Дисертації: "Infections à pneumocoques – immunologie"

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Gomes, Machado Marina. "The role of acetate in macrophage`s response against Streptococcus pneumoniae." Thesis, Université de Lille (2022-....), 2022. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2022/2022ULILS001.pdf.

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Анотація:

Les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont des métabolites produits principalement par le microbiote intestinal. Ils jouent un rôle important dans la régulation des réponses immunitaires et inflammatoires. L'acétate, le principal AGCC, est décrit pour disséminer dans l’organisme et réguler la fonction d’organes distaux tels que les poumons. Des travaux récents indiquent une fonction dans le contrôle des agents pathogènes, notamment d’origine bactérienne. Notre groupe a précédemment démontré que l'acétate augmente l’élimination de Streptococcus pneumoniae dans le cadre d'une infection secondaire post-virale. Cette protection est médiée par les macrophages alvéolaires, la première ligne de défense pulmonaire. Ainsi, notre objectif était d'évaluer l'effet de l'acétate sur l’activité bactéricide des macrophages alvéolaires et d’identifier les mécanismes impliqués dans cette réponse. Nous montrons ici que la supplémentation en acétate dans l'eau de boisson module la sécrétion de protéines de défense par les cellules pulmonaires murines et conduit à une réduction de la charge de S. pneumoniae. Nous montrons par analyse transcriptomique (RNAseq) que l’acétate induit une signature spécifique de défense de l’hôte au sein des macrophages alvéolaires conditionnés en présence de S. pneumoniae. Cet effet s’accompagne par l’augmentation de l’activité bactéricide des macrophages mediée pour l'oxyde nitrique (NO). L’augmentation de NO induit par acétate dépendait de l'augmentation des niveaux d'IL-1β. De manière surprenante, la production d'IL-1β déclenchée par l'acétate est indépendante de son récepteur de surface (Free-Fatty Acid Receptor 2) et des enzymes responsables de son métabolisme (Acetyl-CoA Synthetases 1/2). En contrepartie, l'acétate a modulé le profil glycolytique des macrophages induisant l’activation de HIF-1α, qui aboutit à la transcription de l’IL-1β. De plus, l'augmentation de la sécrétion de l’IL-1β déclenchée par l'acétate reposait sur l'activation de l'inflammasome NLRP3. En conclusion, nous avons identifié un nouveau mécanisme conduisant à l’élimination des bactéries par les macrophages alvéolaires traité avec l’acétate. L'acétate augmente la production et la sécrétion d'IL-1β selon un mécanisme dépendant de l'axe glycolyse/HIF-1α et de NLRP3, respectivement. Par conséquent, des niveaux plus élevés d'IL-1β conduit à une augmentation de la production de NO et une meilleure activité bactéricide des macrophages
Short chain fatty acids (SCFAs) are metabolites produced mainly by the gut microbiota with a known role in immune regulation. Acetate, the major SCFA, is described to disseminate to distal organs such as the lungs. Moreover, the literature supports that acetate modulates inflammation and improves bacterial clearance. Our group has previously demonstrated that acetate improves Streptococcus pneumoniae clearance in the context of a secondary post-viral infection. This protection is mediated by alveolar macrophages, the first line of pulmonary immune defense. Thus, our aim was to evaluate the effect of acetate on the killing ability of alveolar macrophages and to delineate the mechanisms involved in this response. Here we show that acetate supplementation in drinking water modulated the secretion of host defense proteins by murine pulmonary cells and led to reduced S. pneumoniae loads in the lungs. To understand the mechanisms of bacterial clearance, alveolar macrophages were used. Transcriptomic analysis (RNAseq) revealed that acetate induced a specific signature of host defense in S. pneumoniae conditioned macrophages. This associates with the improved killing ability of acetate treated macrophages mediated by nitric oxide (NO) production. Increased NO concentration triggered by acetate was dependent on augmentation of IL-1β levels. Surprisingly, IL-1β production led by acetate was neither dependent on its cell surface receptor (Free-Fatty Acid Receptor 2), nor on the enzymes responsible for its metabolism (Acetyl-CoA Synthetase 1 and 2). Alternatively, acetate enhanced the glycolytic profile of macrophages resulting in greater HIF-1α activity which culminated in higher transcription of IL-1β. Moreover, the increased secretion of IL-1β triggered by acetate relied on NLRP3 inflammasome activation. In conclusion, we unravel a new mechanism of bacterial killing by acetate-activated macrophages. We show that acetate increased IL-1β production and secretion in a mechanism dependent on the axis glycolysis/HIF-1α and NLRP3, respectively. Consequently, higher levels of IL-1β resulted in augmented NO production and improved killing ability of alveolar macrophages

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Champagne, Marie-Eve. "Ré-infections avec Streptococcus pneumoniae : effet sur les réponses immunes innée et acquise lors d'une pneumonie à pneumocoque." Master's thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19368.

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Ku, Cheng-Lung. "Human IRAK-4 deficiency and invasive pneumococcal disease." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05T019.

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Анотація:

The susceptibility to severe Streptococcus pneumoniae is associated with a variety of human primary immunodeficiencies. Previous studies in human inherited defects showed several immune responses that were critical for this protection: antibody- and complement-mediated opsonization, the spleen and NF-KB-mediated immune responses. Recently, human Interleukin-l-receptor-associated-kinase-4 (IRAK-4) deficiency which presented a complete impairment in most Toll-like receptors' (TLRs) signaling was found and patients suffered from mostly pyogenic bacterial infections, especially caused by S. Pneumoniae. To provide a global view, we diagnosed up to 28 patients with IRAK-4 deficiency and assessed blood TLRs responses and the production of multiple cytokines in individual leukocyte subsets, which revealed a multi-cytokines and —leukocytes impairment upon TLRs activation. Most patients (22/28, 79%) suffered from invasive pneumococcal disease, often recurrent (13/22, 59%). Other infections were rare, with the exception of severe staphylococcal disease. Almost half the patients died (12/28, 43%). No death or invasive infection occurred in patients over 8 and 14 years of age, respectively. The TIR-1RAK-4 pathway is therefore vital for childhood immunity to pyogenic bacteria and plays a non-redundant role in the immunity against S. Pneumoniae. LRAK-4-dependent human TLRs appear to be less important in protective immunity to most infections, at most limited to childhood immunity to some pyogenic bacteria.

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Absi, Léna. "Contribution au dosage des anticorps antipneumolysine." Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1T005.

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TOURNEMIRE, ALAIN. "Infections materno-foetales a haemophilus et pneumocoques." Toulouse 3, 1989. http://www.theses.fr/1989TOU31112.

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Lalin, Pascale. "Les arthrites à pneumocoques." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11015.

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Laurichesse, Henri. "Infections a pneumocoques et pneumonies aigues communautaires : implications therapeutiques et vaccinales (doctorat : maladies infectieuses et tropicales)." Clermont-Ferrand 1, 2000. http://www.theses.fr/2000CLF1MM07.

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Deffrasnes, Céline. "Nouvelles approches thérapeutiques pour contrer les infections causées par le metapneumovirus humain." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26340/26340.pdf.

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Анотація:

Les infections respiratoires sont une cause importante de morbidité et de mortalité à travers le monde. D’ailleurs, de nouveaux virus respiratoires sont continuellement identifiés, dont le metapneumovirus humain (hMPV) en 2001. Ce virus est maintenant reconnu comme une cause fréquente d’infections respiratoires sévères chez les jeunes enfants, telles que des pneumonies et des bronchiolites. Il se classe d’ailleurs en 2e ou 3e position après le virus respiratoire syncytial, en alternance avec les virus influenza. La majorité des infections sévères causées par le hMPV touche les individus dont le système immunitaire est plus faible c’est-à-dire les jeunes enfants, les personnes âgées et les sujets immunosupprimés. Diverses études démontrent qu’une infection respiratoire virale sévère en bas âge peut prédisposer un enfant à développer de l’asthme durant sa vie. Malgré cela, les médecins n’ont toujours aucun vaccin ni traitement à leur disposition. L’analyse du génome et de la fonction des protéines du hMPV nous offre maintenant des pistes prometteuses pour le développement d’antiviraux. De plus, un modèle murin bien établi permet désormais l’étude in vivo de ces antiviraux. Ce projet de doctorat avait donc comme objectif de développer des approches thérapeutiques pour contrer les infections causées par le hMPV. Pour ce faire, deux étapes de l’infection ont été ciblées : l’entrée du virus dans la cellule hôte par fusion, et la réplication du génome viral à l’intérieur de la cellule infectée. La première molécule identifiée avec succès est un inhibiteur de fusion, le peptide HRA2, qui s’est révélé hautement efficace in vitro et in vivo contre le hMPV. Le deuxième groupe de molécules est formé de petits ARN interférants (siRNAs) dirigés contre des gènes essentiels à la réplication du hMPV. L’interférence à l’ARN est d’ailleurs une discipline en plein essor depuis sa récente identification. Deux siRNAs ciblant la nucléoprotéine et la phosphoprotéine du hMPV se sont avérés extrêmement actifs contre ce virus in vitro et des résultats très encourageants ont été obtenus chez la souris.
Respiratory infections are a leading cause of morbidity and mortality worldwide. New viruses are constantly discovered and one of them, the human Metapneumovirus (hMPV), was identified in 2001. hMPV causes upper and lower respiratory infections ranging from cold- or flu-like illnesses to more severe and life-threatening infections such as pneumonia and bronchiolitis. hMPV is only second or third to human respiratory syncytial virus in frequency and sometimes as frequent as human influenza viruses in causing respiratory infections. The majority of severe infections caused by hMPV are seen in individuals having the weakest immune system such as young children, elderly and immunocompromised subjects. Many studies tend to demonstrate that severe viral respiratory infection during childhood can lead to asthma development later in life. Unfortunately, physicians have no vaccine or treatment to fight against severe hMPV infections. Genome and protein fonction analyses are offering promising avenues for the development of effective antivirals. Moreover, hMPV pathogenesis has been described in a murine model which now offers a convenient way to evaluate candidate molecules. This PhD project main goal was therefore to design new molecules against hMPV infections. For that matter, two steps of hMPV replication cycle were targeted, i.e., virus entry into the host cell which happens by a fusion mechanism, and viral genome replication inside the infected cell. The first molecule successfully identified is a fusion inhibitor, the HRA2 peptide that showed highly potent activity against hMPV in vitro but also in vivo. The second group of molecules corresponds to small interfering RNAs (siRNAs) targeting genes essential for hMPV replication. RNA interference has been a rapidly growing field since its first description in the 1990’s. Here, we identified two highly effective siRNAs against hMPV in vitro which target the nucleoprotein and phosphoprotein. Evaluation of these siRNAs in a murine model of hMPV infection also showed great possibilities.

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Jacobelli, Simon. "Rôle du système immunitaire dans le contrôle des infections par les papillomavirus humains." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T037.

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Анотація:

Le rôle du système immunitaire, en particulier de l’immunité cellulaire T, est particulièrement important dans la défense contre les papillomavirus humains (HPV). L’incidence et la prévalence des pathologies induites par les HPV sont élevées chez les sujets immunodéprimés, qu’elles soient liées à des HPV cutanés ou muqueux, oncogènes ou non oncogènes. Dans ce travail, l’immunité T anti-HPV a été étudiée dans 2 modèles d’infection par HPV : 1. Des phénocopies d’épidermodysplasie verruciforme associées à l’infection par le VIH, à partir des caractéristiques cliniques, virologiques et immunologiques d’une série de patients. Le rôle du nadir de lymphocytes T CD4+, de l’intensité et de la durée du déficit immunitaire T CD4+ sur les lésions cliniques induites par les HPV cutanés du genre bêta mais aussi d’autres HPV muqueux associés a été montré. L’inefficacité du traitement antirétroviral sur les lésions induites par les HPV suggère l’absence de restauration de réponses T anti-HPV efficaces. 2. Des couples dont la femme a une néoplasie intraépithéliale vulvaire classique à HPV16 et dont le partenaire masculin est asymptomatique, suivis longitudinalement pendant 18 mois. Les réponses immunitaires T contre la protéine précoce E2 sont un marqueur de contrôle de la maladie liée à l’HPV, après traitement des lésions chez la femme et spontanément chez l’homme. La protéine E2 étant absente de la particule virale, la présence de réponses T anti-E2 chez les hommes est la preuve indirecte de leur infection avec réplication virale. Ces résultats renforcent l’idée qu’une vaccination prophylactique des hommes pourrait diminuer la diffusion des HPV génitaux dont ils sont le réservoir
T cell immunity is involved in the defense against human papillomaviruses (HPV). Incidence and prevalence of HPV-induced clinical lesions are high in immunocompromised patients and concern oncogenic and/or non oncogenic cutaneous and mucosal HPV. In this work, T-cell immunity against HPV was studied in 2 models of HPV infection: - Epidermodysplasia verruciformis-like eruptions in the setting of HIV infection: clinical, virological et immunologic features were studied in a series of patients. The nadir of CD4+ T lymphocytes, the intensity and the length of T CD4+ deficiency were related on the development of clinical lesions induced by both bêta HPV or alpha HPV. The inefficacy of antiretroviral therapy on HPV-induced clinical lesions suggests that anti-HPV T-cell responses were ineffective. - Couples with women presenting with HPV16-induced classic vulvar intraepithelial neoplasia and their healthy male partners, who were longitudinally followed for 18 months. Anti-E2 protein T-cell responses are a marker of efficient control of HPV infection, either after treatment in women, or spontaneously in men. Since E2 protein is absent from viral particles, the presence of anti-E2 T-cell responses in healthy male partners indirectly proves that they have been infected by replicative HPV16. These results provide a strong argument in favor of prophylactic HPV vaccination of young men to decrease the spread of mucosal HPV diseases

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Lawrence, Philip. "Modélisation in vitro de l'infection et du franchissement de la muqueuse génitale féminine par HIV-1." Saint-Etienne, 2009. http://www.theses.fr/2009STET009T.

