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Дисертації з теми "Infections à coronavirus – physiopathologie"
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Barthelemy, Johanna. "Infections virales respiratoires et tissus adipeux blancs : Exemple de la grippe et de la COVID-19." Thesis, Université de Lille (2022-....), 2022. http://www.theses.fr/2022ULILS009.
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Les infections virales respiratoires demeurent un enjeu majeur de santé publique dans le monde entier. C’est notamment le cas de la grippe, causée par les virus influenza, et de la COVID-19, une maladie infectieuse émergente due au virus SARS-CoV-2. De manière notable, les populations les plus à risque de développer des formes sévères de grippe ou de COVID-19, sont les individus obèses et les personnes âgées. Bien que l’obésité et le vieillissement soient associées à des altérations fonctionnelles majeures du tissu adipeux blanc, la participation de ce dernier dans la physiopathologie de la grippe ou de la COVID-19 reste très peu étudiée. Le projet de thèse s’inscrit dans cette thématique générale.Les travaux récents de notre équipe ont montré, chez la souris, que l’infection par le virus influenza entraine une reprogrammation métabolique des dépôts sous-cutanés de tissu adipeux blanc, notamment caractérisée par le brunissement du tissu : un phénomène qui correspond à l’émergence d’adipocytes beiges présentant une activité thermogénique accrue. Lors de ma thèse, par des approches expérimentales in vivo, in vitro, ex vivo et in silico complémentaires, nous avons montré que la réponse au stress du réticulum endoplasmique induit par l’infection par le virus de la grippe, et plus spécifiquement la voie signalétique PERK, est impliquée dans le brunissement du tissu adipeux blanc. Outre identifier un nouveau mécanisme moléculaire de régulation de la thermogenèse, nos travaux précisent un peu plus la place du tissu adipeux blanc dans l’infection grippale.En parallèle, nous avons étudié l’impact de l’infection par le virus SARS-CoV-2 sur les tissus adipeux blancs de hamsters jeunes adultes ou âgés - un modèle préclinique de COVID-19 récemment mis en place dans notre équipe. Nos résultats montrent que l’infection est plus sévère, en termes de morbi-mortalité, chez les animaux âgés que chez les jeunes adultes. L’analyse histomorphométrique des tissus adipeux blancs sous-cutanés et viscéraux a permis de montrer que l’infection par SARS-CoV-2 est associée à une diminution de la taille des adipocytes dans ces deux dépôts ; effet qui persiste uniquement chez les animaux âgés. De manière très intéressante, l’analyse histologique des tissus révèle la présence de nombreuses et larges zones de nécrose adipocytaire (ressemblant aux crown-like structures décrites dans les tissus adipeux blancs en contexte d’obésité) uniquement dans les dépôts sous-cutanés de tissu adipeux des animaux âgés, y compris à distance de l’infection. En cela, notre étude confirme et renforce les plus récentes données de la littérature qui décrivent un rôle majeur du tissu adipeux blanc dans la physiopathologie de la COVID-19Respiratory viral infections remain a major public health issue, worldwide. This is particularly the case with flu, caused by influenza viruses, and COVID-19, an emerging infectious disease caused by the SARS-CoV-2 virus. Importantly, the populations most at risk of developing severe forms of flu or COVID-19 are obese individuals and the elderly. Although obesity and aging are both associated with major functional alterations of the white adipose tissue, the latter's involvement in the pathophysiology of influenza or COVID-19 remains poorly studied. The thesis project falls within this general theme.Recent work by our team has shown, in mice, that infection with the influenza virus causes metabolic reprogramming of the subcutaneous fat depots, mainly characterized by the browning of the tissue: a phenomenon which corresponds to the emergence of beige adipocytes with increased thermogenic activity. During my PhD, using complementary experimental in vivo, in vitro, ex vivo and in silico approaches, we showed that the response to influenza-infection-induced endoplasmic reticulum stress, and more specifically the PERK signaling pathway, is involved in white adipose tissue browning. Besides identifying a novel molecular mechanism that regulates thermogenesis, our work further specifies the role of the white adipose tissue in influenza infection.In parallel, we studied the impact of infection with the SARS-CoV-2 virus on the white adipose tissues of young adult and old hamsters - a preclinical model of COVID-19 recently implemented in our team. Our results showed that the infection is more severe - in terms of morbidity and mortality - in older animals than in young adults. Histomorphometric analysis of subcutaneous and visceral white adipose tissues showed that infection with SARS-CoV-2 is associated with a decrease in the size of adipocytes in these two depots; an effect that persists only in the older animals. Remarkably, the histological analysis of the tissues reveals the presence of numerous and large areas of adipocyte necrosis (resembling the “crown-like structures” that can be observed in white adipose tissues in the context of obesity) only in the subcutaneous fat depots of the older animals, even at distance from infection. As such, our study confirms and strengthens the most recent data in the literature, which describes a major role of the white adipose tissue in the pathophysiology of COVID-19
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Gagneur, Arnaud. "Modes de transmission des coronavirus humains." Brest, 2007. http://www.theses.fr/2007BRES3210.
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Les coronavirus représentent un grand groupe de virus infectant tes oiseaux et tes mammifères. A l’heure actuelle, 5 coronavirus humains (HCoV) sont connus. Les HCoV-229E et 0043 découverts par Tyrrel et Mc lntosh dans les années 60, le SARS-CoV identifié en 2003 lors des épidémies de syndrome respiratoire aigue sévère, les HCoV-NL63 et HKUI identifiés en 2004 et 2005. La détection des infections à HCoV fut longtemps difficile, les nouvelles techniques de biologie moléculaire (RT-PCR) permettent une nouvelle approche de la pathologie liée à ces virus, Les infections aux HCoV classiques (229E, 0043, NL63) sont ubiquitaires et circuleraient sous forme épidémique. Ces virus sont responsables d’un tiers des rhumes de l’adulte et seraient également incriminés dans les crises d’asthme et les bronchiolites du nourrisson. Les virus à tropisme respiratoire sont classiquement transmis selon trois mécanismes parfois associés (1) aérosols de petites (<5μ) particules aériennes (diffusion à distance), (2) aérosols de grandes particules aériennes (contact étroit nécessaire), (3) transmission directe par les mains ou par l’intermédiaire de surfaces. La transmission des HCoV se fait principalement de façon directe par les gouttelettes de secrétions oropharyngées mais la survie possible des HCoV en aérosol et en suspension plaide également en faveur de la possibilité de transmission par particules aériennes et/ou par voie manuportée. A travers ces travaux sont analysés les différents modes de transmission des HCoV. Tout d’abord au niveau des infections nosocomiales à travers un suivi prospectif de 3 années des infections respiratoires virales nosocomiales qui confirme leur rôle pre��pondérant. Le mode de transmission principal de ces infections nosocomiales semble être via le personnel infecté ou par voie manuportée d’un enfant à l’autre via le personnel. Ces infections surviennent préférentiellement chez les nouveau-nés et les prématurés. Au décours de ce suivi, 37 cas d’infections néonatales ont été mis en évidence. Nous avons donc étudié la possibilité de transmission périnatale des HCoV dans une étude prospective de 500 couples mères-enfants sur 3 années. Les HCoV ont été retrouvés chez 14 couples mères-enfants. Les 4 souches de HCoV ont été retrouvées dans les prélèvements respiratoires des mères, mais seul le HCoV-229E fut mis en évidence dans les sécrétions vaginales maternelles (4 cas) et chez les nouveau-nés (3 cas). Les résultats de ces études suggèrent : (1) une possible transmission materno-foetale qui ne peut pour le moment être confirmée compte tenu du faible nombre de cas, (2) également la contamination des nouveau-nés à la naissance par les mères ou le personnel. L’ensemble de ces données apporte donc de nouvelles connaissances quant au pouvoir pathogène des coronavirus chez les nouveau-nés et leur mode de transmission, Il serait souhaitable de poursuivre ces investigations en réalisant des études multicentriques avec l’analyse génomique des souches isolées afin de confirmer le mode de transmission nosocomial par le personnel et de valider la transmission materno-foetale de ces infectionsCoronaviruses represent a large group of viruses infecting both birds and mammals. Currently, five caronaviruses are known to infect humans: HCoV 229E and 0C43 discovered by Tyrrel and Mc Intosh in the 1960’s; SARS-CoV, identified in 2003 as being responsible for an epidemic of severe acute respiratory syndrome; and HCoV-NL63 and HKU1, newly identified in 2004 and 2005. Their pathogenic role in children has been unclear essentially due to difficulties in virological diagnosis. Molecular biological methods (RT-PCR) offer a new approach to monitoring these infections. Classic RCoV, including HCoV-229E, 0C43 and NL63, are worldwide and circulate during seasonal outbreaks. These viruses are responsible for one-third of common colds in adults and are suspected of being involved in the exacerbation of asthma and bronchiolitis in children. Respiratory viruses are spread by 3 principal mechanisms: (1) through close person-to-person contact via droplets; (2) by air due to inhalation of small particles (
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Millet, Jean Kaoru Guillaume. "Host cell susceptibility to human coronavirus infections." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2010. http://hub.hku.hk/bib/B44548102.
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An, Sungwhan. "Mechanism of coronavirus transcription /." Digital version accessible at:, 1998. http://wwwlib.umi.com/cr/utexas/main.
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Vijay, Rahul. "Prostaglandin regulation of immune responses against coronavirus infections." Diss., University of Iowa, 2016. https://ir.uiowa.edu/etd/3209.
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Prostaglandins (PG) are ubiquitous lipid mediators that play key roles in pathophysiological responses to infections. They are considered to have both pro and anti-inflammatory roles depending upon the time of inflammation, the receptors that they bind to and the tissues that they act upon. Hence given their pleiotropic effects, a perfect balance between the pro and anti-inflammatory functions of PGs are required to ensure that a controlled timely immune response is elicited to mediate protection and to avoid immunopathology.
