Добірка наукової літератури з теми "Maladie de Parkinson – Effets du stress"

ABSTRACT:Objectives: We sought to determine whether rotenone, a commonly used pesticide, exhibits neurotoxicity in zebrafish by causing dopamine neuron loss through rotenone-induced oxidative damage. Methods: We exposed transgenic zebrafish embryos expressing green fluorescent protein under the control of the cis-regulatory elements of dopamine transporter (dat) to rotenone to determine the neurotoxic effects of rotenone on dopamine neuron abundance and pattern distribution, as well as the presence of apoptotic markers. The oxidative stress potential of rotenone on embryos was assessed using a live MitoSOX Red assay, and behavioural testing on adult zebrafish was assessed using video recordings of midline crossing events. Results: Zebrafish embryos treated with rotenone displayed a 50% reduction in dopamine neurons in the ventral diencephalon when exposed to 30µM rotenone (n=6, p<0.001), and rotenone-exposed zebrafish raised to adulthood demonstrate an anxiety-like behaviour (n=5, p<0.01). Furthermore embryos exposed to rotenone also demonstrated a logarithmic increase in markers of oxidative damage (n=3, p<0.001) and apoptotic activity in their diencephalic neurons. Conclusions: These results show that rotenone can induce dopamine neuron loss in zebrafish, providing a useful model for studying the environmental causes of Parkinson’s disease. RÉSUMÉ:Objectif: Nous cherchons à déterminer si la roténone, un élément commun dans les pesticides, démontre de la neurotoxicité dans les poissons-zèbres en causant une perte de dopamine dans leurs neurones à travers le dommage oxydatif induit par la roténone. Méthode: Nous avons exposé des embryons de poissons-zèbres transgéniques qui expriment la protéine fluorescente verte sous le contrôle d’éléments cis-régulateurs des transporteurs sélectifs de dopamine (dat) à la roténone pour déterminer les effets neurotoxiques de ce dernier sur les niveaux dopaminergiques dans leurs neurones. De plus, nous avons évalué la présence de marqueurs apoptotiques. Le stress oxydatif potentiel de la roténone sur les embryons a été analysé par le « live MitoSOX Red assay » et les tests comportementaux sur les poissons-zèbres adultes furent analysés en utilisant des enregistrements vidéo. Résultats: Les embryons de poissons-zèbres qui ont été traités avec la roténone ont démontré une réduction de dopamine de 50% dans les neurones localisés dans le diencéphale ventral, quand exposés à 30µM de roténone (n=6, p<0.001). Ils ont également illustré une augmentation logarithmique dans les marqueurs de dommage oxydatif (n=3, p<0.001) et une activité apoptotique dans les neurones du diencéphale. Les poissons-zèbres exposés à de la roténone qui ont atteint l’âge adulte ont démontré des comportements d’anxiété (n=5, p<0.01). Conclusion: Les résultats démontrent que la roténone peut induire une perte dopaminergique dans les neurones des poissons-zèbres. Ces résultats s’avèrent utiles pour étudier davantage les causes environnementales reliées à la maladie de Parkinson.

Il est maintenant clairement établi que de nombreuses maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, sont associées à des troubles olfactifs qui peuvent même précéder l’apparition des symptômes moteurs ou cognitifs. Décrits pour la première fois il y a près de quatre décennies [1,2], les déficits de l’olfaction dans ces pathologies ont depuis fait l’objet de nombreuses études qui mettent notamment en avant leur importante prévalence (autour de 95 % pour la maladie de Parkinson ) et leur apparition dans les stades précoces de la maladie . Des travaux récents soulignent ainsi l’intérêt de l’évaluation clinique des déficiences olfactives dans l’établissement du diagnostic précoce ou différentiel. L’objectif de cette présentation est de faire une synthèse de l’état des connaissances sur les déficits olfactifs dans les pathologies neurodégénératives et, en particulier, dans la maladie de Parkinson. La première partie de l’exposé abordera de façon générale les troubles de l’olfaction, leurs étiologies les plus fréquentes et présentera les différents tests permettant l’examen des fonctions olfactives. La deuxième partie portera plus spécifiquement sur la nature et la physiopathologie des altérations olfactives dans la maladie de Parkinson et sur les analogies et les différences avec d’autres pathologies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer. Enfin, une dernière partie présentera les résultats de quelques études récentes montrant les effets bénéfiques potentiels de l’entraînement olfactif sur la récupération de certaines fonctions olfactives.

La stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques utilisée dans le traitement des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson engendre fréquemment des effets secondaires sur l’intelligibilité de la parole. Aucune évaluation objective de la parole n’est actuellement administrée lors de la chirurgie d’implantation des électrodes malgré que le site de contact des électrodes influence grandement les résultats postopératoires. L’objectif de cette revue systématique des écrits scientifiques est de documenter et d’identifier les éléments pertinents pour prendre position quant à une procédure d’évaluation de la parole applicable au contexte peropératoire de stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson. Grâce à une recherche effectuée sur les bases de données Medline, Cinahl et Google Scholar, 28 articles ont été analysés et de courtes tâches de répétition de mots, de répétition de syllabes rapide, de tenue vocalique et d’auto-évaluation ont été retenues. Ces quatre tâches permettent d’évaluer les effets directs du site d’implantation pour la stimulation sur la parole grâce aux mesures acoustiques, soit le temps maximal de phonation, la pente de transition du F2 et le débit articulatoire. Cette revue a permis d’identifier un protocole d’évaluation qui pourrait guider la pratique clinique.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative chronique associée à une perte progressive de neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta et au dépôt intraneuronal d'agrégats de protéines insolubles renfermant principalement l'α-synucléine. Les mécanismes pathogènes qui se cachent derrière cette maladie restent insaisissables. Cependant, il est bien admis que les facteurs génétiques et environnementaux contribuent aux processus de la neuro-inflammation et du stress oxydatif jouant un rôle primordial dans la pathogenèse de cette maladie. Étant donné que les thérapies disponibles visent uniquement à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson, les scientifiques visent à exploiter la compréhension des processus impliqués dans cette maladie dans le développement de nouvelles pistes pour mieux contrôler sa progression. Mots-clés : La maladie de parkinson, dopamine, stress oxydant.

Les traumas spinaux induisent des déficits moteurs et sensoriels. La mise au point de thérapies visant à rétablir les fonctions altérées à la suite d’une lésion de la moelle épinière est donc nécessaire. La stimulation magnétique répétée (SMr) est une thérapie innovante et non invasive utilisée pour moduler l’activité de réseaux neuronaux dans diverses maladies neurologiques, telles que la maladie de Parkinson, ou psychiatriques, telles que le trouble bipolaire. Son utilisation chez les personnes atteintes de traumas spinaux pourrait avoir des effets fonctionnels bénéfiques. Des études réalisées in vitro, in vivo et ex vivo ont permis de comprendre en partie les mécanismes sous-jacents à la modulation de l’activité neuronale induite par les protocoles de SMr. Son utilisation dans des modèles précliniques de lésion médullaire a de plus montré des effets bénéfiques fonctionnels. Ainsi, la SMr pourrait potentialiser la récupération des fonctions perdues après un trauma spinal.