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Анотація:

La transmission hétérosexuelle est le principal mode de contamination par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV). Elle implique la traversée de la muqueuse génitale féminine par le virus présent dans le sperme contaminant. Cette première étape est sûrement en grande partie responsable de la sélection préférentielle des souches à tropisme macrophagique observée chez un individu en primo-infection, mais reste encore relativement méconnue. Afin de modéliser la pénétration de HIV à travers la muqueuse génitale, il est souhaitable d'utiliser, à côté des souches virales de laboratoire, des isolats d'origine séminale. En effet il est maintenant bien établi que ces souches présentent des caractéristiques génétiques différentes des souches retrouvées dans le sang des patients infectés. Pour pallier les difficultés inhérentes à l'utilisation de souches primaires d'origine séminale, nous avons adopté une stratégie de construction par biologie moléculaire de virus chimériques exprimant des protéines d'enveloppe de souches séminales. Cette première partie de notre travail détaille la construction des souches recombinantes de HIV-1 exprimant des protéines d'enveloppe de souches séminales ainsi que la caractérisation de ses souches recombinantes en terme de tropisme cellulaire. La seconde partie de nos travaux concerne la modélisation du franchissement muqueux de HIV et la sensibilité des cellules de la muqueuse génitale féminine à l'infection par ce virus. Nous montrons notamment l'importance de la différenciation cellulaire dans la sensibilité des cellules épithéliales à l'infection par des souches de HIV-1 et la sensibilité exclusive de ces cellules à l'infection par des souches de type X4. Nous montrons également que des cellules immunitaires sont capables de migrer au travers d'une monocouche épithéliale étanche et dans le cas des cellules infectées par HIV-1, de transporter le virus au niveau sous-muqueux. Le rôle du plasma séminal à également été étudier et nous montrons que ce fluide est capable d'augmenter la résistance transépithéliale d'une monocouche cellulaire étanche. La transmigration sélective des monocytes semble être à l'origine de la transmission préférentielle des souches de type R. Ces différents mécanismes, qui pourraient être mis en jeu in vivo lors de la transmission hétérosexuelle de HIV, pourraient expliquer, au moins en partie, le phénomène encore mal compris de transmission sélective des variants viraux de HIV à tropisme macrophagique.

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Bedrossian, Josiane. "Maladies auto-immunes associées aux infections H. I. V. : à propos de six cas observés à l'Hôpital d'Avignon." Aix-Marseille 2, 1988. http://www.theses.fr/1988AIX20053.

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Jochems, Simon. "Molecular mechanisms of regulation of chronic immune activation in siv-infected african green monkeys." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077249.

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Анотація:

L'inflammation chronique et l'activation immunitaire (AI) sont au sein de progression au sida dans le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez l'homme et le virus simien de l'immunodéficience (SIV) chez les macaques (MAC). Les infections SIV chez les hôtes naturels (comme singe vert (AGM)) sont non-pathogènes. Les hôtes naturels sont capables de réguler d'inflammation à la fin de l'infection aiguë par des mécanismes inconnus. Nous avons observé une initiation du contrôle de l'inflammation dans les AGM autour du pic de l'infection, plus tôt que ne le pensait précédemment. L'interféron de type I (IFN-I) réponse sur la rencontre SIV a diminué au cours de la phase aiguë de l'infection SIVagm à façon transitoire, montrant qu'un défaut IFN ne explique l'absence de AI chronique. En outre, nous avons découvert que pDC de l'AGM, mais pas de MAC, expriment des niveaux faibles de CD4 et sont principalement CCR5-. Malgré cette expression réduite, les pDC de l'AGM ont été infectées à des niveaux élevés, similaires à ceux trouvés dans les MAC. Nous avons montré que l'infection SIV induit des changements dynamiques de méthylation d'ADN dans des AGM et MAC, avec des cinétiques différentes de la méthylation dans les MAC et des AGM. Analys( de l'enrichissement fonctionnel a montré que les gènes liés à le facteur de transcription TRIM28, ont été enrichies parmi les DMG. Intégration avec des données de transcriptomique a identifié gènes qui étaient méthylation différentielle et exprimés de manière différentielle après l'infection SIV. Gènes cibles potentiels, tels que IRF4, PRKAG2, PLAGL1 et IGF2R ont été identifiés, ce qui pourrait améliorer la compréhension de la pathogenèse du VIH
Chronic inflammation and immune activation (IA) drive progression to AIDS in human immunodeficiency virus (HIV) infections in humans and simian immunodefiency virus (SIV) infections in macaques (MACs). Studying non-pathogenic (SIV) infections in natural hosts, such as African green monkeys (AGMs), has contributed to acknowledging the importance of immune activation in the progression to AIDS. Natural hosts are capable of downmodulating inflammation by the end of acute SIV infection by unknown mechanisms. Several non-mutually exclusive hypotheses could explain this downmodulation of IA in AGMs: We observed an initiation of the control of inflammation in AGMs around the peak of infection, earlier than previously appreciated. The type I interferon (IFN-I) response upon SIV encounter was decreased during the acute phase of SIVagm infection, but only transiently, showing that an IFN-I producing defect does not underlie the absence of chronic IA in AGMs. Moreover, the IFN-I response to herpes simplex virus was increased. Furthermore, we discovered that pDCs of AGMs, but not macaques (MACs), express low levels of CD4 and are predominantly not expressing CCR5. Despite this reduced expression of SIV receptor and co-receptor, pDCs of AGMs were infected at high levels, similar to those found in MACs. We showed that SIV infection induces dynamic DNA methylation changes in AGMs and MACs, with different kinetics of methylation in MACs and AGMs. Functional enrichment analysis showed that genes that can be bound by the transcription factor TRIM28, which can alter DNA methylation, were enriched among the DMGs. Integration with transcriptomics data identified 29 and 17 genes that were differentially methylated and differentially expressed after SIV infection in MACs and AGMs, respectively. Potential target genes, such as IRF4, PRKAG2, PLAGL1 and IGF2R were identified, which could further the understanding of HIV pathogenesis

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Le, Moing Vincent. "Réponse virologique et immunologique aux traitements avec inhibiteurs de protéase chez les patients infectés par le VIH." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28872.

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Анотація:

Les traitements antirétroviraux avec inhibiteurs de protéase ont été largement prescrits avant d'avoir été complètement évalués. Cette thèse a pour principal but, grâce à l'étude dans une cohorte de patients traités de mesures répétées de marqueurs biologiques, la charge virale plasmatique (CV) et le taux de lymphocytes CD4, de montrer comment les études d'observation peuvent contribuer à répondre à deux questions en suspens concernant ces traitements : quand faut-il les débuter ? comment mesurer leur effet à court et moyen terme ? La réponse immuno-virologique semblait plus importante et durable chez les patients débutant le traitement à CV basse et lymphocytes CD4 élevés ce qui était en faveur d'une initiation précoce des traitements au cours de la maladie. Cependant, pour la question de l'indication des traitements, les études d'observation sont possiblement limitées par la présence de biais, seul un essai contrôlé permettrait d'y répondre de façon valide. L'analyse des relations entre réponse virologique et évolution des lymphocytes CD4 a permis d'introduire la notion de réponse virologique partielle, définie par une CV basse mais détectable, par opposition à la CV indétectable, habituellement considérée comme l'objectif du traitement : le taux de lymphocytes CD4 continuait d'augmenter après la survenue d'un échec virologique avec une CV < 5000 copies/ml. Une analyse préliminaire de la progression vers le SIDA durant les deux premières années de suivi semblait confirmer ce résultat : la progression était associée à une CV > 10000 copies-ml 4 mois après le début du traitement. Sous réserve de confirmation à plus long terme sur un plus grand nombre d'événements, ces résultats sont en faveur d'un objectif plus modeste des traitements antirétroviraux. En prenant en compte des variables socio-comportementales, l'adhérence au traitement ou la précarité, ces travaux ont également permis de souligner leur importance tant en épidémiologie qu'en pratique quotidienne
Protease inhibitor-containing antiretroviral regimens have been largely prescribed before a complete evaluation. The main objective of this thesis is to analyse repeated measures of two biological markers : plasma HIV RNA (VL) and CD4+cell counts (CD4) in a cohort of treated patients in order to show how observational studies may contribute to the answering to two pending questions concerning these treatments : when to start them ? how to measure their short and longer term efficacy ? The analyses of immunological and virological response yielded results favouring early initiation of therapy in the course of the disease : response was more frequent and more sustained when patients initiated therapy at low VL and high CD4. Due to the observational nature of the data, there are many potential biases however and only a controlled trial may answer to the question of the moment of initiation of therapy. The analyses of the relationships between virological response and further increase of CD4 suggested a potential role for partial virological response, i. E. Low but detectable VL as opposed to the complete virological response, undetectable VL, which is usually considered as the goal of therapy. In patients having virological failure with a VL < 5,000 copies/ml, a continuous increase of CD4 was observed. Preliminary analyses of progression to AIDS tended to confirm this result : progression was associated with a VL > 10,000 copies/ml 4 months after the initiation of therapy. If these results were confirmed with a longer follow-up and a higher number of events, they would be in favour of a more modest goal of therapy. Studies presented in this thesis also took into account sociological and behavioural measures, like adherence to therapy and social support and emphasised their important role, in epidemiology as well as in routine clinical practice

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Liehl, Peter. "Analyse génétique des défenses de l'hôte drosophile après infections bactériennes par voie orale." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066627.

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Le projet proposé était d’étudier la réponse locale au niveau de l’intestin et après infection par P. Entomophila, ainsi que les stratégies utilisées par cette bactérie pour contrecarrer cette réponse. J’ai montré pour la première fois le rôle important des peptides antimicrobiens produits au niveau de l’intestin dans la défense contre une infection naturelle bactérienne. J’ai aussi montré que Pe sécrète en abondance une metalloprotéase, AprA, qui dégrade les peptides antimicrobiens produits au niveau de l’intestin. Nous avons en plus étudié la fonction des lysozymes dans la réponse immunitaire induite par Pe, en utilisant une approche d’ARN interférence in vivo. L’inactivation de ces lysozymes réduit la réponse aux infections orales par Pe. Nos données suggèrent que la digestion du peptidoglycane en petits fragments au niveau de l’intestin est une étape préalable pour l’activation d’une réponse immunitaire.

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Tsai, Yu-Huan. "Investigating human neurolisteriosis with relevant host and bacterial partners." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077232.

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Listeria mononocytogenes (Lm) est une bactérie pathogène qui traverse la barrière intestinale grâce à l'interaction entre sa protéine de surface InIA et la E-cadhérine (Ecad), pour disséminer dans l'hôte et induire la listériose. Lm peut également traverser la barrière hérnato-encéphalique et induire une neurolistériose, par un mécanisme encore inconnu. L'interaction InIA-Ecad est spécifique d'espèce, InIA ne reconnait pas la Ecad de souris mais interagit avec la Ecad humaine ainsi que la Ecad humanisée exprimée par des souris génétiquement modifiées générées au laboratoire. InlA a également été "murinisée" (InlAm) afin d'interagir avec la Ecad de souris. Nous avons montré qu'InlAm reconnait non seulement la Ecad murine, mais également, contrairement à In1A, la N-cadhérine (Ncad). Cette interaction InlAm-Ncad artéfactuelle induit la translocation de la bactérie à travers les cellules M villositaires, et s'accompagne d'une inflammation intestinale et de lésions de la barrière intestinale qui ne sont pas observées chez l'homme et les souris exprimant une Ecad humanisée. Nous avons utilisé le modèle de souris humanisées pour étudier la neurolistériose. Dans ce modèle, nous avons montré que les souches cliniques issus des complexes clonaux les plus associés aux cas de neurolistériose humaine sont plus virulents et induisent plus efficacement une neurolistériose que les souches d'autres complexes clonaux et que les souches de référence, non représentatives des souches cliniques. Grâce à l'utilisation combinée des souris humanisées et des souches cliniques appropriées, nous pouvons aujourd'hui étudier la pathogenèse de la neurolistériose après infection par voie orale et déterminer les mécanismes sous-jacents
Listeria monocytogenes (Lm) is a bacterial foodbome pathogen that crosses the intestinal barrier via the interaction of its surface protein InIA with its receptor E-cadherin (Ecad), and disseminate within the host to induce listeriosis. Lm can cross the placental barrier in pregnant women resulting in abortion and fetal infection, and cross the blood-CNS barrier to cause neurolisteriosis via a so far unknown mechanism. InIA-Ecad interaction is species-specific, does not occur in wild-type (wt) mice, but does in humanized mice expressing humanized mouse Ecad. InIA has also been "murinized" (InlAm) to interact with mouse Ecad in wt mice. We have shown that InlAm not only interacts with mouse Ecad, but also uses N-cadherin (Ncad) as a receptor, whereas InIA does not. This unanticipated and artifactual InlAm-Ncad interaction promotes bacterial translocation across villous M cells, accompanying with intestinal inflammation and intestinal barrier damage, ail of which are not seen in humans and humanized mouse models permissive to In1A-Ecad interaction. The widely used reference strains are not representative of clinical isolates, based on MLST, a sequence-based typing method. We have shown in a humanized mouse model of listeriosis developed in the laboratory, that the isolates originating from the most prevalent clones responsible for human neurolisteriosis are more virulent and induce far more efficiently neurolisteriosis than isolates from other clonai complexes and reference strains. By use of the humanized mouse model and relevant human CNS isolates, we are investigating the pathogenesis of orally acquired neurolisteriosis, and deciphering the underlying mechanisms of neurolisteriosis

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Romefort, Bénédicte Gras-Le Guen Christèle. "L'impact du délai pré-thérapeutique sur la mortalité et la morbidité des méningites bactériennes de l'enfant étude rétrospective à Nantes de 1997 à 2005 /." [S.l.] : [s.n.], 2007. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=16461.

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Chbani-Rima, Asmâa. "Etude de la sécrétion de la protéinase acide par Candida albicans : purification, participation à la pathogénicité des souches et rôle immunogène dans les candidoses systémiques." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30182.

