Дисертації: "Immunologie du Cancer"

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Molina, Oscar Eduardo. "Paysage immunologique du cancer de la prostate." Doctoral thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/69053.

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Анотація:

Le cancer de la prostate est le premier cancer en incidence et le troisième au niveau de la mortalité chez les hommes canadiens. Selon les estimations de la société canadienne du cancer pour l'année 2020, près de 23 300 hommes recevront un diagnostic et 4 200 mourront de la maladie. Le cancer de la prostate est l'un des rares cancers à évolution lente. Toutefois, il présente beaucoup de variabilité dans les risques de récidive, de réponse aux traitements et de décès spécifique chez des patients ayant des caractéristiques clinico-pathologiques similaires. Il y a donc un grand besoin pour le développement d'outils prédictifs plus précis pour l'évolution et la classification de la maladie. Dans les dernières années il y a de plus en plus d'indices qui suggèrent qu'une analyse exhaustive des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs pourrait aider à prédire l'évolution des cancers. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'étude de l'infiltration de cellules immunes dans le microenvironnement du cancer de la prostate chez des patients traités par prostatectomie radicale pourrait prédire l'évolution de la maladie. Nous avons utilisé deux techniques pour analyser l'environnement immunitaire dans le cancer de la prostate. Tout d'abord, nous avons établi le profil d'infiltration immunitaire du microenvironnement prostatique cancéreux par des marquages immunohistochimiques, en nous intéressant non seulement au type, mais aussi à la quantité et à la localisation des cellules immunes dans les différents compartiments du microenvironnement tumoral. Nos expériences ont montré tout d'abord, que l'infiltration dans la zone centrale de la tumeur par des cellules présentatrices d'antigènes ne permet pas de prédire l'évolution du PCa. Toutefois, l'infiltration dans l'épithélium péritumoral normal et dans la marge tumorale par ces cellules est associée avec l'évolution de la maladie. Soit, en augmentant les risques de progresser vers une récidive biochimique, pour des fortes infiltrations de cellules dendritiques immatures CD209+ dans la marge tumorale et un PCa létal pour une forte infiltration de macrophages M2 CD163+ dans l'épithélium péritumoral normal. Ou bien en diminuant les risques de traitements d'hormonothérapie définitive ou de PCa létal, pour une forte infiltration de cellules dendritiques matures CD83+ dans l'épithélium péritumoral normal et la marge tumorale. Par la suite, nos analyses ont montré que la valeur prédictive de l'infiltration des lymphocytes se concentre principalement dans la zone centrale de la tumeur, tel que démontré par les risques accrus de récidive biochimique par des ratios intra tumoraux faibles de CD45RO/CD3 et hauts des FoxP3/CD45RO. Nous avons observé aussi des risques plus faibles de traitements d'hormonothérapie définitive pour des faibles ratios dans la tumeur de FoxP3/CD3 et FoxP3/CD45RO ainsi que, des risques diminués de PCa létal pour un haut ratio de CD45RO/CD3 dans l'épithélium tumoral. En complément, nous avons effectué une analyse du profil d'expression génique en ciblant une série de gènes liés à la fonction immunitaire à l'aide d'expériences de RT-qPCR dans le but de bonifier les expériences d'immunohistochimie. Ces expériences nous ont permis d'identifier un sous-groupe des gènes liés à la fonction des cellules présentatrices d'antigènes pour lequel une surexpression est associée à des taux de survie sans PCa léthal diminués. De plus, nous avons mis en évidence la protéine TIM-3 comme étant un point contrôle immunologique important dans la progression du PCa, puisque des taux élevés d'expression de ce PCI sont associées à des survies plus courtes sans besoin de traitements d'hormonothérapie définitive. Les résultats de nos travaux ont permis de mettre en évidence l'importance de tenir compte des compartiments de la tumeur dans une étude exhaustive de l'infiltration immune dans le PCa. En effet, nos données suggèrent que la valeur pronostique de l'infiltration immune dépend du type et de la densité des cellules infiltrés mais aussi de leur localisation dans le microenvironnement tumoral. De plus, nous avons pu identifier des acteurs importants dans l'évolution de la maladie, tels que les cellules exprimant FoxP3, CD45RO, CD163, CD209 ainsi que le point de contrôle immunologique TIM-3. La méthodologie de cette étude pourrait être adaptée à la réalité clinique en analysant les biopsies préopératoires. L'utilisation d'un tel outil pronostic en combinaison avec les tests clinico-pathologiques de routine pourrait aider à identifier les patients qui pourraient bénéficier d'immunothérapies intra-prostatiques avant la chirurgie destinée à renverser cet état immunosuppresseur dans un contexte de médecine de précision.
Prostate cancer is the most common cancer and the third leading cause of death from cancer among Canadian men. According to Cancer Canada, in 2020 23 300 men will be diagnosed and 4 200 men will die from prostate cancer. Prostate cancer is one of the rarest cancers to have a slow evolution. However, there is a considerable variation in disease recurrence, treatment response and disease-specific death between individuals showing similar clinico-pathological characteristics. There is therefore a great need for the development of more precise predictive tools for the evolution and the classification of the disease. In recent years, there is a growing evidence suggesting that a comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells could help to predict cancer progression. We therefore hypothesized that the study of immune cell infiltration in the prostate cancer microenvironment in patients treated by radical prostatectomy can predict the evolution of the disease. We used two techniques to analyze the immune context in prostate cancer. First, we profiled the immune microenvironment of the prostate cancer by immunohistochemistry. By focusing not only on the type, but also the quantity and the localization of immune-infiltrating cells in the various compartments of the tumor microenvironment. Our experiments showed that antigen-presenting cells infiltrating the center of the tumor does not predict the evolution of prostate cancer. On the other hand, infiltration into the normal-like peritumoral epithelium and the tumor margin are associated with the evolutions of the disease either by increasing the risks of progressing to biochemical recurrence for high infiltration by immature CD209+ dendritic cells in the tumor margin and higher risks of lethal PCa for high infiltration by CD163+ M2 macrophages in the tumor margin and normal-like peritumoral epithelium. Or by reducing the risks of definitive androgen deprivation therapy (ADT) or lethal PCa for a high infiltration by mature CD83+ dendritic cells in the normal-like peritumoral epithelium and the tumor margin. Subsequently, our analyzes showed that the predictive value of lymphocyte infiltration is mainly concentrated in the tumor center, as demonstrated by the increased risks of biochemical recurrence by intra-tumor low ratios of CD45RO/CD3 and high ratio of FoxP3/CD45RO. In addition, a lower risk of definitive ADT for low tumor ratios of FoxP3/CD3 and FoxP3/CD45RO and a decreased risk of lethal PCa for a high CD45RO/CD3 ratio in the tumor epithelium was also observed. Secondly, we performed gene expression profile analysis targeting a series of genes related to immune function using RT-qPCR experiments to complement the immunohistochemistry experiments. These experiments allowed us to identify a subgroup of genes related to the function of antigen presenting cells in which, overexpression is associated with decreased rates of lethal prostate cancer-free survival. In addition, we identified TIM-3 as being an important immunecheckpoint in the progression of prostate cancer since high expression levels of TIM-3 are associated with shorter survival to definitive ADT. The findings of our work have highlighted the importance of tumor compartments in a comprehensive study of immune infiltration in prostate cancer. Indeed, our data suggest that the prognostic value of immune infiltration depends on the type and density of the infiltrated cells but also on their location in the tumor microenvironment. In addition, we were able to identify important players in the evolution of the disease, such as cells expressing FoxP3, CD45RO, CD163, CD209 and the immune checkpoint TIM-3. The methodology of this study could be adapted to clinical reality with the analysis of preoperative biopsies. The use of such a prognostic tool in combination with routine clinico-pathologic tests could help identify patients who might benefit from intra prostatic immunotherapies prior to surgery to reverse this immunosuppressive condition in a context of precision medicine.

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Becht, Etienne. "Transcriptomic analysis of the immune microenvironment of non-hematopoietic human tumors." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T029/document.

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Анотація:

Le microenvironnement des tumeurs est composé de cellules immunitaires, de fibroblastes et de cellules endothéliales, ainsi que d’autres cellules non-malignes. Son étude a permis d’établir des classifications qui ont une valeur pronostique et théranostique, ainsi que de développer des traitements modulant la composition et l’orientation fonctionnelle du microenvironnement. En parallèle, des classifications moléculaires des tumeurs ont proposé des taxonomies stratifiant les cancers humains en sous-groupes associés à des différences de survie des patients et leur réponse aux traitements. Des études récentes suggèrent que le phénotype de la cellule cancéreuse est un facteur critique dans le façonnement du microenvironnement tumoral, suggérant un possible consensus entre les classifications immunitaires et moléculaires. Le but de cette thèse était donc de caractériser le microenvironnement des sous-groupes moléculaires de tumeurs humaines. Le cancer colorectal a été le premier cancer humain dans lequel il a été mis en évidence qu’une réponse immunitaire adaptative était associée à un contrôle de la croissance tumorale, et représente ainsi un exemple type pour l’immunologie des tumeurs. A l’inverse, le carcinome du rein à cellules claires est une exception vis-à-vis de l’immunologie des tumeurs, puisqu’une forte réponse immunitaire adaptative y est associée à des tumeurs plus agressives. Des classifications transcriptomiques ont été récemment établies pour ces deux cancers, qu’à première vue tout oppose sur le plan immunitaire. Dans ce travail, je propose une méthode permettant l’étude du microenvironnement tumoral à partir de données transcriptomiques, et décris son application à l’étude du contexte immunitaire des cancers colorectaux et du rein à cellules claires. Ces analyses suggèrent qu’une unification des classifications moléculaires et immunitaires des tumeurs humaines est possible, remettent en cause notre conceptualisation des liens entre la composition du microenvironnement tumoral et le pronostic du patient, et évoque des pistes immunothérapeutiques potentiellement adaptées à certains sous-groupes de patients dans ces cancers
Tumors grow within a complex microenvironment composed of immune cells, fibroblasts, endothelial cells and other non-malignant cells. The study of the composition of tumor microenvironments has led to classifications with prognostic and theranostic values, as well as the discovery of treatments modulating the composition and the functional orientation of the microenvironment. Concurrently, molecular classifications of tumors have proposed taxonomies within cancers that define groups of patients with different prognoses and are associated with response to treatments. Recent evidence suggest that the phenotype of the malignant cell is a critical determinant in the shaping of its microenvironment, suggesting potential correlations between immune and molecular classifications. The goal of this PhD project was therefore to analyze the microenvironment of molecularly-classified human tumors. Colorectal cancer represents a paradigm for tumor immunology, as it is the humancancer in which it was exemplified that an adaptive immune response can control tumor Growth and metastasis. Conversely, clear-cell renal cell carcinoma represents an exception in tumor immunology, as an extensive adaptive immune response is associated with more aggressive diseases. Molecular transcriptomic classifications were recently proposed for both of these apparently immunologically contrasted cancers. In this work, I propose a methodology that enables the characterization of the tumor microenvironment using transcriptomic data, and apply it to describe the immune contexture of molecular subgroups of colorectal and clear-cell renal cell carcinomas. These analyses argue in favor of the unification of molecular and immune classifications of human cancers, challenge our current views of the relationship between the composition of the tumor microenvironment and patient’s prognosis, and suggest immunotherapeutic approaches that could benefit subgroups of patients in these two cancers

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Ogier, Charline. "Nouvelle perspective thérapeutique pour le cancer du pancréas : ciblage des ligands des récepteurs de la famille HER exprimés par la tumeur et son microenvironnement." Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT040.

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Анотація:

Le cancer du Pancréas est un cancer extrêmement agressif avec un taux de survie à 5 ans ne dépassant pas les 5%. La détection tardive, le manque de biomarqueur et de thérapie efficace en sont les principales causes. Ce cancer est caractérisé par un microenvironnement très dense composé majoritairement de fibroblastes associés au cancer (CAF). Ce stroma est en constante communication avec la tumeur via la production de facteurs de croissance et métabolites, ce qui favorise le développement tumoral. Notre projet consiste à perturber ce dialogue en ciblant par des anticorps monoclonaux, la Neuréguline 1 (NRG1), ligand du récepteur HER3. Sa surexpression a été montrée dans des tumeurs pancréatiques, par les cellules tumorales et par les CAF. Nous avons confirmé l’implication de la NRG1 dans la croissance des tumeurs pancréatiques puis nous avons généré un anticorps monoclonal (7E3) murin spécifique de ce ligand. Cet anticorps a été caractérisé au niveau de sa spécificité, son affinité ainsi que son épitope sur la NRG1. Nous avons ensuite étudié son effet thérapeutique dans différents modèles de cellules pancréatiques seules ou en co-culture avec des fibroblastes activés provenant de tumeurs humaines. Le ciblage de la NRG1 par le 7E3 inhibe la signalisation de HER3 et la croissance cellulaire in vitro en 2D et en 3D. De plus, son efficacité sur le ralentissement de la croissance tumorale a été montrée dans des modèles originaux de greffes orthotopiques de cellules tumorales seules ou mélangées à des CAF chez la souris nude.Dans le but d’étudier plus précisément l’effet de notre anticorps sur le microenvironnement tumoral ainsi que la toxicité de notre stratégie, un second anticorps ciblant la NRG1 murine et humaine a été produit par phage display et est en cours de caractérisation in vitro et in vivo. Des combinaisons du 7E3 avec la chimiothérapie (Gemciatbine ou Folfirinox) ou d’autres thérapies ciblées sont envisagées.Cette thèse propose une nouvelle solution thérapeutique pour les patients atteints de cancer du Pancréas. Nous avons démontré l’importance de perturber le dialogue entre les cellules tumorales et les CAF en validant l’efficacité d’un tel ciblage par des anticorps monoclonaux
Pancreatic cancer is an extremely aggressive cancer with a 5-year survival rate of no more than 5%. Late detection, lack of biomarker and effective therapy are the main causes. This cancer is characterized by a very dense microenvironment composed of cancer-associated fibroblasts (CAFs). This stroma is in constant communication with the tumor via the production of growth factors and metabolites, which promotes tumor development. Our project consists in disrupting this crosstalk with monoclonal antibodies targeting Neuregulin 1 (NRG1), ligand of the HER3 receptor. Its overexpression has been shown in pancreatic tumor cells and CAFs. We confirmed the involvement of NRG1 in the pancreatic tumors growth and then we generated a monoclonal antibody (7E3 mAb) specific for this ligand. This antibody has been characterized in terms of its specificity, its affinity and its epitope on NRG1. We then studied its therapeutic effect in different models of pancreatic cells alone or in co-culture with CAFs coming from human samples. The anti NRG1 antibody inhibits HER3 signaling as well as cell growth in 2D and 3D culture. In addition, its efficacy on tumor growth was shown in orthoptic xenograft models of tumor cells mixed with CAFs.In order to study more specifically the antibody effect on tumor microenvironment as well as its toxicity, a second mAb targeting murine and human NRG1 was produced by phage display. Its in vitro and in vivo characterization is ongoing. Combinations of 7E3 with chemotherapy (gemciatbine or Folfirinox) or other targeted therapies are being considered.This thesis proposes a new therapeutic solution for patients with pancreatic cancer. We demonstrated the importance of disrupting the crosstalk between tumor cells and CAF by validating the efficacy of targeting NRG1 by monoclonal antibody

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Dumond, Aurore. "Les Neuropilines, des cibles pertinentes dans le traitement du cancer du rein à cellules claires." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ6033.

