, la vitamine D, l'alimentation, les agents infectieux et les médicaments ont été associés aux MICI mais leur effet est moins bien démontré. Cette thèse d'épidémiologie est consacrée aux MICI; plus précisément, à l'étude de leurs facteurs d'environnement, et au risque de cancer associé aux médicaments des MICI. Elle est fondée sur l'étude de bases de données françaises et européennes. Un premier travail a exploré l'association entre l'exposition à l'isotrétinoïne (médicament prescrit pour traiter l'acné) et la survenue de RCH, rapportée par une étude américaine. Cette étude cas témoin a été menée à l'échelle de la France entière à partir des données du système national d'information inter-régimes de l'assurance maladie (SNIIRAM). Dans ce travail très peu de patients atteints de MICI ont reçu de l'isotrétinoïne durant l'année précédant le diagnostic de la maladie. La prise d'isotrétinoïne n'est pas associée au risque de RCH mais inversement associée au risque de MC.Dans un deuxième travail, nous avons étudié l'impact gobal de l'alimentation en modélisant les profils alimentaires associés à la survenue de RCH et de MC dans la cohorte prospective européenne EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer). Un profil alimentaire riche “en produits sucrés et sodas” est associé à l'incidence de RCH dans le sous-groupe diagnostiqué au delà de 2 ans. Aucun profil alimentaire n'est associé au risque de MC. Le régime méditerranéen n'est ni associé à la RCH ni à la MCDans un troisième travail, nous nous sommes intéressés aux risques de cancer associés à l'exposition aux médicaments des MICI : immunosuppresseurs et anti-TNF. Leur prescription a beaucoup augmenté ces dernières années. Cependant ils ont été associés à un risque de lymphome, de cancer de la peau non mélanocytaire et de mélanome pour les thiopurines et les anti-TNF, respectivement. Nous avons évalué prospectivement le risque de cancer associé à ces médicaments, à l'échelle de la France entière dans des conditions de prescription courante, grâce aux données du SNIIRAM. Les résultats sont en en cours d'analyse.Notre thèse montre que l'étude des bases de données peut apporter une réponse à une question importante en pratique clinique , portant sur le lien entre isotrétinoïne et MICI. Notre travail a également permis de générer des hypothèses sur le lien entre les profils alimentaires et la survenue de MICI. Les limites de l'exercice (détaillées dans le manuscrit) ne doivent pas être sous estimées. Nos résultats suscitent des questions et appellent d'autres travaux, menés à une échelle encore plus vaste et avec d'autres méthodes statistiques
Inflammatory bowel diseases refer to two conditions: Crohn's disease and ulcerative colitis. These diseases display an important geographic heterogeneity worldwide and an increase in incidence during the last fifty years. Their physiopathology is complex, involving anormal composition of gut microbiota (dysbiosis), dysfonction of epithelial barrier and dysregulation of innate and adaptative immune response. More than 163 predisposing genes have been identified, but most of them carry modest association with IBD (Odds ratios varrying from 1.02 to 1.3) (1–3). Environmental factors seem to play an important role in IBD onset. Smoking has a positive effect on UC and harmfull effect on CD. Sun exposure, vitamin D, diet, infections have been inconsistently associated with IBD. This epidemiology thesis is devoted to IBD and specifically, to environemental risk factors, and also to the risk of cancer associated to IBD drugs. It is based on French and European databases. Our first work, explored the association between isotretinoin and UC reported in a US study. Our study was performed in a case-control study in the whole French territory thanks to a medico-administrative database (SNIIRAM). In this work, only a few patients with IBD were exposed to isotetinoin in the year before disease onset. Exposure to isotretinoin was not associated with UC but negatively associated with CD.In a second study, we explored the global impact of diet on UC and CD in a European prospective study (European Prospective Investigation Into Cancer (EPIC)). A dietary pattern with “high sugars and soft drinks” was associated with UC risk when restricted to cases diagnosed at least two years after dietary assessment. No dietary pattern was associated with CD. Mediterranean diet had no effect on UC nor CD risks.In the third part of this work, we investigated the risk of cancer associated with IBD drugs: immunosuppresive agents and anti-TNF. These medications are more and more prescribed nowadays. Howevere, they are associated with an increased risk of cancer in observationnal studies: lymphoma and non melanoma skin cancer with thiopurines and anti-TNF agents respectively. Therefore, we aimed to investigate the cancer risks associated with thiopurine and/or anti-TNF exposure in the whole French territory in the real life , using a medico-adminstrative database (SNIRAM). Currently, we are still analyzing the results.Our work shows that studying large databases can answer an important issue in clinical practice related to a potential link between isotretinoin and IBD. Also, it has generated hypotheses about the link between dietary pattern and IBD. Limitations of our work (detailed in the manuscript) should be considered.. Otr studies using larger databases and other statistical methods should address these limitations

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Jantchou, Mbakop Prévost. "Facteurs de risques environnementaux et maladies inflammatoires chroniques intestinales." Besançon, 2010. http://www.theses.fr/2010BESA0010.

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Анотація:

Divers facteurs de risques ont été incriminés dans la genèse des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les facteurs qui pourraient contribuer à la survenue de maladie de Crohn (MC) ou de rectocolite hémorragique (RCH) au sein d'une cohorte prospective. La cohorte E3N est une cohorte de 98997 femmes âgées de 40 à 65 ans, affiliées à la Mutuelle Générale de l'Education Nationale suivies prospectivement depuis 1990. Des variables liées à l'environnement étaient recueillies à l'entrée dans l'étude incluant un interrogatoire alimentaire détaillé. Des questionnaires auto administrés tous les deux ans recueillaient les évènements de vie, les maladies chroniques et cancers. Les données concernant les MICI étaient recueillies tous les deux ans jusqu'au dernier questionnaire (juin 2005). 123 femmes ont déclaré un cas d'incident de MICI après l'inclusion dans la cohorte dont 77 après remplissage du questionnaire alimentaire. Un excès d'apport de protéines était statistiquement corrélé au risque de survenue de MICI (Hazard ratio (HR) pour le 3ème vs. Le 1er tertile = 3,31 ; IC à 95 % : 1,41-7,77 ; p trend = 0,007). Cette association était exclusivement liée aux protéines animales (HR pour le 3ème vs. Le 1er tertile = 3,03 ; IC à 95 % : 1,45-6,34 ; p trend = 0,005). L'analyse des classes d'apports protéiques révélait que l'apport de viande et de poissons était corrélé à un risque élevé de survenue de MICI contrairement à l'apport d'oeufs ou de produits laitiers. Par ailleurs, sur l'ensemble de cette cohorte, une forte exposition solaire surtout en hiver, était associée à une diminution du risque de MC (HR pour le 3ème vs. Le 1er tertile = 0,46 ; IC à 95 % : 0,22 à 0,98 ; p trend = 0,03) mais pas de RCH. L'ajustement sur l'activité physique, le tabagisme, la prise de traitements hormonaux, l'index de masse corporelle et le niveau socio-économique ne modifiaient pas notablement ces deux principaux résultats. Une analyse multivariée (prenant en compte le niveau d'UV, la consommation de protéines, l'apport en vitamine D et l'apport calorique) incluant les patientes atteintes de MC ayant rempli le questionnaire alimentaire à l'inclusion (n = 35) et les non cas (n = 70987) était effectuée. Le risque de MC était diminué chez les femmes qui avaient un niveau élevé d'exposition solaire (HR = 0,32 ; IC à 95 % : 0,13 à 0,81 ; p trend = 0,01 et celles qui avaient un apport élevé en vitamine D (HR = 0,40 ; IC à 95 % : 0,15 à 1,03 ; p trend = 0,07).