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Candida albicans est un champignon opportuniste, saprophyte du tube digestif. Cultive sur milieu contenant des proteines comme source d'azote, il secrete une proteinase acide (45 kda). Une etude de la secretion de cette proteinase a demontre que les souches pathogenes 7202, 3444 et 3623 presentent une activite proteolytique plus importante que la souche non pathogene 7400. La virulence des souches testees a ete confirmee in vivo chez la souris. Parallelement, une etude in vitro de l'adhesion des souches 3623 et 7400 aux cellules epitheliales vaginales humaines, etablit un index d'adhesion de 28,3 pour la souche pathogene et seulement 3,51 pour la souche commensale, permettant ainsi d'etablir une correlation entre la secretion de la proteinase et l'infectiosite. Par la technique de l'immunoblotting, nous avons utilise la proteinase acide purifiee comme support antigenique pour mettre en evidence des anticorps (igg) anti-proteinase dans le serum de souris infectees par une souche pathogene 7202 (forte activite proteolytique) alors que les serums de souris infectees par la souche commensale 7400 sont negatifs. Dans le cas des serums humains, des anticorps (igg) antiproteinase sont presents dans les serums ayant des titres eleves en anticorps anti-candida et inexistants dans le serum de sujets porteurs sains. En conclusion, la secretion de la proteinase acide par candida albicans pourrait etre utilisee, d'une part, pour etudier le pouvoir pathogene des souches et, d'autre part, dans le serodiagnostic des candidoses systemiques en raison des proprietes immunogenes de l'enzyme

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Ouldali, Naïm. "Impact à moyen terme de l'implémentation du vaccin conjugué pneumococcique 13 valences en pédiatrie : analyse de séries chronologiques interrompues." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2020. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=4437&f=28972.

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Introduction. Le bénéfice à moyen terme de l’implémentation des vaccins pneumococciques conjugués (VPCs) reste à préciser, du fait du remplacement sérotypique. Nous avons évalué en France, chez l’enfant, l’impact à moyen terme des VPC sur : (i) les méningites à pneumocoque, (ii) les pneumopathies aiguës communautaires (PAC), (iii) la dynamique de résistance aux antibiotiques des sérotypes pneumococciques dans le portage naso-pharyngé. Nous avons également évalué la qualité méthodologique de la littérature concernant l’impact des VPCs sur les infections pneumococciques. Méthodes. Nous avons exploité les données de 3 observatoires pédiatriques établis à l’échelle nationale : l’observatoire des méningites bactériennes de l’enfant (227 centres), l’observatoire des PAC (8 centres) et l’observatoire du portage pneumococcique (121 pédiatres de ville). Une analyse de séries chronologiques interrompues (SCI), promue par la Cochrane à la place des études avant-après, a été conduite, prenant en compte la tendance temporelle, la saisonnalité et l’autocorrélation des données, via des modèles de régression linéaire segmentée avec erreur auto-corrélée. Enfin, une revue systématique méthodologique a été conduite en incluant toutes les études évaluant l’impact des VPC sur les principales formes d’infections à pneumocoque à la fois chez l’enfant et l’adulte, via PubMed, Embase et les références des articles sélectionnés.Résultats. Après une baisse de l’incidence des méningites à pneumocoque de 38% (IC 95% [20 ; 56]) suite à l’implémentation du VPC13 en France, une remontée a été observée depuis Janvier 2015, principalement liée à l’émergence d’un sérotype non vaccinal. De la même manière, la fréquence des CAP a baissé de 44% (IC 95% [32 ; 56]) après l’implémentation du VPC13, mais depuis Juin 2014 seule une très modeste remontée a été observée. Pour le niveau de résistance des sérotypes pneumococciques, après une baisse notable suite au VPC13, une remontée progressive et constante est observée depuis Janvier 2014. Enfin, la revue systématique de la littérature a permis de sélectionner 377 études entre 2001 et 2018. Ces études utilisaient le design avant-après dans 78.5% des cas (N=296) contre 18.3% pour les SCI (N=69).Conclusion. L’impact à moyen terme des VPCs et les conséquences du remplacement sérotypique varient selon les pathologies pneumococciques. Ces résultats sont susceptibles d’évoluer dans les années à venir, nécessitant une surveillance continue. L’utilisation d’outils méthodologiques validés tels que les SCI reste minoritaire à ce jour, et doit être développée pour apprécier la complexité de l’évolution épidémiologique des infections pneumococciques au cours du temps
Background. Due to serotype replacement, the long-term impact of pneumococcal conjugate vaccines (PCVs) implementation remains to be evaluated. We aimed to assess, in children, the impact of PCV13 implementation on: (i) pneumococcal meningitis, (ii) community acquired pneumonia (CAP), and (iii) antibiotic susceptibility of pneumococcal strains in nasopharyngeal carriage. Finally, we conducted a methodological systematic review of the literature on assessing the impact of PCVs implementation. Methods. We used the quasi-experimental interrupted time series (ITS) analysis design with data from three French surveillance systems: (i) the national network of pediatric bacterial meningitis (230 centres), (ii) the CAP pediatric network (8 pediatric emergency departments), and (iii) an ambulatory network of pneumococcal carriage (121 pediatricians). A segmented regression model with autoregressive error was used, taking into account pre-intervention time trend, seasonality and autocorrelation. The methodological systematic review included all studies assessing the impact of PCVs implementation in children and adults, using PubMed, Embase, and references of selected articles. Results. After a 38% (95% CI [20; 56]) decrease of pneumococcal meningitis incidence following PCV13 implementation in 2010 in France, a rebound was observed since January 2015, mainly linked to the emergence of non-PCV13 serotypes. CAP rate also decreased significantly following PCV13 implementation (44% decrease, 95% CI [32; 56]), but since June 2014, only a slight increase was observed since June 2014. Regarding pneumococcal susceptibility in carriage, after a significant reduction of penicillin non-susceptibility following PCV13 implementation, a steady increase is observed since January 2014. Finally, 377 studies were included in the systematic review, from 2001 to 2018. Among them, 296 (78,5%) used the before-after design, and only 69 (18,3%) used the ITS design. Conclusions. After an important impact of PCV13, the consequences of serotype replacement in France may vary between pneumococcal disease. These findings may still evolve in the coming years, underlining the need of continuous active surveillance of these outcomes. Despite Cochrane recommendations, the use of ITS to assess PCVs impact remains largely infrequent worldwide, and needs to be promoted to adequately analyze the complex evolution of this pathogen over time

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Le, Gars Mathieu. "Régulation de l'expression et de la fonction du CFTR par l'élastase du neutrophile et l'élastace B de Pseudomonas aeruginosa." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077093.

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Dans le contexte de la transplantation d'organe, les cellules endothéliales, de part leur localisation dans les vaisseaux capillaires du greffon sont en contact direct avec les anticorps et les cellules immunes du receveur. Elles expriment les molécules HLA de classe I et de classe II et sont donc la première cible antigénique des allo-anticorps du receveur, principaux médiateurs du rejet humoral du greffon. Elles sont également capables d'initier une réponse cellulaire allogénique en activant les lymphocytes T CD4+ et CD8+, induisant ainsi leur prolifération, leur sécrétion d'IFN-γ et d'IL-2,conduisant au rejet aigu cellulaire du greffon. L'objectif de ce travail a été de mieux comprendre les caractéristiques et les mécanismes de l'allo-activation des lymphocytes T CD4+ induite par la cellule endothéliale ainsi que les effets des anticorps anti-HLA de classe II sur l'allo-réactivité de la cellule endothéliale. Nous avons utilisé un modèle in vitro de cellules endothéliales microvasculaires humaines issues du derme et avons étudié leur capacité à induire l'activation de lymphocytes T CD4+ allogéniques. Nous avons montré que dans un contexte inflammatoire, les cellules endothéliales microvasculaires induisent l'expansion de lymphocytes T CD4+IL-17+ (ThlT) et T CD4+CD45RA⁻FoxP3fort (Tregs) fonctionnels. L'expansion des Tregs est secondaire à leur prolifération et dépend de leur interaction avec la molécule d'adhésion ICAM-1 exprimée par la cellule endothéliale. L'augmentation de la population Th17 dépend de la voie IL-6/STAT-3 et est associée à la prolifération des lymphocytes T CD4+ mémoires (CD45RO+FoxP3⁻ou bas). L'activation des cellules endothéliales avec un anticorps anti-HLA de classe II est associée à l'augmentation de leur capacité à induire la prolifération des lymphocytes T CD4+ mémoires et l'expansion des Thl7 ainsi que à l'inhibition de leur capacité à expandre les Tregs. Ces données suggèrent que l'endothélium du greffon participe localement à la régulation de la réponse allogénique lymphocytaire T CD4+ en générant soit une réponse régulatrice avec l'expansion de Tregs fonctionnels, soit une réponse effectrice Th17 favorisée par l'environnement cytokinique pro-inflammatoire et la présence d'allo-anticorps circulant anti-HLA de classe II
Endothelial cells play a key role in the context of organ transplantation due to their localization within capillaries of the transplanted organ permitting direct contact with both antibodies of the graft recipient and with immune cells of the receiver potentially directed against the donor transplant. Endothelial cells have been extensively documented as a target of the key actors of humoral graft rejection, HLA class I and class II anti-donor antibodies. In addition they induce activation of alloreactive CD4⁺ and CD8⁺ T lymphocytes. Such allo-activation can lead to T cell proliferation, IFN-γ and IL-2 secretion ultimately resulting in acute cellular mediated graft rejection. This study examined the mechanisms of allo-activation of CD4+ T cells by human endothelial cells and determined whether such activation was modified in the presence of HLA class II allo-antibodies. We have developed a model of allo-reaction between human dermal microvascular endothelial cells and CD4⁺ T lymphocytes. This model allowed us to demonstrate that HLA class II expressing microvascular endothelial cells induce expansion of both Th17 (T CD4⁺IL-17⁺) and Treg (T CD4⁺CD45RA⁻FoxP3bright) populations. Amplification of Treg was secondary to their proliferation and dependent on the expression of ICAM-1 on the endothelial cell whereas amplification of Th17 was IL-6/STAT-3 dependent and associated with memory CD4⁺ T cell proliferation. Pre-activation of endothelial cells with an anti-HLA class II antibody led to increased memory T CD4⁺ proliferation and Thl7 expansion while decreasing endothelial cell mediated expansion of the Treg population. These data lead to the proposal that endothelial cells within the graft actively participate in the local regulation of the CD4⁺ T cell allogeneic response either by inducing a fully functional Treg population or a pro-inflammatory Thl7 population depending upon the presence of pro-inflammatory cytokines (eg IL-6) and/or the presence of circulating HLA class II allo-antibodies

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Cellier, Mathieu. "Elaboration de modèles expérimentaux pour l'étude des stress cellulaires dans les interactions hôte - agent pathogène." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20205.

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Au cours de processus infectieux, les interactions entre pathogenes intracellulaires et macrophages peuvent declencher des reactions cellulaires apparentees a la reponse au choc thermique. Ces reactions impliquant des proteines specifiques appelees proteines de stress (hsp) ont ete etudiees en utilisant comme modele la lignee leucemique humaine u937 et la bacterie brucella. Nous avons montre qu'un choc thermique sub-lethal permet d'induire la differenciation des cellules myelomonocytaires. Les resultats obtenus suggerent une adaptation fonctionnelle au stress des cellules monocytaires permettant d'accelerer leur maturation en macrophages lors d'etats febriles. Les hsp majeure dnak (hsp70) et dnaj (hsp40), groe1 (hsp60) et groes (hsp10) de brucella ovis ont ete clonees. L'operon dnak-j a ete sequence; il est exprime dans e. Coli et permet de complementer un mutant deficient en dnak. La dnak de brucella ovis est d'autre part apparue comme un antigene majeur au cours de l'infection. La caracterisation moleculaire d'un fragment de hsp60 a permis de preciser la taxonomie du genre brucella. La conservation structurale des hsp70 au cours de l'evolution a permis d'analyser l'origine phylogenetique de brucella ovis

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Berlier, Willy. "Etude de la participation de facteurs séminaux, des cellules épithéliales et des cellules dendritiques de la muqueuse génitale féminine dans la transmission hétérosexuelle de HIV-1." Saint-Etienne, 2006. http://www.theses.fr/2006STET004T.

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La transmission hétérosexuelle est le principal mode de contamination par le virus de l’immunodéficience humaine (HIV). Elle implique la traversée de la muqueuse génitale féminine par le virus présent dans le sperme contaminant. Les mécanismes impliqués lors de cette transmission restent encore mal connus. Ainsi, l’impact du sperme sur la prise en charge de HIV au niveau de la muqueuse n’a pas encore été étudié et l’origine de la sélection en faveur des virus à tropisme R5 observée lors de la transmission reste obscure. Nous montrons que les cellules épithéliales vaginales sécrètent la chimiokine CCL20, aboutissant au recrutement des cellules de Langerhans (LC) au niveau de la muqueuse génitale. Le plasma séminal stimule significativement cette sécrétion. Les LC recrutées étant sensibles à l’infection par HIV, le plasma séminal participerait activement à la transmission hétérosexuelle du virus. Nous observons également une augmentation des taux d’IL-1b dans le sperme des patients HIV+ corrélée à la charge virale séminale. Cette cytokine activant la sécrétion de CCL20 par les cellules épithéliales génitales, sa quantification dans le sperme pourrait permettre de définir des patients à haut risque de transmission de HIV. Par ailleurs, en utilisant un modèle de muqueuse reconstruite à base de cellules épithéliales normales vaginales et de LC, nous montrons que ces dernières sont infectables par les virus à tropisme X4 et R5 et sont capables de les transmettre à des lymphocytes. Ainsi, ces cellules ne semblent pas pouvoir être à l’origine de la sélection des variants viraux R5 lors de la transmission. De plus, les cellules épithéliales génitales féminines, bien que moins sensibles, sont infectées spécifiquement par les virus à tropisme X4. Néanmoins, les cellules épithéliales utérines HEC1A sont incapables de relarguer des quantités significatives de virions et de transmettre le virus à des lymphocytes. Cette séquestration spécifique des variants X4 de HIV-1 pourrait être à l’origine de la dissémination des souches R5 vers les cellules permissives et constituerait ainsi l’un des mécanismes possibles de sélection des variants R5. Les interactions entre le sperme, les cellules épithéliales et les cellules dendritiques de la muqueuse génitale féminine contribueraient donc à favoriser la transmission hétérosexuelle de HIV et participeraient à la sélection du tropisme viral R5. La compréhension de ces mécanismes pourrait aboutir à des approches thérapeutiques originales destinées à empêcher la transmission de HIV par voie sexuelle.