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Анотація:

Les cancers du rein à cellules claires (ccRCC) représentent 80% des cancers du rein. Environ 80% des ccRCC présentent une inactivation/ mutation du gène de Von Hippel-Lindau (VHL), entraînant la stabilisation des facteurs inductibles d'hypoxie 1 et 2 alpha (HIF1 et 2α) et la surexpression de leurs gènes cibles tels que "le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF)", le principal facteur d'angiogenèse. Ainsi les ccRCC sont les cancers les plus vascularisés et représentent un paradigme pour les traitements anti-angiogéniques (AAT). Aujourd'hui, 15 différents AAT ont obtenu l'approbation de la FDA et de l'EMA. Ils sont divisés en trois familles :- les anticorps ciblant les VEGFs- les inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKi), qui ciblent les récepteurs impliqués dans la néo-angiogenèse, tel que le sunitinib- les récepteurs « leurres » qui piègent le VEGFA et le PlGF tel que l’aflibercept.La surexpression du VEGF (impliqué dans l'angiogenèse), et des autres membres de la famille du VEGF, le VEGFC (impliqué dans la lymphangiogenèse) est un phénomène clé dans la tolérance immune. Ainsi, des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti PD-1, anti PD-L1 et anti CTLA-4) ont aussi obtenu l'approbation des autorités de santé pour le traitement des ccRCC.En revanche, une rechute après quelques mois de traitement par les TKi est souvent observée et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire présentent une efficacité sur seulement 20% des patients. Ainsi, le ccRCC reste incurable chez une majorité de patients et de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant à la fois l'angiogenèse, la lymphangiogenèse et la tolérance immune sont nécessaires.Les Neuropilines (NRP1 et NRP2) sont des corécepteurs de VEGF et de VEGFC et sont exprimés sur les cellules endothéliales vasculaires et lymphatiques, sur les cellules tumorales et sur les cellules du système immunitaire. Ainsi, les Neuropilines sont de nouvelles cibles pertinentes pour le traitement du ccRCC.Ma thèse décrit la pertinence du ciblage des voies de signalisation NRP1 et NRP2 dans les ccRCC par une approche génétique (invalidation des deux gènes par CRISPR/Cas9) et par une approche pharmacologique (développement d’un inhibiteur des NRPs). Les résultats précliniques générés représentent une première étape essentielle pour l’initiation d’essais cliniques de phase précoce pour les patients en échec thérapeutique
Clear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) represent 80% of kidney cancers. Around 80% of ccRCC present an inactivation of the von Hippel-Lindau gene (VHL) gene, leading to the stabilization the Hypoxia Inducible Factors 1 and 2 alpha (HIF-1 and 2α) and to the overexpression of their targeted genes such as the « Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) », the principal angiogenic factor. Thus, ccRCC are one of the most vascularized cancers and represent a paradigm for anti-angiogenic treatments (AAT). Currently,15 different AAT have obtained FDA and EMA approval. They are divided in three different families:- antibodies targeting VEGF- tyrosine-kinase inhibitors (TKi) that target receptors involved in neo-angiogenesis such as the current reference therapy, sunitinib- decoy receptors that trap VEGFA and PlGF such as aflibercept.Overexpression of VEGF (involved in angiogenesis) and of the other member of the VEGF family, VEGFC (involved in lymphangiogenesis) is also a key phenomenon of immune tolerance. Therefore, immune-checkpoint inhibitors (anti PD-1, anti PD-L1 and anti CTLA-4) also obtained an approval for the treatment of ccRCC.However, relapse on TKi are frequently observed after a few months and immune-checkpoint inhibitors present a long-lasting effect only in 20% of patients. Hence, ccRCC is still an uncurable disease and new therapeutic strategies targeting concomitantly angiogenesis/lymphangiogenesis and immune tolerance are urgently needed. Neuropilins (NRP1 and NRP2) are co-receptors of VEGF and VEGFC and are expressed on vascular and lymphatic endothelial cells, on tumor cells and on immune cells. Hence, they may represent ideal targets to inhibit the drivers of ccRCC aggressiveness.My thesis describes the relevance of targeting the NRP1 and NRP2 signaling pathways in ccRCC by a genetic (invalidation of the two genes by CRISPR/Cas9) and by a pharmacological approach (development of a NRPs inhibitor). The preclinical results generated represent an essential first step for the initiation of early phase clinical trials for patients with treatment failure

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Ayari, Cherifa. "OPTIMISATION DE L’IMMUNOTHÉRAPIE NON SPÉCIFIQUE DU CANCER SUPERFICIEL DE LA VESSIE." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28893/28893.pdf.

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Le cancer superficiel de la vessie (CSV) présente un taux élevé de récidive (60%). De ces récidives 10 à 15% progresseront vers un cancer infiltrant beaucoup plus dangereux. La résection transurétrale (RTU) des tumeurs superficielles est souvent suivie d’immunothérapie intravésicale par le BCG (Bacille-Calmette-Guérin) afin de prévenir la récidive et la progression ; cependant ce traitement échoue dans 40% des cas. De plus, la sévérité des effets secondaires empêche plusieurs patients de tolérer un traitement complet. La prédiction de la réponse au BCG et le développement de traitements alternatifs s’avèrent donc nécessaires. Nous avons d’abord évalué la signification clinique de la présence de cellules dendritiques matures infiltrant la tumeur (CDIT) et de macrophages associés aux tumeurs (MAT) dans des CSV à bas risque, traités seulement par RTU. La présence de CDIT a permis d’identifier des patients à risque élevé de progression. Chez des patients à haut risque de récidive et de progression traités au BCG, nous avons observé que ceux qui ont un haut niveau d'infiltration par des CDIT ou des MAT ne répondaient pas efficacement au BCG. Dans un deuxième volet, j’ai exploré la possibilité d’utiliser d’autres agents théarapeutiques pouvant se combiner au BCG ou le remplacer pour stimuler la réponse antitumorale. Pour un tel rôle j’ai choisi les agonistes des Toll-like receptors (TLR). Les TLR, principalement exprimés par les cellules du système immunitaire et quelques cellules épithéliales, jouent un rôle important dans l’immunité innée en reconnaissant des motifs moléculaires conservés de pathogènes. J’ai d’abord montré que les TLR sont exprimés et fonctionnels dans des cellules urothéliales normales et tumorales. Par la suite, j’ai démontré que le poly(I :C), agoniste du TLR3, a un effet cytotoxique et antiprolifératif direct sur des lignées de cancer de vessie. Dans les cellules MGH-U3, il induit également la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et induit fortement l’expression des molécules du CMH de classe I alors que le BCG a très peu d’effet sur l’immunogénicité de ces cellules. Un essai d’inhibition de croissance tumorale utilisant le modèle de cancer de vessie murin MBT-2 a montré que l’utilisation combinée du BCG et du poly(I :C) inhibe très significativement la croissance tumorale alors que chacun des produits utilisés seuls n’avait pas d’effet significatif. Notre étude suggère que le poly(I :C) dû à ses effets anti-néoplasiques pourrait améliorer l’efficacité thérapeutique du BCG dans l’immunothérapie du CSV.
Non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is characterized by a high rate of recurrence (60%). Ten to fiftheen % of the recurrences will progress toward muscle-invasive tumors, which are more dangerous. Transurethral resection (TUR) of non-muscle invasive tumors is frequently followed by intravesical immunotherapy using BCG (bacillus Calmette-Guérin) to prevent recurrence and progression but this treatment fails in 40% of cases. Moreover, the severity of the side effects prevents many patients to comply with the whole treatment. Tools to predict the response to BCG and the development of alternative treatments are therefore required. We first evaluated the clinical significance of the presence of tumor infiltrating mature dendritic cells (TIDCs) and of tumor-associated macrophages (TAMs) in low-risk NMIBCs treated only by TUR. The presence of TIDCs allowed the identification of patients that were at high risk of progression. In patients with NMIBCs at high risk of recurrence and progression treated with BCG, we observed that those with a high level of MAT or TIDC infiltration did not respond efficiently to BCG. In the second part of my work, I have explored the possibility to use other immunomodulatory agents to replace or complement BCG immunotherapy. I therefore selected toll-like receptors (TLRs) agonists for this purpose. TLRs, which are mainly expressed in immune cells but also epithelial cells, play an important role in the innate immunity by recognizing molecular patterns that are conserved between pathogens. I have first showed that TLRs are expressed and functional in normal and tumor urothelial cells. Then, I showed that poly(I:C), a TLR3 agonsist, has direct cytotoxic and antiproliferative effects on bladder cancer cell lines. In MGH-U3 cells, it induces the secretion of proinflammatory cytokines and expression of major histocompatibility class I molecules whereas BCG has little effect on the immunogenicity of these cells. A growth inhibition assay using the MBT-2 murine bladder cancer model showed that the combination of poly(I:C) and BCG inhibited very significantly the growth of bladder cancer cells whereas each product alone had no significant effect. Our study suggests that poly(I:C), due to its anti-tumoral effects, could improve the therapeutic efficacy of BCG for the immunotherapy of NMIBCs.

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Vittrant, Benjamin. "L'utilisation des outils bioinformatiques pour caractériser le paysage immunologique du cancer de la prostate." Doctoral thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/69182.

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Dans le cadre de mon doctorat j'ai développé des approches appliquées d'analyse de données pour effectuer une analyse multi omique du cancer de la prostate (CaP). Mon projet s'est défini en deux parties distinctes correspondant aux deux articles intégrés dans le corps de mon document. Une première partie du travail a consisté à récupérer des données omiques de différents types (RNA-Seq, Methylation, CNA, SNA, miRNA, données cliniques) associées au CaP et à les préparer avec un pipeline bioinformatique adapté. Ensuite j'ai eu pour objectif de chercher à mettre en avant de nouveaux points de contrôles de l'immunité associés à la récidive biochimique (BCR) dans le CaP au travers de ces données. Pour remplir cet objectif j'ai utilisé une approche particulière basée sur des algorithmes d'analyse en composante principale (PCA) et de régression des moindres carrés (PLS). Cela a permis de faire ressortir une famille spécifique de points de contrôle de l'immunité, la famille des LILR, qui peut potentiellement être une famille cible en immunothérapie. Dans un second temps, j'ai utilisé ces mêmes données pour développer un protocole d'analyse d'apprentissage machine (ML). Le but de ce travail était de montrer qu'il était possible de prédire si des patients allaient récidiver ou pas à partir de données RNA-Seq. J'ai montré que même avec des petits jeux de données on pouvait atteindre des scores de prédiction très bon et que les algorithmes actuels de ML prenaient bien en compte la variabilité technique de la diversité des sources de données dans le CaP. Il est donc possible d'utiliser les biobanques actuelles possédées par les structures de recherches à travers le monde pour créer des jeux de données plus importants.
As part of my PhD, I developed applied data analysis approaches to perform a multi-omic analysis of prostate cancer (CaP). My project was split into two distinct parts corresponding to the two articles integrated into the body of my document. A first part of the work consisted in recovering omics data of different types (RNA-Seq, Methylation, CNA, SNA, miRNA, clinical data) associated with CaP and preparing them with an adapted bioinformatics pipeline. Then, my goal was to seek to highlight new immunity checkpoints associated with biochemical recurrence (BCR) in CaP through these data. To fulfill this objective, I used a special approach based on Principal Component Analysis (PCA) and Partial Least Squares Regression (PLS) algorithms. This has brought out a specific family of immunity checkpoints, the LILR family, which can potentially be a target family in immunotherapy. Second, I used the same data to develop a machine learning (ML) analysis protocol. The aim of this work was to show that it was possible to predict whether or not patients would relapse from RNA-Seq data. I have shown that even with small datasets, one can achieve very good prediction scores and that current ML algorithms take into account the technical variability of the diverse data sources in the CaP. It is therefore possible to use current biobanks owned by research structures around the world to create larger datasets.

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Buisseret, Laurence. "Clinical significance of immune response in breast cancer." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2017. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/259895.