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Youm, Ibrahima. "Développement des minigranules à action ciblée : application aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Rouen, 2009. http://www.theses.fr/2009ROUENR03.

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La partie intestinale du tube digestif est le siège de plusieurs pathologies inflammatoires dont la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. L'objectif global de ce travail, est de préparer des minigranules en vue d'une libération intestinale ciblée. Notre travail a donc consisté d'abord à préformuler séparément les principes actifs (PA) : l'acide 4-aminosalicylique (4ASA) et le butyrate de sodium (BS) par la méthode de complexation par les cyclodextrines (CDs) (, (3, y et HP-(3). Une formulation des minigranules par la technique d'extrusion-sphéronisation suivi d'un pelliculage en lit d'air fluidisé (LAF) ont été mis au point. La caractérisation physicochimique des complexes d'inclusion a été réalisée par FTIR et par DSC. Des tests de lyodisponibilité et de biodisponibilité sur un modèle animal ont été réalisés à partir des formulations optimisées, dans le but d'analyser leur profil de libération et de tester leur efficacité. L'analyse des résultats de la complexation a montré une inclusion et une amélioration de la stabilité du 4ASA jusqu'à 96% en milieu basique en présence d'a -CD au bout de 7 jours alors qu'une perte de 47% a été constaté en l'absence d'a-CD. La complexation du BS avec 1'lP(3-CD a permis d'atténuer le gout et l'odeur du BS. L'analyse des minigranules montre une bonne répartition granulométrique et une bonne sphéricité. Les résultats des tests de dissolution en milieux gastrique et intestinal simulés des minigranules non pelliculés n'ont pas été satisfaisants, un pelliculage a donc été envisagé. Ce pelliculage a permis une libération retardée et un ciblage iléo-colique des principes actifs (68% pour le 4ASA et 60% pour le BS libérés au bout de 7h de dissolution). Les résultats de la microscopie électronique à balayage (MEB) montrent une homogénéité satisfaisante de l'épaisseur du film de pelliculage. Les études in-vivo, ont montré après traitement, une tendance vers une amélioration des lésions dans les zones enflammées.

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Belarif, Lyssia. "Caractérisation du rôle de la voie de l’IL-7/IL-7Rα dans les maladies inflammatoires de l’intestin et dans l’hypersensibilité de type IV". Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1047.

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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont considérées comme des pathologies multifactorielles. Chez la souris, l’implication de la voie de signalisation de l’IL-7 est établie mais les interprétations restent souvent compliquées à cause de la lymphopénie associée. Chez l’homme, les recherches sont limitées et l’impact du blocage de la voie de l’IL-7 reste peu connu. Dans un premier temps, nous avons déterminé via des méta-analyses l’augmentation de la voie de signalisation de l’IL- 7 chez les patients non répondeurs aux traitements actuels (anti- TNF). De plus, nous avons mis en évidence que cette voie de signalisation était accumulée avant traitement aux anti-TNF chez les patients non répondeurs. En outre, nous avons validé par RT-qPCR, l’augmentation de cette voie ainsi que la corrélation avec l’inflammation, les intégrines α4β7 et la voie du TNF. In vitro, nous avons démontré que l’IL-7 humaine surrégule de façon spécifique chez l’homme et non chez la souris les intégrines α4β7 sur les cellules T effectrices par l’intermédiaire du facteur de transcription CREB. In vivo, dans un modèle de colite chez la NSG humanisée, nous avons déterminé que l’utilisation d’un anti- IL-7Rα était autant efficace que l’utilisation d’un anti-α4β7 afin de prévenir le développement de la colite. Alors que, dans un modèle d’inflammation générale de GVHD chez la NGS humanisée, seul l’anti-IL-7Rα prévient l’infiltration des cellules T dans le colon. Ex-vivo, après 24h de culture des biopsies de patients MICI avec un anti-IL-7Rα, nous avons pu mettre en évidence de façon spécifique, l’action locale et rapide de la diminution de la sécrétion de l’INF-γ. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence l’implication de la voie de l’IL-7 dans le maintien des cellules mémoires dans un modèle de DTH chez le PNH. L’utilisation d’un anticorps-anti-IL-7Rα a une efficacité in vivo sur le blocage des cellules mémoires passant par le blocage de pSTAT5. Ce blocage induit une délétion clonale antigène-spécifique des clones T mémoires ayant répondu sous traitement, expliquant l’effet protecteur à très long terme (> 1 an) malgré des restimulations antigéniques chroniques mensuelles. Dans l'ensemble, nos résultats justifient une thérapie anti-IL-7Rα qui pourrait offrir une nouvelle opportunité thérapeutique pour prévenir la rechute et fournir une approche thérapeutique pour le rétablissement de la tolérance dans les MICI
Chronic inflammatory bowel disease is considered as amultifactorial disease. In mice, the involvement of the IL-7 signaling pathway is established but interpretations often remain complicated due to the presence of lymphopenia. In humans, research is limited and the impact of a blockade on the IL-7 pathway is unknown. First of all, we determined with meta-analyzes that the accumulation of the IL-7 signaling pathway in patients not responding to current treatments (anti-TNF). In addition, we showed that this signaling pathway was accumulated before treatment with anti-TNF in non-responding patients. In addition, RT-qPCR validated the accumulation of this pathway as well as the correlation with inflammation, α4β7 integrins and the TNF pathway. In vitro, we demonstrated that human IL-7 specifically up-regulates α4β7 integrins in effector T-cells through the transcription factor CREB in humans and not in mice. In vivo, in a humanized NSG colitis model, we determined that the use of an anti-IL-7Rα was as effective as the use of an anti-α4β7 to prevent development of colitis. While, in a generalized GVHD inflammation model in humanized NGS mice, only anti-IL-7Rα prevents T-cell infiltration into the colon. Ex-vivo, after 24h of biopsy culture from MICI patients with an anti-IL-7Rα, we were able to demonstrate in a specific way, the local and rapid action of the INF-γ secretion decrease. Secondly, we highlighted the involvement of the IL- 7 pathway in the maintenance of memory cells in a DTH model in PNH. Anti-IL-7Rα antibody utilization has an efficacy in vivo on blocking memory cells by pSTAT5 blockade. This blocking induces an antigen-specific clonal deletion of the T-clones which responded under treatment, explaining the very long-term protective effect (> 1 year) in spite of monthly chronic antigenic re-stimulations. Overall, our findings warrant anti-IL-7Rα therapy that could provide a new therapeutic opportunity to prevent relapse and provide a therapeutic approach for restoring tolerance in IBD

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Gower-Rousseau, Corinne. "Epidémiologie des maladies inflammatoires chroniques de l'Intestin en France : apport du registre EPIMAD." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00820631.