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Dupuy-Papin, Catherine. "Vaccination anti-papillomavirus : réponse systémique et vaginale contre la protéine majeure de capside." Tours, 1998. http://www.theses.fr/1998TOUR3813.

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Delgado, Tiria Félix Giovanni. "Role of T and B cells in long lasting immunity against dengue and Zika virus infections." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/DELGADOTIRIA_FG_1_va_20180530.pdf.

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Le virus Zika est un virus émergent, appartenant à la famille des Flaviviridae, qui est transmis par le moustique de l’espèce Aedes. La forte séroprévalence de la dengue dans les régions où le virus Zika circule et la présence d’une immunité croisée entre ces deux virus, soulèvent des inquiétudes sur l’augmentation du risque des formes cliniques sévères pouvant apparaître chez les individus préalablement infectés par le virus de la dengue. Des études récentes ont notamment montré que la présence d’anticorps contre le virus de la dengue peut augmenter l’infection et la sévérité de la maladie induite par le virus Zika. Néanmoins, peu de données sont disponibles sur la capacité de ces anticorps préexistants à neutraliser et/ou potentialiser l’infection par le virus Zika chez ces individus. De plus, il n’existe à ce jour que très peu de données sur le rôle des cellules T dans le contrôle de l’infection par le virus Zika. En dépit de nombreux efforts pour prédire les épitopes potentiels pouvant se lier aux molécules d’histocompatibilité de classe I ou de classe II chez l’homme, l’identification précise de ces épitopes T, soit spécifiques du virus Zika, soit partagés par les virus le la dengue et Zika est encore incomplète. Pour déterminer le rôle de l’immunité préexistante contre la dengue dans l’infection par le virus Zika, notre objectif a consisté à analyser la spécificité et l’intensité des réponses des cellules T et B contre le virus Zika. En utilisant des cellules mononuclées du sang périphérique de donneurs ayant été infectés soit par les virus de la dengue et Zika, soit par levirus Zika seulement, nous avons identifié les épitopes du virus Zika en analysant les réponses cellulaires T en production d’interféron gamma (IFN-g) contre des peptides chevauchants couvrant l’ensemble du virus Zika, par la technique dite de « Enzyme-linked Immunospot » (ELISpot). Nos résultats révèlent que les protéines non-structurales NS1, NS3 et NS5 contiennent la plupart des épitopes immunodominants capables d’induire une forte réponse des cellules T. De façon intéressante, chez les donneurs ayant préalablement été infectés par le virus de la dengue, certains peptides identifiés correspondent à des peptides dérivés du virus de la dengue, reconnus par les cellules T CD8+, et les plus fortes réponses ont été obtenues contre des séquences de peptides présentant une forte identité de séquences avec les quatre sérotypes du virus de la dengue. Ces résultats suggèrent fortement l’activation de cellules T cross-réactives chez ces donneurs. Dans cette étude, nous avons aussi quantifié par cytométrie de flux les activités neutralisantes et facilitantes des anticorps contre ces deux virus, chez ces mêmes individus. Nous avons pu montrer ainsi in vitro que les anticorps induits lors de l’infection par le virus de la dengue peuvent faciliter l’infection par le virus Zika, et que tous les échantillons provenant de l’infection par le virus Zika ne peuvent que neutraliser le virus Zika, à l’exception d’un échantillon provenant d’un donneur infecté par Zika, qui facilite l’infection par le virus de la dengue de sérotype 4. De plus, la plus forte activité neutralisante contre l’infection par le virus Zika a été observée chez les donneurs préalablement infectés par les deux virus de la dengue et Zika, ce qui suggère fortement l’induction d’anticorps cross-réactifs chez les individus infectés séquentiellement par ces deux virus. Ces résultats, qui présentent un intérêt majeur pour de futures stratégies vaccinales, devraient permettre en outre d’envisager l’analyse du rôle des sous-populations de cellules T spécifiques de chacun de ces virus dans l’induction des anticorps à large spectre neutralisant suite à des infections séquentielles par les flavivirus, pouvant moduler les formes sévères de la maladie
Zika virus (ZIKV) is an emerging virus of the Flaviviridae family, transmitted by Aedes species mosquitoes. The high level of dengue virus (DENV) seroprevalence in areas where ZIKV is circulating and the immunological cross reactivity between both viruses have raised concerns on the risk of increased disease severity for patients with a history of previous DEN V infection. Indeed, recent studies have shown that anti-DENV pre-existing antibodies may enhance ZIKV infection and increase disease severity. However, little has been shown about the ability of these antibodies to neutralize orto facilitate ZIKV infection in the same context. In addition, little is known regarding the role of T cellsin the control of ZIKV infection. Despite important efforts in predicting potential epitopes that couldbind to different HLA class I or class II alleles, the precise identification of human T-cell epitopes that are either unique to ZIKV or shared with DENV is still lacking. Given these facts, to determine the roleof DENV pre-immunity in ZIKV infection and disease outcome, the aim of this project was to analyze the specificity and strengths of T and B cell responses against ZIKV. Using PBMC from blood donors with previous history of DENV/ZIKV or ZIKV infection, we have identified ZIKV epitopes by screening T-cell responses against 15-mer overlapping peptides spanning the ZIKV proteome by IFN-gammaenzyme-linked immunospot (ELISPOT) analysis. Our results show that the non-structural proteins NS1, NS3 and NS5 contain most of the immunodominant peptides that induce a strong T-cell response. Interestingly, in donors with a history of DENV infection, specific peptides were also identified as DENV CD8+ T-cell epitopes and the strongest T-cell responses observed in these donors corresponded to sequences with a high level of amino acid identity with the four serotypes of DENV.These results strongly support the activation of cross-reactive T-cells in this context. We also developed a flow cytometry-based assay to quantify the neutralizing and enhancing activities of antibodies against DENV and ZIKV infections. Using plasma samples from the same donors, we have shown that DENV-induced antibodies can enhance ZIKV infection. In addition, all samples from ZIKV infected donors exhibited neutralizing activity only against ZIKV, and one donor showed enhancingactivity for DENV4 infection. The highest neutralizing activity against ZIKV infection was observed insamples from donors with previous DENV and ZIKV infection, strongly suggesting the induction of cross-reacting antibodies induced upon sequential DENV and ZIKV infection. These data have crucial implications for future ZIKV and DENV vaccines and provide new opportunities to study the role of subsets of DENV- or ZIKV-specific T cells in the induction of broadly neutralizing antibodies in the context of sequential flavivirus infections, which could modulate disease severity

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Dionne, Natasha. "Développement d'une puce à ADN sur plate-forme microfluidique utile pour le diagnostic rapide des virus responsables des infections respiratoires." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26266/26266.pdf.

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Giguère, Katia. "Étude de l'acquisition du PD-L1 par le VIH-1 et de son effet sur les lymphocytes T." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27496/27496.pdf.

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Zaidman-Rémy, Anna. "Analyse génétique de la fonction des peptidoglycan recognition proteins dans la réponse immunitaire de la drosophile." Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077216.

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L'immunité innée est un mécanisme de défense essentiel et très conservé. Chez la drosophile, la réponse immunitaire inclut la synthèse de peptides antimicrobiens contrôlée par deux voies de signalisation en réponse aux infections par des bactéries à Gram-positif (voie Toll) ou à Grain-négatif (voie Imd). Leur activation repose sur la reconnaissance du peptidoglycane (PG) de l'enveloppe des bactéries par une famille de protéines, les Peptidoglycan Récognition Proteins (PGRPs). Parmi ces PGRPs, certains possèdent une activité enzymatique de dégradation du PG. Des approches biochimiques et fonctionnelles in vivo nous ont permis de déterminer les rôles de deux de ces PGRPs dits catalytiques. PGRP-LB est une protéine sécrétée qui dégrade spécifiquement le PG des bactéries à Gram-négatif et lui fait perdre sa capacité immuno-stimulante. PGRP-LB diminue ainsi le niveau d'activation de la voie Imd en dégradant son éliciteur : le PG. La régulation de l'expression de PGRP-LB par cette même voie crée une boucle de rétroaction négative qui ajuste la réponse immunitaire à la sévérité de l'infection. Nous montrons aussi un rôle de PGRP-LB dans le contrôle de la réponse immunitaire intestinale et la tolérance aux commensaux. PGRP-SB1 possède quant à elle une activité bactéricide in vivo requise dans la défense contre certains germes bactériens. Cette enzyme est exprimée très fortement via la voie Imd pendant l'infection, et est sécrétée dans l'hémolymphe où elle participe à l'élimination des bactéries. Nos données soulignent le rôle central des PGRPs de drosophile dans la reconnaissance des agents infectieux, la modulation de la réponse immunitaire et l'élimination des bactéries
In Drosophila, two pathways regulate the expression of antimicrobial peptides in response to bacterial infection. The activation of these pathways relies on the detection of the peptidoglycan (PGN) of the bacterial cell wall by a conserved family of proteins, the Peptidoglycan Recognition Proteins (PGRPs). The receptors PGRP-SA and SD function upstream of the Toll pathway in the sensing of PGN from gram-positive bacteria while PGRP-LC and LE activate the Imd pathway upon recognition of PGN from gram-negative bacteria. In addition to these recognition PGRPs that can bind and recognize PGN, a second class of PGRPs named catalytic PGRPs can degrade PGN. A combination of biochemical and genetic approaches allowed us to determine two important functions for catalytic PGRPs. First, we shown that PGRP-LB is a secreted protein regulated by the Imd pathway, which specifically degrades gram-negative bacterial PGN into non-immunostimulatory fragments. We demonstrated that the regulation of PGRP-LB by the Imd pathway provides a negative feedback regulation to tightly adjust immune activation to infections. We also revealed a role of PGRP-LB in the control of the gut immune response and the tolerance to commensals. Second, we demonstrated in vivo an essential bactericidal function for the enzyme PGRP-SB1, which is strongly induced by the Imd pathway after an infection and is secreted into the hemolymph, where it participates in the elimination of bacteria. Collectively, our work indicates that PGRPs are essential components of the Drosophila host defence that act not only in the sensing of microbes but also as regulators and effectors of the antibacterial response

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Rey, Camille. "Cytosolic bacterial subversions of mucosal immunity : a study of microfold (M) cell and enterocyte infections by S. flexneri and L. monocytogenes." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/Rey_camille_1_va_20180321.pdf.

