Добірка наукової літератури з теми "Maladie d'Alzheimer – étiologie"

La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence observée chez les personnes âgées. C'est une maladie multifactorielle dans laquelle des facteurs génétiques, comme le gène ApoE, interviennent sur le risque de développer la pathologie. Afin d'identifier d'autres locus de susceptibilité, nous avons étudié les gènes candidats LRP, A2M, PS-I, PS-II et APP par des études d'association en population castémoins, mais également par des études de liaison génétique sur une population de paires de germains. Nos résultats mettent en évidence une association des polymorphismes présents au niveau des gènes LRP, A2M et APP avec les formes tardives de la maladie. Le gène LRP pourrait être un facteur de susceptibilité des formes sporadiques tardives alors que les gènes A2M et APP seraient peut-être impliqués dans certaines formes familiales tardives. En complément, nous avons entrepris une recherche génomique sur une population de cas familiaux à début tardif, ce qui nous a permis d'appuyer nos premiers résultats, mais aussi d'identifier de nouvelles régions chromosomiques potentiellement impliquées dans le développement de la maladie d'Alzheimer (chromosomes 1, 2, 5, 6, 9, 10, 12, 13, 14, 19, 21 et X). Ces régions contiennent des gènes candidats.

La maladie d'Alzheimer est un syndrome neurodégénératif caractérisé par la présence de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires. Le constituant majeur des plaques séniles est le peptide β-amyloi͏̈de (Aβ) qui est issu de la maturation protéolytique de la protéine précurseur du peptide β-amyloi͏̈de ( βAPP). Deux activités enzymatiques, les β- et γ- sécrétases libèrent respectivement les extrémités N- et C-terminales du peptide Aβ. La βAPP peut subir une maturation protéolytique alternative dans la séquence du peptide Aβ par une α-sécrétase, prévenant ainsi la production du peptide amyloi͏̈de. De plus, le clivage α-sécrétase génère un fragment soluble (APPα) qui est neurotrophique et citoprotecteur. La maturation de la βAPP est sous le contôle de voies de phosphorylation, comme la voie régulée par la protéine kinase C (PKC). (. . . )

Au cours de la proliferation astrocytaire, il existe une correlation positive entre le taux de la gfap et de son arnm. La periode de differenciation astrocytaire est caracterisee par une quantite elevee et stable de gfap associee a une diminution du taux de son arnm suggerant une regulation transcriptionnelle. Les profils de l'expression de la gfap et de son messager dans les hemispheres cerebraux de souris sont similaires a ceux obtenus dans des cultures primaires d'astrocytes, ce qui suggere que les astrocytes suivent un programme cellulaire intrinseque. Les astrocytes en culture primaires traites a long terme par le dbcamp presentent des changements morphologiques associes a une augmentation du taux de la gfap et de son arnm. In vitro, la 5-ht induit une diminution du taux de la gfap et de son messager, responsable d'une desorganisation des gliofilaments. Enfin, le taux d'arnm de la gfap a ete compare a la densite des plaques seniles dans des echantillons de 8 cerveaux post mortem de sujets ages non dements ou atteints de demence senile de type alzheimer. Dans le neocortex frontal, le taux de l'arnm de la gfap n'est pas affecte, meme s'il existe des plaques seniles. Dans le neocortex temporal, la correlation positive entre le taux de messager de la gfap et la densite des plaques seniles est hautement significative. Ceci montre que dans le neocortex temporal, les astrocytes sont alteres au niveau transcriptionnel et/ou post-transcriptionnel. Le taux de la gs, un marqueur du metabolisme astrocytaire, chute en fonction de la densite des plaques seniles dans les deux aires neocorticales tandis que le taux de l'arnm codant pour la gs reste stable