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Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ce sont des inflammations chroniques du tube digestif dont les causes sont inconnues. Une meilleure connaissance de leur épidémiologie pourrait orienter vers des pistes étiologiques. Jusqu'à la création du Registre EPIMAD en 1988, il n'existait en France aucune donnée d'incidence. Nous avons créé en 1988 une étude prospective d'incidence des MICI, reconnu "Registre" par l'Inserm et l'InVS en 1992. Le territoire couvert par Epimad comporte le Nord, le Pas-de-Calais, la Somme et la Seine-Maritime avec près de 6 millions d'habitants soit 9,3% de la population française. La collection des cas repose sur une collaboration multidisciplinaire incluant les gastroentérologues (GE) (libéraux, hospitaliers, adultes et pédiatres; n=262), les services d'Epidémiologie de Lille et Rouen, la plateforme d'aide méthodologique en Biostatistiques du CHRU de Lille et les Centres Hospitalo-Universitaires de Lille, Amiens et Rouen. Neuf enquêteurs se déplacent sur les lieux de consultation des GE et recueillent les informations nécessaires à la validation des diagnostics. Deux GE experts revoient chaque dossier indépendamment et posent le diagnostic final de MC ou RCH certaine, probable ou possible, de colite indéterminée, de colite aiguë ou de colite inclassée. Pour les cas atypiques et non classés, un suivi systématique est effectué pour le classement définitif (MICI ou non MICI). Un croisement des bases du Registre et des bases hospitalières est effectué une fois par an pour mesurer l'exhaustivité. 80% des cas incidents sont diagnostiqués par les GE libéraux, 13% par les GE des hôpitaux généraux et 7% par les GE universitaires. Entre 1988 et 2008, l'incidence moyenne des MICI était de 11,3/105 habitants (6,4 pour la MC, 4,4 pour la RCH et 0,5 pour IBDU). Pendant cette période, l'incidence de la MC a augmenté de 30% (100% chez l'adolescent) alors que celle de la RCH est restée stable. Le délai diagnostique médian était de 3 mois dans la MC et de 2 mois dans la RCH. Le pourcentage de patients ayant un diagnostic posé plus de 9 mois après l'apparition des symptômes a diminué avec le temps. La validité diagnostique dans les cas non classant d'emblée a été assurée par un suivi de 2 ans et a montré que seul l'âge < 40 ans était prédictif d'une évolution vers une MICI chez un patient présentant une colite aiguë. Nous avons aussi mis en évidence des présentations cliniques différentes en fonction de l'âge. Ainsi, chez l'adulte jeune, la MC est plus étendue que chez les sujets > 60 ans au diagnostic. Grâce à un nombre élevé de cas incidents, une hétérogénéité spatiale de l'incidence des MICI a été montrée dans les zones agricoles et suburbaines sans lien avec le niveau social des populations. En utilisant la méthode des statistiques de scan rajoutant la dimension temporelle à l'analyse spatiale, nous avons trouvé plusieurs clusters de sur et sous incidence constants dans le temps. Nos perspectives sont: 1) Poursuivre l'enregistrement des cas incidents et établir des données de prévalence; 2) Etudier les facteurs de risque environnementaux par des études d'épidémiologie analytique (corrélations écologiques, études cas témoins, études exposés-non exposés); 3) Etudier les facteurs de risque génétiques (fréquence des variants NOD2) dans la population du Registre; 4) Créer une étude prospective sur les paramètres prédictifs (profil génétique, profil métagénomique du microbiote intestinal, profil sérologique) de développer une MC dans une population de sujets à haut risque (sujets indemnes de MC âgés de 10 à 35 ans et appartenant à une famille multiplexe, à la descendance de formes conjugales ou à une paire de jumeaux discordants). Conclusions: EPIMAD est le plus gros Registre mondial sur les MICI en population générale, reconnu pour la qualité de ses travaux, rendu possible par la création d'un réseau-ville-hôpital unique.

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El, Moutassir Zineb. "Risques et complications thromboemboliques au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin chez l'enfant." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P181.

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Le, Loupp Anne-Gaëlle. "Système nerveux entérique : source de prostaglandines D2 et E2, implication dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1039/document.

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Le système nerveux entérique (SNE), constitué de neurones et de cellules gliales entériques (CGE), forme un réseau distribué le long du tractus digestif. Il intervient dans la régulation des fonctions et le contrôle de l’homéostasie de la barrière épithéliale intestinale (BEI) selon un mode paracrine via la sécrétion de médiateurs solubles. Une implication du SNE dans la physiopathologie des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) n’est pas exclue. Des travaux au sein de l’unité ont démontré la capacité des CGE à sécréter des prostaglandines (PG). Ainsi, nous nous sommes intéressés à la relation paracrine impliquant la PGD2 et la PGE2 au sein de l’unité neuro-glio-épithéliale. En effet, ces médiateurs lipidiques semblent à la fois impliqués dans le contrôle de l’homéostasie de la BEI et dans la participation à sa rupture en situation inflammatoire. Nos travaux confirment l’implication du micro-environnement des cellules épithéliales intestinales, et en particulier les neurones entériques et les CGE dans la production de PGD2 et PGE2 lors d’un processus inflammatoire. En effet, les neurones et les CGE disposent de la machinerie moléculaire indispensable à cette production via l’expression de la LPGDS et de la mPGES1, suggérant que la PGD2 et la PGE2 peuvent avoir une origine neuro-gliale dans la MC. De plus, ils mettent en évidence l’induction de l’expression de ces enzymes chez des patients atteints d’une MC en phase active associée à une diminution de l’expression de PPARy et une augmentation de celle d’EP4. Ainsi, nos travaux confortent l’hypothèse de l’implication de ces différents acteurs dans la physiopathologie de la maladie de Crohn (MC)
Neurons and enteric glial cells (EGCs) constitute a network distributed all along the digestive tract, the enteric nervous system (ENS). ENS regulate the intestinal epithelial barrier (IEB) functions in a pacarine manner via the secretion of solubles mediators. ENS involvement in the pathophysiology of inflammatory bowel disease (IBD) is not excluded. Previous studies have demonstrated the ability of ECGs to produce prostaglandins. Thus, we studied the paracrine relationship involving PGD2 and PGE2 within the digestive neuronal-glial-epithelial unit. Indeed, these lipid mediators are involved in the control of IEB homeostasis and in its dysruption in proinflammatory condition. Our work confirms enteric neurons and CGE contribution in the production of PGD2 and PGE2 in response to proinflamamtory stress. Indeed, ENS express LPGDS and mPGES-1. Moreover, we showed upregulation of LPGDS and mPGES1 expression in the inflamed zone of the colon in patients with active Crohn's disease (CD) associated with downregulation of PPARy expression and upregualation of EP4 expression. PGD2 and PGE2 may have a neuro-glial origin in CD. Our study supports the hypothesis of PGD2 ans PGE2 metabolic pathways involvement in CD pathophysiology

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Salem, Fatouma. "Identification de biomarqueurs prédictifs de la survenue d'une arthrite chez le patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)." Thesis, Université de Lorraine, 2021. http://www.theses.fr/2021LORR0341.