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par des troubles moteurs d'évolution progressive, conséquence de la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Dans cette maladie, le vieillissement est un facteur de prédisposition majeur. Au cours de ma thèse, j'ai examiné dans un premier temps, les modèles in vivo utilisés au laboratoire pour étudier la MP chez la drosophile, à savoir l'expression de l'α-synucléine et l'intoxication au paraquat. J'ai ainsi contribué à l'identification d'une sous-population de neurones dopaminergiques impliquée dans les effets locomoteurs de l'α-synucléine et à la mise en évidence du rôle d'un récepteur dopaminergique de type D1 dans la neurotoxicité du paraquat. J'ai ensuite montré que l'activité des neurones dopaminergiques accélère la sénescence et diminue la durée de vie des drosophiles en contribuant de manière significative à la production des DRO dans le cerveau. Enfin, nous avons identifié et caractérisé chez la drosophile une protéine homologue de LAMP-2A, le récepteur lysosomal de l'autophagie médiée par les chaperonnes (AMC), et démontré que l'augmentation de la clairance neuronale des protéines cytosoliques par l'expression du LAMP-2A humain ou de son homologue de drosophile a des effets positifs sur le déclin locomoteur lié à l'âge et la résistance aux facteurs de la MP, mais qu'elle n'augmente pas la longévité. Ces résultats suggèrent que l'AMC est un mécanisme conservé chez la drosophile et que son activation protège contre le stress oxydatif et le vieillissement neuronal
Parkinson's disease (PD) is characterized by progressive motor disorders resulting in dopaminergic neurons degeneration in the substantia nigra. In this pathology, aging is a major predisposing factor. During my thesis, I examined initially, in vivo models used in the laboratory to study the PD in Drosophila, namely the expression of α-synuclein and paraquat. I have contributed to the identification of dopaminergic neurons subpopulation involved in locomotor effects of α-synuclein and highlighting the role of a dopamine D1-like receptor in neurotoxicity of paraquat. I then shown that the activity of dopaminergic neurons accelerated senescence and decreases Drosophila lifespan by contributing significantly to the production of ROS in the brain. Finally, we identified and characterized Drosophila homologous of LAMP-2A protein, involves in autophagy-mediated chaperone (AMC), and demonstrated that the increase in neuronal clearance of cytosolic proteins by the expression human LAMP-2A or its Drosophila homologue has positive effects on the locomotor decline associated with aging and resistance against PD factors, but it does not increase longevity. These results suggest that the CMA is a conserved mechanism in Drosophila and its activation protects against oxidative stress and neuronal aging

Ces travaux s’intéressent aux conséquences pathologiques du stress chronique (SC) et à l'altération de la signalisation médiée par les glucocorticoïdes (GCs) et leurs récepteurs (GRs) dans la maladie de Parkinson (MP). Le stress, via l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (HHS) et la sécrétions de GCs, déclenche un grand nombre de réponses physiologiques qui sont bénéfiques à court terme. En revanche le SC perturbe l’axe HHS, altère ces réponses physiologiques et conduit au développement de maladies neuropsychiatriques comme la dépression, qui constitue par ailleurs un facteur de risque important de la MP. En outre, un faisceau d’arguments suggèrent que l’axe HHS est perturbé chez les patients parkinsoniens, qui présentent également une altération de la signalisation GC/GR au niveau central. Dans quelle mesure ces altérations peuvent impacter les mécanismes physiopathologiques de la maladie et contribuer à sa progression ? La MP est une affection neurologique pour laquelle il n’existe toujours pas de traitement curatif. Ceci vient en partie du fait que l’origine de la maladie reste généralement mal comprise. En effet, les formes sporadiques représentent une très large majorité des cas de MP, et résultent vraisemblablement d’interactions complexes entre des facteurs de risque génétiques et des facteurs de risque environnementaux. Le diagnostic clinique de la MP s’appuie sur l’identification de symptômes moteurs qui résultent d’une perte importante des neurones dopaminergiques de la substance noire. Cette dégénérescence neuronale est par ailleurs associée à l’agrégation et au dépôt de la protéine alpha-Synucléine (aSyn) au sein d’inclusions intracytoplasmiques neuronales, les corps et neurites de Lewy. La mort des neurones dopaminergiques est également accompagnée d’une réponse immunitaire orchestrant des processus neuroinflammatoires qui semble jouer un rôle