L'allongement de l'espérance de vie a fait de la maladie d'Alzheimer un problème majeur de santé publique. Malheureusement, aucun traitement permettant la guérison n'est disponible actuellement. L'élucidation des mécanismes physiopathologiques conduisant à l'apparition de la maladie est essentielle pour envisager un traitement thérapeutique efficace. L'identification de gènes liés à l'apparition de formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer (FADMA) permet de cibler l'étude de ces mécanismes sur ces gènes et le produit de ces gènes. Le gène codant la préséniline 1 (PSEN 1) est majoritairement impliqué dans les FADMA. A ce jour, plus de soixante mutations pathogènes faux sens de ce gène ont été identifiées. La PSEN 1 est une protéine membranaire de 467 acides aminés présentant de six à neuf hélices transmembranaires et une longue boucle cytoplasmique située entre les résidus 263 et 407. Cette boucle est un site privilégié de mutations pathogènes. Elle est de plus la région d'interaction avec de nombreux ligands de la PSEN 1. Ceci suggère son importance fonctionnelle. Cette étude a eu pour but de préciser l'influence des mutations situées au niveau de la boucle (263-407) sur la structure et la fonction de cette région. L'étude a porté sur la mutation délétère L392V et la substitution S3901 dont la pathogénicité n'est pas confirmée. Nous avons montré par dichroïsme circulaire que la mutation pathogène L392V désorganise l'hélice c-terminale de la boucle. Cet effet a une incidence sur la fonction de la protéine. En effet, nous avons observé par résonance plasmonique de surface que cette déstabilisation structurale perturbe l'interaction avec la glycogène synthase kinase-3, un des partenaires importants de la PSEN 1. Aucun effet mesurable, tant sur la structure que sur la fonction, n'a été enregistré pour la mutation S3901. Ces résultats suggèrent que cette substitution ne serait en fait qu'un polymorphisme. Dans l'hypothèse où la mutation S3901 serait pathogène, l'absence d'effet mesurable pourrait être expliqué par le fait que la serine 390 soit directement engagée dans la reconnaissance d'un ligand de la PSEN 1 autre que la glycogène synthase kinase-3. Ainsi, par une étude à la fois structurale et fonctionnelle, nous pouvons préciser quel est le dérèglement biologique responsable du déclenchement des processus physiopathologiques conduisant à la maladie d'Alzheimer. Ces résultats présentent donc un intérêt majeur pour la compréhension des mécanismes mis en jeu dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer.

La Maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative définie par la combinaison d’un syndrome comportemental progressif et de lésions cérébrales spécifiques. Au cours des dernières décennies, de nombreux essais thérapeutiques furent entrepris. Néanmoins, si certains traitements permettent aujourd’hui d’agir sur la quantité de lésions ou encore de ralentir l’évolution cognitive, aucun traitement curatif n’a encore été mis au point. L’une des principales hypothèses de ces échecs est chronologique, les chercheurs postulant que les traitements seraient délivrés trop tard, à un instant où cette dernière aurait déjà causé des dommages biologiques irréversibles. Ainsi, un nombre important de recherches s’oriente actuellement vers la description des stades précliniques de la MA, avec notamment l’idée de déterminer les indices (tant comportementaux que biologiques) qui pour- raient permettre de prédire un diagnostic ultérieur. Dans cette optique, au cours de ce travail, nous tentons d’établir des mesures cognitives permettant de décrire au mieux cette étape précoce de l’évolution de la MA. Nous nous focalisons plus particulièrement sur la sphère mnésique, cette dernière étant particulièrement im- pliquée dans le phénotype de la MA. Une première partie de ce travail porte sur la MA post-diagnostic, mettant notamment en évidence la présence de liens entre les erreurs mnésiques et des aspects cognitifs et biologiques. Dans une seconde partie, nous démontrons que ces mêmes relations sont présentes à un stade préclinique de la pathologie, lorsque les patients présentent un déclin cognitif subtil. Pour finir, notre travail met en évidence un lien entre l’atteinte biologique caractéristique de la MA et un défaut de conscience de troubles mnésiques
Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative pathology defined by the com- bination of progressive behavioral syndrome and specific brain damage. In recent decades, many therapeutic trials have been undertaken. Although some treatments can reduce the number of lesions or slow down cognitive development, no curative treatment has yet been developed. One of the main hypotheses of these failures is that treatments would be delivered too late, at a time when they would already have caused irreversible biological damage. Thus, a significant amount of research currently focuses on describing the preclinical stages of AD and determining the indicators (both behavioral and biological) that could predict a subsequent diagnosis. In this work, we try to establish cognitive measures that best describe this early stage in the evolution of AD. We focus particularly on memory, which is particularly involved in the phenotype of AD. A first part of this work focuses on post-diagnosis AD, highlighting the presence of links between memory errors and cognitive and biological aspects. In the second part, we demonstrate that these same relationships are present at a preclinical stage of the pathology, when patients present a subtle cognitive decline. Finally, our work highlights a link between the biological damage characteristic of AD and a lack of awareness of memory disorders