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De nombreuses données récentes suggèrent des liens entre les inflammations digestives et articulaires, dont le pourcentage élevé de patients avec une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) développant une spondylarthropathie axiale (ax-SpA) et le succès clinique des biothérapies anti-cytokines dans ces 2 pathologies. On ignore cependant s'il s'agit d'un lien de causalité ou d'une co-existence entre les 2 maladies. D'un point de vue physiopathologique, la lamina propria (LP) de l'intestin contient une grande quantité de cellules de l'immunité de type 3 dont les lymphocytes TH17 et les cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3s). Ces cellules jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie intestinale en agissant comme un pare-feu contre les pathogènes extracellulaires mais peuvent générer une inflammation digestive voire de l'auto-immunité en cas d'activation excessive. Leur différenciation IL-23-dépendante est contrôlée par le facteur de transcription RORγt qui est lui-même réprimé par le récepteur nucléaire PPARγ. Ainsi, PPARγ est apparu comme un régulateur majeur de la voie IL-17/TH17-ILC3. Comme il est également capable de moduler la sécrétion de peptides antimicrobiens, il est un interacteur potentiel entre le microbiote fécal et la muqueuse digestive par sa capacité à réguler à la fois la réponse immune locale et la composition du microbiote. Pour étudier le rôle régulateur de PPARγ sur l'inflammation digestive, indépendamment de son impact métabolique général sur l'adipogénèse, nous avons généré des souris déficientes pour PPARγ dans les cellules immunitaires, i.e. une invalidation de PPARγ dans les cellules exprimant RORγt (RORγtcre+ PPARγfl/fl). En utilisant le modèle de colite induite par le DSS (sulfate de dextran sodique), nous n'avons pas montré d'aggravation de la maladie ni d'augmentation des cellules de l'immunité de type 3 dans la LP des souris déficientes en PPARγ. Cette absence d'effet n'a pas été modifiée par une déplétion cellulaire préalable par un anticorps anti-CD3 et a été reproduite dans le modèle de colite présumément plus ILC-3-dépendante induite par l'injection d'un anticorps anti-CD40. Ces résultats ne montrent pas un effet majeur de PPARγ sur les cellules de l'immunité innée de type 3 pendant l'inflammation digestive ou suggèrent que la réponse immune de type 3 n'est pas un mécanisme physiopathologique majeur dans les modèles animaux utilisés. Pour rechercher des biomarqueurs caractéristiques de l'apparition d'une ax-SpA chez les patients MICI, nous avons constitué la cohorte Floracrohn pour comparer des patients avec une maladie de Crohn (MC) sans inflammation articulaire, des patients avec une ax-SpA (SpA) sans inflammation digestive, des patients avec une MC ayant développé une ax-SpA (MC+SpA) et des patients non malades (contrôles). Les groupes de patients étaient majoritairement traités par des anti-TNFα et comparables en termes de consommation tabagique. Nous avons confirmé que les patients MC+SpA ont des maladies plus sévères et montré que le microbiote bactérien était plus fortement déséquilibré par la MC que par la ax-SpA avec l'émergence de quelques groupes bactériens. Au contraire, le fungome fécal était plus fortement déséquilibré par la ax-SpA que par la MC avec une diminution des certain genres comme une signature possible de l'apparition d'une ax-SpA chez les patients MC. Nous avons pas trouvé de différences parmi les 23 polymorphismes concernant les voies IL-17/IL-23 étudiées. La recherche d'une signature fungique spécifique pourrait être utile pour identifier les patients MC à risque de développer une ax-SpA, ce qui pourrait être complété par un profil cytokinique actuellement en cours d'évaluation
Several pieces of evidence are in favor of a link between joint and gut inflammation including the high percentage of inflammatory bowel diseases (IBD) patients developing axial spondyloarthropathy (SpA) and the clinical success of cytokines-blocking therapies in both diseases. However, whether such co-occurrence is causative rather than correlative remains an open question. From a pathophysiological point of view, the lamina propria (lp) in the intestine is enriched in cells of type 3 immunity including TH17 cells and type 3 innate lymphoid cells (ILC3s). These cells play a homeostatic role in intestinal defense by acting as a firewall against extracellular pathogens but can lead to gut inflammation and possibly auto-immunity in case of excessive activation. Their IL-23-driven differentiation depends on the transcription factor RORγt which is repressed by the nuclear receptor PPARγ. As a consequence, PPARγ has emerged as a master regulator of the IL-17/TH17-ILC3 pathway and as it is also able to modulate the release of antimicrobial peptides, it is a possible key interactor between fecal microbiota and gut mucosa by regulating the local immune response and microbiota composition. To investigate the regulatory role of PPARγ in gut inflammation, independently from its overall metabolic impact on adipogenesis, we generated mice that are deficient for PPARγ in immune cells, namely PPARγ invalidation in RORγt expressing cells (RORγtcre+ PPARγfl/fl ). Using the DSS (dextran- sodium sulphate) colitis model, we failed to demonstrate any worsening of the disease nor increase in immune type 3 cell populations in the lp of PPARγ deficient mice. Such lack of effect was not modified by preliminary cell depletion with anti-CD3 antibody and was also observed in the expectedly more ILC3-dependent colitis model induced by anti-CD40 antibody injection. These data do not support a major role of PPARγ in type 3 immune cells during gut inflammation or alternatively that the underlying pathomechanisms poorly depend on type 3 immunity in these animal models. To search for biomarkers characteristic of axial SpA occurrence in IBD patients, we build the Floracrohn cohort to compare patients with Crohn's disease (CD) without joint inflammation, patients with axial SpA (SpA) without gut inflammation, patients with CD having developed axial SpA (CD+SpA) and non-diseased patients. Patients groups were mainly treated with anti-TNFα and were comparable in terms of smoking consumption. We confirmed that CD+SpA patients had more severe diseases and showed that bacterial microbiota was strongly influenced by CD over SpA with some emerging bacterial groups. In contrast, gut fungome was strongly influenced by SpA over CD with a decrease of certain fungi strain as a possible emerging signature of SpA in IBD patients. No distinct polymorphisms frequencies were found amongst the 23 studied in the IL-17/IL-23 pathways. The search for a specific fungome signature may be helpful to identify CD patients at risk of developing axial SpA and this could be completed by cytokines profiling currently under investigation

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Vincent, Audrey Morali Alain. "Contribution à l'étude de la calprotectine fécale dans le suivi des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) à début pédiatrique." [S.l.] : [s.n.], 2009. http://www.scd.uhp-nancy.fr/docnum/SCDMED_T_2009_VINCENT_AUDREY.pdf.

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Pochard, Camille. "Identification et étude fonctionnelle de médiateurs gliaux impliqués dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1021/document.

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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) telles que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique sont des maladies chroniques dans lesquelles interviennent des facteurs environnementaux, immunologiques et génétiques. Récemment, il a été montré que la barrière épithéliale intestinale (BEI) était impliquée dans la physiopathologie des MICI, et des approches visant à améliorer la résistance et la réparation de cette BEI représentent de nouvelles pistes thérapeutiques prometteuses. Notre laboratoire a largement contribué ces dernières années à identifier les cellules gliales entériques (CGE), comme un nouveau composant clé du microenvironnement de la BEI, renforçant la protection de la BEI et sa cicatrisation. A l'inverse, chez les patients MICI, les CGE sont altérées à la fois d'un point de vue phénotypique et fonctionnel. Dans ce contexte, outre une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, le but de ce projet visait à identifier les CGE comme une nouvelle cible d’intérêt thérapeutique dans les MICI. Grâce à une analyse lipidomique, nous avons mis en évidence une sousproduction de différents médiateurs lipidiques par les CGE de patients MICI. Parmi eux, le 15-HETE et la PGI2 étaient capables de réguler la perméabilité de la BEI, à la fois in vitro et in vivo. De plus, ils semblaient capables de restaurer les fonctions perdues chez les patients MICI. Ainsi, nos travaux suggèrent qu'une sous-production des ces médiateurs lipidiques par les CGE de patients MICI pourraient concourir aux mécanismes physiopathologiques, et représentent une nouvelle piste thérapeutique majeure
Chronic inflammatory bowel disease (IBD) such as Crohn's disease and ulcerative colitis are chronic diseases involving environmental, immunological and genetic factors. Recently, the intestinal epithelial barrier (IEB) has been shown to be involved in the pathophysiology of IBD, and approaches to improve the resistance and repair of this IEB represent promising new therapeutic pathways. Our laboratory has made a significant contribution in recent years to identifying enteric glial cells (EGC) as a key new component of the IEB microenvironment, enhancing IEB protection and healing. Conversely, in IBD patients, EGC are altered both phenotypically and functionally. In this context, in addition to a better understanding of physiopathological mechanisms, the aim of this project was to identify EGC as a new therapeutic target in IBD. Using a lipidomic analysis, we have demonstrated the underproduction of various lipid mediators by the EGC from IBD patients. Among them, 15-HETE and PGI2 were able to regulate the permeability of the IEB, both in vitro and in vivo. In addition, they appeared to be able to restore functions lost in IBD patients. Thus, our work suggests that underproduction of these lipid mediators by EGC from IBD patients could contribute to pathophysiological mechanisms and represent a new major therapeutic target

