Добірка наукової літератури з теми "Inhibition réactive"

Un facteur limitant de l’oxydation photocatalytique du dioxyde de titane (TiO2) sous irradiation UV est la recombinaison des électrons de la bande de conduction (e-cb) avec les trous d’électron (h+vb) à la surface de TiO2. Le couplage du ferrate(VI), Fe(VI), connu comme un oxydant respectueux de l’environnement, avec la photocatalyse UV/TiO2 pourrait conduire à une synergie oxydative de par le piégeage de e-cb par Fe(VI) et la consécutive formation de l’espèce hautement réactive Fe(V). Cette étude décrit les résultats du couplage TiO2 commercial P25 avec Fe(VI) sous forme pure ou sous forme d’une matière synthétisée dans notre laboratoire (produit solide nommé Fe(VI) matter) pour l’abattement du colorant rhodamine 6G (R6G). Les cinétiques de transformation de R6G ([R6G]0 = 10‑5 M; pH = 8,00 ± 0,05), en présence de TiO2 ([P25] = 0,1 g∙L‑1) illuminé sous UV et/ou de Fe(VI) ([Fe(VI)]0 = 10‑4 M) sont suivies par spectrophotométrie. Une synergie est mise en évidence lors du traitement de R6G par UV/TiO2/Fe(VI) pur, conduisant à une accélération de la transformation de R6G et à une minéralisation plus importante. Cependant, cet abattement n’est pas atteint lors du couplage UV/TiO2/Fe(VI) matter. Une étude de l’impact de sels inorganiques présents dans Fe(VI) matter sur l’activité photocatalytique est présentée. Le sulfate, SO42‑, et le Fe(OH)3 en particulier mènent à une forte inhibition de l’activité de TiO2. Le suivi de la production des radicaux hydroxyles (OH•) montre une inhibition physique de leur production due à la formation d’une couche de sels inorganiques à la surface de TiO2 et au piégeage de radicaux OH• dans la solution.

RÉSUMÉLa détérioration du système cholinergique lors du vieillissement normal semble contribuer au déclin de l’attention avec l’âge. Nous avons examiné l’effet potentiel de l’âge sur la performance au « Attention Network Test » (ANT) ainsi que sur la variabilité intra-individuelle dans la vitesse des réponses à une tâche go/no-go et à une tâche de temps de réaction (TR) à choix multiples chez un groupe de jeunes adultes et de personnes âgées en santé. Nous avons ensuite examiné si un marqueur neurophysiologique de l’activité cholinergique dérivé de la stimulation magnétique transcrânienne (i.e., inhibition afférente à courte latence; IACL) était associé à la performance. Les personnes âgées montraient un ralentissement au ANT ainsi qu’une plus grande variabilité intra-individuelle que les jeunes adultes à la tâche de TR à choix multiples, mais il n’y avait pas de différence liée à l’âge dans les scores reflétant les réseaux attentionnels du ANT (vigilance, orientation aux stimuli et contrôle exécutif). Les niveaux de IACL étaient diminués chez les personnes âgées, mais ils n’étaient pas associés à la performance. Il est possible que des relations entre le marqueur de l’activité cholinergique et l’attention émergent seulement en cas de déficits de neurotransmission sévères. D’autres mécanismes corticaux pourraient aussi être plus fortement associés aux fonctions liées à l’attention.

Cet article porte sur l'étude de la réaction de nitratation (oxydation de nitrites en nitrates) par voie biologique aérobie avec des bactéries autotrophes nitratantes. Les phénomènes d'inhibition de l'ammoniac sur l'activité nitratante de populations microbiennes issues de boues activées (populations mixtes ou enrichies en bactéries nitratantes) ont été caractérisés. A l'aide d'une méthodologie faisant appel à la respirométrie, les caractéristiques de la population enrichie ont été définies : - les conditions optimales de mise en oeuvre sont un pH de 7,8 et une température de 29·C - les paramètres cinétiques définissant les performances sont QSmax=61 mgN-NO2-/gMVS×h et KS=3,04 mgN-NO2-/l - cette population présente une bonne tolérance vis-à-vis de NH3, une inhibition de 60% de la respiration des bactéries nitratantes ayant été obtenue pour 11,4 mgN-NH3/l. Les mêmes effets inhibiteurs ont été observés lors de la mise en culture discontinue de populations mixtes dans les conditions optimales de pH et température. Dans ces conditions de mise en oeuvre, différentes cultures dont les concentrations en biomasse totale ont varié de 0,1 à 2 gMVS/l, en présence de 3 mgN-NH3/l, ont présenté la même vitesse spécifique de nitratation. Ces phénomènes d'inhibition de la nitratation par NH3 paraissent complexes et fortement dépendant de facteurs environnementaux qui agissent sur la dynamique de croissance de ces bactéries.