PGD2 is one such PG that was reported to increase with age in the lungs of mice and to mediate an anti-inflammatory effect thereby blunting the immune response following Severe Acute Respiratory Syndrome – Coronavirus (SARS-CoV). Increase in PGD2 with age incapacitates respiratory dendritic cells (rDC) to migrate from lungs to the draining lymph node following SARS-CoV infection due to down regulation of CCR7 (a receptor for chemokines CCL19/21). Migration of rDCs to draining lymph nodes requires high expression of CCR7 and it's binding to CCL19/21, a chemokine that mediates migration of dendritic cells along its gradient. Although increase in levels of PGD2 might prove beneficial in high inflammatory conditions, it should be noted that high levels of such a potent anti-inflammatory mediator during the initiation of an immune response could prove detrimental. In chapter II of this thesis I show that age-related increases in oxidative stress result in the upregulation of a single phospholipase (PLA2) group II D (G2D) (PLA2G2D) with anti-inflammatory roles. PLA2G2D functions by releasing Arachidonic acid (AA) from the lipid membrane, which will be further metabolized to other pro-resolving/ anti-inflammatory lipid mediators including PGD2. I show that inducing oxidative stress in young mice as well as in human peripheral blood macrophages, results in the upregulation of PLA2G2D (probably as a counter mechanism against oxidative stress). Also increase in the expression levels of this gene during the course of SARS-CoV infection results in the upregulation of PGD2, which is completely abrogated in Pla2g2d-/- mice. I also show Pla2g2d/- middle-aged mice have low levels of PGD2 and that they are capable of mounting a strong immune response and survive the otherwise lethal SARS-CoV infection.
PGD2 is also a major PG in the brain and its role has been investigated in many non-infectious setting such as stroke and Alzheimer' disease. The PGD2 binding to one of its receptors DP1 has been shown to have primarily a neuro-protective role. In chapter III, I show that PGD2/DP1 signaling has beneficial effects in the brain of mice infected with a neurotropic strain of murine hepatitis virus (MHV) (rj2.2). In agreement with the neuro-protective role of PGD2, at least 60% of DP1-/- mice succumb to a sublethal dose of rj2.2. rj2.2 infection in these mice is characterized by a delay in the induction of IFN I response and lower activation status of microglia and macrophages in the brain. I also show that abrogation of DP1 signaling results in global defects in the immune system response to infection. Notably, a genome wide expression analysis using microarray, shows that a gene, Pydc3 with putative inflammasome inhibiting function is upregulated in WT mice compared to DP1-/- mice in the CD11b population of cells which primarily comprises microglia and macrophages. In line with the predicted function of Pydc3, DP1-/- mice have higher frequency and number of IL-1β+ producing microglia in the brain. Studies are underway to determine the exact role of DP1 signaling in Pydc3 expression as well as the role of this gene in inflammasome function.
Overall these studies emphasize the immuno-modulatory roles of PGs in the context of a viral infection. Thus, altering the levels of these lipid mediators at appropriate times during the course of infection might prove useful as an effective therapeutic strategy to decide the fate of an infection.
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Saisonkorh, Watcharee. "Epidémiologie et physiopathologie des infections à Bartonella." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20697.
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Le genre Bartonella comprend actuellement une trentaine d’espèces validées. Ces espèces regroupent B. Bacilliformis, les espèces anciennement classées dans les genres Rochalimaea et Grahamella , et de nombreuses espèces caractérisées récemment. Sur le plan phylogénique, le genre Bartonella est classé dans le groupe alpha des Proteobacteria, proche des genres Brucella, Afipia, Agrobacterium et Rhizobium, mais plus éloigné du genre Rickettsia. Les bactéries du genre Bartonella sont considérées comme des microorganismes intracellulaires facultatifs. In vivo, B. Bacilliformis et B. Quintana peuvent être observées dans les érythrocytes de patients bactériémiques et B. Henselae, B. Clarridgeiae, B. Koehlerae peuvent être isolées et détectées dans le sang et les globules rouges de chats bactériémiques. Ces bactéries possèdent également un tropisme pour les cellules endothéliales, qui semble corrélé à leur capacité à induire des lésions angioprolifératives (verruga peruana pour B. Bacilliformis, et angiomatose bacillaire pour B. Henselae et B. Quintana). Les Bartonelloses sont des maladies qui touchent les hommes et les mammifères et qui sont habituellement transmises par des arthropodes (poux, puces) à partir d’un réservoir qui peut être humain ou animal. Chaque espèce de Bartonella est adaptée à un hôte spécifique à partir duquel la transmission peut avoir lieu. La première partie de notre travail concerne une revue exhaustive de la littérature sur les bactéries du genre Bartonella en Asie et en Australie (Article 1). Les objectifs de la deuxième partie de ce travail ont été i) d’identifier et d’évaluer la sensibilité aux antibiotiques de souches de B. Bovis isolées à partir d’échantillons d’animaux provenant de Guyane Française (Article 2), ii) de détecter, d’identifier et de caractériser au niveau moléculaire une nouvelle espèce de Bartonella, « Candidatus Bartonella thailandensis », à partir d’échantillons de sang de rongeurs prélevés en Thaïlande (Article 3), iii) d’identifier par électrophorèse bidimensionnelle couplée au MALDI-TOF les protéines immunodominantes utiles au diagnostic des infections à B. Henselae (Article 4) et iv) de séquencer entièrement et d’étudier un plasmide conjugatif contenant des gènes codant pour un appareil de sécrétion de type IV détecté dans une souche de B. Rattaustraliani en montrant notamment pour la première fois une évidence de conjugaison entre des bactéries intracellulaires au sein de l’amibe Acanthamoeba polyphaga (Article 5)The genus Bartonella now comprises more than 20 validated species worldwide. Phylogenetically the genus Bartonella is classified in the alpha subgroup of Proteobacteria, closely related to the genus Brucella, Afipia, Agrobacterium, and Rhizobium. Bacteria of the genus Bartonella are facultative intracellular bacteria. In vivo, B. Bacilliformis and B. Quintana may be observed in human red blood cells whereas B. Henselae, B. Clarridgeiae, and B. Koehlerae may be seen erythrocytes of bacteremic cats. Moreover, these bacteria had a remarkable tropism for endothelial cells, leading to angioproliferative lesions (verruga peruana for B. Bacilliformis and bacillary angiomatosis for B. Henselae and B. Quintana). Bartonellosis may affect humans and mammals and are usually transmitted by arthropods (body lice and fleas) from a human or an animal reservoir. Each Bartonella species is well adapted to a specific host from which incidental transmission may occur. The first part of our thesis is an exhaustive review of Bartonellosis that have reported and described in Asia and Australia (Article 1). The specific aims of the second part of this work were: i) to identify and to evaluate antibiotic susceptibility of B. Bovis strains isolated from animals from French Guyana, South America (Article 2); ii) to detect, identify and characterize a new Bartonella species i. E. “Candidatus Bartonella thailandensis” isolated from blood of rodents from Thailand (Article 3); iii) to identify immunodominant proteins using bidimensional gel electrophoresis coupled to MALDI-TOF useful for diagnosis of B. Henselae infections (Article 4); and iv) to sequence and study a conjugative plasmid containing encoding genes for a type IV secretion system detected in a strain of B. Rattaustraliani and showing for the first time a biological evidence of conjugation between intracellular bacteria within amoeba Acanthamoeba polyphaga (Article 5)
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Bernard, Louis. "Physiopathologie des infections sur prothèses ostéo-articulaires." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D039.
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Les infections sur prothèses ostéo-articulaires (IPOA) sont à l'origine de difficultés diagnostiques et thérapeutiques, d'une importante morbidité et d'un coût élevé. Les éléments physiopathologiques associent le matériel étranger, un agent pathogène et une réaction immunitaire et tissulaire. La virulence bactérienne, les mécanismes de protection (slime), de régulation (biofilm) et d'adaptation métabolique (variant microcolonie) s'ajoutent à cette perturbation immunitaire. L'objectif principal de cette thèse a été de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques des IPOA, en particulier le rôle des microparticules de polyéthylène (MP) libérées au cours du processus d'usure dans l'action antibactérienne des polynucléaires (PN). Nos travaux montrent que les MP provoquent une altération majeure de la bactéricidie des PN. Nous proposons également, en collaboration avec le département Biopuces du CEA, une méthode innovante de détection de ces particules applicable au domaine cliniqueProthesis joint infection (PJI) remains a major problem including patient damage, long-term hospitalization, elevated cost, difficult diagnosis and treatment. The physiopathological elements associate the presence of foreign material, a pathogenic agent and an immune reaction and tissue. Microbiological characteristics such as bacterial virulence, of the mechanisms of protection (slime), regulation (biofilm) and metabolic adaptation (variant microcolonies) are added to this immunizing disturbance. The principal objective of this work was to better understand the physiopathological mechanisms of the PJI, in particular the role of the prosthetic wear (UHMWPE : Ultra Hight Molecular Weight Polyethylene) remains in the neutrophil bacterial activity. Our work shows that the UHMWPE cause a major bactericidal disturb of neutrophil. We also propose, in collaboration with the Biopuces department of the CEA, a innovating method to detect these UHMWPE particles
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Lau, Kar-pui Susanna. "Novel coronaviruses associated with human respiratory infections." Click to view the E-thesis via HKUTO, 2006. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B38279927.
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Chen, Chun-jen. "Murine coronavirus-induced apoptosis and cell cycle dysregulation." Access restricted to users with UT Austin EID Full text (PDF) from UMI/Dissertation Abstracts International, 2002. http://wwwlib.umi.com/cr/utexas/fullcit?p3077618.
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Trouillet-Assant, Sophie. "Physiopathologie des infections ostéo-articulaires à Staphylococcus aureus." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10298.