Chez les personnes âgées, la maladie d'Alzheimer et les pathologies apparentées représentent actuellement un véritable problème de santé publique. Si les lésions anatomo-pathologiques de ces maladies sont bien définies, leur étiologie reste incertaine et vraisemblablement plurifactorielle. En tant que psychologue clinicienne, ce sont les théories impliquant le psychisme dans l'étiologie des maladies démentielles de l'âgé qui ont d'abord retenu mon attention. Une revue de question a permis d'en dresser une liste qui se veut exhaustive et qui se découpe en trois grandes catégories : les théories psycho-dynamiques, les théories psychosociales et enfin les modèles intégratifs plurifactoriels. Parmi ces derniers, celui faisant intervenir les évènements de vie en tant que facteurs de risque a suscité cette double recherche.Ainsi, dans une démarche qualitative, deux études ont débuté en parallèle. La première rétrospective, qui porte sur les histoires de vie d'une population de 30 malades Alzheimer ou apparentés, hébergés dans une unité de vie protégée ; la seconde prospective, qui explore l'évolution cognitive sur plusieurs années de 30 personnes âgées indemnes de troubles au début de l'étude, selon que leurs histoires de vie soient riches ou pas en événements de vie.Si un certain nombre d'évènements perturbants sont relatés par l'entourage pour la plupart des patients de la recherche rétrospective, l'étude prospective montre qu'un nombre important d'évènements de vie n'est ni une condition suffisante, ni une condition nécessaire pour constituer un facteur de risque de troubles cognitifs. Par contre, l'élaboration ou non de ce(s) même(s) évènement(s), leur caractère traumatique ou non, en lien avec le soutien et les aides reçus ou non semblent déterminants dans l'évolution cognitive des sujets.Enfin, chez la plupart des sujets pour qui les évènements anciens se révèlent traumatiques, un épisode contemporain de type « perte » viendrait réactiver les souvenirs et serait un facteur précipitant de troubles cognitifs, voire de décompensation vers une pathologie de la mémoire
Among the elderly, Alzheimer disease and related pathologies currently constitute a real public health issue. The anatomo-pathological lesions of these diseases may be clearly defined but their etiology remains uncertain and is likely multifactorial. As a clinician psychologist, theories involving psychism in the etiology of demential diseases among elderly, first held my attention. A review of the question enabled me to make a list supposed to be exhaustive and divided into 3 categories : psycho-dynamic, psycho-social theories and multifactorial integrative patterns. Among the latter, the one involving life events as risk factors motivated this double research. Thus is a qualitive procedure, 2 studies started in parallel. The first retrospective dealing with life stories of a population of 30 people affected by Alzheimer or related diseases, hosted in a protected life-unit ; the second prospective scanning through cognitive evolution based on several years for 30 elderly people unharmed by troubles at the start of the study (depending on their life stories having many or few life events). If a certain amount of disturbing events are recounted by relatives for most of the patients of the retrospective research, the prospective research shows that an important number of live events is neither a sufficient nor a necessary condition to represent a risk factor of cognitive troubles. On the other hand, the elaboration or non elaboration of there events, their traumatic or non traumatic aspect (linked with the received or not received support and help) seems to be determining in the cognitive evolution of the subjects. Finally, among most of the subjects for whom past events prove to be traumatic, a contemporary "loss"-like episode would revive memories and would be an accelerating factor of cognitive troubles and even a collapse to a memory pathology