OBJECTIVE: To document a case of serotonin syndrome associated with venlafaxine and fluoxetine that did not involve a monoamine oxidase inhibitor, and to examine the multiple factors, including pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, that likely caused this adverse drug reaction (ADR). CASE SUMMARY: A 39-year-old white woman with depression and panic attacks was being treated with fluoxetine, trazodone, clonazepam, and cimetidine. After fluoxetine and clonazepam were abruptly discontinued, venlafaxine and lorazepam were started. Within 24 hours, she developed diaphoresis, tremors, slurred speech, myoclonus, restlessness, impaired thinking, and diarrhea. This constellation meets Sternbach's criteria for serotonin syndrome. DISCUSSION: The possible contributors to this ADR are discussed, including a single drug effect (e.g., an idiosyncratic reaction to venlafaxine), a pharmacokinetic interaction, a pharmacodynamic interaction, a combined pharmacokinetic–pharmacodynamic interaction, and the patient's panic disorder. CONCLUSIONS: As more serotonergic drugs are developed and used for psychiatric disorders, frequently in combination or close temporal proximity, clinicians must be aware of and consider the factors that may increase the risk of patients experiencing serotonin syndrome. OBJETIVO: Documentar un caso de síndrome de serotonina asociado a venlafaxin que no involucra un inhibidor de monoaminaoxidasa y examinar los factores múltiples, incluyendo interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas que pudieron causar esta reacción adversa. RESUMEN: Una mujer deprimida de 39 años estaba recibiendo fluoxetin, trazodon, clonazepam, y cimetidina. Después que fluoxetin y clonazepam fueron descontinuados abruptamente, se le empezó a administrar venlafaxin y lorazepam. Dentro de las 24 horas, desarrolló diaforesis, temblores, problemas del habla, mioclono, inquietud, problemas en concentrarse, y diarrea. Esta presentación llena los criterios de Sternbach para síndrome de serotonina. DISCUSIÓN: Se discuten los posibles contribuyentes para esta reacción adversa incluyendo el efecto a un solo medicamento (e.g., reacción idiosincrática a venlafaxin), interacción farmacocinética, interacción farmacodinámica, una interacción farmacocinéticafarmacodinámica combinada, y el desorden de pánico que sufría la paciente. CONCLUSIONES: Según se desarrollen y se utilicen más fármacos serotonérgicos para varios desórdenes siquiátricos, frecuentemente en combinación o cerca uno del otro, los médicos deben estar atentos y considerar todos los factores potenciales que pueden aumentar el riesgo a pacientes de padecer un sídrome de serotonina. OBJECTIF: Présenter un cas de syndrome sérotoninergique associé à l'utilisation de venlafaxine seule, sans inhibiteur de la monoamine oxydase, et examiner les multiples facteurs, incluant les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, qui ont possiblement contribué à l'apparition de cette réaction indésirable au médicament. RÉSUMÉ DU CAS: Une femme de 39 ans, atteinte de dépression, était traitée avec de la fluoxétine, de la trazodone, du clonazépam, et de la cimétidine. Après l'arrêt subit de la fluoxétine et de clonazépam, on a débuté un traitement avec la venlafaxine et du lorazépam. En 24 heures, la patiente a développé de la diaphorèse, des tremblements, des difficultés d'élocution, de la myoclonie, de l'agitation psychomotrice, une altération de la pensée, et de la diarhée. Cette présentation clinique rencontre les critères de Sternbach définissant le syndrome sérotoninergique. DISCUSSION: Les éléments ayant pu contribuer à cette réaction indésirable au médicament sont discutés dans cet article et ils comprennent l'effet d'un seul médicament (e.g., une réaction idiosyncrasique à la venlafaxine), une interaction pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique, et un trouble de panique sous-jacent chez cette patiente. CONCLUSIONS: De plus en plus de médicaments sérotoninergiques sont développés et employés dans divers désordres psychiatriques, ceux-ci sont fréquemment utilisés en association ou de façon successive, un agent étant débuté peu après l'arrêt d'un autre. Ainsi, les cliniciens doivent connaître et considérer tous les facteurs potentiels pouvant accroître le risque que ces patients développent un syndrome sérotoninergique.

The sensitivity of Dioscorea alata var. bètè-bètè and D. cayenensis-rotundata var. krenglè treated with palm wine obtained from oil palm trees (Elaeis guineensis Jacq.) to seven fungi isolated from yam rots was assessed. Yam tubers were collected from two markets in Abidjan and also from storage sites in Bringakro (at 180 km from Abidjan, Côte d’Ivoire). Pathogenecity tests showed that Penicilium oxalicum was the most pathogenic among all fungi isolated. Krenglè was more susceptible than bètè-bètè. In vitro, fermented palm wine totally inhibited mycelial growth of all fungi isolated with the exception of P. oxalicum and Aspergillus niger. Inhibition percentage of mycelial growth of all fungi was more important for krenglè than bètè-bètè. Regardless the yam species, in vivo tests showed that fermented palm wine was more effective than non fermented palm wines when used as a preventive treatment. Key words: natural fungicide, palm wine, integrated disease management