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Les infections ostéo-auriculaires (IOA), principalement causées par les staphylocoques, sont des infections graves, responsables d'un taux élevé de mortalité et de morbidité suite à l'inflammation et l'importante destruction osseuse. Nous avons étudié si les interactions hôtes-pathogènes pouvaient influer sur la présentation clinique (aiguë, chronique…) des IOA. Nous avons d'abord développé un modèle in vitro d'infection intracellulaire d'ostéoblastes humains permettant de quantifier l'adhésion, l'invasion, la survie intracellulaire des staphylocoques et les dommages subis par les cellules infectées. Grâce à ce modèle, nous avons ensuite montré que les souches de S. aureus (SA) communautaires résistants à la méticilline (CA-MRSA), un groupe polyphylétique de souches hypervirulents associées à des formes aiguës et sévères d'IOA, induisent une cytotoxicité supérieure à celle des MRSA hospitaliers (HA-MRSA) associés à des IOA plus souvent chroniques. Ces résultats nous ont amené à décrire un nouveau mécanisme de virulence des CA-MRSA basé sur l'invasion des ostéoblastes et l'activité intracellulaire d'une toxine staphylococcique, les phénol-soluble modulins (PSM). Par la suite, en utilisant une large collection de souches cliniques de SA sensibles à la méticilline (MMSA) de fond génétique très divers, et en utilisant comme seul critère de corrélation la durée d'évolution réellement observée chez les patients, nous avons obtenu les premiers résultats validant l'hypothèse du rôle de l'internalisation de S. aureus dans les ostéoblastes dans la chronicité des IOA. Ces travaux nous ont également permis de démontrer la corrélation entre la dysfonction d'un des principaux systèmes de régulation de la virulence chez SA, le système agr, et le caractère chronique des IOA. La fonctionnalité du système agr, qui se traduit par la secrétion de la delta-hémolysine, est facilement détectable par spectrométrie de masse par la nouvelle technologie MALDI-TOF-MS, utilisée en laboratoire de routine pour l'identification bactérienne. Ainsi, nos résultats suggèrent que cette technique pourrait représenter la première méthode objective d'évaluation du degré de chronicité d'une IOA au moment du diagnostic, permettant ainsi d'améliorer la prise en charge initiale des patients. En parallèle, nous avons démontré que l'interaction entre SA et les ostéoclastes, seules cellules capables de résorber la matrice osseuse, était responsable de la destruction osseuse observée chez les patients atteints d'IOA par deux mécanismes complémentaires : i) SA inhibe l'ostéoclastogenèse des précurseurs myéloïdes qui se différencient alors en macrophages. Ces macrophages secrètent une multitude de signaux pro-inflammatoires facilitant ainsi le recrutement d'ostéoclastes matures sur le site de l'infection et l'ostéoclastogenèse des précurseurs non infectés ; ii) l'infection des ostéoclastes matures par SA triplent leur capacité de résorption. Ainsi nous avons démontré que les ostéoclastes jouaient un rôle central de la destruction osseuse observée lors des IOA. Nos travaux ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension et l'amélioration de la prise en charge des IOA à SAPas de résumé anglais
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Cheng, Ka-yeung. "Coronavirus HKU1 and other coronaviruses in respiratory infections in Hong Kong /." View the Table of Contents & Abstract, 2006. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B36357558.
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Lathrop, Sarah L. "The epidemiology of bovine respiratory coronavirus infections in feedlot cattle/." The Ohio State University, 1999. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1488188894442209.
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Smith, Mary Kathryn. "Human coronavirus-receptor interactions /." Connect to full text via ProQuest. Limited to UCD Anschutz Medical Campus, 2008.
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Thesis (Ph.D. in Microbiology) -- University of Colorado Denver, 2008.Typescript. Includes bibliographical references (leaves 168-210). Free to UCD Anschutz Medical Campus. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;
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Lee, Paul. "Molecular epidemiology of human coronavirus OC43 in Hong Kong /." View the Table of Contents & Abstract, 2007. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B38348342.
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Cheng, Ka-yeung, and 鄭家揚. "Coronavirus HKU1 and other coronaviruses in respiratory infections in Hong Kong." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2006. http://hub.hku.hk/bib/B45010602.
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Maali, Yousef. "Physiopathologie des infections ostéo-articulaires liées aux Staphylococcus non-aureus." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1091/document.
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Les infections ostéo-articulaires (IOA) regroupent plusieurs entités cliniques hétérogènes ayant en commun l'invasion et la destruction progressive des tissus osseux et cartilagineux par un ou plusieurs micro-organismes. Le genre Staphylococcus, impliqué dans plus de 65% des IOA, représente la première étiologie dans ces infections particulièrement sévères et difficiles à traiter. Les Staphylococcus non-aureus (SNA) incluant des espèces tels que Staphylococcus epidermidis sont responsables de près de 40% de certaines formes cliniques notamment les IOA sur matériels. Contrairement à S. aureus, pour lequel les mécanismes physiopathologiques incluent : (i) la capacité d'internalisation dans les cellules de l'hôte et (ii) la formation de biofilm, peu de données sont disponibles concernant ceux impliqués dans les IOA dues aux SNA. Dans ce contexte, mon travail de doctorat s'est attaché à caractériser les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la genèse des IOA causées par différentes espèces de SNA. A l'aide d'une approche in silico puis in vitro conduite dans un modèle d'invasion d'ostéoblastes humains, nos travaux ont mis en évidence une capacité d'internalisation et de persistance dans les cellules osseuses pour seulement deux espèces (S. pseudintermedius et S. delphini) sur les 17 testées. De façon similaire à S. aureus, le processus d'invasion cellulaire pour ces espèces fait intervenir une liaison tripartite entre les adhésines bactériennes liant la fibronectine (FnBPs), la fibronectine de la matrice extracellulaire et l'intégrine cellulaire α5β1. Un autre point essentiel de ce travail est la mise en évidence du phénotype hautement cytotoxique de l'espèce S. pseudintermedius après internalisation dans les cellules hôtes. Nous démontrons ici que cette cytotoxicité est, au moins en partie, médiée par une action combinée de (i) la leucocidine Luk-I (toxine homologue de la leucocidine Panton-Valentine de S. aureus) qui cible spécifiquement les cellules immunitaires exprimant le récepteur CXCR2 (récepteur 2 à l'interleukine 8) et (ii) les phénol-soluble modulins (PSMs) qui perturbent les membranes des cellules immunes et non immunes. Sachant que les SNA sont les agents infectieux les plus incriminés dans les IOA sur matériel, une technique d'étude du biofilm sur biomatériaux orthopédiques (acier inoxydable, titane et polyéthylène) a été mise au point pour étudier le biofilm mature formé par les six espèces SNA les plus prévalentes dans les IOA (S. epidermidis, S. lugdunensis, S. heamolyticus, S. warneri, S. caprae, S. capitis). A l'exception de S. epidermidis qui forme plus de biofilm sur le polyéthylène, constituant placé à l'interface des pièces métalliques et/ou des os dans les prothèses orthopédiques, aucune différence significative n'a été observée entre les trois biomatériaux orthopédiques pour l'ensemble des espèces de SNA testées. Néanmoins, nos observations indiquent une forte hétérogénéité au sein des SNA en matière de capacité à former un biofilm mature. Les espèces telles que S. capitis et S. lugdunensis se distinguent significativement de S. haemolyticus et S. warneri par leurs aptitude à former plus de biofilm. La grande diversité des phénotypes observés vis-à-vis des mécanismes physiopathologiques impliqués lors des IOA par les différentes espèces de SNA testées démontre qu'il ne faut pas considérer les SNA comme une entité clinique unique. L'amélioration des connaissances apportées au cours de ce travail devraient contribuer à l'optimisation de la prise en charge chirurgicale, médicale, et thérapeutique des patientsBone and joint infections (BJI) include several heterogeneous clinical entities that share the invasion and the progressive destruction of bone and cartilage tissue by one or more microorganisms. The genus Staphylococcus, involved in over 65% of the BJI, represents the first etiology in these particularly severe and difficult-to-treat infections. Staphylococcus non-aureus (SNA), including species such as Staphylococcus epidermidis, are responsible for nearly 40% of some clinical forms, including device-associated BJI. In contrast to S. aureus, for which pathophysiological mechanisms include (i) internalization capacity in host cells and (ii) biofilm formation, few data are available regarding those involved in BJIs due to SNA. In this context, my PhD work focused on characterizing the pathophysiological mechanisms involved in the genesis of BJI caused by different SNA species. Using an in silico together with an in vitro approach conducted in a human osteoblast invasion model, our work revealed an ability to internalize and persist in bone cells for only two species of SNA out of the 17 tested. Indeed, we have been able to demonstrate that only S. pseudintermedius and S. delphini have the ability to invade the cytoplasmic compartment of the host cells. Similar to S. aureus, the cellular invasion process for these species involves a tripartite association between bacterial adhesins fibronectin-binding proteins (FnBPs), fibronectin of the extracellular matrix, and α5β1 cell integrin. Another key point of this work is the demonstration of the highly cytotoxic phenotype of the S. pseudintermedius species after internalization in the host cells. We demonstrate here that this cytotoxicity is, at least in part, mediated by a combined action of (i) the Leukocidin Luk-I (homologous to S. aureus Panton-Valentine Leukocidin) that specifically targets immune cells expressing the CXC chemokine receptor 2 (CXCR2) with (ii) phenol-soluble modulins (PSMs) that disrupt the membranes of immune and non-immune cells. Knowing that SNA are the most incriminated infectious agents in device-associated BJI, a technique for studying biofilm on orthopedic biomaterials (stainless steel, titanium and polyethylene) has been developed to study the mature biofilm formed by the six SNA species with the highest prevalence in BJI (S. epidermidis, S. lugdunensis, S. heamolyticus, S. warneri, S. caprae, S. capitis). With the exception of S. epidermidis, which forms more biofilm on polyethylene (constituting at the interface of metal parts and / or bone in orthopedic prostheses), no significant difference was observed between the three orthopedic biomaterials for all the SNA species tested. The great diversity of phenotypes observed with respect to the pathophysiological mechanisms involved in BJI by the different SNA species tested demonstrates that SNA should not be considered as a single clinical entity. Improved knowledge provided during this work should contribute to the optimization of the surgical management, medical and therapeutic patient
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Cremet, Lise. "Physiopathologie des infections ostéo-articulaires sur matériel à Escherichia coli." Nantes, 2015. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=476e2187-f5ed-4fe6-a97b-2280632ebd5f.