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La présence d’une immunité anti-tumorale est maintenant bien établie et ce, y compris dans le cancer du sein pourtant considéré comme peu immunogénique. Cette notion a été récemment renforcée dans différentes études qui ont mis en évidence une corrélation entre la présence d’un infiltrat immun au niveau des cancers du sein primaires et le pronostic des patientes. La réponse immune anti-tumorale n’est cependant pas assez efficace pour contrôler la survenue du cancer. En effet, différents mécanismes sont utilisés par les cellules tumorales pour échapper au système immunitaire comme l’expression de ligands inhibant les cellules immunes ou la production de médiateurs immunosuppresseurs dans le microenvironnement tumoral.Ces mécanismes sont la cible des thérapies immunomodulatrices visant à réactiver la réponse immune anti-tumorale. L’approche utilisant les inhibiteurs de points de contrôle a clairement montré des résultats très encourageants pour le traitement du mélanome et du cancer du poumon. De nombreux traitements immunomodulateurs sont actuellement à l’étude dans le cancer du sein. L’objectif de ce travail de thèse de doctorat est de caractériser la réponse immune dans le cancer du sein en s’intéressant plus particulièrement à l’infiltration lymphocytaire tumorale et à l’expression de marqueurs impliqués dans l’échappement au système immunitaire. La première partie de ce travail étudie différents aspects méthodologiques permettant la quantification histologique des cellules immunes. Il démontre que l’immunohistochimie offre des résultats très reproductibles et permet de distinguer des sous-types de lymphocytes ainsi que leur organisation en structures lymphoïdes tertiaires. Il démontre également que la quantification sur biopsies préthérapeutiques est représentative de la tumeur. Enfin, l’analyse d’images se révèle être un outil utile et fiable pour quantifier l’infiltration lymphocytaire tumorale.Le deuxième volet de cette thèse consiste en une caractérisation détaillée de la densité, de la composition, et de l’organisation de l’infiltrat lymphocytaire tumoral. L’analyse par cytométrie en flux montre que d’une part, les tumeurs sont plus infiltrées en lymphocytes que le tissu mammaire sain et d’autre part, cet infiltrat est composé d’un plus haut taux de lymphocytes T CD4 et B associé à une diminution du taux de CD8. Dans 60% des cas, des structures lymphoïdes tertiaires, composées d’un follicule delymphocytes B et de cellules dendritiques entourés de lymphocytes T, sont observées dans le stroma péri-tumoral. Le niveau d’infiltration lymphocytaire et son organisation en structures lymphoïdes sont positivement corrélées à l’expression de PD-1, un récepteur inhibiteur de l’activation des cellules immunes, et de son ligand PD-L1. La dernière partie de ce travail étudie l’expression de l’enzyme CD73 impliquée dans la production d’adénosine, un puissant médiateur immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral. L’expression de CD73 a été mesurée par immunofluorescence combinée à une analyse d’images dans une série de cancers du sein de type triple négatif. Celle-ci est significativement associée à un plus mauvais pronostic, et est inversement corrélée à l’infiltration immune. En conclusion, les résultats découlant des différents chapitres de cette thèse démontrent qu’une réponse immune est présente dans le cancer du sein et appuie la pertinence de développer des stratégies thérapeutiques pour renforcer la réponse immune anti-tumorale dans le cancer du sein. La combinaison de marqueurs immuns tels que ceux étudiés dans ce travail permettrait de mieux caractériser le type de réponse immune anti-tumorale afin de guider le choix de la thérapie immunomodulatrice et aussi de sélectionner plus adéquatement les patientes susceptibles d’en bénéficier.
Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Barjon, Clément. "Caractérisation biochimique et fonctionnelle de nouveaux anticorps monoclonaux anti-galectine-9 en vue d'applications diagnostiques et thérapeutiques." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00820984.

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La galectine-9 est une lectine animale principalement exprimée dans un contexte inflammatoire et possédant des propriétés à la fois pro-inflammatoires et immunosuppressives. Elle induit la production de cytokines inflammatoires par les cellules du système immunitaire inné tandis qu'elle induit l'apoptose des lymphocytes Th1 CD4+ et favorise l'expansion des lymphocytes Treg. Les propriétés immunomodulatrices de la galectine-9 dépendent en grande partie de son interaction avec le récepteur TIM-3. Cependant, ces deux molécules interagissent chacune avec d'autres protéines et dans plusieurs contextes la responsabilité de l'interaction galectine-9/TIM-3 n'a pas été formellement démontrée. Le développement d'un anticorps neutralisant les effets de la galectine-9 permettrait de préciser son rôle exact dans ces contextes. Par ailleurs, le blocage des voies de signalisations inhibitrices du système immunitaire est aujourd'hui un enjeu majeur en oncologie, comme le démontre le succès récent de la neutralisation du récepteur inhibiteur CTLA-4 pour le traitement des mélanomes. Nous avons produit de nouveaux anticorps monoclonaux dirigés contre la galectine 9 par immunisation de souris avec la partie C-terminale de la protéine. Parmi ces anticorps, 1G3 permet la détection de la galectine-9 sur coupes de tissus humains d'une manière très sensible et spécifique en immunohistochimie. Son utilisation nous a permis de confirmer l'expression constante et intense de la galectine-9 dans les cellules malignes de carcinome nasopharyngé et la forte expression de la galectine-9 dans les cellules de Kupffer présentes dans les tissus hépatiques infectés par le virus de l'hépatite C. Pour la première fois, nous avons mis en évidence une expression de la galectine-9 dans les leukocytes infiltrant les tissus hépatiques infectés par le virus de l'hépatite B. De plus, nous observons une expression de la galectine-9 dans les hépatocytes infectés par ces deux virus, ce qui n'avait pas été démontré jusqu'à présent. Nous avons également caractérisé les capacités fonctionnelles de nos anticorps lors de tests in vitro. L'anticorps 2E12 bloque la fixation de la galectine-9 au récepteur TIM-3 dans un test acellulaire, neutralise l'apoptose induite par la galectine-9 sur cellules de lymphomes T humaines et réduit considérablement l'augmentation de calcium cytosolique induite par la galectine-9 dans les cellules Jurkat. Ces effets de la galectine-9 sont indépendants de TIM-3 dans ce modèle cellulaire. L'anticorps 2E12 constitue un outil puissant pour étudier les fonctions de la galectine-9 à la fois dépendantes et indépendantes de TIM-3.

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Marrão, Gina. "Virus d'Epstein-Barr et cancer du sein : étude immunologique et virologique." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10174.

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Le Virus Epstein-Barr (EBV) est un herpesvirus humain ubiquitaire, agent de la mononucléose infectieuse. C'est un virus associé au développement de différentes pathologies malignes de nature épithéliale et lymphoïdes, et récemment associé au carcinome du sein, représentant une des tumeurs les plus fréquentes dans les pays occidentaux. Il s'agit par ailleurs d'une maladie ayant un grand pouvoir métastatique, avec un nombre significatif de décès dans les cinq années d'évolution. Il s'agit d'une maladie à évolution difficilement prévisible, avec une histoire naturelle et un pronostic très variables, voire imprévisible. A l'heure actuelle 21 études (sur 29 publiées) ont démontré l'existence de séquences EBV au niveau des tumeurs du sein chez la femme. Aucune de ces études n'apportent de conclusions claires sur le rôle de EBV dans la pathogénèse de la tumeur, principalement à cause du manque de suivi des patients au cours du temps. Nous avons donc réalisé une étude prospective au Centre Hospitalier de Coimbra en relation étroite avec le Centre d'Histocompatibilité de Coimbra et l'Université de Grenoble pour tenter de répondre à la question du rôle d'EBV dans ce type de tumeur. Ainsi nous nous sommes donné comme objectif de détecter EBV à la fois au niveau de la tumeur et du sang périphérique et d'associer à cette première étape expérimentale une approche de la réponse immunologique des patientes, essentiellement basée sur l'immunophénotypage : caractérisation phénotypiques et fonctionnelles (i) des cellules dendritiques et monocytes périphériques, (ii) des lymphocytes T périphériques (y compris les cellules double positives CD4+CD8+), (iii) des cellules NK périphériques. Nous nous proposons de comparer le suivi des patients en fonction de leur «statut» EBV, mais aussi des facteurs biocliniques utilisés en routine dans les services de gynécologie : invasion ganglionnaire, récepteurs aux œstrogènes/progestérone, c-erB-2, histologie tumorale et taille de la tumeur. Dans leur ensemble, les résultats présentés dans cette étude démontrent que: (i) Il existe une association (non significative) entre la survie des malades avec cancer du sein et la présence de l'EBV au niveau périphérique et au niveau tumoral. (ii) Les cellules T "double positives" CD4+/CD8+ sont augmentées dans le sang périphérique des malades avec carcinome du sein avec une meilleure survie global, particulièrement ce qui présentent un phénotype de type "mémoire effectrice" en renforçant l'idée d'une potentielle activité antitumoral exercées par celles-ci. (iii) Les cellules T CD4+ et T CD8+ périphériques avec phénotype de "mémoire centrale" sont augmentées dans les différents groupes des malades étudiés, ainsi que dans les patientes tumeur EBV+ (p<0,05) (avec diminution du phénotype "naïve") traduisant ainsi une stimulation spécifique d'antigène. (iv) L'étude fonctionnel de cellules T et NK, a montré que les malades, y compris le groupe de malades avec tumeur EBV positive, qui produisent plus grande quantité de TNF-α par cellule présentent une meilleure survie globale, ce qui semble indiquer une meilleure activité fonctionnelle de ces cellules, traduite par la production de cytokines pro-inflammatoires, en pouvant être un facteur de meilleur pronostic. (v) Les malades avec un pourcentage plus élevé de cellules NK CD56+/CD57- à exprimer granzyme B présentent une meilleure survie globale, vu que cette protéine est un des mécanismes utilisés par cette cellule pour induire apoptose dans les cellules cibles. En conclusion, nous mettons en évidence une série de nouveaux biomarqueurs virologiques (statut EBV) et immunologiques (caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles) pour le suivi des patientes avec cancer du sein et donc susceptibles de rentrer dans des tests "théraqnostiques". Ces tests seront susceptibles de donner un pronostic pour le suivi du carcinome du sein
Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human herpesvirus and is the etiologic agent of infectious mononucleosis disease. The EBV is associated with the development of a variety of epithelial and lymphoid malignant pathologies, and recently is closely associated with the breast carcinoma, one of the most frequent tumors in the occidental countries. Moreover, the breast cancer is a disease with a high metastatic propensity and with a significant number of patients dying before the five years of its evolution, after the primary treatment. The development of the disease is not very predictable and its natural history and prognosis are frequently changing. Currently, 21 studies (out of 29 published) have showed the existence of EBV sequences on woman breast tumors. None of these studies bring new conclusions on the role of EBV in the pathogenesis of the tumor, mainly because of the lack of patient follow-up during a period of time, Therefore, we made a prospective study in the Hospitals of the University of Coimbra at closely relationship with the Histocompatibility Centre of Coimbra and the University of Grenoble for try to elucidate the role of EBV in this type of tumor. We establish that the main goal was to detect the EBV both in the tumor and in peripheral blood and if that event is accompanied or is closely correlated with immune response of the patients, mainly based on the immunophenotypic and functional characterization of: (i) the dendritic cells and monocytes, (ii) T lymphocytes subpopulations (including the double positive CD4+/CD8+ cells), (iii) and NK cells. We also compare the follow-up of the patients according to their EBV "status", and of the clinical, biological and anatomopathological factors used in a groove based on clinic gynecology: lymph nodes invasion, estrogens/progesterone receptors, c-erB-2, tumor histology and tumor size. In general, the results obtained in this study showed that: (i) there is a close correlation between the survival of patients with breast cancer and the presence of the EBV in the peripheral blood and in the tumor; (ii) An increase in the percentage of CD4+/CD8+ T in the peripheral blood of the patients with breast cancer with a better overall survival, particularly those with a memory effector phenotype, seems to indicate that these cells have a potential antitumoral activity. (iii) The peripheral T CD4+ and T CDS+ cells with a central memory phenotype are increased in all patients groups and in the patients with tumor EBV+ "status" (p<0,05) (with decreasing of the naïve phenotype) supporting a role of specific antigen stimulation; (iv) The functional study on T and NK cells showed that the patients, including the group of patients with tumor EBV+ that produce higher amounts of TNF-α, at single cell level, in both cell populations, show a better overall survival, which seems to indicate that a better functional activity of these cells, shows the production of pro-inflammatory cytokines which could be a good prognostic factor; (v) The patients with a increased percentage of NK cells CD56+/CD57- expressing granzyme B show a better overall survival, being the protein, one of the mechanisms utilized by these cells to induct an apoptotic death in target cells. Ln conclusion, we have developed a series of new virologica) biomarkers (status EBV) and immunological (at phenotype and functional levels) for the follow-up of the breast cancer patients and include them in "theragnostic" tests

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Bouchaud, Grégory. "Caractérisation structurale et fonctionnelle du complexe formé entre la chaîne Alpha soluble du Récepteur de l'Interleukine 15 Humaine et l'Interleukine-15 : implication en immuno-cancérologie." Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=73b03bed-e0da-4f75-a33c-58e52cdf2a1b.

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L'Interleukine-15 (IL-15) est une cytokine qui présente des activités semblables à celles de l'IL-2 in vitro du fait de l'utilisation commune des chaînes réceptrices IL-2Rβ et γc, la spécificité d'action étant conférée par une chaîne réceptrice α. L'IL-15Rα existe sous forme soluble après clivage protéolytique de la forme membranaire. Dans cette étude, nous avons caractérisé les mécanismes moléculaires régulant les activités agonistes et antagonistes des formes solubles de la chaîne IL-15Rα. Nous avons mis en évidence que le domaine du sIL-15Rα codée par l’exon 3 et, située à l'extrémité C-terminale du domaine sushi liant la cytokine, participe à la forte affinité du complexe IL-15/sIL-15Rα et est indispensable à la fonction antagoniste du récepteur soluble. Nous avons également montré le rôle primordial du complexe IL-15/sIL-15Rα dans des pathologies cancéreuses et inflammatoires grâces au pouvoir pro-inflammatoire induit par le sIL-15Rα dans les cancers de la tête et du cou et son implication dans la réponse thérapeutique à l'infliximab (anti-TNF) dans la maladie de Crohn. Ce travail montre que le sIL-15Rα est une composante importante dans la régulation des activités de l'IL-15 et pourrait conduire à différentes applications thérapeutiques
The Interleukin-15 (IL-15) is a cytokine which outlines similar activities as those of IL-2 in vitro because of the common use of IL-2Rβ and γc chains. The specificity of action is conferred by a private α chain (IL-15Rα). The α chain exists in soluble form after proteolytic cleavage of the membrane anchored IL-15Rα. In this study, we characterized the molecular mechanisms regulating the agonistic and antagonistic activities of the soluble forms of IL-15Rα (sIL-15Rα). We highlighted that the exon 3 encoded domain of the sIL-15Rα, located at the C-terminal end of the IL-15 binding domain (sushi) which participates to the high affinity of the IL-15/sIL-15Rα complex and is necessary for the antagonistic function of the soluble receptor. We also showed the vital role of this complex in cancer and inflammatory diseases through the capacity to escape to immunity of tumor with sIL-15Rα in head and neck cancers and it involvement in the therapeutic response to infliximab in Crohn disease. This work shows that the sIL-15Rα is an important component in the regulation of IL-15 and could lead to different therapeutic applications

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Noël, Floriane. "Systems Level Analysis of Immune Cell Subsets and Intercellular Communication Networks in Human Breast Cancer." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS418/document.