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background:</strong> Coadministration of lorazepam and valproic acid is identified by tertiary references as causing a major drug interaction that requires therapy modification and dosage adjustments. The proposed mechanism involves inhibition of lorazepam glucuronidation via direct inhibition of uridine 5′-diphosphate-glucuronosyltransferase enzymes by valproic acid. However, the clinical significance of this interaction is unclear.<strong> </strong></p><p><strong>Objectives:</strong> To identify site-specific practices and assess clinical responses to the interaction between valproic acid and lorazepam.</p><p><strong>Methods:</strong> A chart review was conducted for patients over 18 years of age who were admitted, from September 2008 to September 2014 inclusive, to the psychiatry or neurology service at Vancouver General Hospital, Vancouver, British Columbia, and who received concomitant valproic acid and lorazepam therapy.</p><p><strong>Results:</strong> Of the 30 patients included in the chart review, 12 (40%) received an intervention. A total of 8 (27%) patients experienced an adverse drug reaction (ADR), such as drowsiness and dizziness. Seven of these 8 patients were among those who received an intervention. The mean dosage (± standard deviation) of lorazepam was 4.2 ± 1.2 mg per day among patients who experienced an ADR and less than 2 mg per day among those who did not experience an ADR.</p><p><strong>Conclusions:</strong> The current recommendation from tertiary drug references is to reduce the dose of lorazepam by 50% when this drug is coadministered with valproic acid. However, this recommendation could not be validated through an analysis of patients exposed to this interaction in the clinical setting or through a review of the literature. Further clinical and pharmacokinetic studies are required to determine whether concurrent treatment with lorazepam and valproic acid should be considered as causing a major drug interaction. Until more data are available, clinicians should remain cognizant of the potential for a drug–drug interaction and should use the lowest effective dose of lorazepam when this drug is administered concomitantly with valproic acid.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte :</strong> Selon des sources tertiaires, la prise concomitante de lorazépam et d’acide valproïque causerait une interaction médicamenteuse grave nécessitant un changement au traitement et des ajustements posologiques. Le mécanisme qui sous-tend cette interaction est l’inhibition de la glucuronoconjugaison du lorazépam au moyen de l’inhibition directe des enzymes uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransférases par l’acide valproïque. Cependant, la signification clinique de cette interaction est inconnue.</p><p><strong>Objectifs :</strong> Déterminer quelles sont les pratiques particulières à l’établissement hospitalier et évaluer les réponses cliniques à l’interaction entre l’acide valproïque et le lorazépam.</p><p><strong>Méthodes :</strong> On a mené une analyse des dossiers médicaux des patients de plus de 18 ans qui, entre septembre 2008 et septembre 2014 inclusivement, ont été admis au service de psychiatrie ou de neurologie de l’Hôpital général de Vancouver, à Vancouver en Colombie-Britannique, et ont reçu en même temps l’acide valproïque et le lorazépam.</p><p><strong>Résultats :</strong> Parmi les 30 patients dont le dossier médical a été retenu pour l’analyse, 12 (40 %) ont eu droit à une intervention. Un total de 8 (27 %) patients ont subi une réaction indésirable aux médicaments (RIM), comme de la somnolence et des étourdissements. Sept de ces 8 patients appartenaient au groupe qui a eu droit à une intervention. La dose quotidienne moyenne de lorazépam était de 4,2 ± 1,2 mg chez les patients qui ont subi une RIM et de moins de 2 mg chez ceux qui n’en ont pas subi.</p><p><strong>Conclusions :</strong> Des sources tertiaires sur les médicaments recommandent actuellement de réduire la dose de lorazépam de 50 % lorsque ce médicament est administré conjointement avec l’acide valproïque. Or, cette recommandation n’a pu être validée à l’aide d’une revue de la littérature ou d’une analyse des dossiers des patients ayant été exposés à une telle interaction médicamenteuse en milieu clinique. De plus amples études cliniques et pharmacocinétiques sont nécessaires pour déterminer si la prise concomitante de lorazépam et d’acide valproïque peut être considérée comme une cause d’interaction médicamenteuse grave. D’ici à ce qu’ils disposent de plus de données probantes, les cliniciens doivent demeurer conscients du potentiel d’interaction médicament-médicament et utiliser la plus faible dose efficace de lorazépam lorsque ce médicament est pris en concomitance avec l’acide valproïque.</p>

L’inhibition de réponse est cruciale pour le comportement adaptatif qui permet la sélection délibérée d’une action parmi d’autres. L’inhibition est réactive suite à l’identification de stimuli spécifiques, ou proactive en l’absence de stimuli et lorsqu’elle est déclenchée par un contexte précis. Les interactions entre cortex et ganglions de la base (GB) implémentent les inhibitions réactive et proactive. Nous avons donc enregistré des neurones dans les segments externe et interne du globus pallidus (GPe et GPi) et du noyau subthalamique (NST) chez le singe au cours d’une tâche de Go/No Go. Dans le GPe, nous avons identifié quatre types neuronaux selon leurs propriétés électrophysiologiques : deux types présentant une décharge à haute fréquence, avec des pauses d’activité (GPe-HFD-p) ou sans (GPe-HFD) et deux types à basse fréquence, avec des trains de potentiels d’action (GPe-LFD-b) ou sans (GPe-LFD). Les neurones du GPi étaient relativement homogènes et présentaient une décharge à haute fréquence sans pause spontanée (GPi-HFD). En fonction de leurs patrons d'activité, nous avons classifié les neurones du NST en quatre classes : purs positif ou négatif, polyphasiques positif ou négatif. Tous les types neuronaux du GPe, GPi et du NST encodent l’inhibition réactive, proactive, la direction et l’exécution du mouvement. Nous avons identifié des neurones GPe-LFD-b et polyphasiques négatifs du NST qui répondaient rapidement au stimulus signalant la nécessité de retenir la réponse (No Go). Ces neurones peuvent être spécifiquement impliqués dans la retenue de l'action en activant des programmes moteurs liés au maintien de l'état moteur actuel malgré l’envie de répondre
Response inhibition is crucial for adaptive behavior that allows the deliberate selection of one action from many. Inhibition is reactive after the identification of specific stimuli, or proactive in the absence of stimuli and when triggered by a specific context. Interactions between cortex and basal ganglia (BG) are important for implementing reactive and proactive inhibition. We recorded neurons in the external and internal segments of the globus pallidus (GPe and GPi) as well as in the subthalamic nucleus (STN) in monkeys during a Go/No Go task. In the GPe, we identified four types of neurons based on electrophysiological properties: two types exhibiting high-frequency discharge, with spontaneous pauses in activity (GPe-HFD-p) or without (GPe-HFD), and two types exhibiting low-frequency discharge, those exhibiting spontaneous bursting (GPe-LFD-b) and those that did not (GPe-LFD). GPi neurons were relatively homogenous, exhibiting high-frequency discharge without spontaneous pausing (GPi-HFD). According to their patterns of activities, we classified STN neurons into four classes: positive, negative, polyphasic positive and polyphasic negative. All neuronal types of GPe, GPi and STN encode reactive, proactive inhibition, direction and execution of movement. We identified one subtype of pallidal neuron (GPe-LFD-b) and one subtype of STN neuron (polyphasic negative) that responded rapidly to the stimulus signalling the need to withhold response (No Go). These neurons may be specifically involved in action restraint by activating motor programs related to maintaining current motor state despite the urge to respond