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Les bacilles à Gram négatif sont impliqués dans 6 à 23% des infections ostéo-articulaires sur matériel (IOAM), et Escherichia coli est la première cause de ces infections. La pathogénèse des IOAMs à E. Coli reste encore mal connue. Dans le but de déterminer si les souches de E. Coli responsables d'IOAMs présentent une virulence spécifique et/ou une capacité particulière à échapper au système immunitaire, 30 souches cliniques de E. Coli isolées dans ce contexte ont été étudiées. Nos travaux soulignent le fort potentiel pathogène de la majorité des E. Coli isolés d'IOAMs, et indiquent que des souches de E. Coli uropathogènes pourraient être responsables, après diffusion hématogène, d'un grand nombre d'IOAMs à E. Coli. La plupart des E. Coli isolés d'IOAMs parviennent à échapper à l'activité bactéricide des polynucléaires neutrophiles et du système du complément, impliqués dans la réponse précoce à l'infection. Seule une faible proportion des souches semble capable de former du biofilm in vitro. Nous montrons aussi la faible adhérence et très faible internalisation des E. Coli isolés d'IOAMs, dans les cellules ostéoblastiques. Les souches les plus adhérentes induisent la même réponse cytokinique (IL-6 et TNF-α) que des souches de Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa, isolées dans le même contexte. Enfin, nos travaux mettent en évidence l'importante activité cytolytique des souches de E. Coli productrices d'alpha-hémolysine, vis-à-vis des polynucléaires neutrophiles et des cellules ostéoblastiquesGram-negative bacilli are involved in 6 to 23% of orthopaedic implant infections (OII), and E. Coli is the first cause of Gram-negative OII. However, the pathogenesis of E. Coli has not been investigated in this context. To better understand if E. Coli strains from OII can be distinguished on the basis of a singular virulence and/or an ability to avoid host innate immune responses, 30 clinical strains isolated in this context were studied. Most of the 30 OII E. Coli showed a high virulence potential, and urinary tract infections and bacteremia represented a common source of implant seeding. Our results highlight the formidable subversive capacities of OII E. Coli against two major components of the innate immunity, i. E. Polymorphonuclear neutrophils and the complement system. Only a few proportion of the strains formed a strong biofilm in our experimental conditions. Furthermore, the OII E. Coli showed low adherence rates to osteoblastic cells and were poorly internalized. The most adherent strains induced IL-6 or TNF-α responses, which were equivalent to those elicited by S. Aureus or P. Aeruginosa strains recovered in the same clinical context. Finally, our study highlighted the high cytolytic potential of the alpha-hemolysin-producing E. Coli strains towards polymorphonuclear neutrophils and osteoblastic cells
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Voisin, Mathieu-Benoît. "Immunosuppression et physiopathologie pulmonaire : l'infection aigue͏̈ par Toxoplasma gondii." Tours, 2003. http://www.theses.fr/2003TOUR3806.
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Après ingestion orale d'aliments contenant le parasite responsable de la toxoplasmose, T. Gondii traverse la barrière intestinale et se dissémine rapidement dans tout l'organisme. Nous avons étudié la réponse immunitaire induite dans le poumon dans un modèle de souris C57BL/6 sensibles à la phase aigue͏̈ d'infection. Nos résultats montrent une inflammation pulmonaire interstitielle in situ à J11 post infection. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ activés ont un phénotype de cellules apoptotiques ex vivo et sont en état d'anergie réversible par de l'IL-2 exogène après re-stimulation in vitro. De plus, nous avons mis en évidence l'expansion de cellules CD11b+ et GR1+ inhibant la prolifération de lymphocytes au travers de la synthèse de NO. Nous pouvons conclure que l'infection aigue͏̈ par T. Gondii induit dans le poumon une pathologie sévère qui conduirait à l'inhibition de la réponse anti-toxoplasmique, et donc favoriserait indirectement la survie et la dissémination du parasite dans l'organisme.
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El-Ghorr, Ali Abdullah. "Investigations into the biology of bovine coronavirus and the infections it causes." Thesis, University of Surrey, 1988. http://epubs.surrey.ac.uk/847401/.
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Bovine coronavirus (BCV) has been previously detected in the enteric and respiratory tracts of cattle and is specifically associated with enteritis and diarrhoea in neonatal calves. Two diagnostic tests, an ELISA and an immunogold EM technique for the detection of BCV in faeces, were developed, optimised and compared with direct EM, immunosorbent EM and haemadsorption-elution-haemagglutination (HEHA). The immunogold EM technique was found to be the most sensitive test followed by the ELISA, HEHA, immunosorbent EM and direct EM. An IF test for detecting BCV in the respiratory tract and a neutralization test for quantifying anti-BCV antibody titres in serum and milk were also developed. Using the immunogold EM technique BCV was demonstrated in 39 of 123 field samples of bovine diarrheic faeces. From 25 of these samples 2 isolates were successfully adapted to grow in HRT 18 cells following initial isolation in bovine fetal tracheal organ culture. These, and three other strains of BCV and a human coronavirus (HCV) strain obtained from other laboratories, were compared in immunofluorescence (IF), haemagglutination inhibition (HAI) and neutralization tests. Polyclonal antisera against these 6 viruses were raised in rabbits. No significant differences between viruses were detected by IF incorporating homologous and heterologous antisera but HCV could be distinguished from the bovine coronaviruses in a cross neutralization test. In this test all BCV isolates were determined to be of one serotype. In the HAI test however, the HCV strain was distinguishable from the 5 BCV strains and differences between the BCV strains were shown. Two monoclonal antibodies prepared against one of the BCV strains distinguished the HCV from the BCV strains in all three tests. These monoclonal antibodies did not distinguish between the 5 BCV strains in the IF or HAI test but did so in the neutralization test. The various strains were also compared at the molecular level using the Western blotting technique. This technique showed no significant differences between the molecular weights or serological reactivity of the structural proteins of these strains. Experimental infection of a gnotobiotic calf with BCV resulted in diarrhoea and fever, but no clinical evidence of disease was seen when 4 conventionally reared colostrum fed calves and 4 gnotobiotic lambs were similarly infected. The oral infection of suckling mice with BCV produced diarrhoea in some animals but a full investigation is required to optimise this model. A prospective epidemiological survey on one farm was carried out and showed Cryptosporidium and BCV to be associated with diarrhoea. Additionally this survey showed that the detection of BCV in the respiratory tract was associated significantly with respiratory symptoms.
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Lau, Kar-pui Susanna, and 劉嘉珮. "Novel coronaviruses associated with human respiratory infections." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2006. http://hub.hku.hk/bib/B38279927.
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Chow, Chun-kin. "Suppressor of cytokine signaling (SOCS 3) induction in SARS coronavirus infected cells." Click to view the E-thesis via HKUTO, 2009. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B42925150.
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Mok, Ka-yi, and 莫嘉怡. "Antiviral activity of mycophenolic acid against influenza viruses and MERS coronavirus." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2014. http://hdl.handle.net/10722/208557.
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Le, Berre Rozenn. "Physiopathologie et rôle des facteurs de virulence dans la pneumonie à Pseudomonas aeruginosa." Aix-Marseille 2, 2007. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2007AIX20681.pdf.
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La pneumonie aigue à Pseudomonas aeruginosa provoque une mortalité de 40%. L’optimisation de nouvelles thérapeutiques nécessite une parfaite connaissance de la physiopathologie de cette infection et des facteurs de virulence de la bactérie. Sur un modèle de pneumonie à P. Aeruginosa chez le rat, en utilisant un inhibiteur de caspase nous montrons un lien entre apoptose pulmonaire et altération des mouvements liquidiens pulmonaires. Sur ce même modèle, nous montrons que le système de sécrétion de type III (SSTT) entraîne une lésion pulmonaire importante associée à une diminution des polynucléaires neutrophiles alvéolaires. Sur 56 souches de P. Aeruginosa responsables de pneumonies nosocomiales, nous caractérisons des facteurs de virulence : le SSTT, le lipopolysaccharide et le quorum sensing (élastase et pyocyanine). Les exotoxines du SSTT et l’élastase ont un rôle majeur dans la virulence de la pneumonie chez la souris. Ainsi, une modulation de la réponse de l’hôte ou une action directe sur les facteurs de virulence du pathogène constitue de nouvelles pistes thérapeutiquesP. Aeruginosa ventilator-acquired pneumonia is associated with a 40% mortality rate. Physiopathologic mechanisms related to virulence factors are major determinants to optimize new therapies. In a rat P. Aeruginosa pneumonia model, by using a broad spectrum caspase inhibitor, we showed an association between lung apoptosis and lung fluid balance. With the same model, we demonstrated that the type III secretion system (TTSS) has a major role in acute lung injury and in alveolar polymorphonuclear neutrophils decrease. We analysed the virulence factors (TTSS, lipopolysaccharide and quorum sensing (elastase and pyocyanine)) of 56 P. Aeruginosa pathogenic strains from critically ill patient with ventilator acquired pneumonia. TTSS exotoxins and elastase play a major role in murine pneumonia virulence. Thus, therapies targeting virulence factors or host response are promising
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Boublil, Laurence Yae͏̈l. "Maladie ulcéreuse : physiopathologie, traitements ; rôle d'hélicobacter pylori." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P006.
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Góes, Luiz Gustavo Bentim. "Caracterização molecular de coronavírus humano - HCoV, circulantes no município de São Paulo, São Paulo, Brasil." Universidade de São Paulo, 2012. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/87/87131/tde-26112012-094603/.
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As infecções respiratórias agudas (IRA) são as doenças infecciosas mais frequentes em seres humanos e os vírus respiratórios são os agentes de maior ocorrência na etiologia das mesmas. Os coronavírus humanos (HCoVs) são reconhecidos como causa comum de infecções do trato respiratório superior e, menos comumente, do trato respiratório inferior. Dados da ocorrência do HCoV na população brasileira são escassos. O presente estudo tem por objetivo avaliar a ocorrência de HCoV em crianças acometidas por IRA atendidas no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo , São Paulo-SP, entre o período de 1995 a 2008. Amostras em cDNA foram utilizadas em ensaio de PCR em Tempo Real para detecção dos 4 tipos de coronavírus. Amostras positivas foram utilizadas em ensaio de PCR convencional e posteriormente tipificadas por sequenciamento. Amostras negativas pelo método de PCR convencional foram tipificadas através de PCR em Tempo Real e Nested PCR específico para cada tipo de HCoV. Quatrocentos e dez amostras foram positivas pelo ensaio de PCR Real Time, sendo o coronavírus detectado em 8.94% das amostras. Duzentos e noventa e oito amostras foram tipificadas, sendo o tipo OC43 o de maior ocorrência, seguido pelos tipos NL63; HKU1 e 229E.Acute respiratory infections (ARI) are the most common infectious diseases in humans and respiratory viruses are the most frequent agents in the etiology of the same. The human coronaviruses (HCoVs) are recognized as a common cause of upper respiratory tract infections and, less commonly, lower respiratory tract. Data from the occurrence of HCoV in the Brazilian population are scarce, despite the high incidence of respiratory infections during the winter. This study aims to evaluate the occurrence of HCoV in children affected by acute respiratory infections treated at University Hospital of São Paulo (USP), São Paulo-SP, between the periods 1995 to 2008. Samples of cDNA were screened by Real Time PCR for detection of the four types of coronavirus. Positive samples were used in standard PCR assay and subsequently typed by sequencing. Samples positive by Real Time but negative by standard PCR assay were typed by specific Nested PCR and Real-Time for each type of HCoV. Four hundred and ten samples were positive by Real Time PCR assay, and the occurrence of coronaviruses in our samples of 8.94%. Two hundred and ninety eight were typed, the type OC43 being the most frequent, followed by the recently discovered types, NL63 ; HKU1 and HCoV-229E.