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La communication intercellulaire est à la base de l'organisation d'ordre supérieur observée dans les tissus, les organes et l'organisme. Comprendre la communication intercellulaire et ses mécanismes sous-jacents qui sont impliqués dans le cancer est essentiel. Le microenvironnement des tumeurs du sein est composé d'une grande diversité cellulaire, telle que les cellules endothéliales, stromales ou immunitaires, qui peuvent influencer la progression tumorale ainsi que la réponse au traitement. Parmi les différentes populations de cellules immunitaires, les sous-populations de cellules dendritiques (DCs) intègrent les signaux du microenvironnement puis joue un rôle critique en orchestrant le développement d’une réponse immunitaire spécifique par activation des lymphocytes T. Cependant, les différentes fonctions de ces sous-populations et leurs interactions au sein du microenvironnement tumoral restent mal décrites. L’objectif principal de ma thèse a été de comprendre l'impact du microenvironnement tumorale du sein sur les sous-populations de DCs par analyse systémique. Nous avons utilisé le séquençage de l'ARN pour analyser systématiquement les transcriptomes des pré-DC plasmacytoïdes infiltrant les tumeurs (pDC), les populations cellulaires enrichies pour les DC classiques de type 1 (cDC1e), les DC classiques de type 2, les DC CD14+ et les monocytes-macrophages chez des patientes atteintes de cancer primitif du sein luminal et cancer du sein triple négatif. Nous avons constaté que la reprogrammation transcriptionnelle des cellules présentatrices d’antigène infiltrant la tumeur est spécifique à un sous-ensemble. Ces résultats suggèrent une interaction complexe entre l'ontogenèse et l'empreinte tissulaire dans le conditionnement de la diversité des DCs et de leur fonction dans le cancer.En second lieu, j'ai cherché à étudier les communications intercellulaires afin de comprendre comment les cellules intègrent les signaux de leur environnement. Nous avons développé ICELLNET, un outil pour reconstruire les réseaux de communication intercellulaires. Cette méthode quantitative originale, intégrant les interactions ligand-récepteur et l'expression génique spécifique à un type cellulaire, peut être appliquée automatiquement à tous profils transcriptomiques de population cellulaire, que ce soit dans divers contextes pathologiques ou d’autres domaines de la biologie
Cell-to-cell communication is at the basis of the higher order organisation observed in tissues, organs, and organism. Understanding cell-to-cell communication, and its underlying mechanisms that drive the development of cancer is essential. Breast tumor microenvironment (TME) is composed of a great cellular diversity, such as endothelial, stromal or immune cells that can influence tumor progression as well as its response to treatment. Among the different immune cell populations, dendritic cells (DCs) subsets integrate signals from their microenvironment and are subsequently essential in orchestrating specific immune response through T cell activation. However, the differential function of these subsets, and their interactions within the TME remain poorly described. My main thesis objective was to understand the impact of the breast TME on DC subsets using systems-level analysis. We used RNA sequencing to systematically analyze the transcriptomes of tumor-infiltrating plasmacytoid pre-DCs (pDCs), cell populations enriched for type 1 classical DCs (cDC1e), type 2 classical DCs (cDC2s), CD14+DCs, and monocytes-macrophages from human primary luminal breast cancer and triple-negative breast cancer. We found that transcriptional reprogramming of tumor-infiltrating antigen-presenting cells is subset-specific. These results suggest a complex interplay between ontogeny and tissue imprinting in conditioning DC diversity and function in cancer.As a second objective, I aimed at studying the cellular communications in order to understand how cells integrate signals from their environment. I developed ICELLNET, a tool to reconstruct intercellular communication networks. This original quantitative method, integrating ligand-receptor interactions and cell type specific gene expression, can be automatically applied to any cell population level transcriptomic profile opening perspectives of application in several disease contexts and biology fields

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Desfrancois-Noel, Juliette. "Les lymphocytes Tαβ CD4+CD8+ : de nouveaux acteurs de la réponse anti-tumorale dans le cancer du sein et le mélanome". Nantes, 2009. http://www.theses.fr/2009NANT2063.

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Ostankovitch, Marina. "Immunité anti-tumorale et perspectives d'immunothérapie." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P182.

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Aarab-Terrisse, Safae. "Impact de l'axe microbiome-thymus sur l'efficacité de la déprivation androgénique et sur le renforcement de l’immuno-surveillance dans le cancer de la prostate Immunodynamics of Explanted Human Tumors for Precision and Personalized Immuno-Oncology Gut Bacteria Composition Drives Primary Resistance to Cancer Immunotherapy in Renal Cell Carcinoma Patients." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL025.

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La déprivation androgénique est la pierre angulaire du traitement du cancer de la prostate (CaP), mais la plupart des patients deviendront réfractaires à la castration (CRPC). En outre, les immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ne sont pour l’instant pas un standard dans la prise en charge de ce cancer en raison de son environnement immunosuppresseur. Notre hypothèse est que pour accroître la sensibilité des patients aux traitements immuno-modulateurs (déprivation androgénique, inhibiteurs des points de contrôle immunitaire et autres), il faudrait restaurer l’environnement immunitaire systémique de l’hôte, et rétablir ainsi un microenvironnement intra-tumoral immuno-reactif de manière plus précoce dans la prise en charge de la maladie.Étant donné que les patients atteints d'un cancer avancé peuvent présenter une dysbiose intestinale, qu’on sait que la composition du microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans le succès de tout traitement immuno-modulateur, nous avons donc analysé l'impact du système immunitaire, de la composition du microbiote intestinal et la relation entre les deux composants sur la durée de l’hormono-sensibilité chez les patients atteints de CaP et dans un modèle murin de cancer de la prostate (Lignées Myc-CaP).Tout d'abord, en utilisant des anticorps depletant les lymphocytes CD4 ou CD8 et des souris nudes- athymiques, nous avons démontré le rôle clé des lymphocytes T dans le temps jusqu’à résistance à la castration. Ensuite, à l'aide d'expériences d'antibiotiques à large spectre, de « cohousing », de transplantation microbienne fécale (FMT) et d’utilisation de probiotiques immunogènes nous avons dévoilé le rôle fondamental du microbiote intestinal de l’hôte dans le contrôle de la croissance des tumeurs pendant la suppression androgénique. Troisièmement, la métagénomique des fèces couplées aux analyses métabolomiques sanguines ont mis en évidence des changements significatifs associés à la castration et aux manipulations du microbiote. Enfin, l’intégrité du thymus semble être compromise par la présence du cancer de la prostate, que la castration ne restaure pas. Néanmoins, un microbiote sain restaurerait la thymopoïèse et l'émigration des lymphocytes matures associés à une immunosurveillance anticancéreuse efficace. Dans l'ensemble, nous démontrons que la déprivation androgénique permet d'obtenir une efficacité anti-cancéreuse optimale et de longue durée, de manière dépendante des lymphocytes T lorsque la dysbiose intestinale est compensée par la FMT d’individus sains ou par des probiotiques immunogènes. Par ailleurs ce renforcement du tonus immunitaire de l’hôte permettrait de sensibiliser le cancer de la prostate aux traitements ultérieurs par immunothérapie
Androgen deprivation therapy (ADT) is the backbone treatment for Prostate cancer (PCa), but most patients will become refractory to castration (CRPC). In addition, immune checkpoint blockade may not be an option for CRPC. Given that advanced cancer patients may exhibit a gut dysbiosis and the pivotal role of the intestinal microbiota composition in dictating the success of chemo-and immuno-therapy, we analyzed the role of the immune system, the impact of the gut microbiota and the inter-relationship between both components in the time to CRPC in PCa patients and in a mouse model of prostate cancer (MyC-CaP cell line). First, using CD4 or CD8 depleting antibodies and athymic nude mice, we demonstrated the key role of T lymphocytes in the time to progression during ADT. Secondly, using cohousing experiments, fecal microbial transplantation and broad spectrum antibiotics, we unveiled the seminal role of the host microbiota in governing tumor growth control during ADT. Third, metagenomics coupled with metabolomics analyses highlighted significant changes associated with ADT, their physiological relevance being currently investigated. Finally, while the development of PCa compromises the thymus integrity despite ADT; healthy microbiota restores thymopoiesis and the emigration of mature lymphocytes associated with effective anticancer immunosurveillance. Altogether, ADT mediates a full blown T cell-dependent anti-PCa cancer efficacy when intestinal dysbiosis is compensated by FMT or immunogenic probiotics

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Drouet, Mireille. "Techniques de détection des molécules HLA solubles de classe 1 dans le plasma : étude de sujets sains et de transplantés." Limoges, 1993. http://www.theses.fr/1993LIMO0241.

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Le systeme hla est localise sur le bras court du chromosome 6 et code pour des molecules hla impliquees dans la reponse immune. Ces molecules existent sous forme transmembranaire et soluble. Nous avons mis au point des techniques de caracterisation des molecules hla de classe 1 solubles: dosage par test elisa, analyse moleculaire par western blot, et nous avons applique ces techniques a l'etude des plasmas de sujets sains et de transplantes renaux. Ces molecules presentent une grande diversite quantitative et qualitative. Les variations des concentrations dependent de facteurs genetiques, parmi lesquels le phenotype hla. Il existe au moins quatre isoformes de poids moleculaire differents, qui resultent de mecanismes de productions variees. Cette diversite elargit le polymorphisme des genes hla de classe 1. La methodologie des tests et leurs limites sont rapportees et discutees. L'etude de ces molecules chez des sujets immunodeprimes (greffe de rein) permet de discuter les applications medicales en transplantation et en cancerologie. Les molecules solubles pourraient exercer un effet immunomodulateur

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Rigaud, Jérôme. "Étude prospective mono-centrique : analyse et corrélation de la réaction immunologique locale et systémique induite par des instillations endo-vésicales de BCG (Bacille de Calmette et Guérin) dans le traitement du cancer de la vessie." Nantes, 2012. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=b3411c98-2e5e-4d05-b968-df2265b089dc.

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L'objectif principal de notre étude a été de déterminer une corrélation entre la production locale (vessie) et systémique (sang) des cytokines (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL 17, IFN-γ et TNF-α) durant un traitement par BCG (Bacille de Calmette et Guérin) pour un cancer de la vessie. Les objectifs secondaires de notre étude ont été d'étudier la réponse PBMC (Peripheral Blood Mononuclear CeIl) induite par les instillations de BCG et leur corrélation avec la réponse au BCG. Nous avons inclus 23 patients consécutivement de décembre 2008 à février 2011. Tous les patients ont eu des instillations de BCG (ImmuCyst*) pour la prise en charge de leur tumeur de vessie non infiItrante mais à haut risque de récidive. Ils ont eu la réalisation d'une prise de sang et d'un prélèvement d'urine avant et 4h après l'instillation de BCG lors de la 1ère, 3ème, et 6ème instillation. Notre étude a mis en évidence une production de cytokines urinaires importante lors de la 4ème heure après la 6ème instillation, avec auparavant des productions qui ont été faibles. La production des cytokines IL-4, IL-10, TNF-α, IFN-γ et IL-17 a été faible. Les cytokines qui ont été les plus pertinentes lors des instillations de BCG ont été IL-2 et IL-6. De plus il semble exister un profil de production de cytokines différent en fonction de la réponse au traitement. En effet, en cas d'échec d'emblée au traitement, la production globale des cytokines a été faible exceptée pour IL-6 qui a été sécrété de manière significative tout au long du traitement. A l'inverse, en cas de succès au traitement par BCG, l'IL-6 n'a quasiment pas été sécrétée durant la phase de traitement et les autres cytokines ont été produites de manière significative (> 200pg/ml) à la 4ème heure après la 6ème' instillation excepté pour l'IL-4. En ce qui concerne l'analyse des PBMC, nous n'avons pas mis en évidence de variation du profil au cours du traitement. L'action sur le système immunitaire périphérique semble donc faible lors des instillations de BCG
The main objective of our study was to determine a correlation between the local (bladder) and systemic (blood) production of cytokines (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IFN-γ and TNF-α) during treatment with BCG (Bacille Calmette-Guerin) for bladder cancer. Secondary objectives of this study were to investigate the response PBMC (peripheral blood mononuclear cell) induced by instillation or BCG and its correlation with response 10 BCG. We included 23 consecutive patients from December 2008 to February 2011. AlI patients had BCG instillation (ImmuCyst*) for the management of their non-invasive bladder cancer but at high risk of recurrence. They were conducting a blood and urine samples before and 4 h after instillation of BCG in the first, third and sixth instillation. Our study showed a significant urinary cytokine production during the fourth hour after the sixth instillation, with productions that have previously been low. The production of cytokines IL-4, IL- 1O, TNF-α, IFN-γ and IL-17 was low. Cytokines that were most relevant during instillations of BCG were lL-2 and IL-6. Ln addition there appears a profile of cytokine production differs depending on the response to treatment. Indeed, if it fails immediately to treatment, overall production of cytokines was low except for IL-6 was secreted significantly throughout the treatment, Conversely, if successful treatment with BCG, IL-6 has hardly been secreted during the treatment and the other cytokines were produced significantly (> 200pg/ml) al the fourth hour after the sixth instillation except for lL-4. Regarding the analysis of PBMC, we did not detect variation in profile during treatment. The action on the peripheral immune system seems low during instillations of BCG

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Allard, Mathilde. "Fonctions immunologiques de la molécule HLA-E : implication en cancérologie et en tranplantation." Nantes, 2012. http://www.theses.fr/2012NANT2047.