De nombreuses études indiquent qu'une perturbation de l'environnement périnatal contribuerait au développement de maladies chez les descendants adultes. La perturbation la plus étudiée est la malnutrition qui touche plus de 2 milliards d'individus dans le monde. Des travaux ont associé la malnutrition maternelle et des altérations à court- et à long-terme chez les descendants, avec en particulier une augmentation de troubles métaboliques et cognitifs. Bien que la plupart des études se soient focalisées sur les conséquences au niveau périphérique, quelques travaux ont montré des effets sur le cerveau, lequel se développe principalement durant la lactation chez la souris et durant la fin de grossesse chez l'Homme. En effet, des travaux suggèrent qu'un régime riche en graisse (HF) durant la période périnatale provoque des altérations au niveau de l'hippocampe (structure essentielle dans les processus cognitifs). Par ailleurs, les altérations métaboliques étant un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer (MA) et les troubles cognitifs étant une caractéristique de celle-ci, il semble possible que la malnutrition maternelle puisse participer au développement de la MA. A l'heure actuelle, peu de données sont disponibles et aucune étude a appliqué le régime uniquement durant la lactation. De plus, aucun travail a étudié la présence d'un éventuel dimorphisme sexuel alors que la MA touche davantage les femmes que les hommes. Ainsi, l'objectif principal de mes travaux de thèse était d'identifier les effets d'un régime maternel HF durant la lactation chez les descendants mâles et femelles adultes dans un modèle murin mimant le versant Tau de la MA (souris THY-Tau22). Pour atteindre cet objectif, nous avons croisé des femelles C57Bl6/J avec des mâles THY-Tau22 et soumis les femelles à un régime standard ou HF (58% de graisse) durant les 3 semaines de lactation. Au sevrage les descendants THY-Tau22 et leurs contrôles de portée ont reçu un régime standard jusqu'au sacrifice à l'âge de 4 (début de la lésion Tau) ou 7 mois (début du déclin cognitif). Les résultats indiquent que le régime maternel HF diminue la masse pondérale des mères durant la lactation et augmente celle des descendants au sevrage. A l'âge adulte, la régime maternel HF induit une intolérance au glucose chez les descendants mâles uniquement. De plus, le régime maternel HF provoque une altération de la mémoire spatiale chez les descendants mâles et femelles, quel que soit leur génotype. Ces troubles s'accompagnent, chez les descendants THY-Tau22, d'une augmentation de la phosphorylation de la protéine Tau hippocampique à l'âge de 4 mois chez les mâles et à 7 mois chez les femelles, mettant en évidence un décalage entre les deux sexes. Par ailleurs, ils s'accompagnent d'une altération de la neurogenèse hippocampique adulte, avec une augmentation de la prolifération chez les descendants C57Bl6/J mâles et de neurones matures chez les descendants THY-Tau22 femelles. De plus, les analyses révèlent que le régime maternel HF modifie les synapses avec une diminution de compartiments post-synaptiques chez les femelles C57BL6/J et des protéines NR2B et SNAP25 chez les mâles THY-Tau22. Enfin, par une approche multi-omiques, nous avons montré que le régime maternel HF modifie le transcriptome et le protéome hippocampiques, en affectant des voies biologiques associés à la mitochondrie, au métabolisme énergétique et à la traduction, que ce soit en condition physiologique ou pathologique. Toutefois, les gènes et protéines dérégulés par le régime maternel HF sont différents selon le sexe.Nos données suggèrent que la malnutrition maternelle accélère l'apparition des altérations liées au vieillissement et à la tauopathie chez les descendants et que ses effets sont dépendants du sexe. Nos résultats confirment l'importance de l'environnement périnatal qui constitue une période opportune d'intervention pour tenter d'enrayer l'expansion des maladies métaboliques et neurodégénératives
Numerous studies indicate that disruption of the perinatal environment contributes to the development of diseases in adult offspring. The most studied disturbance is malnutrition, which affects over 2 billion people worldwide. Studies have associated maternal malnutrition with short- and long-term alterations in offspring, particularly an increase in metabolic and cognitive disorders. Although most studies have focused on consequences at the peripheral level, a few have shown effects on the brain, which develops mainly during lactation in mice and late pregnancy in humans. Indeed, research suggests that a high-fat (HF) diet during the perinatal period causes alterations in the hippocampus (a structure essential to cognitive processes). Moreover, since metabolic alterations are a risk factor for Alzheimer's disease (AD), and cognitive impairment is a characteristic feature of the disease, it seems possible that maternal malnutrition may contribute to the development of AD. To date, few data are available, and no studies have applied the diet solely during lactation. Furthermore, no work has investigated the presence of a possible sexual dimorphism, despite the fact that AD affects women more than men. Thus, the main objective of my thesis work was to identify the effects of a maternal HF diet during lactation in adult male and female offspring in a mouse model mimicking the Tau pathology of AD (THY-Tau22 mice). To achieve this objective, C57Bl6/J females were crossed with THY-Tau22 males and subjected to a standard or HF (58% fat) diet during the 3-week lactation period. At weaning, THY-Tau22 offspring and their littermate were fed a standard diet until sacrifice at 4 (onset of Tau lesion) or 7 months of age (onset of cognitive decline). The results indicate that the HF maternal diet decreases maternal body weight during lactation and increases offspring body weight at weaning. In adulthood, the HF maternal diet induced glucose intolerance in male offspring only. The HF maternal diet also impaired spatial memory in male and female offspring, independently of genotype. In THY-Tau22 offspring, these disorders are accompanied by an increase in hippocampal Tau protein phosphorylation at 4 months of age in males and 7 months of age in females, highlighting a delay between the two sexes. Moreover, they are accompanied by an alteration in adult hippocampal neurogenesis, with increased proliferation in male C57Bl6/J offspring and mature neurons in female THY-Tau22 offspring. Furthermore, analyses reveal that the maternal HF diet modifies synapses, with a decrease in post-synaptic compartments in C57BL6/J females and in NR2B and SNAP25 proteins in THY-Tau22 males. Finally, using a multi-omics approach, we have shown that the maternal HF diet modifies the hippocampal transcriptome and proteome, affecting biological pathways associated with mitochondria, energy metabolism and translation, both in physiological and pathological conditions. However, the genes and proteins deregulated by maternal HF diet differ according to sex.Our data suggest that maternal malnutrition accelerates the onset of age-related alterations and tauopathy in offspring, and that its effects are sex-dependent. Our results confirm the importance of the perinatal environment as an opportune time for intervention in an attempt to stem the spread of metabolic and neurodegenerative diseases