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Chow, Chun-kin, and 周俊健. "Suppressor of cytokine signaling (SOCS 3) induction in SARS coronavirus infected cells." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2009. http://hub.hku.hk/bib/B42925150.
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Lee, Paul, and 李保羅. "Molecular epidemiology of human coronavirus OC43 in Hong Kong." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2007. http://hub.hku.hk/bib/B4501128X.
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Attalah, Nacef Habiba Lynda Delclaux Christophe. "Physiopathologie des modifications des défenses innées pulmonaires après agression." Créteil : Université de Paris-Val-de-Marne, 2003. http://doxa.scd.univ-paris12.fr:80/theses/th0211094.pdf.
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Attalah, Nacef Habiba Lynda. "Physiopathologie des modifications des défenses innées pulmonaires après agression." Paris 12, 2003. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002110940204611&vid=upec.
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Les polynucléaires neutrophiles sanguins des patients hospitalisés en réanimation présentent des anomalies fonctionnelles qui semblent participer à la survenue d’infections nosocomiales. Ces dernières sont à l‘origine d’une morbidité et mortalité en réanimation Nous avons donc voulu reproduire un scénario de réanimation en utilisant un modèle expérimental animal de pneumopathie nosocomiale a Pseudomonas aeruginosa dans les suites d’une péritonite cher le rat pour confirmer l’existence d’un déficit de capacité de migration des polynucéaires après une agression infectieuse et tenter de corriger ce déficit par l’administration d’un facteur de croissance médullaire, le G-CSF (Granulocyte Colony Stimulation Factor’s Cette étude démontre une svnthese precoce et transitoire de cytokines pro inflammatoire (TNF-alpha, IL-lbéta et une synthèse anti-inflammatoire précoce et durable (d’IL-10) dans le plasma comparé à des rats normaux. Un déficit de migration des polynucléaires neutrophiles vers les espaces alvéolaires lorsqu’une instillation alvéolaire d’endotoxine est réalisée au décours de la péritonite est mis en évidence par rapport aux rats normaux instillés, évoquant un état d’immunodépression. Cette inhibition de la migration de neutrophiles est corrigée par l’administration préventive de G-CSF (l00 microg/kg). Par ailleurs, le G-CSF augmente la clairance bactérienne lors de la pneumopathie à P. Aeruginosa après péritonite, traduisant une amélioration des défenses anti-infectieuses pulmonaires. Le monoxyde d’azote (NO) présente des capacités anti-infectieuses mais aussi des propriétés visant à diminuer la réponse inflammatoire locale pulmonaire. Cette dernière propriété pourrait être responsable de la survenue ultérieure de surinfections respiratoires. Nous avons confirmé que la présence d’une activité PLA2-II était responsable d’une hydrolyse du surfactant qui participe à la diminution de compliance du système respiratoire. Cette activité n’est présente que dans les modèles avec inflammation alvéolaire. En revanche son inhibitions ne permet pat de corriger les anomalies mécaniques et pas de modification des défenses antibactériennes.
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Batah, Jameel. "étude du Rôle des flagelles dans la physiopathologie des infections à Clostridium difficile." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS372.
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Clostridium difficile (CD) est l’entéropathogène le plus fréquemment responsable d'infections nosocomiales intestinales post-antibiotiques. L'apparition de cas graves liés à l'émergence de souches hypervirulentes ces dernières années a contribué à accroître la morbidité et la mortalité. Les toxines TcdA et TcdB contribuent directement aux lésions intestinales associées aux infections à CD (ICD), mais d'autres facteurs bactériens sont nécessaires à l’adhésion et la colonisation intestinale. Les flagelles de CD, qui confèrent la mobilité et la chimiotaxie, pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse en contribuant à la réponse inflammatoire de l’hôte et aux lésions de la muqueuse. En effet, en activant le récepteur TLR5, les flagelles peuvent provoquer l'activation des cascades de signalisation cellulaire des MAPK et de NF-κB conduisant à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Notre objectif était d’étudier ce rôle potentiel des flagelles de CD in vitro et in vivo. Nous avons montré que l'interaction de la flagelline de CD avec le TLR5 active principalement la voie de NF-κB, et, dans une moindre mesure, la voie des MAPK, conduisant ainsi à la régulation de l'expression de gènes pro-inflammatoires et à la synthèse de médiateurs pro-inflammatoires. De plus, en utilisant un modèle murin d’ICD, nous avons démontré un effet synergique des flagelles et des toxines dans l’induction d’une réponse inflammatoire de la muqueuse caecale. Dans ce modèle, l'absence de flagelles diminue considérablement le degré d'inflammation de la muqueuse caecale et la seule présence de toxines, sans flagelles, ne suffit pas à provoquer d’importantes lésions épithéliales. Ces résultats mettent en évidence le rôle des flagelles de CD dans l’induction d’une réponse inflammatoire intestinale en synergie avec l’action des toxines bactériennes sur l'épithéliumClostridium difficile (CD) is the most common enteropathogen responsible for intestinal nosocomial post-antibiotic infections. The appearance of severe cases related to the emergence of hypervirulent strains these last years has contributed to increased mortality and morbidity. The CD TcdA and TcdB toxins contribute directly to CD infection (CDI)-associated lesions of the gut, but other bacterial factors are needed for the bacteria to adhere and colonize the gut. The CD flagella, which confer motility and chemotaxis for successful intestinal colonization, could play an additional role in bacterial pathogenesis by contributing to the inflammatory response of the host and mucosal injury. Indeed, by activating the TLR5, flagella can elicit activation of the MAPK and NF-κB cascades of cell signaling, leading to the secretion of pro-inflammatory cytokines. Our objective was to study the potential role of CD flagella in vitro and in vivo. We reported that the interaction of CD flagellin-TLR5 predominantly activates the NF-κB, and, in a lesser degree, the MAPKs pathways, thus leading to up-regulation of pro-inflammatory gene expression and subsequent synthesis of pro-inflammatory mediators. Moreover, by using a mouse model of CDI, we demonstrated a synergic effect of flagella and toxins in eliciting an inflammatory mucosal response. In this model, the absence of flagella dramatically decreased the degree of mucosal inflammation in mice and the sole presence of toxins without flagella was not enough to elicit epithelial lesions. These results highlight the important role of CD flagella in eliciting mucosal lesions as long as the toxins exert their action on the epithelium
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Li, Kam-bun Keith. "Experimental characterization of the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein and angiotensin converting enzyme 2 towards the viral infection /." Click to view the E-thesis via HKUTO, 2008. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B39707489.
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Hebben, Matthias. "Étude de deux vecteurs d'expression endogène dans le cadre de la vaccination contre les coronavirus félins." Nice, 2001. http://www.theses.fr/2001NICE5694.
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Les Coronavirus félins (FCoV) provoquent chez le chat une péritonite infectieuse (PIF) létale ou une infection entérique bénigne. Les agents étiologiques respectifs de ces pathologies sont nommés FIPV et FECV. Ces virus sont étroitement liés : le FIPV est un variant pathogène du FECV, apparaissant de façon sporadique chez les chats porteurs de FECV. Le développement d'un vaccin FIPV est problématique car la présence d'anticorps induit l'accélération de la maladie. Cependant, un antigène membranaire (la protéine M) exprimé par des virus recombinants confère une protection partielle. Dans nos travaux, cet antigène a été présenté par 2 systèmes d'expression endogène : l'ADN plasmidique et le Poxvirus MVA. Ces vecteurs recombinants n'ont pas reproduit la protection partielle vis à vis d'une épreuve létale sur l'espèce cible. Nos vaccins candidats ont donc été modifiés pour optimiser la présentation de l'antigène : l'insertion du gène E des FCoV permet la sécrétion de pseudoparticules virales par co-expression des protéines M et E. Devant les difficultés à reproduire la protection vis à vis d'une épreuve létale, un nouveau modèle d'infection expérimentale a été développé. Son but est de se rapprocher des conditions naturelles d'infection par les FCoV. Cette nouvelle épreuve avec le FECV met en évidence un effet bénéfique de la vaccination par les vecteurs exprimant les pseudoparticules virales. L'effet protecteur de la protéine M seule n'est pas validé, mais la présentation sous forme de pseudoparticules ouvre de nouvelles perspectives dans la vaccination contre les FCoV du terrain. Mots clefs : Coronavirus félins, FIPV, FECV, vecteur d'expression, Poxvirus recombinant, MVA, vaccination ADN, infection expérimentaleFeline Coronaviruses (FCoVs) are responsible of a lethal infectious peritonitis (FIP) or a mild enteric infection in the cat. The etiologic agents of these pathologies are respectively FIPV and FECV. Both viruses are strongly related : FIPV is a pathogenic mutant of FECV and appears sporadically in FECV carriers. Vaccination against FIPV is problematic due to an antibody-dependent enhancement of the disease. However, a membrane antigen (the M protein) is partially protective when expressed by recombinant viruses. In our studies, this antigen was presented by two endogenous expression systems : plasmid DNA and the Poxvirus MVA. This recombinant vectors were not protective against a lethal challenge in the cat model. Our candidate vaccines were consequently modified in order to ameliorate the antigen presentation : insertion of the FCoV E gene and thus co-expression of M and E proteins induce the release of Coronavirus-like particles. Because the partial protection against a lethal challenge was not reproducible, we developed a novel model of experimental infection? This aims at resembling the natural conditions of an FCoV infection. This new challenge with FECV showed a positive activity of the vaccination with the virus-like particles-expressing vectors. The protective effect of the M protein alone is not validated, but the virus-like particles presentation offers new prospect to vaccinate against the FCoVs
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Sestak, Karol. "Transmissible Gastroenteritis Virus : development of prophylactics and diagnostics for differentiation from Porcine Respiratory Coronavirus Infections /." The Ohio State University, 1999. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1488187049543368.
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Levavasseur, Etienne. "Physiopathologie de la tremblante naturelle et expérimentale : neuroinvasion et activation gliale." Tours, 2003. http://www.theses.fr/2003TOUR4019.
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Les maladies à prions, pathologies neurodégénératives, requièrent l'expression de la protéine prion de l'hôte (PrPc) qui s'accumule sous une isoforme pathologique (PrPsc). La sensibilité des ovins à la tremblante est caractérisée par une forte composante génétique. Notre travail a confirmé par immunohistochimie le rôle chez les moutons sensibles des tissus lymphoi͏̈des du tube digestif dans la propagation de l'agent vers le système nerveux central, via le système nerveux entérique autonome. La cinétique d'accumulation de la PrPsc dans le névraxe a également été définie. Dans un modèle expérimental murin, l'apparition de PrPsc dans le cerveau a été corrélée avec certains processus pathologiques, dont un stress oxydatif ciblant les astrocytes. La réponse inflammatoire gliale a été analysée par immunohistochimie et RT-PCR. Le rôle de cette réponse dans le processus neuropathologique et les voies de dissémination de l'agent à l'interface neuroimmune restent à définir.
