Добірка наукової літератури з теми "Interneurone cortical"

Les Paraplégies Spastiques Héréditaires sont un groupe de maladies du motoneurone caractérisées par une dégénérescence de l’axe corticospinal menant à la spasticité et une paralysie progressive des membres parfois associés à des troubles cognitifs. Des mutations dans le gène SPG11 codant pour la Spatacsine sont la majeure cause de ces formes complexes de HSP. Pour mieux comprendre les mécanismes responsables de la pathologie liée à SPG11, notre équipe a généré un modèle de souris Knock-out pour ce gène, mimant les déficits cognitifs et moteurs observés chez les patients, corrélés à des altérations histologiques (J.Branchu &amp; al. ; 2017). Etant donné que les troubles moteurs apparaissent avant les premières pertes neuronales, nous avons émis l’hypothèse qu’il existait des dysfonctions neuronales précédant la mort des neurones et mesurables par des techniques d’électrophysiologie. Des enregistrements EEG in vivo du cortex moteur des souris Spg11-/- nous ont permis d’observer l’émergence de décharges pointe-onde (DPO), survenant avant la mort des neurones corticaux NeuN+. Ces signaux sont semblables à ceux observés dans une forme particulière d’épilepsie : l’épilepsie d’absence et suggérent une perturbation de l’excitabilité corticale. Ces signaux ne semblent pas se propager dans le thalamus mais ces DPO répondent de manière dose dépendante à des drogues pro et anti Epilepsie d’Absence. Aucune différence significative n’a été observée dans le nombre d’interneurones GABAergiques, suggérant que l’inhibition corticale médiée par ces derniers n’est pas atteinte. Nous n’avons pas réussi à mettre en évidence de modification de l’expression de gènes liés à l’épilepsie d’absence. Cependant, des expériences de Patch clamp sur des neurones corticaux embryonnaires ont révélé une perturbation de la densité du courant sodique et d’excitabilité dans les neurones Spg11-/-. Des enregistrements ex vivo de l’hippocampe des souris Spg11-/- révèlent une perte de potentialisation à long et à court terme, corrélés avec une perte de mémoire spatiale, suggérant une atteinte d’un ou plusieurs éléments synaptiques. Ces pertes de plasticité hippocampiques ne sont pas observées durant le développement malgré ce qui semble être un défaut de synaptogénèse dans les collatérales de Schaffer. A terme, ces résultats vont étoffer nos connaissances sur les rôles de l’absence de Spatacsine dans la pathogénèse de l’HSP et des maladies du motoneurone et nous fourniront une mesure intéressante et non invasive (EEG) pour l’évaluation de l’efficacité de futur d’essais thérapeutiques<br>Hereditary Spastic Paraplegia is a group of Motor Neuron Disease characterized by the degeneration of cortico-spinal tract leading to a progressive spasticity and paralysis of lower limbs sometimes associated with cognitive deficits. Mutations in SPG11 gene coding for Spatacsin are a major cause of these complex forms. For a better understanding of SPG11-related HSP mechanisms, our team generated a Knock-Out mouse model (spg11-/-) mimicking the cognitive and motor deficits correlated with histological alterations (J.Branchu &amp; al.; 2017). As motor impairments precede the first neuronal losses, we hypothesized that there may exist some neuronal dysfunctions primary to neuronal death observable with electrophysiological methods. In Vivo EEG recordings of spg11-/- motor cortex highlighted the emergence of spike and wave discharges events (SWD), occurring before the cortical NeuN+ cells loss and suggesting a disturbance of excitability of cortical networks. No propagation to thalamus was found, but these SWLD seems to response in a dose dependent manner to pro and anti-Absence Epilepsy drugs. With our IHC experiments, we didn’t observe any change in GABAergic interneurons number, suggesting no change in cortical inhibition mediated by interneurons. Ex vivo Electrophysiological recordings of adult spg11-/- hippocampi displayed reduced short and long-term potentiation, correlated with a loss of spatial and fear-related memories, suggesting an impairment in synaptic elements. We did not observe those alterations during development although there seem to be a shift from mature to immature dendritic spines. mRNA quantification couldn’t highlight any modification in epilepsy-related gene expression. However, in vitro intracellular recordings of embryonic cortical neurons revealed impairments in sodic current density and excitability in Spg11-/- neurons. Altogether, the results of these experiments will decipher the roles of Spatacsin in the pathogenesis of Motorneurons Diseases and give us a useful and non-invasive read-out for the evaluation of therapeutical assays