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Les pathogènes bactériens cytosoliques S. flexneri et L. monocytogenes échappent à l'immunité extracellulaire de la muqueuse en induisant leur entrée et leur mode de vie intracellulaire dans l'épithélium intestinal. Dans leur cellule hôte, ils peuvent rapidement s’échapper de leur vacuole d'internalisation, envahir le cytosol et éviter l’élimination par la dégradation cellulaire en se propageant directement de cellule à cellule.Afin d’initier l’invasion intestinale, ces deux pathogènes ciblent les cellules M préleveusesd'antigènes qui recouvrent les sites d'induction immunitaire. Toutefois le mode de vie de ces pathogènes dans les cellules M, le mécanisme de propagation de l'infection à partir de ce pointd’entrée vers les entérocytes voisins ainsi que le mécanisme d'évasion de l'induction de l'immunité adaptative sont très peu caractérisés. Dans cette étude, nous présentons un nouveau modèle physiologique d'infection apicale par S. flexneri de cellules M humaines in vitro, qui récapitule les étapes précoces de l'invasion de l’épithelium intestinal par le pathogène. Nous montrons qu'une population de S. flexneri est rapidement transcytosée, en 15 minutes, à travers les cellules M. Nous amenons une nouvelle approche microscopie en temps réel de l'infection des cellules M, qui révèle qu'une deuxième sous-population de bactéries induit son entrée plus tardivement dans les cellules M, accompagnée de projections membranaires apicales, suivie par une rupture vacuolaire et l’initiation de la réplication cytosoliique des bactéries dans les cellules M. Nous découvrons que S.flexneri a également la capacité de se propager des cellules M aux cellules voisines par la motilité liéeà l'actine, qui constitue la voie principale de propagation basolatérale de l'infection. En étendant notre étude à L. monocytogenes, nous observons qu’à la différence de S. flexneri, cette bactérie détourne le processus de transcytose à travers les cellules M en utilisant le facteur de virulence ActA. Cependant, nous notons que L. monocytogenes se propage dans l'épithélium exclusivement par la motilité liée à l'actine, de façon similaire à S. flexneri. Nous proposons que la subversion de la voie de transcytose au travers des cellules M et l'évitement des tissus immunitaires sous-jacents sont des caractéristiques partagées par les pathogènes cytosoliques, leur permettant d'échapper à l'induction de l'immunité adaptative.Par ailleurs, nous présentons une approche de tri basée sur la fluorescence d’entérocytes individuels aux stades successifs de l'infection par S. flexneri, combinée avec une analyse transcriptomique parPCR quantitative en multiplex. Cette méthode révèle la production de réponses distinctes chez les entérocytes hôtes en fonction de la localisation subcellulaire du pathogène. Nous observons la production d'une réponse bystander forte, impliquant de multiples voies de signalisation corrélées chez les enterocytes non infectés. De plus nous détectons la production de profils de réponses distincts chez l’hôte en fonction de la localisation vacuolaire ou cytosolique de la bactérie chez les entérocytes infectés. Nous montrons que le facteur de virulence OspF contribue à atténuer les réponses des entérocytes infectés et à perturber des voies de signalisation autrement corrélées chez l’hôte.En conclusion, nos études exposent de nouvelles stratégies de subversion immunitaire liées aux modes de vie intracellulaires de bactéries entériques cytosoliques, soulignant l'importance des cellules M dans la propagation bactérienne initiale et le détournement de l'immunité adaptative, ainsi que l'organisation et la perturbation des réponses immunitaires innées chez les entérocytes au cours de l’infection
Cytosolic bacterial pathogens S. flexneri and L. monocytogenes subvert extracellular mucosal immunity by inducing their uptake and intracellular lifestyle in the intestinal epithelium. Within the host, they are able to rapidly escape their internalization vacuole, invade the cytosol and escape cellular degradation by spreading from cell-to-cell. Antigen sampling M cells overlying immune induction sites are targeted by these pathogens to initiate intestinal invasion. However, the intracellular lifestyle of these pathogens within M cells, the mechanism of spread of the infection toneigh boring enterocytes from this entry point and the mechanism of S. flexneri evasion of adaptive immunity is poorly characterized. We present a novel physiologic model of apical S. flexneri infection of human in vitro M cells which recapitulates the early steps of epithelial invasion. We show that a subset of S. flexneri is rapidly transcytosed, within 15 minutes, through M cells. We establish a newtime-lapse imaging approach of M cell infections, which reveals that another subset of bacteriainduces apical ruffling upon entry, vacuolar rupture and replicates within the M cells at later timepoints. Remarkably, these bacteria are able to spread from M cells to neighboring cells by actinbased-motility, which we show constitutes the main route of basolateral spreading of the infection.As we extend our study to L. monocytogenes, we observe that unlike S. flexneri, the bacterium diverts M cell transcytosis via the virulence factor ActA. However, we discover that L. monocytogenes spreads within the epithelium exclusively by actin-based motility, similar to S. flexneri. We propose that subversion of M cell transcytosis and avoidance of underlying immune tissues are features shared by cytosolic pathogens, allowing their escape from induction of adaptive immunity.In addition, we submit a pipeline of fluorescence-based single cell sorting of enterocytes atsuccessive stages of infection combined with transcriptional analysis by multiplex qPCR. This methodreveals the production of distinct responses in host enterocytes according to subcellular pathogen localizations. We observe the production of a strong bystander response involving multiplecorrelated host pathways in non-infected enterocytes. Moreover, we detect the output of distinct host response patterns according to vacuolar or cytosolic bacterial localizations in infectedenterocytes. We further show that the virulence effector OspF contributes to dampen infected host responses and disrupt otherwise correlated host signaling pathways. To conclude, our studies expose new immune subversion strategies linked to the intracellular life styles of cytosolic enteric bacteria, highlighting the importance of M cells in initial bacterial dissemination and diversion of adaptive immunity, and the organization and disruption of innate immune responses provoked in enterocytes during infection

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Doisneau-Sixou, Sophie. "Contribution à la mise au point du ciblage de foyers inflammatoires ou infectieux à l'aide de molécules électrochargées dans des leucocytes." Toulouse 3, 1991. http://www.theses.fr/1991TOU30204.

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Le traitement de foyers infectieux profonds pose un probleme essentiel d'accessibilite des medicaments. Un ciblage naturel de ces sites peut etre obtenu par des leucocytes. L'electropermeabilisation est envisagee pour charger les leucocytes en antibiotiques. Cette technique consiste a appliquer des impulsions electriques sur des cellules pour permeabiliser transitoirement leur membrane plasmique. Les conditions electriques de permeabilisation des leucocytes ont ete definies. La viabilite etait un point essentiel a considerer. La permeabilisation dependant des parametres electriques et de la taille des cellules, la permeabilisation specifique de grandes cellules etait theoriquement possible. Il a ete demontre experimentalement que 70% des leucocytes peuvent etre permeabilises sans modification des erythrocytes. Dans ces conditions, la viabilite des leucocytes n'est pas alteree. Un systeme a ete adapte pour electropermeabiliser en continu de grands volumes cellulaires, en particulier de sang complet. Afin de modeliser le comportement des medicaments, l'entree et la fuite de molecules fluorescentes des cellules electrochargees ont ete etudiees. Trois types de drogues ont ete testes: une molecule amphiphile (le bromure d'ethidium), un analogue hydrophile (l'iodure de propidium) et une molecule de poids moleculaire superieure a 3000 (un dextran marque a la fluoresceine). Une etude comparative a permis de confirmer que, quelle que soit la nature des molecules, les cinetiques d'electrochargement sont similaires. Mais il a ete montre que la liberation par diffusion depend fortement de leur nature. Ces resultats soulignent la necessite d'utiliser des antibiotiques hydrophiles. Le metabolisme oxydatif des cellules phagocytaires sanguines, qui traduit leur propriete de bactericidie, a ete teste in vitro. L'application de 2 impulsions de 1,2 kv/cm pendant 1 ms permet de permeabiliser 70% des leucocytes sans alterer cette propriete. Des tests realises in vivo ont montre que des polynucleaires electropermeabilises sont toujours capables de migrer jusqu'a un foyer inflammatoire. Ces phagocytes electrocharges sont proposes comme vecteurs immunocompatibles de medicaments, afin de cibler des foyers infectieux et inflammatoires. Leur utilisation est envisagee dans le traitement des foyers infectieux pulmonaires des patients atteints de mucovicidose

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Imbeault, Michaël. "Étude transcriptomique de l'effet du VIH-1 sur le système immunitaire : purification de cellules infectées et effets des molécules de l'hôte." Doctoral thesis, Université Laval, 2010. http://hdl.handle.net/20.500.11794/22174.

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La technologie des biopuces à ADN est un outil puissant permettant d'étudier en profondeur le profil transcriptomique d'une population cellulaire donnée. Nous avons mis à profit cette technique pour étudier les changements induits par le VIH-1 chez divers types cellulaires du système immunitaire. Notamment, nous avons déterminé l'influence du VIH-1 sur une population hautement enrichie en lymphocytes T CD4+. Cette étude nous a permis d'identifier des modulations transcriptionnelles dans plusieurs voies cellulaires importantes, dont l'apoptose, le cycle cellulaire, le métabolisme de l'ARN et la réparation du dommage à l'ADN. Nous nous sommes attardés sur la modulation de p53 au niveau de l'ARNm; nous démontrons que cette induction est dépendante d'une réponse interferon de type I. En cours de route, nous avons réalisé que le taux d'infection par le VIH-1 chez les cellules primaires était très faible - les changements décrits ci-haut sont donc susceptibles de survenir dans la population exposée au virus mais non-infectée. Afin de mieux comprendre les facteurs qui influencent l'infection au VIH-1 et les effets de celle-ci sur le transcriptome des cellules infectées, nous avons construit un virus rapporteur permettant l'isolation de cellules infectées. Nous avons utilisé ce virus pour quantifier le profil transcriptomique de lymphocytes T CD4+ infectés à l'aide de puces à ADN de dernière génération. Ces puces contiennent des sondes dirigées vers chaque exon connu, ce qui permet de détecter des changements au niveau de l'épissage alternatif en plus de l'expression génique. Les résultats démontrent qu'une sous-population de lymphocytes est particulièrement susceptible à l'infection. Finalement, nous avons procédé à la quantification transcriptomique à grande échelle des changements induits par un virus portant CD40L à sa surface sur une population de cellules B. Nous démontrons que ce virus est présent dans le plasma de patients infectés et est suffisant pour activer les lymphocytes B de façon polyclonale, ce qui pourrait expliquer en partie les déficiences observées chez ce type cellulaire chez les patients infectés au VIH-1.

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Perrin, Daniel. "Infections a herpes simplex virus : mise au point de modeles experimentaux murins ; application a l'etude de la latence et des proprietes antivirales d'agents physiques ou chimiques." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05M098.

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Kammoun, Hana. "Protection contre les infections hétérologues par la souche vaccinale atténuée Bordetella pertussis BPZE1." Thesis, Lille 2, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL2S032.

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Les infections respiratoires font aujourd’hui encore partie des premières causes de morbidité et mortalité à l’échelle planétaire. De nombreux pathogènes viraux ou bactériens sont responsables de ces infections. Pour certaines d’entre elles aucun vaccin n’est disponible, comme c’est le cas du virus respiratoire syncytial, et pour d’autres les vaccins actuels souffrent d’importantes limitations. Ces limitations sont souvent liées à la variation antigénique et l’évolution constante des souches circulantes, comme dans le cas du virus de la grippe ou de Streptococcus pneumoniae. Pour d’autres, comme la coqueluche, le schéma vaccinal actuel ne permet pas de suffisamment protéger la population la plus vulnérable, càd. les enfants en bas age. La majorité des vaccins actuels sont classiquement administrés par voie parentérale. Or, la porte d’entrée des pathogènes respiratoires est la muqueuse nasale. Dès lors une immunisation intranasale semblerait plus indiquée. La vaccination intranasale présente l’avantage de cibler à la fois l’immunité locale et l’immunité systémique. D’autre part, elle ne fait pas appel à des procédures invasives et est facile à pratiquer.Dans cette optique, un nouveau vaccin vivant atténué contre la coqueluche a été développé dans le laboratoire d’accueil. Ce vaccin, appelé BPZE1, consiste en une souche génétiquement atténuée de Bordetella pertussis, l’agent étiologique de la coqueluche. Les études précliniques ont montré l’efficacité de cette souche vaccinale après une seule administration nasale. De plus, les premiers essais cliniques chez les adultes ont démontré l’innocuité et l’immunogénicité de cette souche. Au-delà de l’intérêt pour la vaccination contre la coqueluche, la souche BPZE1 présente aussi des propriétés anti-inflammatoires qui protègent contre l’asthme et contre la mortalité induite par le virus hautement pathogène de la grippe.Dans la première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à étudier la protection induite par BPZE1 contre des infections hétérologues. D’abord, nous avons montré qu’une seule dose de BPZE1 protège contre une infection létale par Bordetella bronchiseptica, une bactérie appartenant au même genre que la souche vaccinale. La protection se traduit par une réduction de l’inflammation pulmonaire médiée par les cellules T régulatrices, par une augmentation significative de survie des souris infectées et une diminution de la charge bactérienne. Ensuite, nous avons étudié la protection hétérologue de BPZE1 contre une bactérie non apparentées, S. pneumoniae. Nous avons montré que l’administration intranasale de BPZE1 protège contre la mortalité induite par S. pneumoniae. Cette protection est dépendante du facteur de différenciation myéloide 88 (MyD88). Dans la deuxième partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés à combiner cet effet anti-inflammatoire, non spécifique de BPZE1 avec l’induction d’une réponse immunitaire spécifique contre un antigène hétérologue. Ainsi, nous avons étudié la possibilité d’utiliser BPZE1 comme plateforme biotechnologique pour la présentation d’antigènes protecteurs hétérologues afin de développer des vaccins nasaux multivalents. Trois différents modèles (virus d’influenza, virus respiratoire syncytial et S. pneumoniae) ont été développés en exprimant les antigènes les mieux conservés et les plus prometteurs dans la souche BPZE1. L’ensemble de ces travaux de recherche ont montré que BPZE1 est un candidat vaccinal prometteur pour exprimer des antigènes hétérologues et protéger contre les infections respiratoires hétérologues
Respiratory infections are still among the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Many different bacterial or viral pathogens are responsible for these infections. For some of them no vaccine is available, as is the case for the respiratory syncytial virus, and other current vaccines suffer from significant limitations. These limitations are mainly related to the antigenic variation and the constant evolution of circulating strains, as is the case of influenza virus and Streptococcus pneumoniae. For others, such as pertussis, the current vaccination programs do not result in sufficient protection of the most vulnerable population, i. e. very young infants. Most of the current vaccines are administered parenterally. However, the port of entry of respiratory pathogens is the nasal mucosa. Intranasal vaccination seems therefore more appropriate. Intranasal vaccination has the advantage of targeting both the local and the systemic immune system. In addition, it is non invasive (needle-free) and easy to apply.In this context, a new, live attenuated vaccine against pertussis has been developed in the host laboratory. The vaccine, named BPZE1, is a genetically attenuated Bordetella pertussis strain, the causative agent of whooping cough. Preclinical studies have demonstrated the efficacy of this vaccine strain after a single nasal administration. In addition, the first clinical trials in adults have demonstrated the safety and efficacy of this strain. Beyond pertussis vaccination, BPZE1 has also anti-inflammatory properties that protect against asthma and against mortality induced by highly pathogenic influenza.In the first part of my thesis, we were interested in studying the protection induced by BPZE1 against heterologous infections. Firstly, we showed that a single administration of BPZE1 conferred heterologous protection against a lethal infection with Bordetella bronchiseptica. This protection was evidenced by a reduction of lung inflammation mediated by regulatory T cells, a significant increase in survival of the challenged mice and a significant decrease in bacterial load.Then, we have investigated the heterologous protection of BPZE1 against an unrelated bacterium, S. pneumonia. We found that an intranasal administration of BPZE1 protected against mortality caused by S. pneumoniae. This protection was MyD88 dependent.In the second part of my thesis, we were interested in studying the possibility of using BPZE1 as a biotechnological platform for the presentation of heterologous protective antigens to develop multivalent vaccines. Three different models (influenza virus, respiratory syncytial virus and S. pneumoniae) were developed by expressing the most promising and conserved antigens in BPZE1.In conclusion, our data indicates that BPZE1 is a promising candidate vaccine to express foreign antigens and to protect against heterologous respiratory infections

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Ravet, Sophie. "Exploration du compartiment NK dans les pathologies humaines : implications dans le contrôle de l'infection VIH." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX22952.

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Martin, Mélanie. "Étude des mécanismes de résistance du cytomégalovirus humain et développement de nouveaux antiviraux contre les virus herpétiques." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27103/27103.pdf.