Ce travail traite des réactions d'échange dans les polyesters, aussi appelées réactions de transestérification, susceptibles de se produire à température élevée et en présence de catalyseur. Dans un mélange d'homopolymères, elles mènent dans un premier temps à la formation d'un copolymère à blocs dont la structure évolue ensuite vers celle d'un copolymère statistique. Le suivi cinétique, réalisé par RMN, de la réaction entre des PET à extrémités contrôlées et l'epsilon-caprolactone a été effectué afin de déterminer les contributions des différents types d'échange -- ester-ester, hydroxy-ester et carboxy-ester -- sur la cinétique de randomisation. Un mécanisme faisant appel à deux réactions parallèles du second ordre et permettant de décrire l'évolution expérimentale de la microstructure des copolymères a été proposé. La contribution des réactions hydroxy-ester est plus importante que celle des deux autres types de réaction. L'influence de la concentration en catalyseur sur la cinétique de ces réactions a également été prise en compte et étudiée, montrant l'existence de réactions secondaires du catalyseur qui limitent sa réactivité par formation d'agrégats lorsque sa concentration augmente. Enfin, l'utilisation d'inhibiteurs des réactions d'échange, dont le mode d'action a pu être éclairci, a mené à la synthèse par extrusion réactive d'un copolyester dont la microstructure reste stable malgré les mises en œuvre successives.

Dans le cadre du développement de nouvelles méthodologies de synthèse du squelette acridine, une voie de synthèse permettant un accès rapide au squelette tétrahydrocyclopenta[c]acridine est mise en place. L’étape clé de cette voie de synthèse est une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire. Le mécanisme ainsi que la diastéréosélectivité cette réaction sont étudiés. Les kinases dépendantes des cyclines (CDK) possèdent un rôle de contrôle du cycle cellulaire. Dans la majorité des cas de cancer, ce processus de contrôle du cycle cellulaire est défaillant. L’implication des kinases dépendantes des cyclines dans les cas de cancer est étudiée et les inhibiteurs connus sont analysés. Certains composés issus de la famille des tétrahydrocyclopenta[c]acridines présentent une activité d’inhibition sélective des kinases dépendantes des cyclines dérégulées dans certains cas de cancer et ce, à des concentrations submicromolaires. De plus, le composé le plus actif de la série est co-cristallisé dans le site ATP du complexe CyclineA-CDK2. Ces résultats permettent l’établissement de relations Structure-Activité et aboutissent à la synthèse de composés de deuxième génération
While developing a new acridine skeleton synthesis, a route allowing an efficient and fast synthesis of the tetrahydrocyclopenta[c]acridine core is developed. The key step of the synthesis is a Pauson- Khand Reaction. Several aspects (mechanism, diastereoselectivity) of the reaction are investigated. Some of the tetrahydrocyclopenta[c]acridines synthesized are exhibiting selective Cyclin Dependent Kinases inhibition activity in the submicromolaire range and this out of 70 other kinases. Those kinases are often deregulated in cases of cancer. The most active compound of the family has been crystallized in the ATP binding pocket of the CyclineA-CDK2 complex. Structure-activitiy relationships are established and second generation compounds are synthesized and evaluated

Les α-(1,3)-fucosyltransférases sont des enzymes de transfert impliquées dans les processus inflammatoires. Lorsque la réponse inflammatoire s'avère néfaste pour l'organisme, les inhibiteurs de fucosyltransférases devraient permettre d'interférer avec ces processus inflammatoires et de le ralentir. Le mécanisme catalytique de ces enzymes passe par un état de transition similaire à celui de l'α-L-fucosidase, enzyme d'hydrolyse de polysaccharides fucosylés. En supposant la reconnaissance du fucose identique pour les deux classes d'enzymes, les inhibiteurs d'α-L-fucosidase pourront être des précurseurs d'inhibiteurs de fucosyltransférases. Notre travail présente la synthèse et à l'évaluation de l'activité d'amino-analogues du L-fucose, inhibiteurs puissants d'α-L-fucosidase. La synthèse envisagée pour préparer les aminosucres pipéridiniques utilise la réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène achiral et un diénophile nitrosé chiral. Nous avons synthétisé un dérivé α-chloronitrosé à partir du D-ribose, qui, après étude sur divers diènes, s'est révélé être un puissant inducteur chiral. Nous l'avons alors employé comme auxiliaire chiral dans la synthèse de la L-fuco-nojirimycine, analogue pipéridinique du L-fucose. Les aminosucres pyrrolidiniques ont été synthétisés au départ d'une réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène chiral, préparé à partir d'un ester pyroglutamique, et un diénophile acylnitrosé achiral. Pour obtenir la configuration du L-fucose, nous avons mis au point une nouvelle méthode efficace d'inversion du groupement méthyle en deux étapes. Nous avons ainsi synthétisé le 4-amino-4,5-didésoxy-L-lyxose, analogue pyrrolidinique du L-fucose. L'évaluation des propriétés inhibitrices de ces aminosucres ainsi que de leurs dérivés sulfitiques et 1-désoxylés, réalisée in vitro sur des glycosidases commerciales, a révélé de puissants inhibiteurs sélectifs d'α-L-fucosidase. Une étude de relation structure/activité a mis en évidence l'importance du groupement méthyle pour une inhibition efficace de cette enzyme.