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Alamir, Ahmad Isam. "Consequences of heated food consumption on protein digestibility and intestinal mucosa integrity due to an experimental colitis : follow up of relevant Maillard reaction products markers in food, of the intestinal inflammatory response and of microbiota in mice." Thesis, Compiègne, 2013. http://www.theses.fr/2013COMP2120.

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Il est maintenant établi que les facteurs alimentaires participent à la survenue des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Le traitement thermique des aliments génère des substances néoformées telles que les produits de Maillard (MRPs) dont les effets sur la santé sont controversés. D’autres contaminants retrouvés dans les aliments sont issus des emballages. L’ensemble de ces molécules ont été associées à des réactions inflammatoires mais peu de données existent sur leurs conséquences sur la sphère digestive. L’objectif de cette thèse était d’étudier l’effet du traitement thermique des aliments sur la modulation d’une colite chez la souris. Dans un premier temps, nous avons dosé quelques marqueurs des MRPs dans deux régimes : peu et fortement chauffés. Ensuite, nous avons évalué l’impact de ces matrices sur la réponse inflammatoire chez des souris soumises à deux modèles de colites (DSS, TNBS). Enfin, nous avons observé les conséquences de l’effet cumulé de l’ingestion de MRPs et d’un contaminant d’emballage (le phtalate DEHP) chez les animaux atteints d’une colite. Le niveau de traitement thermique de la matrice était proportionnel aux teneurs en produits avancés et terminaux de la réaction de Maillard. Un fort traitement thermique a permis de prévenir la réponse inflammatoire chez les animaux soumis aux colites mais nous n’avons observé aucune modification de la réponse inflammatoire colique suite à l’ingestion couplée de MRPs et de DEHP. A terme, ces résultats descriptifs pourraient, sous réserve d’en identifier les mécanismes, servir à l’élaboration de recommandations nutritionnelles pour les patients souffrant de MICI
It is acknowledged that alimentary factors participate in the etiology of inflammatory bowel diseases (IBD). On the other hand, food heat treatment generates neoformed compounds such as Maillard Reaction Products (MRPs) with controversial effects on human health but also results in contamination coming from packaging. All of these compounds are incriminated in inflammatory reactions but there are few data related to their consequences on gut. This work was aimed at determining the effect of food heat treatment on the modulation of an experimental colitis in mice. At first, we assessed some markers of MRPs in two moderately and highly heated diets. We then evaluated the consequences of these diets on the inflammatory response of animals submitted to two models of experimental colitis (DSS, TNBS). At last, we observed the consequences of cumulative effects of oral repeated exposure to MRPs and to a packaging contaminant the phthalate DEHP in DSS colitic mice. We revealed that the thermic level treatment was proportional to level of advanced and terminal MRPs and that the highest heat treatment resulted in the prevention of both the colitis models. By contrast, we observed no change in the inflammatory response following the coupled exposure to DEHP and the highly treated diet. While being descriptive, those results are promising and, after understanding the mechanisms involved, could be of interest in the conception of nutritional recommendations for IBD patients

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Reimund, Jean-Marie. "Contribution a l'etude des cytokines pro-inflammatoires et a leur modulation pharmacologique in vitro au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Strasbourg 1, 1995. http://www.theses.fr/1995STR15068.

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EVRARD, JEAN-PAUL. "Profil clinique des formes familiales de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin dans la region nord-pas-de-calais." Lille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL2M230.

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Arnaud-Pigneur, Benedicte. "Effet anti-inflammatoire du microbiote intestinal : le modèle de la dysbiose au cours de la maladie de Crohn." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066305.

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L’étude du microbiote de patients atteints de MICI a montré l’existence d’une dysbiose avec diminution des firmicutes et plus particulièrement des Clostridium leptum dont Faecalibacterium prausnitzii. Ce travail de thèse s’est centré sur le rôle de cette bactérie sur les voies de l’inflammation. Nous avons d’abord montré que F. Prausnitzii et son surnageant de culture avaient des effets anti-inflammatoires in vitro sur des cellules intestinales polarisées en culture et in vivo sur modèles murins de colite au TNBS. L’effet anti-inflammatoire semble lié à des molécules sécrétées par F. Prausnitzii bloquant la voie NF-kB. Dans le but de caractériser les molécules bioactives, nous avons ensuite étudié le surnageant de culture de cette bactérie. Une analyse différentielle (surnageant versus milieu de culture) par peptidomique a détecté plusieurs peptides, appartenant tous à une même protéine de 15kDA de fonction inconnue. Un screening de la banque génomique de F. Prausnitzii n’a pas permis de trouver de clone porteur du gène de la protéine par PCR, mais un test fonctionnel a isolé 100 clones inhibant la voie NF-kB. Le gène de la protéine a été cloné dans différentes souches de Lactococcus lactis et E. Coli permettant sa production cytoplasmique en vue d’une analyse structure-fonction. Ces premiers travaux ont permis l’obtention d’outils pour la poursuite du travail. Enfin, nous avons montré que chez les patients atteints de Maladie de Crohn, des modifications du microbiote induites par un traitement nutritionnel (Modulen) pourraient expliquer la rémission clinique et la cicatrisation muqueuse observées. Ces travaux ouvrent des voies de recherche pour de nouvelles thérapeutiques dans les MICI
Inflammatory Bowel diseases are characterised by a dysbiosis. We have shown in this work that Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacteria belonging to the phylum Firmicutes, exerts powerful anti-inflammatory properties both in in vitro models of epithelial cells in culture and in a mouse model of colitis. The anti-inflammatory effect of F. Prausnitzii was related to molecules from the culture supernatant, by blocking NF-kB activity. Comparative analysis of the supernatant of F. Prausnitzii and its culture medium by mass spectrometry revealed occurrence of peptides in the supernatant. Thoses were all derived from a single protein of approximately 15kD synthesized by F. Prausnitzii and whose function and structure are unknown. We hypothesize that the immunomodulatory effect of supernatant of F. Prausnitzii observed could be due to those peptides and/or the protein. Its gene was investigated by PCR on genomic library of F. Prausnitzii without success. Hundred clones inhibiting the activation of NF-kB from the screening of the library have been pointed out. To obtain the protein, its gene was cloned in different strains of Lactococcus lactis and Escherichia coli. We were able to obtain cytoplasmic production of the protein. Finally, we have shown that nutritional therapy using ‘Modulen IBD’ induces clinical remission and mucosal healing in CD patients by modifying the composition of the gut microbiota through expansion of mucolytic bacteria. These works provide a better understanding of the anti-inflammatory effect of F. Prausnitzii and allow considering using this bacteria, this protein or nutritional tools as a therapeutic agent in IBD

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Bourgine, Joanna. "Susceptibilité de la muqueuse intestinale aux xénobiotiques : implication dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) : exemple du gène Rac1." Thesis, Lille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL2S020.