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Quillay, Héloïse. "Rôle de l'immunité innée dans le contrôle naturel de la transmission du VIH-1 au niveau des muqueuses du tractus reproducteur féminin." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077072.

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Les muqueuses, et particulièrement celles du tractus reproducteur féminin (TRF), sont les principales voies d'entrée du Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) dans l'organisme. Afin de développer des stratégies efficaces de prévention, il est important de mieux comprendre la réponse immunitaire nécessaire à un contrôle de la transmission au niveau des muqueuses. L'endomètre gestant, i. E. La decidua basalis, est un modèle de protection naturel contre la transmission au niveau des muqueuses. Nous avons comparé des composants de l'immunité innée dans la décidua et dans l'endomètre non gestant afin d'identifier des mécanismes de contrôle de l'infection VIH-1. Au niveau de la décidua, les macrophages de type M2 (dM) sont les principales cibles du VIH¬1. Nous avons montré qu'il en était de même dans l'endomètre non gestant (eM). Néanmoins, le phénotype des eM diffère de celui des dM. Nous avons mis en évidence que l'infection des eM et des dM est restreinte par le facteur de restriction SAMHD1. De plus, les cellules NK de la décidua (dNK) inhibent efficacement l'infection in vitro des dM par le VIH-1, via des contacts cellulaires et des facteurs solubles. Enfin, nous avons montré que les récepteurs Toll-Like (TLR) 2, 4, 7/8 et 9 sont exprimés par les dM et les dNK, et sont fonctionnels. L'activation des TLR pourrait participer au contrôle de l'infection par le VIH-1. L'ensemble de ces travaux indique que des composants de l'immunité innée joue un rôle important dans le contrôle de l'infection VIH-1 au niveau des muqueuses, et ouvre des perspectives sur de nouvelles stratégies de prévention de la transmission
Mucosae, particularly in the female reproductive tract, are the preferential portal for Human lmmunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) entry in the body. To develop efficient prevention strategies, it is crucial to identify the mucosal immune responses necessary for a control of HIV-1 transmission. The decidua basalis (endometrium during pregnancy) is a model of natural protection against transmission at a mucosal level. We have compared innate immunity components from the decidua and the non-pregnant endometrium in order to identify mechanisms of control of HIV-1 infection. In the decidua, type 2 macrophages (dM) are the main target cells of HIV-1. We have demonstrated that they are also the main target cells in the non-pregnant endometrium (eM). However, eM and dM phenotypes are distinct. We have shown that eM and dM infection is restricted by the restriction factor SAMHD1. Moreover, decidual NK (dNK) cells inhibit efficiently dM HIV-1 in vitro infection, through cellular contacts and soluble factors. Finally, we have shown that Toll-like receptors (TLR) 2, 4, 7/8 and 9 are expressed by dM and dNK cells, and are functional. TLR activation may participate to the control of HIV-1 infection. These data indicate that innate immunity components have a role in the control of HIV-1 infection at a mucosal level, and open perspectives on new transmission prevention strategies

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Cloutier, Nathalie. "Rôle des protéines de latence du virus humain herpès-8 sur la synthèse d'interféron de type 1." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27219/27219.pdf.

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Quintin, Jessica. "Study of the GNBP/ßGRP family in the immune response of the fruit fly Drosophila melanogaster and of the host-pathogen interaction between this host and opportunistic fung Candida." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6218.

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La réponse humorale induite suite à une infection joue un rôle crucial dans le système immunitaire de la Drosophile. Deux voies de signalisation de type NF-κB contrôlent cette réponse, la voie Toll et la voie IMD. Durant mon doctorat, j'ai dans un premier temps étudié les mécanismes impliqués dans la détection des infections microbiennes, mécanismes qui commençaient juste à être caractérisés. Alors que les Pattern Recognition Receptors appartenant aux familles des Toll-Like Receptors et des Peptidoglycan Recognition Proteins interagissant avec les ligands microbiens sont bien décrits, rien n’était connu sur la reconnaissance des motifs microbiens par les Gram-Negative Binding Proteins. J'ai aussi essayé de caractériser des nouveaux effecteurs de l’immunité en plus des peptides antimicrobiens, lesquels ont été extensivement étudiés par le passé. Dans une deuxième partie de mon travail de thèse, j'ai caractérisé les interactions qui ont lieu entre la Drosophile en tant qu’hôte et les microbes comme la levure opportuniste Candida glabrata. De façon général cette étude a établi la pertinence particulière de la Drosophile comme modèle d’étude des interactions entre l'hôte et les champignons, qui représentent un défi majeur pour les années à venir. La voie est maintenant ouverte pour de nouveaux travaux sur ce modèle d’étude des relations hôtes-pathogènes
The inducible humoral response plays a crucial role in the Drosophila immune system. It is controlled by two major NF-κB signalling pathways, Toll and IMD, which have been extensively studied. During my PhD I first studied the mechanisms involved in detecting microbial infection, which just started to be characterized at this time. Whereas it is now understood how Pattern Recognition Receptors from the Toll-Like Receptor and Peptidoglycan Recognition Protein families interact with microbial ligands, nothing was known about the sensing of microbial patterns by the Gram-Negative Binding Proteins. I have also attempted to characterize novel immune effectors in addition to the antimicrobial peptides, on which attention has mainly focused in the past. In a second part, I deciphered the interactions that take place between the host Drosophila and microbes such as the opportunistic fungi C. Glabrata. Overall, this study established the particular relevance of Drosophila as an exciting model for understanding the interactions between host and fungi, which will be a major challenge for the years to come. The stage is now set for further studies on this instructive model of host-pathogen relationships

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Krzysiek, Roman. "Rôle des interactions cellulaires et des chimiokines dans la réponse lymphocytaire B." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T001.

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Lors de la maturation de la réponse humorale aux Ag T-dépendant nous avons montré que l'engagement du récepteur à l'Ag du lymphocyte B (BCR) induit de façon sélective la production de MI P-l α/et de la fractalkine, des chimiokines activent sur les lymphocytes T+ de type effecteur/mémoire. Les expériences de blocage suggèrent l'existence d'autres chimiokines à activité comparable produites par les cellules B spécifiques de l'Ag. In vitro, l'expression de la fractalkine est induite également par l'engagement de CD40 et in situ dans le tissue lymphoïde secondaire, son expression est restreinte aux centres germinatifs et aux cellules dendritiques (DC) interdigitées. Par ailleurs, nous avons montré qu'au sein de la lignée B, l'expression de CCR6 (le récepteur de MIP-α/LARC et de β-défensines) est restreinte au pool de cellules matures. Dans les tests fonctionnels in vitro de microchimiotactisme et de la polymérisation de F-actine, MIP-3a semble agir préférentiellement sur les cellules B mémoires CCR6(high). INFα, une cytokine de la réponse immunitaire naturelle, augmente fortement la réponse migratoire des lymphocytes B à MIP-3α. L’ensemble de ces résultats contribue à préciser le rôle des chimiokines produites par les cellules B spécifiques de l'Ag dans le recrutement des cellules T CD4+ auxiliaires et la mise en place des interactions T/B(DC?) de type " cognate " au cours de la maturation de la réponse lymphocytaire B
Maturation of the B cell response to peptide antigens mostly depends on the limiting amount of T cell help. Lt depends on both, the availability of Ag-specifie T cells and on the ability of Ag-binding B cells to efficiently recruit them. We showed that B-cell Ag receptor (BCR) engagement on ali functional subsets of mature B ce lis selectively induces the production of MIP-lα/ β and fractalkine, chemokines which elicit migratory response in CD4+ T cells of memory/etfector phenotype. The blocking experiments strongly suggest that BCR-activated B cells produce other chemokines with activity towards T cells by. In vitro, fractalkine expression in B cells was also induced by CD40 triggering. In situ, it was found in germinal centers of secondary follicles and dendritic cells (DC) within T cell area. Furthermore, we have demonstrated that within the B cell lineage, CCR6 chemokine receptor (MIP-3α/LARC β and -defensins receptor) is a marker of peripheral mature B cell pool but is absent within in central pro-, pre-B compartement and germinal center B cells and plasma cells in the periphery. In Boyden-type microchamber chemotaxis and F-actin polimerization assays, MIP-3α is a potent B-cell hemoattractant but seems to be only functional on CCR6(high) memory B cells. MIP-3α responsiveness in B cell is strongly enhanced by INFα, the cytokine of the innate immune response. Altogether, these data provide new insides in the role of chemokines gradients and direct cell-cell interactions during maturation of the B cell reponse

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Fournier-Betz, Véronique. "Le système immunitaire intestinal du turbot (Scophthalmus maximus L. ) : relation avec le système immunitaire général et recherche des mécanismes immuns induits lors de vaccinations par voie orale contre la vibriose à Vibrio anguillarum." Brest, 2000. http://www.theses.fr/2000BRES2011.

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Afin d'étudier la distribution des lymphocytes b-like et t-like dans les organes lymphoïdes rein, rate, thymus et le tissu lymphoïde associe à l'intestin du turbot et de la truite arc-en-ciel, des ac polyclonaux de lapin dirigés spécifiquement contre les immunoglobulines (ig) et les thymocytes de chaque espèce ont été produits. Un manque de spécificité des sérums antithymocytes n'a pas permis la détection des lymphocytes t-like. Seuls les anticorps anti-ig ont donc été utilisés dans cette étude menée sur des poissons, indemnes de toute maladie. Quels que soient les organes considérés, un plus grand nombre de cellules ig + est observé chez la truite. En ce qui concerne l'intestin des différences majeures sont notées entre les deux espèces : les cellules ig + sont présentes à la fois dans la lamina propria et la lamina epithelialis chez la truite alors qu'elles ne sont détectées que dans la lamina propria chez le turbot. Dans un second temps la mise au point de techniques de prélèvement du mucus intestinal, et d'isolement des cellules mononuclées présentes dans l'intestin postérieur du turbot, avec la possibilité d'obtenir séparément les cellules issues de la lamina epithelialis et de la lamina propria, a permis d'appréhender les mécanismes de déclenchement de la réponse immune au niveau intestinal a la suite de vaccinations orales (vo) contre la vibriose à vibrio anguillarum. L’absorption de l'ag et la réponse immune systémique ont également été étudiées. Différentes formulations vaccinales ont été testées : des vaccins constitués de corps bactériens entiers, gastroproteges (vog) ou non (voe), et des vaccins constitués d'ag solubles (vos). La voie intraperitoneale a toujours été testée en parallèle car utilisée comme référence. A la suite des vaccinations par vo, l'ag est detecte dans la lamina propria et dans les organes systémiques, où il est transporte jusqu'aux cellules immunocompetentes. En réponse a cette stimulation antigénique des cellules b-like et/ou des plasmocytes apparaissent dans l'intestin au niveau de la lamina propria, puis dans la rate et le rein. Contrairement aux cellules intestinales issues de la lamina propria et aux cellules rénales qui possèdent une aptitude a la phagocytose et sont capables de sécréter des ac, aucune activité comparable n'est mise en évidence sur les cellules issues de la lamina epithelialis. Les réponses observées dans l'intestin restent modérées. A la suite d'une vaccination par vo, une réponse immunitaire locale et générale existe donc et ceci malgré l'absence d'ac anti-vibrio anguillarum, dans le mucus intestinal et dans le sérum. L’injection parentérale, a montré quant à elle que l'ag atteint les organes systémiques mais parvient également dans la lamina propria, dans laquelle une lymphoprolifération de cellules b-like est observée. De plus des ac sont détectés dans le plasma et le mucus indiquant que le système immunitaire général et intestinal sont conjointement sollicites. Enfin, l'étude d'un transfert passif d'immunité, démontre l'existence d'une réaction immunitaire humorale consécutive aux vaccinations par ip mais aussi par vo avec l'ag soluble, sans que la protection induite soit réellement attribuable aux ig.

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Lachkar, Régis Médioni Michel. "Enquête sur la pratique des vaccinations Prévenar® et contre l'hépatite B, chez les nourrissons, en médecine générale." Créteil : Université de Paris-Val-de-Marne, 2008. http://doxa.scd.univ-paris12.fr:80/theses/th0483120.pdf.

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Mfunyi, Claude Mukeba. "Le rôle du DCIR dans la libération des exosomes dans le contexte de l'infection par le VIH-1." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29761/29761.pdf.

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L’infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) entraîne le dysfonctionnement du système immunitaire menant à la déplétion de lymphocytes TCD4 (LTCD4) dans les tissus lymphoïdes. Cette diminution cellulaire est causée par la lyse cellulaire virale, par la cytotoxicité dépendante des lymphocytes TCD8 (LTCD8), par l’apoptose des LTCD4 bystanders et par un effet cytopathique des facteurs solubles libérés pendant l’infection. Les exosomes, des vésicules (30-100 nm) d’origine endosomale, ont également été impliqués dans la déplétion des cellules bystanders. En effet, ils portent des molécules participant à la mort cellulaire (Nef, Apaf-1, Dap-3) dérivées de cellules infectées par le VIH-1. Les exosomes et les particules de VIH-1 ont plusieurs similitudes de forme, de composition protéique et lipidique, ainsi que de contenu en acide nucléique. La biogenèse des exosomes converge avec le bourgeonnement des particules virales dans les endosomes de cellules dendritiques (CDs). De même, ces vésicules sont libérées conjointement avec les particules virales vers les LTCD4. Le DCIR (dendritic cell immunoreceptor), une lectine membranaire de type C, agit comme un facteur d’attachement et d’internalisation du VIH-1. Le DCIR augmente donc la production virale sur les LTCD4 et les CDs. Nous avons montré précédemment que l’infection virale des CDs favorise la libération des exosomes dans le milieu extracellulaire. Par ce travail, nous avons montré que le DCIR et ses voies de signalisation étaient impliqués dans la libération ou l’accumulation des exosomes dans les milieux extracellulaires après le contact avec le VIH-1. Nous avons aussi observé que l’inhibition extracellulaire du DCIR sur les CDs a affecté la sécrétion des exosomes induite par le VIH-1. Enfin, nos résultats ont également affirmé que les exosomes dérivés de cellules infectées par le VIH-1 induisaient l’apoptose des LTCD4 Th17, alors qu’ils protègent les neutrophiles. L’ensemble des résultats nous permet d’améliorer la compréhension de la pathogenèse du VIH-1 en mettant en évidence le rôle que joue le DCIR dans la sécrétion des exosomes.