L'attention est généralement étudiée au moyen de tâches d'amorçage destinées à estimer dans quelle mesure un signal préparatoire va permettre d'améliorer le traitement de la cible à venir. Les interprétations de l'effet de la présentation d'un signal préparatoire neutre suggèrent en général que le signal avertisseur provoque un effet d'alerte qui améliore la réactivité générale du sujet. Toutefois, ce signal d'alerte provoque également des activations électromyographiques automatiques et non désirées susceptibles de déclencher des réponses anticipées (chapitre III). Ce phénomène justifie la nécessité d'implémentation d'un contrôle inhibiteur proactif, démontrée au chapitre IV grâce notamment à l'utilisation de l'IRMf. Une conclusion importante de ces deux premières parties expérimentales du travail est que les méthodes expérimentales classiquement utilisées dans la littérature sont très susceptibles d'être biaisées par ce phénomène qui influence considérablement les temps de réaction à la cible. Dans le chapitre V, ces considérations méthodologiques ont été mises à profit pour affiner l'analyse IRMf dans le but d'isoler les structures directement responsables de la genèse du signal inhibiteur de celles sujettes à l'inhibition. Un ensemble de structures beaucoup plus restreint que généralement observé dans les études de l'inhibition motrice (cortex préfrontal médial et cortex pariétal inférieur) a été mis en évidence. L'inhibition générée par ce réseau s'appliqueraient aux structures corticales motrices (M1) et prémotrices (AMS) ainsi qu'au putamen. Conjointement aux données électroencéphalographiques présentées au chapitre VI, ces résultats suggèrent que l'inhibition s'applique au niveau des mécanismes neuronaux responsables de l'initiation du mouvement. Il est conclu que de fortes interactions, voire d'importantes confusions, caractérisent les fonctions attentionnelle, sensorimotrice et exécutive
Questions about attention are usually addressed by cueing tasks assessing whether knowledge of stimulus related information provided in advance will improve target processing. Most current interpretations suggest that a warning stimulus provokes an alerting of the organism resulting in a faster processing of either the sensory of the motor aspects of the task. However, as shown in chapter III, warning signals trigger automatic motor activations (observed on EMG) which are likely to cause false alarms. Chapter IV provides converging behavioral and fMRI evidences that classical cueing methods entail competing processes of automatic motor activation triggered by the cue and proactive response inhibition intended to counteract these automatic responses to the cue. It is concluded that some classical protocols generally used in attention research are likely to be biased and to reveal behavioural effects that are not attentional in origin. The paradoxical warning signal effect (proactive inhibition) was found to be mediated by the medial prefrontal cortex and the inferior parietal lobule, which is consistent with a role in volitional inhibition (chapter V). This inhibition would act on motor structures which are critical for connecting the basal ganglia and appealing the neuronal processes underlying movement initiation (M1, SMA, putamen). This premotor hypotesis was further reinforced in chapter VI by the electroencephalographic analysis of this effect. It is concluded that strong interactions (even confusions) are observed within attentional, sensorimotor and executive functions