The establishment of functional neuronal connectivity starts during development and depends on neuronal migration and the correct positioning of newborn neurons which integrate into specific layers of the cortex. The fibronectin and leucine-rich family of transmembrane proteins (FLRT) have evolved as new regulators of several aspects during nervous system development, including neuronal migration. This work is focused on the study of in vivo FLRTs involvement in the tangential migration of interneurons. For this, we have analyzed nervous system specific knockout animals for FLRT2 and FLRT3, single mutants as well as the double mutants The simultaneous suppression of FLRT2 and FLRT3, resulted in the appearance of several defects related to interneuron migration. Finally, was addressed the intracellular mechanisms involved in FLRT function and was assessed the relationship between FLRT3 and the Rho GTPase Rnd3. The results suggest a possible functional interaction between FLRTs and Rnds in the central nervous system.<br>L’establiment de les connectivitats neuronals a l’escorça en desenvolupament depèn de la migració i del correcte posicionament de les noves neurones que integren específicament les diferents capes corticals. Les proteïnes transmembrana riques en fibronectina i leucina (FLRT) han estat identificades com a nous reguladors de diversos aspectes en el desenvolupament del sistema nerviós, incloent la migració neuronal. El present treball de tesi està centrat en l’estudi in vivo de la implicació dels FLRTs en la migració tangencial de les interneurones. Amb aquest propòsit, hem analitzat animals knockout de FLRT2 i FLRT3, específics de sistema nerviós, com a mutants simples i també, com a dobles mutants. La supressió simultània de FLRT2 i FLRT3, produeix diversos defectes relacionats amb la migració de les interneurones. Finalment, es van abordar els mecanismes intracel•lulars implicats en la funció de FLRT, descrivint la relació entre FLRT3 i RhoGTPase Rnd3. Això suggereix una interacció funcional entre els FLRTs i els Rnds en el sistema nerviós.<br>El establecimiento de las conectividad neuronal comienza durante el desarrollo y depende de la migración neuronal y del correcto posicionamiento de las nuevas neuronas, las cuales se integran dentro de capas específicas de la corteza. Las proteínas transmembrana ricas en fibronectina y leucina (FLRT) han evolucionado como nuevos reguladores de varios aspectos durante el desarrollo del sistema nervioso, incluyendo la migración neuronal. Este trabajo se centra en el estudio de la implicación in vivo de FLRTs en la migración tangencial de las interneuronas. Para ello, hemos analizado animales knockout (KO) específicos del sistema nervioso para FLRT2 y FLRT3, simples mutantes y dobles KOs (DKO). La supresión simultánea de FLRT2 y FLRT3, resultó en la aparición de varios defectos relacionados con la migración de las interneuronas. Por último, se abordaron los mecanismos intracelulares implicados en la función de FLRT y se evaluó la relación entre FLRT3 y Rho GTPase Rnd3. Los resultados sugieren una posible interacción funcional entre FLRTs y Rnds en este sistema.

Dans le cerveau en développement, les interneurones corticaux effectuent une longue migration avant de se positionner dans le cortex et s’intégrer dans les réseaux corticaux dont ils régulent l’activité. Différents facteurs chimiques ont été impliqués dans le guidage de ces cellules, mais l’influence des propriétés physiques de l’environnement dans lequel ils naviguent reste peu connue. Il a été montré que les indices topographiques peuvent guider le mouvement de nombreux types cellulaires, un processus appelé guidage par contact. Mes travaux de thèse ont ainsi cherché à tester et comprendre l’influence de la topographie de l’environnement sur la migration des interneurones corticaux. En utilisant un système expérimental de substrats microstructurés, nous avons mis en évidence pour la première fois l’existence du guidage par contact pour ces cellules. En testant deux types de micro-plots, nous avons établi qu’un changement de forme des structures influence de manière importante l’orientation, la morphologie, l’organisation du cytosquelette et le comportement dynamique des cellules. En particulier, les interneurones en migration entre des plots carrés adoptent majoritairement une morphologie allongée et peu branchée, associée à un mouvement lent et dirigé. A l’inverse, des cellules entre des plots ronds sont plus courtes et montrent un branchement important associé à un mouvement dynamique mais aléatoire. Plus généralement, nous montrons in vitro que la topographie génère des contraintes spatiales globales qui promeuvent la mise en place de différents états cellulaires morphologiques et dynamiques, soulignant ainsi la potentielle importance de ce type d’indices in vivo<br>In the developing brain, cortical interneurons undergo a long distance migration to reach the cortex where they integrate into cortical networks and regulate their activity in the adult. Different chemical factors have been involved in the guidance of these cells, but the influence of the physical parameters of the environment in which they navigate remains unclear. It has been shown that topographical cues are able to influence and guide the migration of several cell types, a process called contact guidance. This work therefore aimed at testing and understanding the influence of the topography of the environment in the migration of cortical interneurons. By using an experimental system of microstructured substrates, we demonstrated for the first time the existence of contact guidance for these cells. By testing two types of micron-sized pillars, we showed that a change in the shape of the structures could greatly impact cell orientation, morphology, cytoskeleton organization and dynamic behavior. In particular, most interneurons migrating in between square pillars adopt an elongated, unbranched morphology associated with a slow and directed movement, whereas the majority of cells among round pillars exhibit a short and branched morphology associated with a dynamic but wandering movement. Overall, we show that micron-sized topography provides global spatial constraints promoting the establishment of different morphological and migratory states in vitro, highlighting the potential importance of these types of cues in vivo

Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology, Department of Brain and Cognitive Sciences, 2014.<br>Cataloged from PDF version of thesis.<br>Includes bibliographical references.<br>In the core of this thesis I test and confirm the hypothesis that separate classes of interneurons respond differentially to sensory stimulation independent of volitional or other top-down control on the part of the animal. I also test and confirm the hypothesis that, based only on bottom-up sensory stimulation the activity of two major classes of interneurons (adapting Parvalbumin positive and facilitating Somatostatin positive interneurons) predominates during different phases of what corresponds to natural sensing cycles in a behaving rodent. These questions are addressed using an in vivo mouse model with intrinsically fluorescent, but differentiable, interneuron populations combined with 2-photon imaging, Ca²+-sensitive dyes. Anesthesia and electrical control of facial muscles allowed for naturalistic stimulation without the confounds presented by volitional whisking and unknown top-down or behavioral states. Additional chapters in this thesis focus on ancillary work related to computational modeling of neural systems and systems' level perspectives on maturation and disease.<br>by Ethan M. Skowronski-Lutz.<br>Ph. D.

Les processus d'apprentissage et de mémoire sont contrôlés par des circuits et éléments neuronaux spécifiques. De nombreuses études ont récemment mis en évidence que les circuits corticaux jouent un rôle important dans la régulation des comportements de peur, cependant, leurs caractéristiques anatomiques et fonctionnelles restent encore largement inconnues. Au cours de ma thèse, en utilisant des enregistrements unitaires et des approches optogénétiques chez la souris libre de se comporter, nous avons pu montrer que les interneurones inhibiteurs du cortex auditif et du cortex préfrontal médian forment un microcircuit désinhibiteur permettant respectivement l'acquisition et l'expression de la mémoire de peur conditionnée. Dans les deux cas, les interneurones parvalbuminergiques constituent l'élément central du circuit et sont inhibés de façon phasique. D’un point de vue fonctionnel, nous avons démontré que cette inhibition était associée à la désinhibition des neurones pyramidaux par un mécanisme de réduction de l'inhibition continue exercée par les interneurones parvalbuminergiques. Ainsi, les interneurones parvalbuminergiques peuvent contrôler temporellement l'excitabilité des neurones pyramidaux. En particulier, nous avons montré que l'acquisition de la mémoire de peur conditionnée dépend du recrutement d'un microcircuit désinhibiteur localisé dans le cortex auditif. En effet, au cours du conditionnement de peur, la présentation du choc électrique induit l'inhibition des interneurones parvalbuminergiques, ce qui a pour conséquence de désinhiber les neurones pyramidaux du cortex auditif et de permettre l’apprentissage du conditionnement de peur. Dans leur ensemble, ces données suggèrent que la désinhibition est un mécanisme important dans l'apprentissage et le traitement de l'information dans les circuits corticaux. Dans un second temps, nous avons montré que l'expression de la peur conditionnée requière l'inhibition phasique des interneurones parvalbuminergiques du cortex préfrontal médian. En effet, leur inhibition désinhibe les cellules pyramidales préfrontales et synchronise leur activité en réinitialisant les oscillations thêta locales. Ces résultats mettent en évidence deux mécanismes neuronaux complémentaires induits par les interneurones parvalbuminergiques qui coordonnent et organisent avec précision l’activité neuronale des neurones pyramidaux du cortex préfrontal pour contrôler l'expression de la peur conditionnée. Ensemble, nos données montrent que la désinhibition joue un rôle important dans les comportements de peur en permettant l’association entre des informations comportementalement pertinentes, en sélectionnant les éléments spécifiques du circuit et en orchestrant l'activité neuronale des cellules pyramidales<br>Learning and memory processes are controlled by specific neuronal circuits and elements. Numerous recent reports highlighted the important role of cortical circuits in the regulation of fear behaviour, however, the anatomical and functional characteristics of their neuronal components remain largely unknown. During my thesis, we used single unit recordings and optogenetic manipulations of specific neuronal elements in behaving mice, to show that both the auditory cortex and the medial prefrontal cortex contain a disinhibitory microcircuit required respectively for the acquisition and the expression of conditioned fear memory. In both cases, parvalbumin-expressing interneurons constitute the central element of the circuit and are phasically inhibited during the presentation of the conditioned tone. From a functional point of view, we demonstrated that this inhibition induced the disinhibition of cortical pyramidal neurons by releasing the ongoing perisomatic inhibition mediated by parvalbumin-expressing interneurons onto pyramidal neurons. Thereby, this disinhibition allows the precise temporal regulation of pyramidal neurons excitability. In particular, we showed that the acquisition of associative fear memories depend on the recruitment of a disinhibitory microcircuit in the auditory cortex. Fear-conditioning-associated disinhibition in auditory cortex is driven by foot-shock-mediated inhibition of parvalbumin-expressing interneurons. Importantly, pharmacological or optogenetic blockade of pyramidal neuron disinhibition abolishes fear learning. Together, these data suggest that disinhibition is an important mechanism underlying learning and information processing in cortical circuits. Secondly, in the medial prefrontal cortex, we demonstrated that expression of fear behaviour is causally related to the phasic inhibition of prefrontal parvalbumin-expressing interneurons. Inhibition of parvalbumin-expressing interneuron activity disinhibits prefrontal pyramidal neurons and synchronizes their firing by resetting local theta oscillations, leading to fear expression. These results identify two complementary neuronal mechanisms both mediated by prefrontal parvalbumin-expressing interneurons that precisely coordinate and enhance the neuronal efficiency of prefrontal pyramidal neurons to drive fear expression. Together these data highlighted the important role played by neuronal disinhibition in fear behaviour by binding behavioural relevant information, selecting specific circuit elements and orchestrating pyramidal neurons activity