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Favereaux, Alexandre. "Etude protéomique du système nerveux périphérique dans les neuropathies autoimmunes démyélinisantes et les maladies à prion." Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21027.
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Ce travail est une étude protéomique du système nerveux périphérique (SNP) dans deux contextes pathologiques : les neuropathies autoimmunes démyélinisantes et les maladies à prion. Nous avons recherché de nouvelles cibles antigéniques dans les neuropathies autoimmunes démyélinisantes par western-blot à partir du sérum de patients. Nous avons ensuite identifié ces nouveaux antigènes par des techniques de purification de protéine et d'analyse de séquence, telles que le micro-séquençage N-terminal et la spectrométrie de masse. D'autre part, nous avons recherché, par immunohistochimie et western-blot, la présence de protéine prion pathologique dans le SNP de patients atteints de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique. Nous avons montré que la forme dimérique de P0 et une isoforme de P0 de 35 kDa étaient antigèniques dans certaines neuropathies autoimmunes démyélinisantes. D'autre part, nous avons mis en évidence la présence de protéine prion pathologique (PrPsc) dans le SNP de certains cas de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadiqueThis is a proteomic study of the peripheral nervous system (PNS) in two pathological conditions : autoimmune demyelinating neuropathies and prion diseases. We searched for novel antigenic targets, by western-blot analysis, in sera from patients with auto-immune demyelinating neuropathies. Then, we identified these novel antigens by purification and sequencing methods as electro-elution, N-terminal microsequencing and mass spectrometry; On the other hand, we detected prion protein accumulation in the PNS from patients with sporadic Creutzfeld-Jakob disease, by immunohistochemistry and western-blot analysis. We showed that a P0 dimer and a 35 kDa P0-like protein are antigenic targets in some autoimmune demyelinating neuropathies. Besides, we evidenced the protease resistant isoform of the prion protein (PrPsc) in the PNS of some sporadic Creutzfeld-Jakob disease
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Li, Kam-bun Keith, and 李錦彬. "Experimental characterization of the severe acute respiratory syndromecoronavirus spike protein and angiotensin: converting enzyme 2 towards the viral infection." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2008. http://hub.hku.hk/bib/B39707489.
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Belarbi, Essia. "Etude de la physiopathologie des infections à alphavirus arthritogènes par une approche d’imagerie in vivo." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS073.
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Les alphavirus arthritogènes de la rivière Ross (RRV) et du chikungunya (CHIKV) sont des arbovirus à l’origine de maladies inflammatoires musculosquelettiques chez l'homme. Ils sont largement distribués dans le monde et provoquent périodiquement des épidémies explosives. Les principaux signes cliniques lors d’une infection par un alphavirus arthritogène sont les myalgies, polyarthrites et arthralgies intenses pouvant persister plusieurs mois après l'infection. Les mécanismes de développement de l’infection et des manifestations persistantes sont peu connus. Pour étudier la pathogenèse de l'infection par RRV, nous avons généré un virus recombinant exprimant une nouvelle luciférase brillante et brillante. Nous avons montré que les monocytes humains, malgré une faible susceptibilité à l'infection in vitro par RRV, étaient capables de maintenir une réplication virale jusqu'à 45 jours post infection indiquant leur rôle potentiel dans les formes chroniques. Grâce un modèle expérimental de l’infection par RRV, nous avons suivi les phases aiguë et chronique de la maladie in vivo. Nous avons montré que les cinétiques de réplication du virus recombinant étaient proches de celles du virus parental. Nous avons également observé un tropisme musculaire et articulaire et une corrélation entre le signal bioluminescent et la charge virale confirmant ainsi la relevance de ce modèle. En étudiant la dissémination virale, nous avons montré que le Bindarit, une molécule anti-inflammatoire diminuant le développement de la maladie dans le modèle murin, induit une plus grande réplication dans le tissu cardiaque. Enfin, nous avons pu observer une réplication virale dans les tissus musculaires durant la phase chronique de la maladie et avons montré le rôle de la dose inoculée dans le développement de la persistance virale. Suite à un traitement immunosuppresseur, nous avons observé une légère augmentation du signal bioluminescent indiquant un contrôle de la réplication virale persistante par la réponse immunitaire adaptative. Ce nouveau modèle d’imagerie in vivo permet un suivi en temps réel de la dissémination virale permettant des études de pathogenèse et l'évaluation de stratégies thérapeutiquesRoss River virus (RRV) and chikungunya virus (CHIKV) are mosquito-transmitted viruses that cause musculoskeletal inflammatory diseases in humans. They are widely distributed and periodically cause explosive epidemics. After infection with RRV, patients experience fever, maculopapular rash, myalgia and intense pain in the peripheral joints. Approximately 30% of patients develop a chronic form of the disease with myalgia and poly-arthralgia persisting for months to years after infection. The mechanisms underlying these persistent symptoms remain unclear. To study the dynamics and pathogenesis of RRV infection in vitro and in living animals, we generated a recombinant virus expressing a novel small and bright luciferase. First we showed that human monocytes, despite a low susceptibility to RRV infection, were able to maintain viral replication in vitro up to 45 days post infection. Then, using a murine model of RRV infection, we monitored the acute and chronic phases of the disease. We observed near native replication kinetics and a muscular/articular tropism after infection with our recombinant virus. Moreover, the bioluminescent signal correlated with the viral load further confirming the relevance of this new imaging model. After monitoring of the viral dissemination in live mice, we showed that Bindarit, an anti-inflammatory molecule known to prevent the development of the alphaviral disease in a mouse model, induces a higher replication in the cardiac tissue; thereby indicating that caution must be used before treatment of patients. We were also able to observe viral replication in the muscles during the chronic stage of the disease when using a low inoculation dose. Finally, following an immunosuppressive treatment, we observed a slight increase in the bioluminescent signal indicating a control of remnant viral replication by the adaptive immune response. This new model provides a non-invasive real-time assessment of viral replication and dissemination allowing pathogenesis studies and therapeutic strategies evaluation
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Cordier-Dirikoc, Sevda. "Rôle des cellules immunitaires et effets des cannabinoïdes dans la physiopathologie des maladies à prions." Nice, 2008. https://theses.hal.science/tel-00317568.
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L’évènement moléculaire clé des maladies à prions est la conversion de la protéine prion cellulaire (PrPc) en une isoforme pathologique et résistance à la protéolyse, nommée (PrPres). La PrPres est responsable de la neuropathogenèse et de la transmissibilité de la maladie. La recherche de molécules capables d’inhiber sa formation dans le cerveau est donc une stratégie thérapeutique envisageable. Le cannabidiol, composé non psycho-actif de Cannabis Sativa, inhibe l’accumulation de la PrPres aussi bien in vitro qu’in vivo et permet de prolonger significativement le temps de survie des souris infectées par les prions. De nombreuses études suggèrent la participation des cellules immunes dans le transport de la PrPres. Grâce à un modèle de déplétion transitoire des cellules dendritiques, nous avons montré que ces cellules étaient impliquées dans le processus de lymphoinvasion après une infection par voie intra-péritonéale mais pas par voie orale. La fonction physiologique de la PrPc est encore mal connue, en particulier dans le système immunitaire. La recherche de partenaires protéiques pourrait permettre de mieux comprendre le rôle de la PrPc. Des traceurs fluorescents composés de PrP recombinante ont été produits et utilisés pour caractériser les sites de liaison de la PrPc dans les différentes populations de splénoctytes murins. La liaison des traceurs sur des lymphocytes B entraîne l'activation de la voie des MAP kinase et l'élévation transitoire de la concentration calcique intracellulaire démontrant que la liaison de la PrPc à ses récepteurs est fonctionnelle. Le rôle physiologique de ces interactions et la nature moléculaire des récepteurs reste à être déterminésThe key event in prion diseases is the conversion of the cellular prion protein (PrPc) into a pathological and proteolysis-resistant isoform, named PrPres. PrPres is responsible for both neuropathogenesis and transmissibility of the disease. The search for molecules able to inhibit its formation in the brain is potentially a therapeutic strategy. Cannabidiol, a non psycho-active component of Cannabis Sativa, inhibits PrPres formation in vitro and in vivo and significantly prolongs the survival time of prion-infected mice. Numerous studies suggest the involvement of immune cells in the uptake and transport of PrPres. Using a transgenic mouse model of transient depletion of dendritic cells, we demonstrated the involvement of these cells in the lymphoinvasion process after intra-peritoneal but not oral infection. The physiological functions of the PrPc are poorly understood, particularly in the immune system. Finding its partners could shed light on the role of PrPc. Fluorescent probes made of recombinant PrP were produced and used to characterize the PrPc binding sites in murine splenoctytes. The binding of tracers onto B lymphocytes resulted in the activation of the MAP kinase pathway and the transient elevation of intracellular calcium concentration demonstrating the functionality of the binding. The physiological role of these interactions and the molecular nature of PrPc receptors remain to be determined
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Kwan, See-wai Grace, and 關詩慧. "Detection of human coronavirus infections by reverse transcription PCRin children hospitalized with respiratory disease in Hong Kong." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2005. http://hub.hku.hk/bib/B45010109.
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Klug, Didier. "Les infections sur les sondes endocavitaires de stimulation cardiaque permanente : de la physiopathologie à la clinique." Lille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003LIL2MT24.