Dans le cadre de la recherche de nouvelles cibles pour le traitement du cancer, les phosphatases Cdc25 sont des candidats intéressants dont l'inhibition devrait permettre de ralentir la croissance tumorale et éventuellement d'améliorer les traitements actuellement en usage. Les objectifs de ce projet de thèse sont de concevoir et synthétiser de nouveaux composés capables d'inhiber les CDC25, et de déterminer l'efficacité des meilleurs composés dans les lignées cellulaires du cancer du sein. L'évaluation du potentiel inhibiteur des composés est réalisée in vitro par une méthode fluorimétrique très sensibilité (substrat 3-OMFP). Les effets des composés sont évalués dans les lignées cellulaires MCF-7 et MDA-MB-231 : La viabilité des cellules est évaluée par la méthode colorimétrique du MTT, la cytotoxicité est évaluée par coloration au bleu trypan et par observation microscopique avec le système de vidéomicroscopie Incucyte. La mort cellulaire est caractérisée par la détection de marqueurs apoptotiques (caspases) et de marqueurs des dommages de l'ADN (H.2AX Histone PARP) par western blot. L'analyses des mécanismes liés à la mort cellulaire sont explorées par cytométrie en flux via la détection d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) avec les sondes H2DCFDA et Redox Sensor Red. L'inhibition de CDC25 dans les cellules est évaluée indirectement par détection des formes phosphorylées dse CDK en Western Blot. L'évaluation in vitro de 93 molécules synthétisées nous a permis d'identifier de nouveaux composés actifs. Ils appartiennent à diverses familles chimiques comprenant des stéroïdes, thiophènes, coumarines, imidazoles ainsi que des dérivés de quinone. Les dérivés coumariniques ont montré une intéressante inhibition de CDC25, non décrite jusqu'à présent. Une nouvelle structure coumarine-soufre-quinone, nommée SV37, a été conçue pour optimiser le potentiel d'inhibition. Ce composé présente un fort potentiel inhibiteur des CDC25 in vitro (CI50 < 5uM pour CDC25 A et C). L'effet de SV37 sur la croissance cellulaire a été évalué sur les lignées cellulaires MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 et HepG2 sur lesquelles une inhibition de la croissance cellulaire est observée (CI50 de 9 à 18 µM). L'analyse de la viabilité des cellules traitées à la CI50 indique l'absence de mort cellulaire pour la lignée MCF7, tandis que pour la lignée MDA-MB-231 la diminution de la croissance cellulaire est liée à une augmentation de la mort cellulaire. Afin d'étudier les mécanismes liés à la mort cellulaire, nous nous sommes concentrés sur l'étude du modèle triple négatif MDA-MB- 231. Les modifications morphologiques de ces cellules sont caractérisées par l'apparition d'altérations cellulaires compatibles avec la mort cellulaire. Le clivage des caspase-3 et 7 a été observé dès 16h de traitement, ce qui suggère l'induction d'une mort apoptotique. Par ailleurs, des ERO ont été détectées 15 min après le début du traitement, cette émission d'ERO a pu être totalement bloquée par un prétraitement avec la N-acétylcystéine (NAC). La détection de marqueurs des dommages de l'ADN, entre 16 et 28 heures après début du traitement, corrobore l'activation des caspases et les observations réalisées en vidéo-microscopie. Après traitement à CI50, une accumulation des pCDK dans les cellules a été observée après 4 et 8 heures, suggérant une inhibition de l'activité CDC25. De plus, les cellules prétraitées avec la NAC n'ont montré aucune accumulation de pCDK après traitement par SV37. Ces résultats suggèrent un lien direct entre la production de ROS induit par le composé SV37 et l'inhibition des CDC25. Ce projet a permis de définir les coumarines en tant que nouvelle classe de composés inhibitrice des phosphatases CDC25. Ces travaux ont de plus permis l'identification d'un composé coumarine-soufre-quinone SV37 qui constitue une structure de base pour le développement d'inhibiteurs de plus en plus efficaces,
Within the context of research for new targets for cancer therapy, Cdc25 phosphatases are interesting candidates, the inhibition of which being able to slow down tumor growth and eventually improve the cancer treatments currently in use. The objectives of this PhD project are to design and synthesize new compounds able to inhibit CDC25 and to determine efficiency of identified compounds in breast cancer cell lines. In vitro evaluation of inhibitory potential of compound is realized through a high sensitivity fluorometric method (3-OMFP substrate). Cellular effects were evaluated in MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines. Effects on cell viability are assessed through MTT assays, and cytotoxicity is evaluated through trypan blue assays and microscopic observations with Incucyte videomicroscopy system. Cell death was characterized by detection of apoptotic markers (caspases) and DNA damages markers (PARP Histone H.2AX) by Western Blotting. The analyses of mechanisms underlying cell death were explored through cytometric detection of reactive oxygen species (ROS) with H2DCFDA and Redox Sensor Red probes. Inhibition of CDC25 in cells was indirectly evaluated through detection of phosphorylated forms of CDK by Western Blotting. In vitro evaluation of 93 synthesized compounds allowed us to find new active compound in various chemical families including steroid, thiophene, coumarinic, imidazole and quinone derivatives. The coumarinic derivatives showed potent CDC25 inhibition. A new coumarin-sulfurquinone combined structure, named SV37, was designed to optimize efficiency of inhibition. In vitro tests on this compound, showed a strong CDC25 inhibitory potential (IC50 under 5µM for CDC25 A and C). Effect of SV37 on cell growth was evaluated on various cell lines (MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 and HepG2). Results indicate inhibition of cell growth (IC50 values from 9 to 18 µM). Analysis of cell viability indicates no remarkable cell death in MCF7 at IC50 value whereas in MDA-MB-231 the cell growth decrease was characterized by an increase of cell death. For deeper investigations on the cell death and on the underlying mechanisms, we focused the study on the triple negative model MDA-MB-231. The morphological changes of MDA-MB-231 cells during the treatment were characterized by the appearance of cellular alterations compatible with a cellular demise and culminating with a disruption of cells after 20h. Caspase-3 and 7 cleavages were observed 16h after beginning of the treatment, suggesting an apoptotic cell death. A ROS induction was observed 15 min after the beginning of the treatment and was totally prevented by Nacetylcysteine (NAC) pretreatment. DNA damage markers were detected between 16 and 28 hours after beginning of treatment, a timing falling with caspase activation and with the appearance of cell demise observed by video microscopy. Accumulation of pCDK in cells was observed after 4 and 8 hr of treatment by SV37 at IC50 suggesting an inhibition of CDC25 activity, and cells pretreated with NAC showed no accumulation of pCDK after SV37 treatment. This strongly suggests a direct link between ROS generation by the compound SV37 and the accumulation of pCDK. This project increased knowledge on inhibitors of CDC25 phosphatases and allowed the identification of coumarine compound as new CDC25 inhibitors. This work will enable the development of ever more efficient inhibitors, leading to efficient inhibition of CDC25 and inhibition of tumor development