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Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) regroupent la maladie de Crohn (MC) et la Rectocolite Hémorragique (RCH), deux maladies qui se caractérisent par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, source de lésions destructrices (ulcérations). Ces pathologies complexes sont influencées par de multiples facteurs génétiques et environnementaux. D’une part, de nombreux gènes de susceptibilité pour ces maladies ont été identifiés, mais ils ne permettent d’expliquer qu’une fraction mineure du développement des MICI. D’autre part, certaines études montrent qu’un dysfonctionnement du processus de prise en charge des xénobiotiques dans la muqueuse digestive peut jouer un rôle dans l’initiation et/ou la progression des MICI. Notre travail a consisté, dans un premier temps, en l’étude du profil d’expression de gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme et le transport des xénobiotiques. Une stratégie de RT-PCR quantitative en temps réel, permettant l’analyse simultanée de l’expression de 377 gènes, a été utilisée. Cette analyse a été réalisée sur des échantillons de muqueuse intestinale de sujets témoins et de patients atteints de MC, ainsi que sur cinq lignées de cellules épithéliales intestinales.Cette étude a permis d’identifier les systèmes de prise en charge des xénobiotiques présents dans la muqueuse intestinale saine. Des profils d’expression différents ont été mis en évidence entre les tissus intestinaux sains et inflammatoires, mais également entre les tissus intestinaux et les lignées cellulaires intestinales, ce qui suggère des différences majeures dans les processus de prise en charge cellulaire des xénobiotiques, et, par conséquent des différences de susceptibilité à l’effet des composés toxiques exogènes. Dans un second temps, la petite protéine G, Rac1, a été étudiée. Cette protéine est impliquée dans la réparation des ulcérations de l’épithélium intestinal et a récemment été identifiée comme la cible des métabolites actifs des médicaments thiopuriniques, largement prescrits dans le traitement des MICI. La nature et l’étendue de la variabilité de la séquence nucléotidique du gène Rac1 a été évaluée, chez des volontaires sains et des patients atteints de MICI, à l’aide d’une stratégie basée sur le couplage de l’analyse du polymorphisme de conformation de fragments d’ADN simple brin générés par réaction de polymérisation en chaine (PCR-SSCP) et du séquençage. Des études in silico et in vitro des conséquences fonctionnelles des polymorphismes d’intérêts ont ensuite été effectuées dans des lignées cellulaires intestinales (HT29 et Caco-2) et lymphocytaires (Jurkat). Cela nous a conduits à mieux caractériser le promoteur de Rac1 par une analyse de délétion séquentielle et par des techniques de ChIP et d’EMSA.Cette étude nous a permis de démontrer pour la première fois l’existence de polymorphismes génétiques fonctionnels de Rac1 et d’identifier son promoteur minimal, ainsi que des facteurs de transcription à l’origine de la régulation de cette protéine
Crohn’s disease (CD) and Ulcerative colitis (UC) are chronic inflammatory bowel diseases (IBD) of the gastrointestinal tract. These are multifactorial polygenic diseases with probable genetic heterogeneity. An emerging concept suggesting that dysfunction(s) of the processing of xenobiotics in the intestinal mucosa may be an important event in the initiation and progression of IBD has been discussed. Firstly, in this study, a precise and reliable characterization of the global expression profile of genes which code enzymes, transporters and nuclear factors involved in the processing of xenobiotics has been performed in intestinal epithelium of controls or patients with IBD, and in 5 intestinal cell lines. A quantitative real-time RT-PCR analysis using TaqMan Low Density Arrays (TLDA) was performed to simultaneously measure the expression of 377 genes.This work has identified genes encoding proteins that are involved in the metabolism and the disposition of xenobiotics in the healthy intestinal mucosa. Different genes expression profile between healthy and inflammatory intestinal tissues and between healthy intestinal tissues and intestinal cell lines were found. These tissues will consequently display distinctive susceptibility toward environmental chemicals and their toxic effects.Secondly, the small G protein, Rac1, which regulates cutaneous and mucosal intestinal wound healing and is identified as a target of active metabolites of thiopurine drugs, used in the treatment of IBD, has been studied. We searched for sequence variations by analysing the nucleotide sequence of the promoter and the coding sequence of Rac1 in genomic DNA from healthy volunteers and patients with IBD, using a PCR-single strand conformation polymorphism (SSCP) strategy and sequencing. The functional consequences of variations, that have been identified, were then analysed in silico and in vitro, in human intestinal cell lines (HT29 and Caco-2) and leukemia T-lymphocyte cell line (Jurkat). Via various deletion constructs, a putative regulatory region was identified and characterized further by chromatin immunoprecipitation and electrophoretic mobility shift assays.This work provides the first evidence that a functional genetic polymorphism of Rac1 activity exists. Furthermore, this study characterizes the proximal promoter of Rac1 gene and demonstrates the presence of consensus binding sites for numerous transcription factors, which could influence gene expression

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Heresbach, Denis. "Contribution des etudes d'association cas-temoins a l'identification d'une susceptibilite genetique au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Rennes 1, 1998. http://www.theses.fr/1998REN1B026.

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Pavan, Sonia. "Évaluation des capacités probiotiques de Lactobacillus plantarum et Lactococcus lactis pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Lille 1, 2002. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2002/50376-2002-121.pdf.

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Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) constituent un réel problème de santé publique, notamment dans les pays d'Europe et d'Amérique du Nord. Elles évoluent par poussées inflammatoires, sont très invalidantes et nécessitent le recours à la chirurgie chez bon nombre de patients. Au cours de récents essais cliniques, l'administration de probiotiques s'est révélée efficace à maintenir la rémission et à prévenir la rechute après chirurgie. Mais, une sélection rationnelle de probiotiques spécifiquement destinés à cet usage est recommandée comprenant l'évaluation de leur innocuité aussi bien que de leurs effets bénéfiques chez l'hôte. À l'aide de modèles murins, nous avons évalué la persistance, l'innocuité et la capacité de Lactobacillus plantarum et Lactococcus lactis, à prévenir la colite. En outre, nous avons tenté d'utiliser ces bactéries comme vecteurs pour délivrer une superoxyde dismutase in vivo. Nous avons montré que L. Plantarum, administré par voie orale ou rectale, est capable de persister pendant environ 10 jours chez la souris, et que ni L. Plantarum ni L. Lactis n'induisent d'effets toxiques évidents chez cet hôte. Au contraire, les deux souches ont un effet préventif sur la colite induite par le TNBS, et leur administration a été associée, à une forte diminution de la translocation de la microflore endogène, dans ce modèle de lésions intestinales. En conclusion, L. Plantarum et L. Lactis sont des candidats intéressants pour le traitement des MICI.

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Grimoud, Julien. "Probiotiques, prébiotiques, synbiotiques et prévention des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : proposition d'un crible de sélection rationnel in vitro." Thesis, Toulouse, INSA, 2010. http://www.theses.fr/2010ISAT0043/document.