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La molécule du CMH-I non classique HLA-E joue un rôle majeur dans le contrôle des réponses immunitaires à médiation cellulaire. Dans les conditions physiologiques, elle présente des peptides conservés du soi, et limite l'activation des cellules NK et T en interagissant majoritairement avec le récepteur NK inhibiteur CD94/NKG2-A. Cependant, lors de stress cellulaires, d'infections ou de la transformation tumorale, son répertoire peptidique peut varier générant ainsi de nouveaux complexes HLA-E-peptide susceptibles d'activer, de façon dépendante du TCR, des lymphocytes T. Dans cette étude, nous avons documenté l'alloréactivité de lymphocytes T CD8 restreints par la molécule HLA-E et induits lors de l'infection par le CMV chez un patient transplanté. Il apparaît que ces cellules T non conventionnelles sont capables de développer des réponses effectrices vis-à-vis de cellules endothéliales allogéniques in vitro, suggérant leur rôle délétère dans le cadre de transplantations d'organes solides vascularisé. Par ailleurs, nous avons montré que des cellules tumorales d'origines variées produisaient des formes solubles de la molécule HLA-E in vitro et que leur concentration était augmentée significativement dans le sérum des patients porteurs de mélanome. Ces résultats soulignent l'intérêt d'étudier la valeur pronostique des molécules HLA-E solubles chez les patients atteints d'un cancer. La caractérisation des propriétés fonctionnelles de ces formes solubles est en cours et permettra d'évaluer leur rôle dans divers contextes physiopathologiques
The non-classical MHC-I molecule HLA-E plays a major role in the control of cell-mediated immune responses. In physiological conditions, HLA-E molecules present self conserved peptides, and limit NK and T cells activation upon interaction with the inhibitory NK receptor CD94/NKG2-A. However, in times of cellular stress, infections or tumor transformation, their peptidome can be modified leading to the expression of new HLA-E-peptide complexes susceptible to be recognized, in a TCR dependent way, by T lymphocytes. In this study, we investigated the alloreactivity of CMV-committed HLA-E-restricted CD8 T lymphocytes isolated from a kidney transplant recipient. We demonstrated that these unconventional T cells are able to develop effective responses against allogeneic endothelial cells in vitro, suggesting their potential detrimental role upon solid organ transplantation. Moreover, we reported that soluble HLA-E molecules can be produced by tumor cells from various origins in vitro, and that their concentrations are significantly increased in melanoma patient sera. Therefore, these results address the potential prognostic value of soluble HLA-E molecules in cancer patients. The functional characterization of these molecules is in progress, in order to evaluate their role in various physiopathological contexts

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Lella, Virginie. "Biologie de la résistance au cancer mammaire." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210418.

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Flament, Héloïse. "Modélisation de la réponse anti-tumorale des lymphocytes T CD4+ à l’aide 1) d’une tumeur transplantée exprimant un antigène de manière inductible et 2) de souris porteuses de tumeurs «spontanées»." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T031.

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Le rôle des lymphocytes T CD4+ dans la progression des tumeurs et dans l'immunité anti-tumorale est de plus en plus reconnu chez l'homme et chez la souris. Les mécanismes effecteurs de l’immunité T CD4+ contre le cancer ont été étudiés principalement dans des systèmes de tumeurs transplantées. Dans ces modèles, de nombreuses cellules tumorales meurent au moment de l'implantation, ce qui conduit à la libération de l'antigène tumoral (Ag) dans un contexte inflammatoire. Ceci contraste avec la croissance lente et non-destructrice des tumeurs humaines aux stades précoces. Nous avons montré que la présentation de l’Ag retreint par le CMH-II DBY, libéré par des cellules tumorales mortes injectées en sous-cutané, peut persister durant plusieurs semaines dans le ganglion drainant. L’activation précoce d’une réponse immune dirigée contre l’Ag lors de l’injection de lignées tumorales peut gêner l’étude des relations entre les tumeurs et le système immunitaire. Par conséquent, nous avons généré une lignée tumorale dans laquelle l’expression de DBY peut être induite in vivo à distance de l’implantation. Nous avons également utilisé un modèle de tumeurs pulmonaires endogènes se développant dans des souris transgéniques KrasG12D, p53flox et exprimant DBY de manière spécifique. Notre objectif était d'étudier dans ces deux modèles l'histoire naturelle de la réponse des lymphocytes T CD4+ spécifiques de la tumeur. Dans le système de tumeur transplantée «Ag inductible », nous avons montré que DBY est présenté de manière efficace à des cellules naïves T CD4+ spécifiques dans les ganglions drainant la tumeur. Les réponses prolifératives et effectrices sont similaires dans les systèmes où DBY est exprimé de façon inductible in vivo ou constitutive. Le récepteur de co-stimulation ICOS, ainsi que les récepteurs co-inhibiteurs PD-1 et BTLA sont régulés positivement sur les lymphocytes T CD4+ spécifiques en réponse à l’Ag. La production de cytokines en réponse à une restimulation in vitro révèle un profil effecteur mixte TH1 /TH17. Notamment, un petit pourcentage de lymphocytes T co-expriment les marqueurs de cytotoxicité LAMP-1 et granzyme B. Ainsi, lorsqu’un Ag apparaît à distance de l'implantation de la tumeur, il n’est pas ignoré et n’induit pas de tolérance immune. D'autres mécanismes doivent être considérés pour expliquer l'absence de rejet de tumeur efficace malgré l’activation et la migration des cellules effectrices T CD4+ dans les tumeurs. Les travaux réalisés sur le modèle de tumeurs pulmonaires endogènes sont en cours. A ce stade, nous avons observé que, comme dans les tumeurs transplantées, l’Ag est présenté aux LT CD4+ naïfs qui prolifèrent dans le ganglion drainant et ne se différencient pas en cellules T régulatrices, même aux stades très avancés de la maladie. La capacité des tumeurs à induire une réponse T effectrice semble liée à leur stade de développement. Durant la phase tumorale précoce, les LT spécifiques de DBY produisent de l’IFN-γ et du granzyme B. En revanche, des LT spécifiques produisant de l'IL-17 sont retrouvés dans les poumons de souris ayant des tumeurs invasives de stade terminal. Bien que l'IL-17 puisse favoriser la progression des tumeurs, y compris dans les modèles induits par l’oncogène KrasG12D, de nouvelles données suggèrent que les cellules effectrices TH17 possèdent un haut degré de plasticité et peuvent présenter une activité anti-tumorale. Notre modèle pourrait être utile pour tester de nouvelles stratégies de ciblage de l’IL-17 dans l'immunothérapie du cancer
The role of CD4+ T cells in both tumor progression and immunity is being increasingly acknowledged in humans and mice. CD4+ T cell immunity against cancer has been mostly studied using murine transplanted tumor systems. In these models, many tumor cells die at the time of surgical implantation, leading to the release of tumor antigen (Ag) in an inflammatory context. This contrasts with the slow and non-destructive growth of early stage human tumors. Here, we show that the presentation of a MHC class II-restricted model (male, DBY) Ag released by dying fibroblastic tumor cells may last more than 3 weeks in the tumor draining lymph node (dLN). This artificial, early and long lasting priming precludes the study of the interactions between the immune system and tumors at the steady state. We therefore generated a cell line that could be induced to efficiently express DBY as a neoAg after implantation. We also took advantage of a previously described mouse model of genetically engineered, KrasG12D p53flox lung adenocarcinoma to generate a “spontaneous” tumor model expressing DBY. Our aim was to study in these two models the natural history of the tumor-specific CD4+ T cell response. In the transplanted tumor system, we show that the Ag reaches the dLNs and is efficiently presented to naïve specific CD4+ T cells. The proliferative and effector responses were similar in the inducible and constitutively expressed Ag tumor systems. The ICOS co-stimulatory receptor, and the PD-1 and BTLA co-inhibitory receptors were upregulated on the Ag specific CD4+ T cells in the dLN. We did not observe de novo induction of tumor-specific regulatory T cells. Finally, the pattern of secreted lymphokines in the dLN, spleen and tumor after in vitro Ag restimulation was similar, with a mixed TH1/TH17 response. Notably, a small percentage of DBY-specific effector T cells also displayed a cytolytic phenotype marked by the co-expression of granzyme B and LAMP-1. Thus, when the neo-Ag appears at distance of tumor implantation, the tumor was not ignored and did not induce tolerance of naïve CD4+ T cells. Other mechanisms have to be thought to explain the absence of tumor rejection despite efficient priming and migration of effector CD4+ T cells into tumors. Similarly to the strong proliferative response mentioned above, the DBY tumor Ag was efficiently presented in LNs draining “spontaneous” lung tumors, and induced activation and proliferation of adoptively transferred naive T cells. After priming they did not convert into Tregs, even in end-stage disease. This work is still ongoing, but preliminary results show that activated DBY-specific T cells from the dLN and the lungs produced IFN-γ and granzyme B during early stages of the disease. In contrast, IL-17 secreting cells were found exclusively in the lungs from mice with late-stages invasive tumors. Although IL-17 may enhance tumor progression, including in models driven by the Kras oncogen, emerging data strongly suggest that TH17 effector cells demonstrate a high grade of plasticity and can display anti tumor activity. Little is known about the antigen specificity of IL-17 production in lung cancer patients, and our model could be useful to test new strategies targeting either positively or negatively tumor Ag-specific TH17 cells in cancer immunotherapy

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Devaud, Christel. "Etude in vivo du potentiel anti-tumoral des lymphocytes Tγδ Vδ2 négatifs humains dans un modèle murin". Thesis, Bordeaux 2, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR21684/document.

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Les lymphocytes T ?d seraient des effecteurs essentiels dans la réponse immunitaire aux stress induits notamment par les infections et la tumorigénèse. Plusieurs arguments dont leur localisation intra-épithéliale mais aussi leurs capacités effectrices multiples et rapides les caractérisent comme des acteurs primordiaux dans l’immunité anti-tumorale. Mon projet de thèse consistait à examiner le potentiel anti-tumoral des lymphocytes T ?d humains, Vd2 négatifs (neg), dans un contexte in vivo, grâce à l’utilisation d’un modèle murin. Des études antérieures menées au laboratoire démontraient une expansion de lymphocytes T Vd2neg dans la circulation sanguine de transplantés rénaux développant une infection à cytomégalovirus (CMV). Des clones T Vd2neg, isolés de ces patients, présentaient une forte réactivité in vitro contre des cellules infectées par le CMV mais aussi contre des cellules tumorales notamment d’origine colique (comme la lignée HT29). Un ligand commun induit par l’infection à CMV et la transformation tumorale, reconnu par les clones T Vd2neg serait à l’origine de cette double réactivité. La première partie de mon projet s’est concentrée sur l’étude du potentiel anti-tumoral de ces clones T Vd2neg in vivo, qui comprenait leur capacité à atteindre des cellules tumorales d’origines coliques (HT29) et à les lyser. Dans un modèle de xénogreffe dans des souris immunodéficientes, nous avons démontré que les clones TVd2neg, injectés dans le péritoine (i.p) pouvaient retarder la croissance de tumeurs solides HT29 sous-cutanées. D’après nos résultats, cette inhibition du développement tumoral proviendrait d’une action précoce et spécifique des cellules T Vd2neg et impliquerait le récepteur à chimiokine CCR3. Nos données suggèrent donc que des lymphocytes T Vd2neg, réactifs contre le CMV, pourraient migrer in vivo jusqu’au site d’injection des cellules tumorales et inhiber la croissance de la tumeur probablement grâce à leur acticité cytolytique. La deuxième partie de mon projet de thèse proposait d’approfondir l’étude du rôle des lymphocytes T Vd2neg contre les tumeurs coliques. Ainsi nous avons testé, in vivo, l’implication de lymphocytes T Vd1+ humains, une population représentative des épithéliums intestinaux, dans le cancer métastatique colorectal (CMC). Nous avons développé un modèle d’implantation orthotopique de cellules tumorales HT29 dans des souris immunodéficientes, qui mime le développement du CMC chez l’homme. Des tumeurs primaires intra-caecales et des métastases pulmonaires et hépatiques se développent chez les souris. De plus, nous avons pu suivre leur croissance grâce à l’introduction de la luciférase dans les HT29 et à une technique d’imagerie in vivo en bioluminescence. Nos résultats montrent qu’un traitement continu des souris par des injections de lignée T Vd1+ en i.p inhibe le développement des tumeurs primaires et retarde l’apparition des métastases à distance. Ces données soutiennent l’implication des lymphocytes T Vd2neg dans le contrôle des CMC. De façon intéressante, elles mettent en avant une implication anti-métastatique des cellules T Vd2neg. L’ensemble de nos travaux souligne le rôle des cellules T Vd2neg dans la réponse immunitaire contre les cancers colorectaux et étaye leur potentiel d’action lors de la progression des tumeurs vers des métastases, ouvrant ainsi des perspectives pour l’utilisation de ces cellules dans les thérapies des CMC
Gamma delta (?d) T lymphocytes contribute to host immune competence uniquely especially during stress immune responses to infections and tumors. Because ?d T cells colonize epithelial surfaces, where they can exert rapid and pleiotropic effector functions, they are critical protagonists in anti-cancer response. During my Phd project we explored the anti-tumor potential of Vd2 negatives (neg) ?d T lymphocytes, in vivo using a mouse xenograft tumor model. A few years ago, studies in our laboratory showed an increase of peripheral blood Vd2neg ?d T lymphocytes in allograft recipients infected by cytomegalovirus (CMV). Interestingly, Vd2neg ?d T clones isolated from these patients showed a cytotoxic activity against CMV infected fibroblast in vitro. Moreover, they were able to kill colon cancer cells (HT29) in vitro, in contrast to normal epithelial cells. Cancer cell- as well as CMV infected cell- killing involved T cell receptor (TCR) engagement, independently of major histocompatibility complex (CMH) recognition, probably with a common ligand. The first part of my Phd project was undertaken to evaluate the in vivo tumor reactivity of anti-CMV Vd2neg clones, including their ability to inhibit tumor growth as well as their migratory potential toward colon cancer cells. In immunodeficient mice, we showed that systemic intraperitoneal (i.p) injections with human Vd2neg clones inhibited the growth of HT29 hypodermal tumors xenografts. Furthermore, our results demonstrated that Vd2neg T cells had an early and specific anti-tumor effect, and that such activity could be hampered in vivo using an anti-CCR3 antibody. Our study suggest that Vd2neg T cells with an anti-viral potential are able to reach a tumor site in vivo, and inhibit tumoral growth exercising a cytolytic activity. The second part of my Phd project proposed to get further insights on the role of Vd2neg T cells in the immune surveillance against colon cancer. To this aim, we tested, the involvement of human Vd1+ T lymphocytes, a substantial fraction of T cells in intestinal epithelia, in limiting tumor spread in vivo, using a mouse model of colorectal carcinoma (CRC). We sat up a physiological mouse model of CRC by orthotopic microinjection of HT29 colon cell, which mimics the natural history of human CRC. Indeed, primary colic tumors and pulmonary and hepatic distant metastases grew in mice. Furthermore, bioluminescence imaging was used to follow the outcome of luciferase expressing cancer cells. We showed that systemic treatment with human Vd1+ T lymphocytes could inhibit the growth of intracaecal HT29 tumors and led a substantial reduction of distant metastases. Our results are the first arguing for a crucial role of ?d T cells against CRC, specially in preventing the dissemination of colon cancer cells. Taken together, our results underline the role of of ?d T cells in theimmune response against colorectal cancer. Our findings put forward Vd2neg T cells as attractive candidates for novel anti-tumor immunotherapy protocols