Dans le monde, 350 000 leucémies sont diagnostiquées chaque année. La rechute reste un problème majeur des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et le métabolisme oxydatif pourrait jouer un rôle essentiel dans la réponse au traitement. Un faible niveau des espèces réactives de l’oxygène (ROS) est associé à des propriétés des cellules souches leucémiques et la quiescence alors qu’un niveau plus élevé caractérise les leucoblastes proliférants. L’homéostasie des ROS repose sur un équilibre entre les systèmes oxydants et antioxydants. Les antioxydants sont bien documentés dans les LAM alors que les connaissances sur l’activité oxydante sont encore limitées. Dans ce travail nous avons choisi d’étudier les sept complexes NADPH oxydases (NOX) dans 25 lignées issues de LAM humaines et des LAM primaires. L’analyse des ARNm et des protéines montre des profils d’expression variables entre les lignées avec une expression plus forte des sous-unités du complexe NOX2 dans les lignées correspondant à des stades de différenciation myéloïde plus avancés. L’activité enzymatique des NOX est cependant équivalente entre les lignées. Deux inhibiteurs, DPI et VAS3947, ont été utilisés pour connaître la contribution des NOX à la production des ROS cellulaires. Alors qu’ils ont inhibé l’activité, ils ont aussi généré un stress oxydatif majeur conduisant à une diminution de la prolifération cellulaire et une forte apoptose, le DPI en augmentant les ROS mitochondriaux et VAS3047 les ROS cytoplasmiques. Afin de connaitre les sous-unités impliquées et de mieux comprendre les mécanismes, les sous-unités NOX2 et p22phox ont été inhibée par ARN interférence. Celle-ci n’ont pas affecté la prolifération mais ont montré des effets compensatoires. Nos data montrent qu’inhiber les NOX pourrait s’avérer une stratégie thérapeutique en augmentant le stress oxydatif dans les cellules leucémiques
350,000 leukaemia are diagnosed each year worldwide. In acute myeloid leukaemia (AML), relapse remains a major problem and the oxidative metabolism might play a crucial role in the therapeutic response. Low level of reactive oxygen species (ROS) is associated with properties of leukemic stem cells and quiescence whereas higher level promotes leukoblasts proliferation. ROS homeostasis relies on a tightly regulated balance between the oxidant and antioxidant systems. Although the antioxidant system is extensively studied in AML, the oxidant system remains poorly documented. In this work we aimed to study the seven NADPH oxidases (NOX) complexes in 25 AML human cell lines and primary samples. NOX transcriptional and protein profiles are variable with a higher expression of NOX2 in cell lines belonging to mature differentiation stages. An equivalent level of enzymatic activity was observed across all the cell lines. To reveal the contribution of NOX to global ROS production in the cells, two NOX inhibitors, DPI and VAS3947, were then used. Although both inhibitors efficiently blocked NOX activity they unexpectedly triggered strong oxidative stress leading to reduced cell proliferation and strong apoptosis, DPI by increasing mitochondrial ROS while VAS3947 by increasing cytoplasmic ROS production. To highlight which of the subunits were involved and to understand the mechanisms, NOX2 and p22phox subunits were inhibited using shRNA strategy. These did not affect cell proliferation but revealed a compensation effect. Our data suggest that NOX inhibition might be potential therapeutic strategy by increasing oxidative stress in leukemic cells

La réaction alcali-silice (RAS) est une réaction de dégradation des bétons. Le lithium est connu pour ses qualités d’inhibiteur de la RAS, malheureusement les quantités nécessaires à l’inhibition sont variables et les mécanismes par lesquels il agit sont encore mal connus. Les travaux menés au cours de cette thèse ont pour but d’évaluer l’efficacité du lithium à inhiber la RAS, ainsi que d’améliorer la compréhension de ses mécanismes d’action. L’efficacité de cinq composés de lithium a tout d’abord été évaluée en milieu modèle (milieu simplifié simulant la RAS), à l’aide d’un granulat réactif : le silex. Le suivi de paramètres physico-chimiques traduisant l’altération de la silice avec l’ajout de lithium a révélé que l’inhibition de la RAS n’évolue pas de manière linéaire avec la quantité de lithium introduite (effet seuil) et que le contre-ion accompagnant le lithium n’a pas d’effets sur l’inhibition. Le suivi de l’expansion d’éprouvettes de mortier contenant différentes quantités de LiOH pour trois granulats différents a également révélé la présence d’un effet seuil à l’efficacité du lithium. Afin de valoriser des déchets industriels, deux scories lithinifères ont été employées dans des mortiers et l’une d’elles s’est avérée capable d’inhiber la RAS par son contenu en lithium. Pour améliorer la compréhension des mécanismes d’inhibition, des éprouvettes de mortier dopées en LiOH ont été caractérisées par des techniques permettant de détecter le lithium telles que la ToF-SIMS. Celle-ci a révélé la présence du lithium au cœur des grains de silex dans une formulation inhibée, suggérant ainsi que le lithium inhibe la RAS en accroissant la stabilité de la silice réactive
Alkali-silica reaction (ASR) is a deleterious reaction taking place in concrete. Lithium is known to inhibit ASR, unfortunately the quantities of lithium required to enable inhibition fluctuate with the experimental conditions and the materials tested and the mechanisms by which this element inhibits ASR are not fully understood. The study presented in this report has two goals : assessing the quantities of lithium required to inhibit ASR and improving the understanding of the inhibition mechanisms. The influence of different lithium compounds on the inhibition of ASR was studied using model reactors (concrete sub-system simulating ASR) containing a reactive flint aggregate. The degradation of silica due to ASR was assessed by different chemical and physical reaction degrees. The results led to the following conclusions: the inhibition of ASR by lithium ions evolves nonlinearly with the quantity of lithium (threshold effect) and the counter-ion accompanying the lithium does not have a significant influence on ASR inhibition. The expansive behaviour of three different aggregates in mortars containing LiOH also displayed the threshold effect observed previously. In order to recycle industrial waste, two lithium-containing slags were used in mortar bars and one of them happened to be effective to inhibit ASR. Finally, to improve the understanding of ASR inhibition, mortar bars containing LiOH were analysed by techniques capable of detecting lithium such as ToF-SIMS. The latter revealed the presence of lithium within flint particles in a non-expansive bar, which suggests that lithium inhibits ASR by stabilising reactive silica

Le système vestibulaire agit en combinaison avec le système propriocetif et le système visuel afin d’optimiser la stabilité du corps dans l’espace. La stimulation galvanique transmastoïdienne est largement utilisée comme un outil indolore pour activer le système vestibulaire. Bien qu’elle soit un outil simple, la stimulation galvanique évoque des réponses corporelles souvent inexplicables. L’objectif de cette thèse a été de mettre en évidence de mécanismes par lesquels le système vestibulaire peut modifier l’excitabilité d’une population motoneuronale au niveau de la moelle cervicale ou lombaire. En position debout, les résultats de nos expériences sont en accord avec ceux qui ont été décrits auparavant dans la littérature. Toutefois, les résultats en position assise sont différents. Ceci suggérerait que l’activation des afférences vestibulaires est inefficace pour évoquer un réflexe vestibulospinal lorsque le muscle cible n’est pas activement engagé dans le maintien de la posture. Néanmoins, les afférences vestibulaires pourraient sommer avec des autres afférences afin d’évoquer une réaction sursaut.