important dans la progression de la maladie. L’une des découvertes les plus remarquables ces dernières années concernant le mécanisme d’activation des cellules immunitaires dans la MP a été celle révélant les propriétés structurelles des assemblages d’aSyn capables d’agir comme de véritables motifs moléculaires associées aux microbes, et de stimuler l’activation des centres organisateurs supramoléculaires (SMOCs), qui sont considérés comme de véritables organelles de la signalisation immunitaire innée. Etant donné que l’une des propriétés du GR consiste à réguler les réponses inflammatoires, nous formulons l’hypothèse que l’altération de l’axe HHS et de la signalisation GC/GR par le stress chronique provoquerait une réponse inflammatoire exacerbée et délétère via la suractivation de la signalisation SMOC-dépendante. Nos travaux montrent que le SC altère d’une part la signalisation GC/GR microgliale et d’autre part aggrave les paramètres neuropathologiques (mort neuronale et neuroinflammation) dans un modèle murin de MP. Comprendre précisément le lien entre l’altération de la signalisation GC/GR et l’augmentation des réponses inflammatoires en s’intéressant à la signalisation SMOC-dépendante permettra de mieux appréhender les différents mécanismes moléculaires physiopathologiques pouvant être impliqués dans la maladie, mais aussi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques
This project focuses on the pathological consequences of chronic stress (CS) and the alteration of signaling mediated by glucocorticoids (GCs) and their receptors (GRs) in Parkinson's disease (PD). Stress stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the secretion of GCs that triggers a large number of physiological responses which are beneficial in the short term. On the other hand, CS disrupts the HPA axis, alters these physiological responses and leads to the development of neuropsychiatric disorders such as depression, a known risk factor for PD. In line with this, evidence suggests that the HPA axis is altered in PD patients together with a central alteration of GC/GR signaling. How could these alterations impact the pathomechanisms and contribute to disease progression? PD is an uncurable neurological disorder of still unknown origin. Sporadic form of the disease represents a very large majority of PD cases, and probably results from complex interactions between genetic and environmental risk factors. Clinically, PD is diagnosed upon identification of motor symptoms resulting from a massive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Neurodegeneration is associated with the aggregation of alpha-synuclein (aSyn) that deposits into intraneuronal inclusions known as Lewy bodies and neurites. Associated with neurodegeneration, immune responses orchestrating inflammatory processes are mounted and likely involved in disease progression. In the past years, one of the greatest finding regarding the mechanism of immune cell activation in PD has been the discovery of the structural properties of aSyn assemblies being able to act as true pathogen-associated molecular pattern, and to mediate the activation of supramolecular organizing centers (SMOCs), which are considered as important innate immune signaling platforms. Given that one of the major properties of GR is to regulate inflammatory response in immune cells, we hypothesize that chronic stress-mediated HPA axis and GC/GR signaling alterations could exacerbate inflammatory responses through an overactivation of SMOC-dependent signaling. Our work shows that CS not only alters microglial GC/GR signaling, but also increases neuronal death and microglia-associated inflammatory response in a mouse model of PD. Understanding precisely the link between the alteration of GC/GR signaling and the increase in the inflammatory response by focusing on SMOC-dependent signaling will allow us to better understand the different pathophysiological molecular mechanisms, but also identify new therapeutic targets

Ces dernières années ont été très fructueuses pour l'identification des mécanismes fondamentaux de l'apoptose chez les métazoaires. Cependant, il reste beaucoup à apprendre sur la manière dont sont régulés les programmes de mort en fonction du type cellulaire. Un excès d'apoptose des neurones peut conduire à différentes pathologies neurodégénératives comme les maladies de Huntington, Parkinson ou Alzheimer. La neurodégénérescence est souvent associée à un stress du réticulum endoplasmique (RE), à l'autophagie et à un stress oxydatif. Cependant le rôle de ces mécanismes dans la régulation de la neurodégénérescence n'a pas été clairement établi. Afin de tester l'implication du stress du RE dans la régulation de la mort neuronale, nous avons utilisé différents modèles de neurodégénérescence chez la Drosophila melanogaster et les mammifères. Nous avons d'abord montré que l'induction d'un stress modéré du réticulum protégeait les photorécepteurs de l'oeil de drosophile contre l'apoptose. Nous avons ensuite montré que l'effet protecteur du stress du RE était conservé dans les modèles de maladie de Parkinson chez la drosophile et la souris. Afin de caractériser l'effet protecteur du stress du réticulum, nous avons étudié l'activation de mécanismes protecteurs lors d'un stress du réticulum. Nous avons montré que dans la rétine de drosophile l'activation du stress du RE dans un contexte de mort neuronale induisait une réponse antioxydante et l'autophagie. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés au rôle de l'autophagie dans le rôle protecteur du stress du RE. Nous avons montré que l'activation de l'autophagie était nécessaire à l'effet protecteur du stress du RE contre l'apoptose. Nous avons donc pu mettre en évidence que la réponse au stress du RE ne participait pas uniquement à réduire l'accumulation de protéines mal-conformées mais permettait aussi de protéger les neurones contre la mort cellulaire en activant l'autophagie
The last years have been very successful in identifying mechanisms, which control apoptosis in metazoan. However, the regulation of cell death in specific cell type remains to be determined. An excess of neuron apoptosis can lead to neurodegenerative diseases such as Huntington, Parkinson or Alzheimer diseases. Neurodegeneration is usually associated to Endoplasmic Reticulum stress (ER stress), autophagy or oxidative stress. However, the role of these mechanisms in the regulation of neurodegeneration is not clearly established. To test the role of ER stress in the regulation of neuronal death, we used several models of neurodegeneration in Drosophila and mammals. First, we have shown that the genetic induction of ER stress protected photoreceptors of the Drosophila eye from apoptosis. Then, we have shown that the protective effect of ER stress is conserved in both Drosophila and mouse models of Parkinson disease. In order to characterize the protective effect of ER stress, we have studied the activation of protective mechanisms upon ER stress. We have shown that in the Drosophila retina, ER stress can induce an anti-oxidative response and autophagy. Interestingly, autophagy is only activated in presence of both ER stress and cell death signal. We have focused on the role of autophagy in the protective effect of ER stress. We have shown that the activation of autophagy was required for the protective effect of ER stress. Thus, we have shown that ER stress response is not only involved in the reduction of misfolded protein accumulation, but can also protect neurons form cell death by activating autophagy

La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative qui peut être liée à la présence de mutations génétiques au niveau du gène SNCA codant pour le pro oxydant α-synucléine. De nombreux travaux montrent que la levure Saccharomyces cerevisiae constitue un modèle utile et valable pour étudier les mécanismes moléculaires de la toxicité cellulaire de l'α-synucléine. En effet, l'expression hétérologue de l'α-synucléine chez une souche sauvage de S. Cerevisiae entraîne des dysfonctionnements cellulaires identiques à ceux déjà observés dans les neurones. En plus de ces anomalies fonctionnelles, l'α-synucléine entraine une accumulation de particules lipidiques cytoplasmiques dans les levures. Afin d'élucider le rôle de ces particules lipidiques dans la toxicité cellulaire de l'α-synucléine, nous avons exprimé cette protéine dans une souche de S. Cerevisiae incapable de fabriquer les particules lipidiques. De manière surprenante, l'incapacité de fabriquer les particules lipidiques rend les cellules plus tolérantes à l'α-synucléine. Nos résultats indiquent que le niveau de toxicité de l'α-synucléine est corrélé non seulement à l’activité de synthèse des acides gras mais également au statut redox cellulaire
Parkinson’s disease is a neurodegenerative pathology that has been linked to several genetic mutations of the SNCA gene encoding the pro-oxidant α-synuclein protein. The budding yeast S. Cerevisiae is a valuable model to study cellular and molecular mechanisms of α-synuclein toxicity. Indeed heterologous expression of α-synuclein is toxic to wild type yeast, and recapitulates the main features of damages caused to mammalian neurons including an increase of neutral lipids storage (triglycerides and steryl esters, embedded into lipid droplets). To address the significance of this accumulation, we forced α-synuclein production in a strain unable to synthesize triglycerides and steryl esters. Surprisingly, inability to store neutral lipids rendered cells more tolerant to α-synuclein. Our results indicate that the level of !-synuclein toxicity is correlated to fatty acid synthase activity and intracellular redox state