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Charrier, Mélinda. "Caractérisation phénotypique et fonctionnelle de sous-populations Natural Killer (NK) chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules et impact d’une vaccination avec des exosomes de cellules dendritiques (Dex) autologues." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS438.

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Depuis peu, l’immunothérapie a émergé comme une nouvelle stratégie chez les patients atteint de Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC), confirmant ainsi le rôle du système immunitaire dans cette maladie. Malgré ces nouveaux traitements (thérapies ciblées, immunothérapie), les taux de réponses restent faibles avec un impact modeste sur la survie globale. Des biomarqueurs sont donc nécessaire pour définir les populations cibles de ces traitements. Une des pistes explorées est le statut immunitaire des patients, en effet celui-ci a un impact pronostic et pourrait influencer la réponse aux traitements standards tels que la chimiothérapie, les thérapies ciblées et même l’immunothérapie. Parmi les cellules du système immunitaire, les cellules Natural Killer (NK) auraient un rôle effecteur dans le CBNPC. Il est maintenant clairement établit que les cellules NK favorisent la mise en place d’une immunité adaptative fonctionnelle et efficace. Ainsi une altération des fonctions NK pourrait être un mécanisme associé à l’échappement à l’immunité adaptative de la tumeur. Dans notre première étude, nous avons mis en évidence que les exosomes de cellules dendritiques stimulaient les cellules NK via NKp30, cette activité étant associée à un gain de survie sans progression chez des malades inopérables porteurs d’un CBNPC avancé. Notre second projet a révélé, pour la première fois, un rôle pronostic des transcrits de NCR3 (gène de NKp30) chez des patients naïfs de tout traitement. L’activation des cellules NK via NKp30 pourrait être une stratégie efficace d’immunomodulation chez les patients atteints de CBNPC avancé. Ces travaux confirment le rôle important des cellules NK dans le CBNPC avancé
Recently, immunotherapy has emerged as a new strategy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients, confirming the key role of the immune system in this disease. Despite these new treatments (targeted therapies, immunotherapy), response rates remain low with a modest impact on overall survival. Biomarkers are needed to define the target population of these treatments. One of the options explored is the immune status; indeed the immune status of cancer patients has a prognosis impact and may influence the response to standard treatments such as chemotherapy, targeted therapies and even immunotherapy. Among the immune cells, Natural Killer cells (NK) have an effector role in NSCLC. It is now established that NK cells can promote a functional and efficient adaptive immunity. Therefore, an impaired NK functions could be a mechanism associated with the escape from adaptive immunity of the tumor. In our first study, we demonstrated that exosomes from dendritic cells stimulated NK cells through NKp30, this activity is being associated with improved survival in advanced NSCLC. Our second project has revealed, for the first time, a independent prognostic role of NCR3 transcript (NKp30 gene) for naïve advanced NSCLC. Activation of NK cells via NKp30 could be an effective strategy for immunomodulation in advanced NSCLC patients. These studies confirm a major role of NK cells in advanced NSCLC

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Rahir, Gwendoline. "Etude des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la résistance anti-tumorale in vivo induite par le cyclophosphamide." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2012. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209713.

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Malgré la découverte des antigènes tumoraux depuis quelques décennies dans les mélanomes humains, l’immunothérapie anticancéreuse reste encore relativement inefficace. En outre, les traitements anti-tumoraux classiques tels que la chimiothérapie et la radiothérapie ont longtemps été considérés comme des traitements affectant principalement les cellules tumorales en division. Actuellement, des études de plus en plus nombreuses suggèrent que le succès de la chimiothérapie dépendrait, en partie, du système immunitaire. En effet, d’une part, les agents chimio-thérapeutiques pourraient induire une mort immunogène des cellules tumorales et donc potentialiser les réponses immunitaires. D’autre part, certains rapports montrent que la présence préalable de cellules immunes dans l’environnement tumoral améliore le pronostic clinique observé après chimiothérapie notamment.

Au cours de ce travail, nous avons étudié l’effet du cyclophosphamide (CTX, un agent alkylant) sur le système immunitaire et la résistance anti-tumorale dans des souris porteuses du mastocytome P815. Nous avons remarqué qu’une seule injection de CTX dans des souris inoculées 10-20 jours plus tôt avec une dose létale de cellules tumorales induit la survie dans 100% des souris traitées. En outre, le rejet tumoral induit par le CTX est strictement dépendant des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et permet une résistance tumorale à long terme spécifique du mastocytome P815. Le but de cette étude était d’appréhender les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette mémoire spécifique de la tumeur.

Nous avons premièrement montré que le CTX augmente les réponses de type Th1 et Th17 dans des souris immunisées. L’activation de ces réponses requiert l’IL-12p40 et corrèle avec une augmentation du nombre de cellules CD11b+/F4/80+/Ly6C+, suggérant que ces DCs inflammatoires présumées pourraient être une source potentielle d’IL-12 et/ou d’IL-23. Des résultats similaires ont été observés dans des souris porteuses de la tumeur P815 et traitées au CTX. Nous avons également caractérisé les cellules T anti-tumorales effectrices qui infiltrent la tumeur et en particulier, nous avons étudié le rôle des cellules T auxiliaires CD4+ dans la migration des lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur. Nous avons observé que la déplétion des cellules T CD4+ semble induire un blocage des lymphocytes T CD8+ dans les ganglions drainant la tumeur qui ne migrent alors plus vers le foyer tumoral. Nous avons donc évalué le rôle de chimiokines/récepteurs aux chimiokines qui pourraient être impliqués dans ce processus tels que les couples CXCR3/CXCL9-10-11.

Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Dubuisson, Agathe. "Génération et caractérisation de nouveaux anticorps anti-DR4 et anti-DR5." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCI005/document.

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Le développement d'anticorps thérapeutiques a suscité beaucoup d'intérêt au cours des dernières décennies. Plus de 30 d'entre eux ont été approuvés et sont utilisés pour traiter des patients atteints de cancer. Les récepteurs agonistes de TRAIL (DR4 ou DR5) sont surexprimés par les cellules tumorales et capables de déclencher leur mort. Ils représentent donc des cibles idéales. Malgré des résultats encourageants, la plupart des essais cliniques basés sur des anticorps monoclonaux ciblants DR4 ou DR5 ont été interrompus. Cependant, les connaissances actuelles ouvrent des perspectives thérapeutiques de choix pour l'utilisation de tels anticorps en oncologie. Afin de développer de nouveaux anticorps anti-DR4 et anti-DR5 reconnaissant sélectivement les protéines natives d’intérêt, et doués de propriétés antitumorales, nous avons opté pour une approche d'immunisation génétique basée sur des injections hydrodynamiques d'ADN complémentaire. Cette approche nous a permis d'obtenir des réponses humorales significatives, et après fusions des rates correspondantes, de générer 21 anticorps monoclonaux capables de reconnaître spécifiquement et avec une très grande affinité les récepteurs DR4 ou DR5, sous leurs formes natives. Parmi ces anticorps monoclonaux, deux sont doués de propriétés pro-apoptotiques, et quatre sont capables d'accroitre le potentiel pro-apoptotique du ligand TRAIL. Les propriétés antitumorales de l'anticorps anti-DR4 le plus puissant, l’AcM-C#16, ont également été validées in-vivo dans des modèles de xénogreffes.L'ensemble de ce travail démontre, et ce pour la première fois, que la méthode d'immunisation ADN par injection hydrodynamique peut être utilisée pour générer des anticorps monoclonaux thérapeutiques efficaces ciblant des récepteurs de la superfamille du TNF. Au-delà du système TRAIL, cette approche d'immunisation, peu exploitée, pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques en l'adaptant à de nouvelles cibles
Development of therapeutic antibodies has attracted many interests in recent decades. More than 30 of them have been approved and are used to treat cancer patients. TRAIL agonist receptors (DR4 or DR5) are overexpressed by the tumour cells and are able to trigger their death. Therefore, they represent ideal targets. Despite encouraging results, most clinical trials based on monoclonal antibodies targeting DR4 or DR5 have been discontinued. However, current knowledge opens therapeutic perspectives of choice for the use of such antibodies in oncology. In order to develop new anti-DR4 and anti-DR5 antibodies recognizing selectively the native form of the proteins of interest, and endowed with antitumor properties, we have chosen to perform a genetic immunization approach based on hydrodynamic injections of complementary DNA. This approach allowed us to obtain significant humoral responses, and after fusions of the corresponding spleens, to generate 21 monoclonal antibodies capable of recognizing specifically and with very high affinity DR4 or DR5 receptors, in their native forms. Of these monoclonal antibodies, two are display pro-apoptotic properties, and four are capable of enhancing TRAIL pro-apoptotic potential. The antitumor properties of the most potent anti-DR4 antibody, mAb-C16, have also been validated using in-vivo xenografts models.Altogether this work demonstrates, for the first time, that the DNA immunization hydrodynamic injection method can be used to generate therapeutically effective monoclonal antibodies targeting TNF superfamily receptors. Beyond the TRAIL system, this immunization approach, scarcely exploited, could open new therapeutic perspectives by adapting it to new targets

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PANDOLFINO, LEVEQUE MARIE-CHRISTINE. "Etude de la specificite et de la fonction des lymphocytes t associes aux tumeurs humaines." Nantes, 1993. http://www.theses.fr/1993NANT2023.

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Nous avons recherche l'existence d'une reponse immune anti-tumorale spontanee chez l'homme en analysant la specificite et la fonction des lymphocytes t associes in vivo aux cellules tumorales dans les epanchements neoplasiques (plel) et les melanomes (til). Certains plel et une majorite de til developpent, apres culture en interleukine (il)2, une activite cytotoxique specifique de la tumeur autologue. Dans le cas du melanome, cette activite semble mediee exclusivement par les til cd8+ et une restriction classique de cette activite par les molecules hla de classe i, a pu etre etablie a l'echelon clonal. Des clones de til cd4+ ayant une reponse proliferative specifique du melanome ont egalement ete obtenus et dans le cas d'un clone, une restriction de cette reponse par un antigene (ag) hla-dr a ete etablie. Les cellules de melanomes portent des ag reconnus specifiquement par les til. Cependant l'interaction des til avec ces ag ne semble pas conduire a une activation efficace in vitro puisque: 1) ces til requierent de l'il2 exogene et des cellules nourricieres pour proliferer et 2) produisent du tumor necrosis factor mais pas d'il2 d'il4 ou d'interferon gamma en reponse au melanome autologue. Les til expriment cependant des recepteurs a l'il2 en reponse a l'ag. Ceci nous a permis de mettre au point une methode de culture qui permet l'expansion a grande echelle des til cytotoxiques a partir de la plupart des biopsies de melanomes, en reponse a de l'il2 recombinante. Des essais cliniques bases sur l'injection de >10e10 til autologues sont en cours chez des patients atteints de melanomes

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Halse, Héloïse. "The Immunopathology of Primary and Metastatic tumors of the Liver." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2023. http://www.theses.fr/2023UPASL126.

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L'immunothérapie anti-cancéreuse est un traitement efficace chez certains patients, mais cela dépend de l'organe atteint. Les patients avec un cancer du foie primitif ou des métastases hépatiques d'un cancer colorectal (MHCCR) ont souvent des réponses limitées. Cela est lié à l’environnement immunitaire particulier du foie. Dans cette étude, nous avons examiné l’impact des cellules immunitaires dans le MHCCR, en particulier les mastocytes et les neutrophiles, dans la survie. La présence accrue de mastocytes était liée à un meilleur pronostic, tandis que la présence de neutrophiles était associée à un mauvais pronostic. De plus, chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire précoce, différents profils immunitaires ont été identifiées, ce qui pourrait aider à personnaliser le traitement. En résumé, comprendre la réaction immunitaire dans le foie est essentiel pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie contre les tumeurs hépatiques, et cela pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la survie des patients
Anti-cancer immunotherapy can be highly effective for certain patients, but its success depends on the affected organ. Individuals with primary liver cancer or liver metastases from colorectal cancer often have limited responses to immunotherapy. This is largely due to the immune environment within the liver. In this study, we examined how immune cells, particularly mast cells and neutrophils, impact outcomes in patients with colorectal cancer liver metastasis. We found that an increased presence of mast cells in tumors was associated with better outcomes for patients, while the presence of neutrophils was linked to a less favorable outcome. Furthermore, in the case of early-stage liver cancer, we discovered that patients could be grouped into different immune profiles, which could help personalize treatment. In summary, this study highlights the importance of understanding how the immune system reacts in the liver to enhance the effectiveness of immunotherapy for liver cancer and colorectal cancer. This information could also assist in identifying new therapeutic targets to improve treatments and patient survival in the future

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Gallego, Carmen. "Interactions hôte-virus : la chimiokine CXCL12 et ses récepteurs CXCR4 et ACKR3 dans le cycle de vie du papillomavirus humain et la carcinogènese associée." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS337.