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1. La première partie du travail propose de nouveaux critères diagnostiques pour l'infection sur pacemaker (PM) à partir d'une étude rétrospective sur 52 patients. Ces critères ont été validés dans 2 travaux à partir d'une cohorte prospective. A- La signification des signes cutanés au site d'implantation du PM a été étudiée par cultures des sondes chez 132 patients. La colonisation de 90% des sondes montre que ces complications sont d'origine infectieuse. Ces signes sont des critères diagnostiques majeurs d'infection sur PM. B- La valeur des différents tests bactériologiques a été évaluée chez 254 patients hospitalisés pour suspicion d'infection sur PM. Les hémocultures ont été positives chez seulement 18% des patients permettant d'identifier une bactérie responsable d'infection dans 91% des cas. Plus de 90 % des sondes étaient colonisées sur toute leur longueur, dont plusieurs bactéries dans 25% des cas. Les résultats des cultures n'était pas influencés par la présentation clinique. Ces résultats plaident pour un mécanisme unique d'infection et montrent que la culture de plusieurs portions de sondes sont nécessaires. 2. Dans une deuxième partie, la prévalence de cette complication a été définie rétrospectivement chez 4. 476 patients ayant eu une implantation de PM. Les patients jeunes, qui ont nécessité l'implantation de plusieurs PM pendant leur suivi avaient une prévalence de l'infection plus élevée que la population générale (5,5% versus 1,25%, p<0,01). 3. La troisième partie s'est intéressée à l'importance de la formation d'un biofilm dans cette pathologie. Les gènes d'attachement (fbe et atlE) ont été retrouvés dans pratiquement toutes les souches de S. Epidermidis colonisant les cathéters ou les sondes de PM mais seulement la moitié des souches cutanées saprophytes. A l'opposé, les gènes ica d'adhésion ont été retrouvés dans la même proportion dans les souches de S. Epidermidis isolées des PM ou des souches saprophytes1. In the first part, some new diagnostic criteria for pacemaker-related (PM) infection have been proposed based on a retrospective study on 52 patients. These criteria have been validated in 2 studies derived from a prospective cohort. A- The significance of cutaneous symptoms at PM implantation site was studied by the lead cultures in 132 patients. Colonisation of the leads in 90% of cases indicated that these complications had an infectious origin. Thus, these signs are to be considered as major criteria for the diagnosis of PM-related infection. B- The value of various bacteriological tests has been evaluated in 254 patients hospitalised for suspicion of PM-related infection. Blood cultures were positive in only 18% of the patients allowing the identification of the responsible bacteria within 91% of cases. More than 90 % of the leads were colonized on their full length, and 25% with several bacteria. The lead culture results were not influenced by the clinical presentation. These results were in favour of a common mechanism of infection and showed that several lead segments should be cultured in common practice. 2. In a second part, the prevalence of this complication has been retrospectively defined in 4,476 patients. Young patients with several PM implantations throughout their follow-up had a higher prevalence of infection than the rest of the population (5. 5% versus 1. 25%, p<0. 01). 3. In the third part, the importance of biofilm formation in this pathology has been studied. Strains of S. Epidermidis involved in PM related-infection were comparable to strains involved in catheter infections for the genes involved in the attachment (fbe and atlE) but were comparable to saprophytic strains for the genes ica involved in adhesion
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Kwan, See-wai Grace. "Detection of human coronavirus infections by reverse transcription PCR in children hospitalized with respiratory disease in Hong Kong /." View the Table of Contents & Abstract, 2005. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B31494274.
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Rajabimoghaddam, Bidokhti Mehdi. "A study of bovine coronavirus (BCV) and bovine respiratory syncytial virus (BRSV) infections in dairy herds in Sweden /." Uppsala : Department of Clinical Sciences, Swedish University of Agricultural Sciences, 2008. http://epsilon.slu.se/10718972.pdf.
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Korngold, Caleb Bosler. "Febrile Infants and Common Respiratory Viruses: Epidemiology and Clinical Implications." Yale University, 2009. http://ymtdl.med.yale.edu/theses/available/etd-03062009-075645/.
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Fever in infants younger than 2 months of age causes a significant number of emergency department visits and is particularly worrisome because of the potential for serious infection. Management of febrile infants is problematic because clinical observation is not a reliable indicator of serious bacterial illness (SBI), such as bacteremia, meningitis, and urinary tract infection (UTI). Numerous investigators have proposed methods of screening laboratory tests to ascertain the risk of SBI in febrile infants. These screening tests could potentially avoid the invasive and costly sepsis work-up, which usually includes complete blood count (CBC), blood culture, urinalysis, urine culture, and lumbar puncture. We conducted a prospective, cross-sectional study that examined the prevalence of rhinovirus (RV) and coronavirus (CoV), which are two of the most common causes of upper respiratory infections in the first year of life, and human metapneumovirus (hMPV), which is a common cause of bronchiolitis, in infants younger than 2 months of age. This study also examined whether febrile infants with RV were more or less likely to also have a SBI than infants without a viral respiratory infection. Methodology: Fever was defined as rectal temperatures greater than 37.9C or a historical fever greater than 100.3F. Nasal swabs were tested with reverse transcriptase polymerase chain reaction (rt-PCR) techniques for rhinoviruses (RV), human metapneumovirus (hMPV) and coronaviruses (CoV). Nasal samples were also tested for RSV, influenza A and B, parainfluenza types 1, 2 and 3, and adenovirus via direct fluorescent antibody (DFA). Conclusion: Rhinovirus (RV) was the most commonly detected respiratory viral pathogen in our cohort (14% out of 98 total enrolled patients). Coronovirus (CoV) and human metapneumovirus (hMPV) were both detected but in only one patient (1%) each. RV occurred predominantly in the summer (79%). This cohort of patients showed no difference between the incidence of serious bacterial illness (SBI) with and without RV infection (p=0.84).
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DEREUDDRE, BOSQUET NATHALIE. "Physiopathologie et approches therapeutiques experimentales des infections lentivirales : role de l'interleukine-10 et des interferons de type 1." Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon, 1999. http://www.theses.fr/1999INAP0041.
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Le reseau des cytokines est etroitement implique dans la physiopathologie de l'infection par le vih. Les macrophages sont infectables par le vih in vivo et in vitro. L'il-10 est une cytokine immunosuppressive, impliquee dans la mise en place du deficit immunitaire lors de l'infection par le vih et produite par les macrophages. Lors d'un stress inflammatoire, elle est produite par les macrophages pour reguler la production des cytokines pro-inflammatoires. Pour determiner si le vih pouvait induire la production de l'il-10 par les macrophages, nous avons infecte in vitro des macrophages humains obtenus a partir de monocytes du sang peripherique de donneurs sains. Dans nos conditions experimentales, l'infection par le vih et sa replication ne modifient pas la production de l'il-10, ni de l'il-1beta, de l'il-6 et du tnf-alpha par les macrophages. La replication du vih est regulee par les cytokines. Pour evaluer une approche therapeutique basee sur l'utilisation de cytokines anti-inflammatoires et antivirales, nous avons mesure les effets de l'il-10 et d'un nouvel ifn de type 1, l'ifn-tau, sur la replication du vih. L'il-10 et l'ifn-tau inhibent la replication du vih ; toutefois, l'efficacite de l'il-10 depend du micro-environnement cellulaire, car, dans un contexte inflammatoire, l'il-10 perd son efficacite. L'il-10 presenterait donc peu d'interet en tant que cytokine anti-vih. L'ifn-tau affecte la replication du vih preferentiellement avant l'integration du provirus. L'il-6, synthetisee par les macrophages traites par l'ifn-tau, participe a ses effets antiviraux. Les effets des cytokines sur la replication du vih sont complexes. Ils dependent en effet de la nature des cellules, de leur niveau d'activation et du micro-environnement
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Michel, Philippe. "Éléments d'épidémiologie et de physiopathologie de deux rétrovirus humains endémiques en Afrique de l'Ouest : VIH-2 et HTLV-I." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1998. http://www.theses.fr/1998GRE19010.
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Nevers, Quentin. "Développement d'une nouvelle famille d'inhibiteurs de cyclophilines à large spectre antiviral et étude de leurs mécanismes d'action dans les infections par le Virus de l'Hépatite C et les Coronavirus." Thesis, Paris Est, 2018. http://www.theses.fr/2018PESC0013/document.