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De nombreuses pathologies découlent de déséquilibres du microbiote intestinal. Ainsi, des stratégies visent à les prévenir en restaurant cet écosystème par l'apport de probiotiques, de prébiotiques et de synbiotiques. Des résultats prometteurs nécessitant d'être validés rationnellement, nous nous sommes proposés d'établir un premier crible de sélection de bactéries lactiques et de glucooligosaccharides (GOS) pour des activités anti-inflammatoires et anti-prolifératives in vitro. Les probiotiques ont inhibé des pathogènes tout en se révélant résistants aux conditions du tube digestif, tandis que deux GOS ont conduit à leur croissance sélective. De plus, les probiotiques ont réduit la réponse inflammatoire de cellules intestinales et la prolifération de cellules cancéreuses en association avec un GOS. Nous avons donc retenu des produits potentiellement actifs contre les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et du cancer colorectal, par un crible devant être validé in vivo
Some pathologies are induced by intestinal microbiota disorders. Thus, some strategies aim torestore this ecosystem through probiotics, prebiotics and synbiotics. Promising results need tobe rationally validated, so we aimed to establish the screening first step of lactic acid bacteriaand glucooligosaccharides (GOS) against anti-inflammatory and anti-proliferative activity invitro. Probiotics inhibited pathogens and were resistant to digestive tract conditions whileGOS promoted specifically their growth. Moreover, probiotics reduced inflammatoryresponse of intestinal cells and proliferation of cancer cells when combined with GOS. Thus,we selected compounds potentially efficient against inflammatory bowel diseases andcolorectal cancer, through a screen that need to be validated in vivo

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Homerin, Germain. "P2X7R, une innovation dans le traitement des maladies inflammatoires et du cancer." Thesis, Lille 2, 2017. http://www.theses.fr/2017LIL2S059.

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Lors de cette thèse de doctorat nous avons étudié la conception et la synthèse de nouveaux ligands des récepteurs purinergiques P2X7 (P2X7R) et l’évaluation de leurs activités anticancéreuses et anti-inflammatoires potentielles. Ces travaux résultent d’études antérieures réalisées au sein du laboratoire de pharmacochimie de HEI ainsi que de données extraites de la littérature scientifique. Ils ont abouti à la création de plus de 100 composés originaux qui ont été testés sur les P2X7R dans l’espoir d’obtention de nouveaux traitements des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et de certains cancers.Les MICI sont des pathologies très handicapantes touchant environ 200000 personnes en France. Actuellement aucun traitement efficace n’existe, et les thérapies utilisées de nos jours ne font qu’améliorer le cadre de vie des patients mais ne permettent pas de les guérir. Cependant le développement de nouveaux traitements potentiels est en cours, avec notamment les ligands des P2X7R.Les P2X7R font partie du système de signalisation purinergique. Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des canaux ioniques. Des études récentes, in vitro et in vivo, montrent leur implication dans de nombreux processus biologiques, dont l’inflammation et les mécanismes cancéreux. Les P2X7R sont notamment responsables de la libération d’interleukines et participent ainsi au processus inflammatoire des patients atteints de MICI. Enfin, bien que leur rôle dans les pathologies cancéreuses ne soit pas encore bien compris, il existe de nombreux arguments favorables pour l’utilisation d’antagonistes et/ou d’agonistes des P2X7R afin d’exploiter leur implication dans la mort cellulaire
During this PhD thesis, we studied the design, the synthesis and the evaluation of the potential activities against inflammation and cancer, of new ligands of the purinergic receptors P2X7 (P2X7R). This work results from previous studies in the pharmacochemistry laboratory of HEI and from the reviewing of the scientific literature and has resulted in the creation of more than 100 originals compounds. These were tested on the P2X7R with the hope of providing new treatments for inflammatory bowel diseases (IBDs) and some forms of cancers.IBDs are crippling diseases and an estimated 200000 people sufferer from them in France. As of yet, no effective treatment exists, and current therapies only focus on suppressing symptoms to give patients better quality of life, without curing them. However, the development of potential new treatments is on-going, in particular with the development of new P2X7R ligands.P2X7R are part of the purinergic signalling system. They belong to the super-family of ion-channels. Recent in vivo and in vitro studies are showing the implication of P2X7R in many biological pathways, including inflammation and cancer mechanisms. P2X7R are responsible for the liberation of interleukins and so, they take part in the inflammatory process of IBD’s patients. Lastly, even though their role in cancer is not well understood many arguments exist in favour of using P2X7R antagonists and/or agonists and exploiting them for their implication in cell death

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Alameddine, Joudy. "Lymphocytes T régulateurs induits par Faecalibacterium prausnitzii : modalités de leur induction et signification fonctionnelle." Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1048/document.

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Comprendre les mécanismes impliqués dans l’homéostasie des muqueuses est un enjeu majeur pour prévenir ou traiter les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Mon équipe d’accueil a montré la présence dans la muqueuse colique et le sang de lymphocytes T régulateurs (Treg) CD4CD8α (DP8a) sécréteurs d’IL-10 induits par la bactérie commensale Faecalibacterium prausnitzii (F prau). De plus, ces Treg sont diminués dans la muqueuse colique et le sang des patients atteints de MICI. Ces données, et la diminution de F prau observée dans ces pathologies, suggèrent l’existence d’un lien entre la diminution de F prau et celle des Treg spécifiques et un rôle de ces cellules dans la prévention de l’inflammation. Mon projet de thèse a consisté à rechercher comment F prau induit des Treg et à mieux caractériser et quantifier les PBL DP8α spécifiques de F prau, afin de questionner leur signification fonctionnelle. Nous montrons que l’exposition des cellules dendritiques (DC) à F prau pendant leur différenciation induit la sécrétion d’IL-10 et d’IDO-1, une résistance à la maturation, la non sécrétion de TNFα et IL-12 en réponse au LPS et favorisent le priming de lymphocytes sécréteurs d’IL-10 par ces cellules. Ces effets de F prau ne sont pas ou peu partagés par des bactéries proches de F prau testées en parallèle, suggérant que l’effet dominant de F prau dans l’induction des Treg DP8α dépend de sa capacité unique à tolériser les DC via l’induction de molécules immunomodulatrices dont plusieurs ont été identifiées par PCR quantitative et puces affymétrix comparant des DC exposées ou non à F prau et à une bactérie proche. Par ailleurs, nous montrons que plusieurs récepteurs de chimiokines et l’intégrine a4b7 marquent les PBL DP8α spécifiques de F prau et que ces lymphocytes représentent une fraction variables des PBL DP8α, eux-mêmes en proportion très variable, et augmentant avec l’âge, entre les individus. Malgré cela, la fréquence des DP8α totaux semble diminuée dans la spondylarthrite, les MICI et les cancers coliques. La quantification plus précise des Treg DP8α originaires du colon dans le sang des patients grâce aux marqueurs identifiés, permettra de rechercher la valeur prognostiqe de cette fréquence et sa corrélation avec le niveau de F prau dans le microbiote fécal
Understanding mechanisms underlying mucosalhomeostasis represent a critical step towards prevention andtreatment of inflammatory bowel diseases (IBD). My hostlaboratory has shown the presence, in colonic mucosa, of IL-10-producing regulatory T cells (Treg) CD4CD8α (DP8α) induced bythe commensal bacteria F prau. Moreover, these Treg are lessfrequent in the colonic mucosa as well as in the blood of IBDpatients. These data, together with the fact that F prau is reducedin these diseases, suggest a link between the decrease of F prauand of specific Treg as well as a role for these cells in containinginflammation. My thesis project consisted in understanding how Fprau induces Treg and in further characterizing and quantifying Fprau specific PBL to define their function. Here we show that Fprau exposure during dendritic cell (DC) differentiation induces IL-10 and IDO-1 production, and a poor maturation including a lack ofTNFα and IL-12 secretion in response to LPS. We also show thatF prau-conditioned DC prime CD4 T cells towards an IL-10-producing phenotype. These F prau-mediated effects are not allshared by other close bacteria, suggesting that the critical role forF prau in inducing DP8α Treg depends on its unique ability totolerize DC. This tolerization could happen via induction ofimmunoregulatory molecules identified by qPCR and affymetrixgene array. Also, we show that several chemokine receptors aswell as α4β7 identify F prau-specific PBL-derived DP8α cells.Indeed, these lymphocytes represent a variable fraction of DP8αcells, the inter-individual frequency of which considerably fluctuateand increases with age. Nonetheless, frequency of total DP8αcells seems diminished in spondyloarthritis, IBD and colorectalcancers. Accurate quantification of DP8α Treg originating from thecolon in patients’ blood, using identified markers, should allow tostudy their prognosis value as well as their correlation with F praulevels within fecal microbiota