Le traitement des maladies neurodégénératives et des tumeurs cérébrales malignes nécessite le développement de nouvelles thérapeutiques telle que la thérapie génique ou l'élaboration de nouvelles molécules. La transfection des cellules du système nerveux central ou des cellules musculaires a pour objectif de permettre la libération dans l'organisme et au long terme, de facteurs favorables au traitement étiologique de la maladie. Nous avons optimisé les paramètres d'électrotransfert de gène dans le muscle de souris (5*900V , 99æs, 1 Hz) et dans le SNC de souris et de rat à une fréquence de 1 Hz (10*600V, 99æs, 1Hz). L'électrotransfert augmente de 500 fois le taux de transgène dans le muscle et de 700 à 1000 fois dans le SNC. Mais les voltages semblant trop loin des paramètres applicables dans la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence dans la maladie de Parkinson, nous avons revu la méthodologie appliquée à basse fréquence et nous avons démontré la transfection du SNC de rat à haute fréquence (130 Hz) pour une intensité de courant de 3 mA et pour une largeur d'impulsions de 99 æs. Nous nous sommes rapprochés ainsi des paramètres appliqués actuellement en clinique. En ce qui concerne le traitement des glioblastomes malins, aucune thérapie conventionnelle ne s'est avérée efficace. L'élaboration du Néovastatâ par les laboratoires Aeterna présente des résultats pré-cliniques prometteurs. En effet ce médicament composé de facteurs actifs issus du cartilage de requin est un agent anti-angiogénique et anti-tumoral naturel qui possède un important potentiel thérapeutique
The treatment of neurodegenerative diseases and glioblastoma requires the development of new therapies such as gene therapy or new molecules synthesis. The transfection of central nervous system (CNS) cells or muscular cells aims to allow the expression in the long term of favorable factors for the etiologic treatment of the disease. We optimized the parameters of electrotranfer in the mice muscle (5*900V , 99æs, 1 Hz) and in the brain of mice and rats (10*600V, 99æs, 1Hz). The electrotransfer increases by 500 the rate of transgene in the muscle and by 700 to 1000 in the CNS. The voltages seem to be far from the applicable parameters in high frequency deep brain stimulation in Parkinson's disease. We revised the methodology applied with low frequency and we demonstrated the transfection of the rat CNS by high frequency stimulation (130 Hz) with a current intensity of 3 mA and a pulse width of 99 æs. So, we get closer to clinical parameters. As regards the treatment of the malignant glioblastoma, no conventional therapy turned out to be effective. The elaboration of Neovastatâ by Aeterna laboratories presents promising preclinical results. Indeed, this medicine which consists of active factors issued from the shark cartilage, is a natural antiangiogenic and antitumoror agent that possesses an important therapeutic potential

La métamémoire regroupe la connaissance des individus sur leur propre mémoire et les compétences permettant de contrôler le fonctionnement mnésique. A l'aide de cinq expériences, nous avons exploré ces deux fonctions métamnésiques dans le cadre du vieillissement normal et dans celui de deux pathologies : la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Une hypothèse actuelle proposée pour expliquer le vieillissement cognitif se rapporte à l'idée selon laquelle l'altération des fonctions exécutives médiatiserait l'effet du vieillissement sur un certain nombre de situations mnésiques. Nous avons donc cherché à déterminer si le dysfonctionnement exécutif, présent dans ces différentes populations, pouvait constituer un facteur explicatif du déficit de méta mémoire susceptible d'apparaitre. Les connaissances métamnésiques ont été appréhendées par la mesure du feeling-ofknowing. Les résultats révèlent un effet du vieillissement sur la précision des prédictions de feeling-of-knowing, de même que l'existence de déficits pour les deux groupes de patients. Pour les sujets âgés et les patients Alzheimer ce déficit est médiatisé par un déclin des fonctions exécutives. Le contrôle métamnésique a été appréhendé à travers la capacité des sujets à moduler leurs temps d'étude et leurs stratégies de répétitions à l'encodage. Nos observations indiquent l'existence de difficultés chez les sujets âgés, comme chez les patients, à adapter leurs stratégies mnésiques en fonction de la difficulté de la tâche. Pour les sujets âgés et les patients Azheimer ce déficit est lié à un déclin des fonctions exécutives.