<p> Cortical Interneurons are an incredibly diverse population of locally connecting GABAergic inhibitory neurons. In rodents, cortical interneurons originate from the ventral telencephalon during embryogenesis, and migrate tangentially into the neocortex following their specification. Despite our understanding of the early patterning of the telencephalon, established through sonic hedgehog (SHH), fibroblast growth factor (FGF) signaling, and wingless-int (WNT) we still know very little about the downstream effectors responsible for establishing interneuron diversity. This work has aimed to elucidate the role of secreted morphogens in interneuron specification, specifically FGF and WNT.</p><p> I began by investigating the role of FGF signaling in the specification of cortical interneurons by targeting downstream effectors, a critical adaptor protein, and receptors for FGF signaling. In particular, I examined the role of two candidate transcription factors classically found downstream of FGF: <i> Ets1</i> and <i>Ets2.</i> Previously identified by microarray as enriched in cortical interneurons at developmental timepoints, <i> Ets1</i> and <i>Ets2</i> single and double mutants had no obvious defects in interneuron specification as assessed by immunohistochemistry. Using both forebrain and interneuron specific <i>Cre</i> recombinase drivers, I also generated conditional knockouts of the adaptor protein <i> FRS2&alpha;,</i> which is critical for FGF signaling through the MAP kinase and PI3 kinase signaling pathways (Hadari <i>et al,</i> 2001). Interestingly, pan-forebrain loss of <i>FRS2&alpha;,</i> failed to replicate the phenotype of forebrain removal of <i>FGF receptors 1, 2</i> and <i>3.</i> Similarly, interneuron specific removal of <i>FRS2&alpha;,</i> did not affect interneuron migration or fate. Additionally, through a complex set of genetic crosses, I generated an interneuron specific triple knockout of <i>FGFRs 1, 2,</i> and <i>3;</i> this animal also did not exhibit any gross interneuron specification defects. These results together suggest that the development of cortical interneurons is likely not regulated by FGF signaling, at least not after their initial specification.</p><p> Previous work in the developing spinal cord has shown that cell identity can be conferred by exposure to diffusible morphogen gradients. Despite previous attempts, delineation of cell types by morphogen gradient in a "spinal cord" fashion has not yet been discovered in the forebrain. We have discovered a novel rostral-caudal regionality within the medial ganglionic eminence (MGE) that delineates the specification of the two main classes of cortical interneuron subtypes based on their exposure to a non-canonical WNT signaling gradient. Caudally located MGE progenitors receiving high levels of WNT signaling give rise to cortical interneurons labeled by somatostatin (SST). Parvalbumin (PV) expressing basket cells, in contrast, originate primarily from the most rostral region of the MGE, and do not signal highly through WNT pathways. Interestingly, canonical WNT signaling through &beta;-catenin is not required for this process. WNT signals transmitted via cleavage of the intracellular domain of the non-canonical WNT receptor RYK, however, are sufficient to drive interneuron progenitors to a SST fate.</p>

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2002.<br>Title from document title page. Document formatted into pages; contains vii, 218 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references.