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Membres épithéliotropes de notre virome, les papillomavirus humains (HPV) causent majoritairement des infections asymptomatiques ou bénignes, contrôlées par les mécanismes de défense de l'hôte à l’échelle épithélial et immunitaire. Néanmoins, l’infection persistante par certains HPV à haut risque (hrHPV) cancérogène peut conduire au développement de cancers. Ainsi, les hrHPV à tropisme muqueux causent 98% des cancers cervicaux, et sont impliqués dans un nombre croissant de cancers ano-génitaux et oropharyngés. Les vaccins prophylactiques sont efficaces pour prévenir les lésions associées aux hrHPV à tropisme muqueux, mais à l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement antiviral pour une infection établie. Dans cette thèse de doctorat, nous avons cherché à étudier les facteurs de l’hôte impliqués dans le cycle de vie d’HPV et sa carcinogenèse à deux niveaux : ceux du kératinocyte infecté et du système immunitaire. Des études chez certains patients immunodéficients (syndrome de WHIM, WS) présentant une susceptibilité sélective à la pathogénèse HPV ont identifié la chimiokine CXCL12 et CXCR4, son récepteur couplé aux protéines G (dont les mutations causent le WS) comme facteurs de contrôle du cycle de vie de ces virus. CXCL12/CXCR4 ainsi que ACKR3, le récepteur-leurre de CXCL12, peuvent moduler à la fois les réponses antivirales épithéliales et immunitaires. Nous avons d'abord étudié la contribution d'ACKR3 au cycle de vie d’HPV dans des cultures 3D de cellules épithéliales humaines (3D-EpC), seul modèle permettant la réplication d’HPV. Nos résultats indiquent que l'activité accrue d'ACKR3 présente un potentiel pro-oncogène puisqu'elle déplace le cycle de vie productif d’HPV vers l'oncogenèse et que le blocage d'ACKR3 pourrait être une approche thérapeutique attrayante pour favoriser la réplication d’HPV. Par la suite, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles du cycle de vie productif d’HPV dans la communication intercellulaire, en mettant en place la technique FLIP dans les 3D-EpC. Enfin, nous avons étudié l'impact d’une mutation de CXCR4 associée au WS au niveau des cellules immunitaires cutanées dans le contexte de la carcinogenèse induite par HPV. Nous avons ainsi mis en évidence le rôle de CXCR4 dans la distribution, l’activation et la migration des cellules dendritiques dermales et des cellules de Langerhans ; leur possible dérégulation dans le contexte du WS pouvant contribuer à la sensibilité sélective des patients à la pathogenèse HPV. En conclusion, ce travail fournit des clés mécanistiques sur les interactions HPV-hôte aux niveaux épithélial et immunitaire. Il révèle le rôle central d'ACKR3 dans la réponse intrinsèque des kératinocytes envers HPV et approfondit nos connaissances sur le rôle de l’axe CXCL12/CXCR4 dans l'immunité cutanée à l’homéostasie et dans la carcinogenèse HPV
Human papillomavirus (HPV) are part of our virome and infect cutaneous and mucosal sites. Most infections are asymptomatic or only cause benign lesions that are controlled by the host defence mechanisms, which take place both at the epithelial and the immune system levels. However, persistent infections with certain mucosal HPV types at high-risk for cancer development, cause virtually all cases of cervical cancers, a majority of anogenital cancers and an increasing proportion of oropharyngeal cancers. Prophylactic vaccines are efficient in preventing mucosal HPV types-associated lesions but currently, there is no antiviral treatment for an established HPV infection. In this doctoral thesis, we aimed at investigating host factors involved in HPV life cycle and carcinogenesis at two levels: the infected keratinocyte and the immune system. Studies in the context of certain immunodeficient patients (WHIM syndrome, WS) with selective susceptibility to HPV pathogenesis have identified the CXCL12 chemokine and its classical G protein-coupled receptor CXCR4 (whose mutations are causing the WS) as host susceptibility factors that act as gatekeepers of HPV life cycle. CXCL12/CXCR4 together with ACKR3, the second receptor of CXCL12 with an atypical decoy activity, can modulate both epithelial and immune cell anti-viral responses. Therefore, we first investigated the intrinsic contribution of ACKR3 to HPV life cycle in 3D human epithelial cell cultures (3D-EpC), the sole model allowing for HPV replication. Our results indicate that enhanced ACKR3 activity displays pro-oncogenic potential as it shifts HPV productive life cycle toward oncogenesis and that blocking ACKR3 could be an attractive therapeutic approach to favour HPV replication. In addition, we have studied the functional consequences of the productive HPV life cycle in cell-cell communication, being pioneers in setting up FLIP technique in 3D-EpC. Lastly, we investigated the impact of CXCR4 WS-mutation at the cutaneous immune cell level in the context of HPV-induced carcinogenesis. We have thus gained insights into the role of CXCR4 in dendritic cell and Langerhans cell distribution, phenotype and migration and how their deregulation in the context of the WS could account for the selective susceptibility of WS patients to HPV pathogenesis. In conclusion, this work provides new insights into HPV-host interactions at the epithelial and immune cell levels. We have unravelled the central role of ACKR3 in keratinocyte intrinsic response against HPV and deepen our knowledge on the role of CXCL12/CXCR4 in skin immunity in health and in HPV carcinogenesis

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Jiguet-Jiglaire, Carine. "Influence de la présence d’un mélanome de type b16 sur le recrutement de cellules immunitaires par voie sanguine chez la souris mus musculuse." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30261.

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La tumeur est capable d'échapper au système immunitaire. Mes travaux de thèse ont permis de montrer que la tumeur est capable de perturber le recrutement des lymphocytes naïfs au sein d'un ganglion lymphatique drainant une tumeur. Ce défaut de recrutement est corrélé à une diminution de l'expression de la chimiokine CCL21, impliquée dans l'adhésion ferme des lymphocytes à la surface des cellules cuboïdales des High Endothelial Venules, veinules spécialisées dans la capture des lymphocytes. Ce défaut de recrutement des lymphocytes est généralisable à d'autres organes lymphoïdes secondaires. J'ai ensuite regardé le recrutement de diverses populations recrutées par le sang en contexte tumoral. J'ai montré que le recrutement des sous populations de lymphocytes B et T était perturbé en présence d'une tumeur. Les cellules B sont plus affectées que les cellules T. Des résultats préliminaires sur les pDC suggèrent que leur recrutement serait augmenté dans un contexte tumoral
Tumor can induce perturbations in the immune system. My PhD studies showed that recruitment of naïve lymphocytes is impaired in tumor-draining lymph nodes (LNs). Intravital microscopy analysis of the tumor-draining LNs revealed that this effect is associated with an important defect in lymphocyte adhesion in the HEVs, and a decreased of the CCL21 chemokine. This defect of recruitment is extendable to the others secondary lymphoid organs. I investigated tumor effects on the different subsets of immune cells recruited into the LNs through HEVs. I found that in tumor-draining LNs, recruitment of T cells and B cells subsets was differently affected with a similar weak alteration of homing in both populations but a more pronounced decrease of sticking in HEVs for the B cell subset. Finally, preliminary experiments indicate that plasmacytoid dendritic cells (pDC), another immune cell population entering LNs through HEVs, appear to be recruited more actively in the presence of a tumor

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Masson, Damien. "Formes solubles et variants d'expression de CD44 : aspects biochimiques et clinico-biologiques dans le cancer colorectal." Nantes, 2000. http://www.theses.fr/2000NANT01VS.

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Defilles, Céline. "L' impact du dialogue entre intégrines sur la migration cellulaire." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX22956.

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Chaisemartin, Luc de. "Etude de l’organisation et des fonctions des lymphocytes T au sein des structures lymphoïdes tertiaires dans le cancer pulmonaire." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066684.

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Анотація:

L’existence de réponses immunitaires adaptatives anti-tumorales a été largement démontrée. Afin de mieux appréhender les relations complexes entre le micro-environnement immunitaire et les cellules tumorales, nous avons étudié la localisation in situ des cellules immunitaires dans le cancer pulmonaire. Nous avons montré que les lymphocytes infiltrant ces tumeurs peuvent s’organiser en structures lymphoïdes ectopiques ou tertiaires, que nous avons nommées Ti-BALT (Tumor-induced Bronchus-associated lymphoid Tissue). Nous avons également établi qu’une forte densité intra-tumorale de ces structures est un facteur de bon pronostic post-chirurgie. Je me suis intéressé à la formation de ces structures et j’ai montré que la présence de Ti-BALT est associée à l’expression de gènes impliqués dans l’organogénèse lymphoïde, suggérant que des mécanismes similaires pourraient être à l’origine des Ti-BALT. J’ai ensuite étudié les mécanismes de recrutement des lymphocytes T (LT) au sein des Ti-BALT. Une approche de microdissection laser m’a permis d’obtenir un profil d’expression de molécules chimioattractantes et de molécules d’adhérence associées aux LT des Ti-BALT. La pertinence de ces molécules au niveau tissulaire a ensuite été vérifiée par immunomarquage et cytométrie en flux. Enfin, j’ai montré que les LT des Ti-BALT sont en majorité des CD4+ centraux mémoires, dont certains sont activés. De plus, ces cellules peuvent proliférer in situ et former des contacts étroits avec des cellules dendritiques matures évoquant des synapses immunologiques. L’ensemble de ces données est en faveur d’une participation active des Ti-BALT au développement de réponses immunitaires locales protectrices.

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Camus, Matthieu. "Etude des paramètres immunologiques du microenvironnement tumoral associés au pronostic des patients atteints de cancers colorectaux." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066020.

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Анотація:

Dans ce travail de thèse, j’ai pu démontrer le rôle des réponses immunitaires adaptatives cytotoxiques de type 1 (Th1), assurées par les lymphocytes T (LT) et notamment par les LT CD8+ cytotoxiques, dans le contrôle de l’invasion métastatique précoce dans les cancers colorectaux. La forte densité des LT mémoires CD45RO+ au sein des tumeurs primaires est associée à un pronostic favorable chez les patients étudiés. La densité, l’organisation et la coordination spatiale des facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans les réponses Th1 sont associées au devenir clinique des patients. Enfin, nous avons mis en évidence une altération progressive des réponses immunitaires antitumorale au cours du développement des cancers colorectaux. L’ensemble de nos résultats suggère que la prise en compte des paramètres immunologiques apporte un complément d’information crucial pour l’établissement du pronostic des patients atteints de cancer colorectaux.

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De, Silva Jasenthu L. P. "The role of the transcription factor FOXP1 in the immune response to breast cancer." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2018. https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/264152/4/Thesis.pdf.

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Анотація:

Breast cancer (BC) was not initially considered an immunogenic tumor; however, recent data show that immune-related factors are associated with patient prognosis and the response to treatment. Several large adjuvant clinical trials have shown that tumor infiltrating lymphocytes (TIL) are significantly associated with a better prognosis and can also predict responsiveness to pre-operative chemotherapy, particularly in the triple negative (TN) & HER2+ BC subtypes (Carsten Denkert et al. 2010; Loi et al. 2013a). Recently, the presence of ectopic lymph node-like structures characterized by distinct T and B cell zones, called tertiary lymphoid structures (TLS), were identified adjacent to the tumor (Gu-Trantien et al. 2013) in 60% of BC (Buisseret et al. 2017b) and linked with a good prognosis (Gu-Trantien et al. 2013). The mechanisms involved in TLS formation and activities and their impact on tumor immunity is relatively unknown. TIL infiltration and TLS formation are likely regulated, in part, by transcription factors (TF) that control cytokine/chemokine production within the tumor microenvironment (TME) (Pimenta and Barnes, 2014). One such TF, the forkhead box protein 1 (FOXP1) is abnormally expressed in various human tumors and has a known role in regulating immune cell functions. Contradictory data on FOXP1 expression together with a lack of information on its immune regulation led us to explore its role in this tumor type. The first part of this thesis research focused on FOXP1-mediated regulation in BC. Gene/protein analysis was examined in the four BC molecular subtypes, revealing its enriched expression in estrogen receptor positive (ER+) tumors (Luminal A/B). Luminal BC is generally less infiltrated compared with frequently high TIL infiltration in ER negative (ER-) tumors (i.e. HER2+ and TN) [reviewed in (Solinas et al. 2017a) and (Loi et al. 2014)]. We found that high FOXP1 expression in a cohort of untreated primary BC was significantly associated with a lower TIL and fewer TLS compared to FOXP1 low (FOXP1lo) tumors. This observation led us to investigate the effect of FOXP1 on cytokines and chemokines potentially involved in TIL recruitment and/or TLS formation. BC cancer cell lines were used to silence [MCF7; FOXP1hi] or overexpress [MDA-MB-231; FOXP1lo] FOXP1 expression. FOXP1 repression upregulated a number of cytokines and chemokines involved in T and B cell migration and function, while FOXP1 overexpression repressed a majority of the same factors. Expression analysis of the major T and B cell cytokine and chemokine genes was performed for FOXP1lo and FOXP1hi primary BC. These data reveal that FOXP1hi BCs have significant decreases in CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CX3CL1, CCL20, IL2, IL21, granzyme B and IFNγ and high levels of the immunosuppressive cytokines, IL10 and TGFβ. We next performed a lymphocyte migration assay using primary tumor supernatants prepared from FOXP1lo and FOXP1hi BC finding significantly decreased migration of total CD45+ lymphocytes, B cells, helper (CD4+) and cytotoxic (CD8+) T cells using FOXP1hi compared to FOXP1lo SN. Overall, our data suggest that FOXP1 plays an important role in repressing anti-tumor immune responses by negatively regulating TIL migration directed by specific cytokines and chemokines.The second part of this thesis research focused on the role FOXP1 plays in BC TLS. FOXP1 expression in T and B cell TIL and TLS was evaluated using RT-qPCR, multicolor flow cytometry, immunofluorescence (IF) and immunohistochemistry (IHC) and fresh, fixed and frozen breast tissues. Based on the FOXP1 expression two types of TLS were identified in BC: 1) TLS containing a germinal center (GC-TLS) and 2) TLS lacking a GC (non-GC-TLS). Examination of proteins specifically associated with active humoral immune responses allowed us to identify GC-TLS but not non-GC-TLS as functional. Gene expression analysis of micro-dissected tissues revealed distinct immune profiles that characterize B cell follicles in tonsils and spleen as well as aggregates, non-GC-TLS and GC-TLS in BC. This analysis further demonstrates that ongoing cell-mediated immune responses are associated with GC-TLS. The findings from this thesis research add important information to our understanding of how immune responses are initiated and maintained in BC and provide further insight into the identification and organization of functional immune responses at the tumor site.
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)
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Faget, Julien. "Les lymphocytes T CD4 régulateurs dans le cancer du sein, recrutement, enrichissement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes et impact de l’axe de co-stimulation ICOS/ICOSL." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10310/document.