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Jalaguier, Pascal. "Étude du mécanisme moléculaire d'incorporation de la molécule de l'hôte ICAM-1 par le VIH-1." Doctoral thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25415.

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Le virus de l’immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1) a été identifié comme étant l’agent responsable de la pandémie qui frappe actuellement notre civilisation. En une trentaine d’années le virus à causé la mort de plus de 35 millions de personnes. Une telle épidémie dans l’histoire de l’humanité n’est pas une première; rappelons-nous dans le passé, la peste noire ou encore la grippe espagnole qui ont fait elles aussi des millions de morts. Cependant, pour la première fois dans l’ère moderne, nous avons la possibilité de lutter contre ce fléau grâce à l’étude approfondie de la biologie du virus qui a permis, entre autres, l’avènement de la trithérapie. Le VIH-1 acquiert un nombre impressionnant de molécules cellulaires tout au long de son cycle réplicatif. En dépit de tous les efforts consacrés à l’étude des molécules de l’hôte, le(s) mécanisme(s) exact par lequel toutes ces molécules sont acquises n'est toujours pas connu. Néanmoins, dans le cas d'ICAM-1, une des molécules transmembranaires les plus étudié il apparaît que le précurseur viral Pr55Gag est un candidat potentiel d'interaction avec ICAM-1. Par conséquent, nous avons étudié et caractérisé au niveau moléculaire le processus d'incorporation d'ICAM-1 en utilisant dans un premier temps un modèle de pseudo particules virales (VLPs) dérivé de Pr55Gag. La substitution de plusieurs domaines de Pr55Gag tels que la nucléocapside, SP2 et p6 n'ont pas eu d'effet sur son acquisition. Par la suite, nous avons démontré que la protéine de matrice (MA) est nécessaire à son incorporation. Nous avons confirmé ces résultats préliminaires en générant le mutant de matrice dans un clone moléculaire couramment utilisé en laboratoire (NL4.3). Des études complémentaires suggèrent que les deux tiers C-terminal de la MA sont importants et en particulier treize acides aminés présents dans l'hélice-α 5. De plus, en se basant sur la modélisation 3D des interactions protéines-protéines et en validant par la suite ces prédictions par immunocapture, nous avons trouvé qu'une série d'acides aminés acides de la MA interagit avec des acides aminés basiques présents sur le domaine cytoplasmique d'ICAM-1 et sont responsables de son incorporation. En résumé, nos résultats apportent de nouvelles connaissances dans le mécanisme moléculaire régissant l'acquisition d'ICAM-1, une molécule de l'hôte connu pour renforcer l'infectiosité virale et moduler la pathogénèse du VIH-1.

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Caron, Emmanuelle. "Etude de l'interaction "Brucella"/macrophage humain : implication du TNF alpha (Tumor Necrosis Factor alpha) dans le contrôle de l'infection." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20273.

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La brucellose atteint l'homme et les animaux d'elevage. Son agent etiologique, brucella, est une bacterie gram-negative a multiplication intramacrophagique. Nous avons developpe un modele experimental d'interaction entre pathogenes intramacrophagiques et macrophage humain, base sur l'utilisation de cellules de la lignee u937, differenciees en macrophages in vitro. Dans ce modele, listeria monocytogenes brucella melitensis, et certains biovars de b. Suis, pathogenes pour l'homme, se multiplient dans les macrophages, alors que l. Ivanovii, pathogene animal, est eliminee. L'opsonisation des brucelles ou l'activation des cellules par le tnf alpha (mais pas l'ifn gamma) reduit la multiplication intracellulaire de b. Suis. Contrairement a l'infection de cellules murines, l'infection des macrophages humains par brucella ne s'accompagne pas de la liberation de tnf alpha. En revanche, les brucelles tuees sont capables d'induire la secretion de tnf alpha. Brucella inhibe la liberation de tnf alpha induite dans les macrophages. Cette propriete repose sur l'existence d'un facteur soluble, libere par brucella lors de son interaction avec le macrophage. Ce facteur, present dans les surnageants de culture de brucella, est capable d'inhiber specifiquement la liberation de tnf alpha par les macrophages humains, mais n'est pas actif sur les macrophages murins. Plusieurs arguments suggerent que ce facteur pourrait constituer un facteur de virulence pour brucella

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Marrão, Gina. "Virus d'Epstein-Barr et cancer du sein : étude immunologique et virologique." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10174.

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Le Virus Epstein-Barr (EBV) est un herpesvirus humain ubiquitaire, agent de la mononucléose infectieuse. C'est un virus associé au développement de différentes pathologies malignes de nature épithéliale et lymphoïdes, et récemment associé au carcinome du sein, représentant une des tumeurs les plus fréquentes dans les pays occidentaux. Il s'agit par ailleurs d'une maladie ayant un grand pouvoir métastatique, avec un nombre significatif de décès dans les cinq années d'évolution. Il s'agit d'une maladie à évolution difficilement prévisible, avec une histoire naturelle et un pronostic très variables, voire imprévisible. A l'heure actuelle 21 études (sur 29 publiées) ont démontré l'existence de séquences EBV au niveau des tumeurs du sein chez la femme. Aucune de ces études n'apportent de conclusions claires sur le rôle de EBV dans la pathogénèse de la tumeur, principalement à cause du manque de suivi des patients au cours du temps. Nous avons donc réalisé une étude prospective au Centre Hospitalier de Coimbra en relation étroite avec le Centre d'Histocompatibilité de Coimbra et l'Université de Grenoble pour tenter de répondre à la question du rôle d'EBV dans ce type de tumeur. Ainsi nous nous sommes donné comme objectif de détecter EBV à la fois au niveau de la tumeur et du sang périphérique et d'associer à cette première étape expérimentale une approche de la réponse immunologique des patientes, essentiellement basée sur l'immunophénotypage : caractérisation phénotypiques et fonctionnelles (i) des cellules dendritiques et monocytes périphériques, (ii) des lymphocytes T périphériques (y compris les cellules double positives CD4+CD8+), (iii) des cellules NK périphériques. Nous nous proposons de comparer le suivi des patients en fonction de leur «statut» EBV, mais aussi des facteurs biocliniques utilisés en routine dans les services de gynécologie : invasion ganglionnaire, récepteurs aux œstrogènes/progestérone, c-erB-2, histologie tumorale et taille de la tumeur. Dans leur ensemble, les résultats présentés dans cette étude démontrent que: (i) Il existe une association (non significative) entre la survie des malades avec cancer du sein et la présence de l'EBV au niveau périphérique et au niveau tumoral. (ii) Les cellules T "double positives" CD4+/CD8+ sont augmentées dans le sang périphérique des malades avec carcinome du sein avec une meilleure survie global, particulièrement ce qui présentent un phénotype de type "mémoire effectrice" en renforçant l'idée d'une potentielle activité antitumoral exercées par celles-ci. (iii) Les cellules T CD4+ et T CD8+ périphériques avec phénotype de "mémoire centrale" sont augmentées dans les différents groupes des malades étudiés, ainsi que dans les patientes tumeur EBV+ (p<0,05) (avec diminution du phénotype "naïve") traduisant ainsi une stimulation spécifique d'antigène. (iv) L'étude fonctionnel de cellules T et NK, a montré que les malades, y compris le groupe de malades avec tumeur EBV positive, qui produisent plus grande quantité de TNF-α par cellule présentent une meilleure survie globale, ce qui semble indiquer une meilleure activité fonctionnelle de ces cellules, traduite par la production de cytokines pro-inflammatoires, en pouvant être un facteur de meilleur pronostic. (v) Les malades avec un pourcentage plus élevé de cellules NK CD56+/CD57- à exprimer granzyme B présentent une meilleure survie globale, vu que cette protéine est un des mécanismes utilisés par cette cellule pour induire apoptose dans les cellules cibles. En conclusion, nous mettons en évidence une série de nouveaux biomarqueurs virologiques (statut EBV) et immunologiques (caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles) pour le suivi des patientes avec cancer du sein et donc susceptibles de rentrer dans des tests "théraqnostiques". Ces tests seront susceptibles de donner un pronostic pour le suivi du carcinome du sein
Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human herpesvirus and is the etiologic agent of infectious mononucleosis disease. The EBV is associated with the development of a variety of epithelial and lymphoid malignant pathologies, and recently is closely associated with the breast carcinoma, one of the most frequent tumors in the occidental countries. Moreover, the breast cancer is a disease with a high metastatic propensity and with a significant number of patients dying before the five years of its evolution, after the primary treatment. The development of the disease is not very predictable and its natural history and prognosis are frequently changing. Currently, 21 studies (out of 29 published) have showed the existence of EBV sequences on woman breast tumors. None of these studies bring new conclusions on the role of EBV in the pathogenesis of the tumor, mainly because of the lack of patient follow-up during a period of time, Therefore, we made a prospective study in the Hospitals of the University of Coimbra at closely relationship with the Histocompatibility Centre of Coimbra and the University of Grenoble for try to elucidate the role of EBV in this type of tumor. We establish that the main goal was to detect the EBV both in the tumor and in peripheral blood and if that event is accompanied or is closely correlated with immune response of the patients, mainly based on the immunophenotypic and functional characterization of: (i) the dendritic cells and monocytes, (ii) T lymphocytes subpopulations (including the double positive CD4+/CD8+ cells), (iii) and NK cells. We also compare the follow-up of the patients according to their EBV "status", and of the clinical, biological and anatomopathological factors used in a groove based on clinic gynecology: lymph nodes invasion, estrogens/progesterone receptors, c-erB-2, tumor histology and tumor size. In general, the results obtained in this study showed that: (i) there is a close correlation between the survival of patients with breast cancer and the presence of the EBV in the peripheral blood and in the tumor; (ii) An increase in the percentage of CD4+/CD8+ T in the peripheral blood of the patients with breast cancer with a better overall survival, particularly those with a memory effector phenotype, seems to indicate that these cells have a potential antitumoral activity. (iii) The peripheral T CD4+ and T CDS+ cells with a central memory phenotype are increased in all patients groups and in the patients with tumor EBV+ "status" (p<0,05) (with decreasing of the naïve phenotype) supporting a role of specific antigen stimulation; (iv) The functional study on T and NK cells showed that the patients, including the group of patients with tumor EBV+ that produce higher amounts of TNF-α, at single cell level, in both cell populations, show a better overall survival, which seems to indicate that a better functional activity of these cells, shows the production of pro-inflammatory cytokines which could be a good prognostic factor; (v) The patients with a increased percentage of NK cells CD56+/CD57- expressing granzyme B show a better overall survival, being the protein, one of the mechanisms utilized by these cells to induct an apoptotic death in target cells. Ln conclusion, we have developed a series of new virologica) biomarkers (status EBV) and immunological (at phenotype and functional levels) for the follow-up of the breast cancer patients and include them in "theragnostic" tests

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Bourgoin, Pénélope. "Recherche de nouveaux tests rapides en cytométrie en flux pour l’établissement de diagnostics « aux lits des patients » : application à la discrimination des infections bactériennes et/ou virales en vue de réduire l’usage inutile des antibiotiques." Thesis, Aix-Marseille, 2020. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/200213_BOURGOIN_959uvzsse391uijk154knph339nyhkrq_TH.pdf.

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Les maladies infectieuses sont des pathologies dont le diagnostic étiologique est souvent complexe. Le clinicien doit baser son diagnostic sur ses observations cliniques et les relier aux mesures biologiques du patient. Plusieurs groupes recherchent activement de nouveaux marqueurs biologiques pour préciser ce diagnostic. C’est dans cette optique que la cytométrie en flux a été utilisée et optimisée pour comparer l’expression de nouveaux biomarqueurs sur les cellules du sang des patients infectés ou des sujets sains. La caractérisation des mécanismes d’expression des marqueurs montre que l’expression du CD64 sur les neutrophiles est amplifiée chez les patients infectés par une bactérie via l’interféron γ, alors que l’expression du CD169 sur les monocytes est amplifiée chez les patients infectés par un virus via la famille des interférons de type I (α, β, ω). De plus, l’expression de l’HLA-DR sur les monocytes semble aider à l’identification étiologique de l’infection. Les travaux suggèrent que le dosage de ces trois biomarqueurs par la technique de cytométrie en flux optimisée pourrait être un candidat intéressant dans les études sur le diagnostic des infections bactériennes et virales
Infectious diseases are pathologies whose etiological diagnosis is often complex. The clinician must base his diagnosis on his clinical observations and link them to the patient's biological measurements. Several groups are actively seeking new biomarkers to clarify this diagnosis. It is for this purpose that flow cytometry has been used and optimized to compare the expression of new biomarkers on blood cells of infected patients or healthy subjects. Characterization of the expression mechanisms of the markers shows that the expression of CD64 on neutrophils is amplified in patients infected by a bacterium via interferon γ, whereas the expression of CD169 on monocytes is amplified in patients infected with a virus via the type I interferon family (α, β, ω). In addition, the expression of HLA-DR on monocytes seems to help the etiological identification of the infection. The work suggests that the assay of these three biomarkers combined into an optimized flow cytometry technique could be an interesting candidate in studies on the diagnosis of bacterial and viral infections

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Dupré, Thierry. "Immunité humorale cervicovaginale des femmes au stade asymptomatique des infections par le VIH de type 1 ou par le VIH de type 2." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P128.

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Moreno, Nieves Uriel Yojanan. "Study of Natural killer cell responses induced by the HIV-1 vaccine candidate, MVAHIV." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077143.