Les alcaloïdes indolizidiniques polyhydroxylés comme la swainsonine et la castanospermine ont une activité remarquable vis-à-vis des glycosidases. Nous nous étions fixés comme but, la synthèse de la castanospermine et de ses épimères. Cet alcaloïde a une activité contre le virus du SIDA in vitro et également contre le virus de la grippe. Ces propriétés biologiques permettraient d'envisager une utilisation comme insecticide. Vu la ressemblance de cet alcaloïde et les sucres, il paraît évident d'utiliser des carbohydrates comme produits du départ. Le D-glucose présente une configuration convenable pour les centres C-6, C-7 et C-8 de l'alcaloïde. Dans une première approche de synthèse, nous avons étudié la formation du noyau à cinq chaînons du système indolizidinique en appliquant la chimie des α-aminonitriles sur l'aldéhyde O-1,2-isopropylidène l-α-D-xylo-pentodialdo-furanose-1,4 –issu du D-glucose - de deux façons: soit par formation de l'a-aminonitrile, N-benzylé suivie de l'introduction des carbones C-2 et C-3 par réaction de Grignard sur le nitrile et cyclisation, soit par préparation de l’a-aminonitrile portant les carbones C-2 et C-3 substitués sur la fonction amine et cyclisation. Les difficultés rencontrées au cours de cette voie nous ont contraints à l'abandonner. Dans une deuxième approche, nous avons étudié la formation du noyau indolizidinique polyhydroxylé à partir des dérivés du D-glucose, du D-xylose et du D-arabinose. On introduit les carbones C-1, C-2 et C-3 et l'oxygène en C-1 sous forme d'éther d'énol par réaction de Wittig. Ensuite, on forme une oxazine-1,2-dihydro-3, 6-2H éthoxy-4 par réaction d'hétéro-Diels-Alder avec un diénophile portant la fonction nitroso. Le dérivé du glucose ne répond pas aux conditions requises pour la suite de la synthèse à cause de la sensibilité du noyau furannique au milieu basique de la réaction de Wittig. Les dérivés du D-xylose et du D·arabinose ne portant pas le noyau furannique permettent la poursuite de cette voie. La cyclisation de l'azote de l’oxazine sur le tosylate en position terminale de la chaine d'arabinose fournit un produit bicyclique portant un hydroxyle libre en β de l'azote. En série xylose une réaction concurrentielle de l'hydroxyle secondaire en a du tosylate fournit aussi l'époxyde; cette différence de comportement est due à des effets stériques. La réduction de la double liaison et de la liaison N-O de l’oxazine en série arabinose donnent un δ-aminoalcool. Nous avons tenté trois méthodes de cyclisation déshydratante de cet aminoalcool en utilisant : i) le système PPh₃; NEt₃; CCI4 ii) le complexe de rhodium RhH (PPh₃)₄ iii) le réactif combiné, diéthylazodicarboxylate-triphénylphosphine (réaction de Mitsunobu). Seule la réaction de Mitsunobu a pu fournir le squelette du produit final en série arabinose, la méthode n'ayant pu aboutir pour des raisons stériques quand elle était appliquée au dérivé bicyclique du xylose. On obtient un seul isomère, la(1R,6R,7R,8R,8aS)-éthoxy-1,hydroxy­6;O-7,8 isopropylidène, octahydroindolizidine. La réaction de Mitsunobu s'avère stéréosélective puisque l'hydroxyle libre secondaire du noyau à six n'intervient pas à la réaction
Several attempts for the synthesis of the indolizidinic alkaloid (1S,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8 tetrahydroxy-octahydroindolizine (castanospermine), a glucosidase inhibitor and of its epimers are described. The general synthetic approach was undertaken starting from sugars that have an established configuration on the carbon atoms corresponding to the C-6, C-7 and C-8 centres of the indolizidinic ring. Ln a first synthetic route we have studied the formation of the alkaloid five-member ring, through the application of α-aminonitrile chemistry on the aldehyde 1,2-O-isopropylidene-α-D-xylo-pentodialdo-1,4-furanose prepared from D-(+)-Glucose; either by formation of the N-benzyl,α-aminonitrile, followed by the introduction of C-2 and C-3 and cyclization, or by the synthesis of the α-aminonitrile carrying C-2 and C-3 substituted on the amine function and ring closure. The difficulties met during this route obliged us to abandon. In a second approach we have studied the formation of the polyhydroxylated indolizidinic ring starting from D-Glucose, D-Xylose and D-Arabinose derivatives; we introduce C-1, C-2 and C-3 and the oxygen on C-1 in the form of an enol ether, by Wittig reaction. Then we form a 1,2-oxazine-3,6- dihydro-2H; 4 ethoxy by Diels-Alder reaction with a dienophile carrying the nitroso function. The glucose derivative does not meet the requirements for the continuation of the synthesis, due to the sensitivity of the furan ring in the basic medium of the Wittig reaction. Cyclization of the oxazine on the tosylated sugar frame supplies a bicyclic product. Reduction of the double bond and the N-O bond of the arabinose series derivative give a δ-amino­alcohol which leads to the (1S,6S,7R,8R,8aS),1-ethoxy,6-hydroxy;7,8-O- isopropylidene octahydroindolizine(ie. A close analog of castanospermine) by dehydrative cyclization. (Mitsunobu reaction). The same reaction sequence could not be used on the bicyclic xylose derivative; the Mitsunobu reaction being inappropriate for steric reasons