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Boisseau, Bossard Céline. "Mécanismes cellulaires et moléculaires des perturbations du renouvellement de l'épithelium intestinal et de l'oncogenèse au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=81508fb4-776a-49f1-bc83-73baa7ac56c7.

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L'homéostasie de la barrière intestinale peut-être rompue au cours de 2 processus physiopathologiques : 1) la prolifération incontrôlée des cellules épithéliales au cours d'un processus de régénération cicatricielle pouvant initier un processus d'oncogenèse, et 2) une perte cellulaire accélérée suite à une réponse inflammatoire de la muqueuse. Ce travail de thèse est divisé en 2 parties. L'une, clinico-pathologique et biologique, est fondée sur l'exploitation d'une population de patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) et ayant développé des lésions coliques selon la séquence inflammation / régénération / dysplasie / cancer. Cette approche a permis de valider des marqueurs phénotypiques et génotypiques susceptibles d'être associés à chacune des étapes du processus d’oncogenèse. L'autre, fondamentale, est fondée sur l'exploitation d'un nouveau modèle de culture d'explants de muqueuse colique humaine normale et a permis de recréer ex vivo l’initiation d’une réponse inflammatoire de type Th1. Ces 2 approches ont apporté des éléments nouveaux : - Le remodelage épithélial au cours des MICI est associé à la voie des tumeurs festonnées, voie de carcinogenèse récemment décrite dans les cancers du colon sporadiques, définie par une signature morphologique et oncogénétique originale (mutation de BRAF et statut MSI de la tumeur) (article 1). - La régénération épithéliale au cours des MICI coïncide avec l'expression du récepteur de la neurotensine, NTS1. Cette expression est régulée soit par son propre ligand, la neurotensine, soit par la β caténine (article 2). - L’intégrité de la barrière épithéliale intestinale chez l'homme est dépendante de 2 cytokines dites « cytokines du mutualisme », l’IL10 et le TGFβ, produites par les cellules résidentes de la muqueuse. En l'absence d’IL10, le LPS endogène déclenche une réponse immunitaire de type Th1 à l’origine de la rupture de la barrière épithéliale (article 3). En conclusion, les approches que nous avons développées, à l’origine de résultats originaux, serviront à mieux définir les rapports entre l’inflammation intestinale et l’oncogenèse colorectale
The intestinal mucosa homeostasis can be disturbed during two related physiopathological process: 1) an uncontrolled proliferation of epithelial cells during inflammatory repair leading to oncogenesis, and 2) an accelerated cellular loss during intestinal inflammatory response. This work is divided into 2 parts. The first approach is based a cohort of patients suffering from inflammatory bowel disease (IBD) with lesions evolving towards cancer through the inflammation / regeneration / dysplasia / cancer sequence. This approach led us to validate several phenotypic and genotypic markers likely to be associated with the stepwise process of oncogenesis. The other approach is based on the exploitation of a new explant culture model of human normal colonic mucosa that led us to recreate ex vivo the initiation of a Th1 inflammatory response. New findings resulting from these 2 approaches are as follows: - Epithelial remodelling during IBD is associated with the serrated pathway of oncogenesis, first described in sporadic colon cancer. This pathway is defined by a morphological and oncogenetic signature (BRAF mutation and MSI status of the tumor) (article 1). - Epithelial regeneration during IBD is associated with the expression of the neurotensin receptor, NTS1. NTS1 expression is regulated by its ligand, neurotensin or by β catenin (article 2). - Finally, the human intestinal epithelial barrier integrity depends on 2 immunoregulatory cytokines, IL10 and TGFβ, produced by mucosal resident cells. After IL10 depletion, endogenous LPS triggers a Th1 immune response leading to epithelial barrier disruption (article 3). In conclusion, the approaches developed led to new findings which will help define the mechanistic link between intestinal inflammation and oncogenesis

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Boisseau, Bossard Céline Mosnier Jean-François. "Mécanismes cellulaires et moléculaires des perturbations du renouvellement de l'épithelium intestinal et de l'oncogenèse au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin." [S.l.] : [s.n.], 2008. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=51021.

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Lamy, Christophe. "Rôle du Corticotropin-Releasing Factor (CRF) périphérique dans les relations stress-inflammation digestive." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2003. http://www.theses.fr/2003GRE19020.

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Les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin sont aggravées par le stress. Le but de ce travail est de caractériser le rôle du Corticotropin-Releasing Factor (CRF), neuropeptide clef de la réponse au stress, de son analogue l'urocortine et de leurs récepteurs, CRF1 et CRF2, dans le tube digestif lors d'une colite. L'expression de CRF, urocortine, CRF1 et CRF2 a été localisée par immunohistochimie dans le système nerveux entérique et détectée par RT-PCR quantitative. Il n'éxistait pas de modification du profil d'expression des messagers lors d'une colite à l'acide trinitro-benzènesulfonique (TNBS). Un stress d'immobilisation améliorait la colite après 10 jours et la réactivait après 6 semaines. On observait une tendance à l'augmentation de l'expression du CRF1 et à la diminution de l'expression du CRF2 sous l'effet du stress. En conclusion, le système CRFergique périphérique digestif pourrait expliquer les effets proinflammatoires du stress lors d'une colite
Inflammatory Bowel Disease (IDB) are worsened by stress. The aim of this work was to characterize the role of Corticotropin-Releasing Factor (CRF), a key neuropeptide of the stress response, its analog urocortin and their receptors, CRF1 and CRF2, in the gastro-intestinal tract during colitis. Expression of CRF, urocortin, CRF1 and CRF2 were localized to the enteric nervous system by immunohistochemistry and further detected by quantitative RT-PCR. There was no alteration of the messengers' profile of expression during a trinitrobenzenesulfonique acid (TNBS)-induced colitis. Immobilization stress improved colitis after 10 days and reactivated it after 6 weeks. There was a tendency to an increase in expression of CRF1 and a decrease in expression of CRF2 by stress. In conclusion, digestive peripheral CRF system may account for the proinflammatory of stress effects during colitis

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