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Les fonctions et le répertoire des cellules tueuses naturelles (NK) ont été associés à la protection de l'acquisitior du VIH et à la progression de la maladie. La capacité des vecteurs vaccinaux à stimuler les cellules NK pour contrôler l'infection virale n'a pas été étudiée. Nous avons donc testé la capacité du candidat-vaccin MVAVIH et des protéines S100A9 à stimuler l'activité anti-VIHdes cellules NK. Nous avons développé un système de co-culture in vitro permettant l'amorçage des cellules NK par des cellules dendritiques (DCs) autologues infectées par MVAval. Nous avons observé que les cellules NK amorcées par MVAVIHcontrôlent plus efficacement l'infection VIH par rapport aux cellules NK amorcées par MVAWT, que l'activité antivirale est spécifique pour le VIH, et que NKp46, NKG2D et l'lL-15 membranaire sont impliquées dans l'amorçage de cellules NK. Auparavant, nous avons démontré que les cellules NK CD85j± contrôlent l'infection VIH dans des DCs autologues et que les protéines S100A9 sont des ligands de CD85j. Ici, nous avons montré'que la stimulation des cellules NK par les tétramères S100A9 augmente le contrôle de l'infection VIH dans des cellules T CD4+, que l'activité anti-VIII induite par les tétramères S100A9 est préservée pendant l'amorçage des cellules NK par MVAvlli. Dans l'ensemble, nous avons observé que les cellules NK amorcées par MVAviii contrôlent efficacement et de manière spécifique l'infection VIH. Puisque les tétramères S100A9 stimulent l'activité anti-VIH des cellules NK seuls ou en combinaison avec un candidat-vaccin, nous suggérons qu'ils pourraient être considérés comme adjuvants pour augmenter le contrôle de l'infection VIH par les cellules NK
Natural Killer (NK)-cell functions and repertoire have been associated with protection from HIV acquisition and disease progression. The capacity of viral vaccine vectors to stimulate NK cells to control infection has not been addressed. We therefore tested the ability of the HIV vaccine candidate MVAHIV and S100A9 proteins to stimulate the anti-HIV activity of NK cells. We developed an in vitro co-culture system allowing the priming of NK cells by autologous DCs infected by MVAHIV. Using this system, we observed that MVAWT-primed NK cells more efficiently control HIV infection compared to MVAWT-primed NK cells, that the enhanced antiviral activity is HIV-specific, and that NKG2D, NKp46 and membrane-bound IL-15 are implicated in the priming of NK cells. Previously we demonstrated that CD85j+ NK cells naturally control HIV infection in autologous DCs and that S100A9 proteins are ligands of CD85j. Here, we found that stimulation of NK cells by S100A9 tetramers enhances the control of HIV infection in CD4+ T cells, and that the anti-HIV activity induced by S100A9 tetramers is preserved during the priming of NK cells by MVAHIV. Overall, we observed that MVAHIV-primed NK cells efficiently and specifically control HIV infection. As S100A9 tetramers stimulate the anti-HIV activity of NK cells alone or in combination with a vaccine-candidate, we suggest that they might be considered as adjuvants to enhance the control of HIV infection by NK cells

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Arnold, Vincent. "Etude des interactions entre les cellules tueuses naturelles et les cellules dendritiques dans le cadre de l'infection par le VIH-1." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077125.

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Nous nous sommes intéressés au dialogue NK-DC dans le contexte d'infection VIH-1 et dans le cadre d'une vaccination anti-VIH-1. A l'aide d'un système de co-culture autologue NK-DC infectées in vitro par le VIH-1, notre objectif était de déterminer l'impact de l'infection des DC par le VIH-1 sur les fonctions effectrices des cellules NK, et le contrôle éventuel exercé par les cellules NK de l'infection des DC par le VIH-1. Nous avons observé suite à l'infection VIH-1 des DC des changements dans l'expression du récepteur NK CD85J. Nous avons également observé une forte capacité à contrôler la réplication du VIH-1 dans les DC exercée par les NK CD85J+. Nos résultats suggèrent que l'activité anti-VIH-1 de cette population NK semble être indépendante de son activité cytotoxique et de la sécrétion de facteurs solubles, mais est spécifiquement dépendante de l'interaction entre CD85J et de(s) ligand(s) distinct(s) des molécules HLA de classe I. Par la suite, nous avons pu démontrer que le récepteur CD85J interagit avec les protéines S100A8/A9. En réponse à l'infection VIH-1 des DC, nous avons observé des modulations de l'expression de ces deux protéines à la surface des DC, ce qui pourraient en conséquence influencer l'activité anti-VIH-1 des cellules NK CD85J+ et ouvre de nouvelles pistes d'investigation pour mieux comprendre l'immunopathogénèse de l'infection VIH-1 dans les phases précoces. Nous avons également étudier l'activation des cellules NK en réponse à des DC chargées en antigène vaccinaux par l'infection MVA recombinant VIH-1. L'infection des DC parle MVA induit une forte mortalité cellulaire des DC nous amenant à mettre en place un système de co-culture NK/DC permettant la phagocytose des DC apoptotiques. Cette stimulation des cellules NK en réponse à notre candidat vaccin (MVA recombinant VIH-1) dans ce sytème consiste en l'activation de NK spécifique capable de contrôler in vitro l'infection VIH-1 dans les DC. Ces résultats démontrent la nécessité d'évaluer la réponse des cellules NK dans le développement de stratégies vaccinales antivirales
The crosstalk between DC and NK is a critical issue of NK activation resulting in both effector functions and survival or proliferation of NK cells, as well as the expansion of resting NK cells. In turn, once activated, NK cells may induce DC maturation (mDC) or DC killing. There is an increasing body of in vivo evidence indicating that NK-DC interactions during the early phase of innate immunity can impact the quality and magnitude of the subsequent adaptive immune response. NK and DC are thought to play critical roles in the first phases of HIV infection. In this study, we examined changes in the NK cell repertoire and functions occurring in response to early interaction with HIVinfected DC, using an autologous in vitro NK/DC coculture System. We show that NK cell interaction with HIV-1-infected autologous monocyte-derived DC (MDDC) modulates NK receptor expression. In particular, expression of the CD85J receptor on NK cells was strongly down-regulated upon coculture with HIV-1-infected MDDC. We demonstrate that CD85J+ NK cells exert potent control of HIV-1 replication in single-round and productively HIV-1-infected MDDC, whereas CD85J- NK cells induce a modest and transient decrease of HIV-1 replication. HIV-1 suppression in MDCC by CD85J+ NK cells required cell-to-cell contact and did not appear mediated by cytotoxicity or by soluble factors. CD85J+ NK cell inhibition of HIV-1 replication in MDDC is mainly mediated by CD85J interaction with an unknown ligand (distinct from HLA class I molecules) preferentially expressed on HIV-1-infected MDDC. We were able to show that the CD85J receptor interacts with two calcium-binding proteins, S100A8/A9. We demonstrated that HIV infection of MDDC induce modulations of the overall S100A8/A9 distribution on the surface of MDDC, and potentially influence through CD85J ligation mechanism the anti-HIV activity of human NK cells. There is a relative paucity of information regarding NK cell function in adaptive immunity from clinical vaccine trials, as few vaccine studies have attempted to evaluate the non-specific, yet potentially clinically relevant, NK response to immunization and to identify markers of this innate response which, indeed, might be useful as correlates of protective immunity. We have shown that the HIV-1 recombinant MVA vaccine strain being tested is indeed capable of inducing DC presentation of the HIV antigens, as well as specifying a particular NK response rendering the cells more potent against HIV infection in vitro

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Pizzato, Nathalie. "Modulation de l'expression membranaire de HLA-G1 par le cytomégalovirus humain et le virus de l'immunodéficience humaine : importance du domaine cytoplasmique court de HLA-G1." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30068.

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Le cytomégalovirus humain et le VIH-1 inhibent l'expression membranaire des molécules HLA de classe I classiques pour échapper au système immunitaire. Ainsi, nous avons analysé l'expression de la molécule HLA-G1 après infection par ces deux virus. HLA-G1, exprimée essentiellement au niveau du placenta, est une molécule de classe I non classique qui est décrite pour avoir un rôle important pendant la grossesse. Tout d'abord, nous démontrons que le cytomégalovirus diminue l'expression membranaire de HLA-G1. Cette diminution dépend de la protéine virale US2. Par contre, US11 s'associe à HLA-G1 mais ne la dégrade pas à cause du domaine cytoplasmique court de HLA-G1. Concernant le VIH-1, via la protéine Vpu et indépendamment de Nef, ce virus diminue également l'expression membranaire de HLA-G1
Human cytomegalovirus and HIV-1 down-modulate classical MHC class I molecules cell surface expression to escape to the immune system. In this way, we analysed HLA-G1 cell surface expression after HCMV or HIV-1 infection. HLA-G1 is a non classical MHC class I molecule that play an important role during pregnancy. First, we demonstrate that cytomegalovirus down-modulates HLA-G1 cell surface expression. This decrease depends on the viral protein US2 that induces HLA-G1 degradation. At the opposite, US11 lies HLA-G1 but because of it short cytoplasmic tail HLA-G1 is not degraded by US11. Concerning HIV-1, this virus also down-regulates HLA-G1. This inhibition is Vpu-dependent but Nef-independent

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Avarre, Jean Christophe. "Relations entre vitellogenèse et pathologie chez les crustacés : cas de la crevette pénéide." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20215.

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García, Téllez Thalia Alejandra. "Study of inflammasome activation in monocytes, macrophages and epithelial cells during SIV infection in a pathogenic and a non-pathogenic model." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC300.

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Chez les individus infectés par le VIH on observe une augmentation de l’inflammation et de l’activation immunitaire (AI) qui est associée à la progression vers le SIDA. Même en présence de traitements antirétroviraux, les niveaux d’AI restent élevés et sont associés à une morbidité et une mortalité accrues. Les mécanismes moléculaires derrière l’AI ne sont pas bien caractérisés. L’activation des macrophages (Mφ ) et monocytes et la translocation bactérienne peuvent jouer un rôle important. Contraire aux humains, et au model pathogène de l’infection (macaques, MAC), les hôtes naturels du SIV (Singes vertes d’Afrique, AGM), résoudraient l’inflammation aiguë, ils montrent un niveau plus bas de cytokines inflammatoires comme l’IL-1β et l’IL-18 et l’IA chronique est absente. L’IL-1β et l’IL-18 sont produits par le Mφ et les cellules épithéliales de l’intestine (IEC) auprès l’activation de l’inflammasome. Nous avons étudié l’activation de l’inflammasome chez les hôtes naturels, dans quel tissues ceci peut avoir lieu et s’il existe des différences entre les deux modelés d’infection. Pour cela, nous avons mesuré les niveaux plasmatiques de l’IL-1β et l’IL-18 au cours de l’infection ; nous avons analysé le marquage des Mφ , IEC et IL-18 par microscopie confocale; nous avons mis en place des essaies fonctionnels pour l’activation in vitro de l’inflammasome et nous avons développé les outils pour le phenotypage et l’isolation de Mφ et IEC du sang, du poumon, du LAB, des ganglions et de l’intestine. Nous avons montré que l’inflammasome est activé lors de l’infection par SIV dans les modèles pathogène et non-pathogène, en particulier dans l’intestine grêle. Notre étude indique une production plus notable d’IL-18 dans le jéjunum des MAC infectés en comparaison avec des AGM. Nous avons montré que l’inflammasome peut être activé dans les macrophages par des signaux de l’environnement présent lors de la translocation bactérienne et le stress cellulaire, comme le LPS et l’ATP. Nous avons montré de différences au niveau de régulation de la réponse liée à l’inflammasome. Les niveaux d’IL-18BP et l’IL-1RA, les antagonistes de l’IL-18 et l’IL-1β respectivement, sont été plus élevés chez les AGM que chez les MAC. On a trouvé une corrélation entre les niveaux de IL-18BP/IL-1Ra et les niveaux plasmatiques des agonistes chez les hôtes naturelles mais pas chez les MAC, ce qui est indicative de une régulation potentiellement plus efficace chez les AGM
Chronic immune activation drives progression toward AIDS in HIV infection and still remains in low levels in antiretroviral-treated patients increasing the risk of non-communicable diseases. Such non-AIDS co-mobility and mortality is associated with markers of monocyte/macrophage (Mφ ) activation and microbial translocation, but the molecular bases of this phenomenon remain unknown. In contrast to humans and pathogenic animal models of HIV (i.e. macaques, MAC), natural hosts of SIV (i.e. African Green Monkeys, AGM) quickly resolve SIV-induced inflammation and display lower levels of IL-1β and IL-18. IL-1β and IL-18 can be produced by Mφ or intestinal epithelial cells (IEC) upon inflammasome activation with potential multiple roles. Therefore, we studied whether the inflammasome activation upon SIV-infection occurs in natural hosts, in which tissues it might take place and if it differs between models. To do so, we measured plasmatic IL-1β and IL-18 levels along SIV-infection; we performed microscopy staining of Mφ , IEC and IL-18 in tissues, we set-up functional assays for inflammasome activation in-vitro and we developed tools for phenotyping and isolating Mφ and IEC from blood, lung, BAL, LN and gut. We showed inflammasome activation in vivo during pathogenic and non-pathogenic SIV infection evaluated by IL-18 in the gut of MAC and AGM, particularly in the small intestine, as well as by the levels of IL-18 and IL-1β in plasma. Our study indicated higher IL-18 production in the jejunum of SIV-infected MAC as compared to SIV-infected AGM. We showed that signals that might be in the environment during pathogenic SIVmac infection, in particular LPS and ATP as a result of microbial translocation and stress activate the inflammasome of MAC and AGM macrophages. We revealed differences at the level of the regulation between both models, observed by higher levels of IL-18BP and IL-1RA in AGM compared to MAC and correlations between IL-18, IL-1β and their respective antagonists only in AGM but not in MAC

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Дисертації з теми "Infections à pneumocoques – immunologie"

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