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Les dernières décennies ont été marquées par l’émergence ou la réémergence d’un nombre croissant de virus pathogènes. Malheureusement, les antiviraux actuellement sur le marché ciblent un nombre restreint de virus ; il y a donc un besoin urgent de développer des antiviraux à large spectre. Les cyclophilines sont des protéines cellulaires impliquées dans un grand nombre de processus biologiques, qui possèdent une activité enzymatique peptidyl-prolyl cis-trans isomérase (PPIase). Elles sont également impliquées dans la réplication de virus appartenant à des familles éloignées et constituent donc une cible de choix pour le développement d'antiviraux à large spectre. Toutefois, les inhibiteurs de cyclophilines disponibles possèdent de nombreux inconvénients qui rendent leur utilisation clinique difficile.Par une stratégie de "fragment-based drug design", nous avons généré une nouvelle famille d'inhibiteurs de cyclophilines, les SMCypI ("Small-Molecule Cyclophilin Inhibitors"), complètement différents de tous les inhibiteurs de cyclophilines existants. La cristallographie de ces composés a montré qu'ils se fixaient dans les deux poches voisines du site actif des cyclophilines et qu'ils inhibaient leur activité PPIase. Ces composés n’étaient pas immunosuppressifs et bloquaient in vitro l'infection par le VIH, le VHC et les Coronavirus.L'activité anti-VHC du C31, composé le plus actif sur l'activité PPIase des cyclophilines, a été caractérisée. Le C31 était un inhibiteur pan-génotypique du VHC, doté d’une haute barrière contre la résistance et présentant une activité additive avec les inhibiteurs du VHC approuvés. Nous avons montré que le C31 bloquait l'infection par le VHC en rompant l'interaction entre la protéine virale NS5A et la cyclophiline A de façon PPIase-dépendante. Enfin, le C31 était actif sur la réplication des virus zika, de la dengue, de la fièvre jaune et du Nil Occidental.L'activité des SMCypI a été caractérisée sur l'infection par le Coronavirus 229E. De manière intéressante, l’inhibition de l’activité PPIase était nécessaire, mais pas suffisante pour l’activité antivirale. Une étude de la relation structure-activité des composés a révélé qu'un groupement chimique situé à l'interface entre les deux poches du site actif des cyclophilines jouait un rôle clé dans l'effet anti-coronavirus. Le F836 a été identifié comme le composé le plus actif, qui bloquait l'effet cytopathique et la quantité d'ARN du HCoV-229E avec la même efficacité que l'alisporivir, sans toxicité associée. Ce composé bloquait l'entrée du HCoV-229E après l'attachement du virus à la surface cellulaire, et était également actif sur l'entrée des HCoV-OC43 et du MERS-CoV. Nous avons par la suite démontré l’association de la cyclophiline A avec les particules virales. Par l'utilisation de la technologie CRISPR-Cas9, des cellules invalidées pour la cyclophiline A ont été générées. La cyclophiline A apparaissait nécessaire pour l'infection par HCoV-229E et la cible de l'effet antiviral du F836.Les SMCypI constituent un outil pour la compréhension des mécanismes par lesquels les cyclophilines modulent les infections virales et représentent des candidats crédibles pour le développement futur d'antiviraux à large spectreOver the past decades, an increasing number of viruses has emerged or re-emerged in humans. Unfortunately, currently approved antiviral drugs target a small set of viruses. Thus, there is an urgent need for the development of broad-spectrum antiviral drugs.Cyclophilins are cellular proteins involved in a large number of biological processes, and in different viral lifecycles from unrelated families. They appear as a potential target for the development of broad-spectrum antiviral approaches. However, currently available cyclophilin inhibitors have drawbacks which limit their clinical use.By means of "fragment-based drug design", we generated a new class of small-molecule cyclophilin inhibitors (SMCypI), unrelated with those already available. Cristallographic studies revealed that the SMCypIs bind to two close pockets of the active site and inhibit cyclophilin PPIase activity. These compounds do not bear immunosuppressive properties and inhibit the replication of HIV, HCV and coronaviruses in vitro.We characterized the anti-HCV activity of C31, the most potent inhibitor of cyclophilin PPIase activity. C31 had pan-genotypic HCV inhibitor properties, with a high barrier to resistance and additive effects with currently approved anti-HCV agents. C31 blocked HCV replication by disrupting the interaction between the nonstructural viral protein NS5A and cyclophilin A in a PPIase-dependent manner. Finally, C31 was active on zika, yellow fever, dengue and West-Nile virus infections.The antiviral activity of the SMCypIs has then been characterized on HCoV-229E infection. Interestingly, PPIase inhibition was necessary, but not sufficient for antiviral effect. A structure-activity relationship study identified a key moiety in the SMCypIs at the interface between the two cyclophilin pockets. F836 has been identified as the most potent compound which inhibited both the cytopathic effect and the intracellular RNA of HCoV-229E without associated cytotoxicity and as potently as alisporivir. This compound targeted HCoV-229E entry at a post-attachment step and was also active on HCoV-OC43 and MERS-CoV strains. We then demonstrated that cyclophilin A was associated with viral particles. By means of CRISPR-Cas9, cell lines depleted for cyclophilin A were generated. Cyclophilin A was identified as a proviral factor for HCoV-229E and was partially involved in F836 antiviral effect. Cyclophilin A expression level was drastically decreased by infection.SMCypIs represent a unique tool to decipher the cellular and molecular mechanisms by which cyclophilins interfere with viral lifecycles, as well as drugable compounds that could find an indication as broad-spectrum antiviral drugs
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Pinedo-Torres, Isabel, Magaly Flores-Fernández, Marlon Yovera-Aldana, Claudia Gutierrez-Ortiz, Paolo Zegarra-Lizana, Claudio Intimayta-Escalante, Cristian Moran-Mariños, Carlos Alva-Diaz, and Kevin Pacheco-Barrios. "Prevalence of Diabetes Mellitus and Its Associated Unfavorable Outcomes in Patients With Acute Respiratory Syndromes Due to Coronaviruses Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis." SAGE Publications Ltd, 2020. http://hdl.handle.net/10757/655591.
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Introduction: Only 3 types of coronavirus cause aggressive respiratory disease in humans (MERS-Cov, SARS-Cov-1, and SARS-Cov-2). It has been reported higher infection rates and severe manifestations (ICU admission, need for mechanical ventilation, and death) in patients with comorbidities such as diabetes mellitus (DM). For this reason, this study aimed to determine the prevalence of diabetes comorbidity and its associated unfavorable health outcomes in patients with acute respiratory syndromes for coronavirus disease according to virus types. Methods: Systematic review of literature in Pubmed/Medline, Scopus, Web of Science, Cochrane, and Scielo until April of 2020. We included cohort and cross-sectional studies with no restriction by language or geographical zone. The selection and extraction were undertaken by 2 reviewers, independently. The study quality was evaluated with Loney’s instrument and data were synthesized by random effects model meta-analysis. The heterogeneity was quantified using an I2 statistic. Funnel plot, Egger, and Begg tests were used to evaluate publication biases, and subgroups and sensitivity analyses were performed. Finally, we used the GRADE approach to assess the evidence certainty (PROSPERO: CRD42020178049). Results: We conducted the pooled analysis of 28 studies (n = 5960). The prevalence analysis according to virus type were 451.9 diabetes cases per 1000 infected patients (95% CI: 356.74-548.78; I2 = 89.71%) in MERS-Cov; 90.38 per 1000 (95% CI: 67.17-118.38) in SARS-Cov-1; and 100.42 per 1000 (95% CI: 77.85, 125.26 I2 = 67.94%) in SARS-Cov-2. The mortality rate were 36%, 6%, 10% and for MERS-Cov, SARS-Cov-1, and SARS-Cov-2, respectively. Due to the high risk of bias (75% of studies had very low quality), high heterogeneity (I2 higher than 60%), and publication bias (for MERS-Cov studies), we down rate the certainty to very low. Conclusion: The prevalence of DM in patients with acute respiratory syndrome due to coronaviruses is high, predominantly with MERS-Cov infection. The unfavorable health outcomes are frequent in this subset of patients. Well-powered and population-based studies are needed, including detailed DM clinical profile (such as glycemic control, DM complications, and treatment regimens), comorbidities, and SARS-Cov-2 evolution to reevaluate the worldwide prevalence of this comorbidity and to typify clinical phenotypes with differential risk within the subpopulation of DM patients.Revisión por pares
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Lucar, Olivier. "Implication des cellules Natural Killer dans la physiopathologie des infections chroniques VIH et VHC : application à des stratégies thérapeutiques." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066471/document.
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Les infections chroniques de l’Immunodéficience Humaine et de l’Hépatite C (VIH et VHC) sont à l’origine de pandémies. Malgré des traitements avancés, leurs relations avec le système immunitaire ne sont pas résolues et restent nécessaires pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs majeurs antiviraux et sont importants pour l’immunité innée et adaptative. Ils contrôlent leur cytotoxicité et leur fonction immunorégulatrice via de multiples récepteurs activateurs et inhibiteurs qui sont enclenchés par interaction avec leurs ligands respectifs. Parmi tous les récepteurs, je me suis particulièrement intéressé aux Natural Cytotoxicity Receptors NKp30 et NKp44. Il est intéressant de noter que le laboratoire a précédemment identifié un épitope conservé de la gp41 du VIH-1 qui induit l’expression du ligand de NKp44 sur des LT CD4+ les rendant susceptibles à la lyse par des cellules NK-NKp44+. Après plusieurs études, le laboratoire a mis en place une stratégie vaccinale basée sur un peptide de l’épitope conservé de la gp41 qui induit chez la souris des Anticorps Neutralisants (AcNs W614A-3S) contre l’infection VIH-1. Alors que le VIH-2 est considéré comme un modèle unique d’une infection VIH contrôlée, les données sur les cellules NK y sont très limitées. Nous avons observé une dérégulation du récepteur NKp30 et une augmentation de ses ligands qui conduisent à des déficiences de leurs fonctions et représentent un nouveau mécanisme de persistance virale. Ensuite, nous avons observé pendant l’infection chronique par le VHC une forte proportion de cellules NK intra-hépatiques exprimant NKp44 qui corrèle avec la fibrose et la charge virale. De plus, nous avons identifié un épitope conservé de la protéine Core du VHC qui induit le ligand de NKp44 sur des lignées hépatiques. Ces données suggèrent que la déplétion des hépatocytes passe par un mécanisme similaire à celui observé pendant l’infection VIH-1. Enfin, une étude sur des patients VIH-1 contrôleurs nous a permis d’identifier la présence d’AcNs W614A-3S qui sont associées au contrôle viral et au maintien de LT CD4+ fonctionnelles. Ces données ont confirmé le potentiel de ces AcNs et, dont leur production par vaccination, ont été confirmée chez le lapin et le singe. Ainsi, ces études apportent de nouvelles données dans les relations entre les cellules NK et le VIH ou le VHC ainsi que de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces études ont notamment confirmé le pouvoir des AcNs W614A-3S dans un vaccin contre le VIH-1Human Immunodeficiency and Hepatitis C (HIV and HCV) chronic infections are at the origin of pandemics. Despite advance drug treatments, their relationship with the immune system is not resolved and is still required to establish new therapeutic strategies. Natural Killer (NK) cells are major antiviral effectors of the immune system and are important for innate and adaptive immune processes. They mediate cytotoxicity and immunoregulation via various activator and inhibitor receptors that are triggered upon interaction with their cognate ligands. Among all receptors, I particularly took an interest in Natural Cytotoxicity Receptors NKp30 and NKp44. Interestingly, the lab previously identified a conserved HIV-1 gp41 épitope that induce expression of NKp44 ligand on CD4+ T cells making them susceptible to lyses by NK-NKp44+ cells. After various studies, the lab established a vaccine strategy based on a peptide from the conserved gp41 épitope that induced in mice Neutralizing Antibodies (Nab W614A-3S) against HIV-1 infection. Whereas HIV-2 infection could be considered as a HIV control infection unique model, data on NK cells are very limited. We found a down-modulation of NKp30 receptor and an increased of its ligands that lead to functional impairments of NK cells and could represent a new viral persistence mechanism. Then, during the HCV chronic infection we found a high proportion of intrahepatic NK cells expressing NKp44 that correlates with fibrosis and viral load. Furthermore we identified a conserved épitope of HCV core protein that induced NKp44 ligand on hepatic cell lines. These data suggest that destruction of hepatocyte might occur by a similar mechanism observed during HIV-1 infection. Finally, a study on HIV-1 controllers patients allow us to identify the presence of Nab W614A-3S that correlates with viral control and the preservation of functional CD4+ T cells. These data confirm the potency of this Nab and their induction by vaccination has been also confirmed in rabbit and macaques. Thus, these studies highlight new data regarding relationship between NK cells and HIV or HCV that could represent new therapeutic approaches. These studies especially confirm the potency of Nab W614A-3S to implement a vaccine against HIV-1
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Legastelois, Isabelle. "Rôle des cytokines proinflammatoires dans la physiopathologie pulmonaire due à l'infection par le lentivirus Visna-Maedi chez le mouton." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T018.
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Burucoa, Christophe. "Caracterisation de deux proteines d'enveloppe de Campylobacter jejuni impliquees dans l'adherence aux cellules humaines." Poitiers, 1998. http://www.theses.fr/1998POITA001.
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