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Анотація:

Le cancer du sein représente un problème de santé publique. Les efforts déployés pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques ont mis en lumière les mécanismes développés par la tumeur pour inhiber l'instauration d'une réponse immune adaptative efficace. La tumeur favorise la mise en place d'une immunosubversion, caractériisée par la fort infiltration d'une sous-population de lymphocytes T CD4 régulateurs (Treg). Les Treg jouent un rôle central dans les mécanismes de contrôle de réactions pro-inflammatoires et protègent contre le développement de pathologies auto-immunes. Nous avons observé que le Treg sont recrutés spécéfiquement dans l'environnement tumoral via l'axe de chimiotactisme CCR4/CCL22 suite à la détetion des cellules transformées par les NK et les macrophages. D'autre part, plusieurs publications récentes démontrent un rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) dans l'indcution de Treg chez l'homme et la souris. Nos observations montrent que des facteurs solubles sécrétés dans l'environnement tumoral inhibent la fonction clef des pDC, ce qui favorise fortement leur capacité à induire l'expansion de Treg et de T CD4 prodcuteur d'IL-10. Ces cellules T immunosuppressives expriment fortement le récepteur de co-simulation ICOS, prolifèrent in situ, exercent un important pouvoir supresseur sur les autres popuylations T et leur présence est associées à un impact péjoratif sur la survie des patientes. Par l'utilisation de l'Ac bloquant anti-COS 314.8 nous avons démontré le rôle essentiel d'ICOS dans la prolifération des Treg et l'induction de T CD4 sécréteurs d'IL-10 par les pDC dasn les tumeurs, offrant la perspective d'une nouvelle immunothérapie visant à éradqiuer les Treg intra-tumoraux
Tumor immunosbversion favors disease progression and is mediated by increased IL-10 secretion, reduced type-I IFN production and regulatory T cell (Treg) accumulation among CD4+ T cell in breast tumor. We showed that the presence of high number of both Treg and/or plasmacytoid DC (pDC) a subpopulation of antigen presenting celles correlates with poor prognosis in breast carcinoma. We previoously demonstrated that CCR4+ Treg are recruited from the periphery trough CCL22 production by breast tumor cells. Tumor-asssociated Treg (Ta-Treg) are highly activated (GITRhighHDLA-DRhighCD39high), show a selective expression of high levels of ICOS and proliferate in situ (Ki-67+). Tumor associated (Ta-) pDC express a partially activated phenotype but their type-1 interferon (IFN) production is strongly impaired in human tumors. pDc secretion of type-I IFN is linked to their capacity to induce anti-viral and anti-tumor immunity in mice models. We shown that 1) Ta-Treg and Ta-pDC colocalize in breast tumor section and 2) TapDC favor Ta-Treg proliferation and IL-10 secretion by CD4+ T cells in absence of type-I IFN. Ogf importance, targeting ICOS with a neutralizing antibody suppresses Ta-Treg proliferation as well as IL-10 secretion inpDC/CD4+ T cell co-culture, demonstrationg a riole of ICOS-ICOS-L interaction in Ta-Treg proliferation mediated by Ta-pDC. At the end, we report that high ICOS expression in breast tumor sections is associated with reduced patient's overall and disease free survival. Altogether these observations suggest that ICOS in breat cancer may represent a therapeutic target to restore anti-tumor immunity

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Wendling, Cathy-Anne. "Subjectivité et accompagnement clinique des femmes ayant un cancer du sein." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA070114.

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Анотація:

A partir d'une mise en perspective socio-historique, ce travail porte sur l'intériorité des femmes ayant un cancer du sein, à la fois dans sa dimension cognitive, imaginaire, fantasmatique et affective, dans le contexte particulier de la société occidentale post-moderne. Il aborde également la question de l'impact du relationnel avec les proches et le personnel médical, du parcours de soins et du recours aux médecines parallèles sur la subjectivité des patientes tout en en questionnant les répercussions psycho-neuro immunologiques. Dans un deuxième temps, cette thèse explore le potentiel thérapeutique sur le psyché-soma des modalités d'accompagnement clinique susceptibles d'être proposées au sujet souffrant de cancer du sein. En dernier lieu, la place institutionnelle, le positionnement subjectif, la position théorique et la pratique clinique du psychologue intervenant en oncologie sont interrogés
This dissertation deals with the cognitive, emotional and imaginary dimensions of the subjectivity of breast cancer patients in western post-modern society from a socio-historical perspective. It also explores the impact of the relationship with the entourage, the healthcare professionals, as well as the influence of the medical treatment and the recourse to alternative medicine on the patients' psyche, taking psycho-neuro-immunological aspects into account. Moreover, the question of the psychosomatic potentialities of the psychological care offered to the ailing subject is also addressed as well as the symbolic and subjective place, the theoretical standpoint and the clinical practice of psychologists working in an oncology department

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CHARRIER, SABINE. "Interet therapeutique de la chimiotherapie premiere tncf (theprubicine*, navelbine*, cyclophosphamide et fluoro-uracile) dans le cancer du sein et etude des cellules souches hematopoietiques peripheriques induites : immunologie et hemato-cancerologie." Clermont-Ferrand 1, 1998. http://www.theses.fr/1998CLF1PP07.

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Le, Priol Jérôme. "Hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T CD4+ intrafolliculaires dans le lymphome folliculaire." Rennes 1, 2011. http://www.theses.fr/2011REN1S143.

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Анотація:

Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non Hodgkinien indolent le plus fréquent. Malgré une stabilisation de l'incidence et une diminution de la mortalité dues aux nouvelles stratégies thérapeutiques, la médiane de survie pour les patients souffrant de cette tumeur reste d'environ 10 ans. Cette pathologie se caractérise par une accumulation de lymphocytes B tumoraux matures dans les ganglions. Le microenvironnement non tumoral a un rôle prépondérant dans le maintien et la survie des cellules tumorales. Parmi les compartiments composant celui-ci, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux T CD4+ intrafolliculaires. Nous avons ainsi mis en évidence la présence de T « follicular helper » (TFH) soutenant la croissance des cellules B tumorales. Bien que ces TFH ont un profil d'expression génique proche de celui des TFH d'amygdales, certaines disparités existent entre ces 2 populations. Entre autre, nous constatons une expression plus importante de CD40L et d'IL4 dans les TFH de FL, molécules toutes deux impliquées dans la survie des B tumoraux face à la mort induite par le complément Rituximab-dépendante. Nous montrons également la présence d'une population de Treg intrafolliculaires, que nous avons appelé T régulateurs folliculaires (TFR). Bien que partageant des caractéristiques phénotypiques proches des TFH, ces TFR possèdent uniquement une activité suppressive face à des lymphocytes T conventionnels Ainsi nous décrivons dans le FL, deux populations partageant des caractéristiques phénotypiques, mais qui fonctionnellement agissent différemment : soit directement sur la cellule tumorale en permettant sa survie, soit en inhibant les cellules T effectrices
Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent non Hodgkin’s lymphoma. Despite a stabilization of incidence and a decreased mortality owing to new drug strategies, survival median is about only 10 years. This tumor is characterized by an accumulation of tumor B cells in lymph nodes. Importantly, the non-tumor microenvironment has a pivotal role in the maintenance and survival of FL B cells. Among the microenvironment-forming-cells, we focused on intrafollicular CD4+ T cells. We showed that intrafollicular CD4+ T cells comprised follicular helper T cells (TFH) supporting the tumor B cell growth. Despite the similarities between FL and tonsil TFH gene expression profile, we revealed some discrepancies, and showed that FL TFH expressed more CD40-L and IL-4 than tonsil TFH. Interestingly, these two factors were able to rescue FL tumor B cells from Rituximab mediated complement-dependent cell apoptosis. In addition, we also revealed the presence of intrafollicular Treg, called TFR. Despite their similar phenotype with TFH, TFR exerted a strong suppressive activity against effector T cells. Overall, we described in the FL microenvironment the presence of two CD4+ T cell subsets sharing similar membrane phenotype but displaying opposite functional properties: either a direct growth effect on tumor FL B cells, or a suppressive activity on effector T cells

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Grandclaudon, Maximilien. "Analyses multivariées de la génération de la diversité des cytokines des cellules T CD4 et association de cette diversité aux différents sous types de cancer du sein." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS286/document.

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Анотація:

Aujourd’hui, plusieurs niveaux de complexité ont émergé dans l’étude des phénotypes T CD4 auxiliaires. 1) le nombre important de cytokines différentes pouvant être secrétées par les lymphocytes T CD4. 2) la multiplicité de signaux pouvant agir durant la différenciation des T CD4 pour spécifier leur profile de sécrétion cytokinique. 3) l’association de ces différents profils de cytokines à des pathologies complexes. Au cours de mon doctorat je me suis concentré sur ces trois niveaux de complexité en étudiant la génération de la diversité cytokinique T CD4 et ses associations aux différents sous types de cancer du sein en utilisant des analyses multivariées et des modèles statistiques. Tout d’abord, j’ai pu construire le premier modèle multivarié de la différentiation T CD4 reliant 37 signaux venant de cellules dendritiques à 18 cytokines T CD4. Utilisant ce modèle pour dériver des prédictions, j’ai pu trouver un nouveau rôle à l’IL-12p70 en tant qu’inducteur de différenciation Th17, mais également comme inducteur spécifique d’IL-17F mais pas d’IL-17A lorsqu’il est combiné à l’IL-1. Ensuite, j’ai étudié l’association de ces cytokines T CD4 avec les différents sous types de cancer du sein connus. J’ai pu trouver que les cytokines Th17 étaient préférentiellement associées avec les cancers du sein dits triple négatifs (TNBC). J’ai pu mettre en évidence qu’une forte signature Th17 était associée à une meilleure survie. De plus, en combinant cette signature Th17 à des scores utilisés pour définir le pronostic clinique, tel que l’index pronostic de Nottingham, j’ai pu proposer une nouvelle et meilleure stratification de la survie de ces patients
Today several levels of complexity have emerged in the field of T helper cytokines: 1) the important number of distinct cytokines that Th cell can secrete in various combinations; 2) The multiplicity of signals that can act during Th differentiation to define the Th cytokine secretion profiles 3) The associations of these T helper secretion profiles with complex diseases. During my PhD I focused on these three levels of complexity and study the generation of T helper cytokine diversity and its association to breast cancer subtypes using multivariate analysis and statistical modeling. First, I was able to build the first statistical model linking 37 dendritic cell derived signals to 18 T helper cytokines. Using this model to derive in silico predictions, I was able to found a new role for IL-12p70 as a promoter of Th17 differentiation and as a main differential inducer of IL-17F independently of Il-17A in presence of IL-1. Then, studying the associations of the Th cytokine diversity with the different subtypes of human breast cancers, I found that Th17 cytokines were preferentially associated to Triple Negative Breast Cancer (TNBC). I found that TNBC patients with a high Th17 signature had a better survival. In addition, I showed that Th17 can be combined to clinical prognosis assessment scores, such as the Nottingham Prognosis Index, to better stratify TNBC patients in relevant subgroups for survival prognosis assessment

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Constantin, Florin. "Analyse de l'expression d'antigènes cibles pour l'immunothérapie dans divers cancers." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/26775/26775.pdf.

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Wathelet, Nathalie. "Etude de l'effet du cyclophosphamide sur la réponse immunitaire spécifique du mastocytome P815." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2012. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209566.

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Анотація:

La découverte des antigènes tumoraux dans les années 1980s a permis d’envisager l’élaboration de protocoles de vaccination de patients cancéreux. Les résultats obtenus chez les patients traités sont prometteurs mais encore insuffisants et la chimiothérapie reste, à ce jour, régulièrement utilisée dans le traitement de tumeurs.

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Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Hanoteau, Aurélie. "Chemotherapy potentiates immune responses against murine tumors." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2016. https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/231745/5/Thesis.pdf.

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Анотація:

There is increasing evidence that the effect of chemotherapy on tumor rejection is not cell autonomous but relies on the immune system. Indeed, several reports have shown that human and murine tumors respond to chemotherapeutic agents more efficiently when the host immune system is intact. In particular, we have shown that cyclophosphamide treatment of DBA/2 mice bearing P815 mastocytoma induces rejection and long term protection in a CD4- and CD8-dependent manner. We used this tumor model, as it is poorly immunogenic, expresses tumor-associated P1A and tumor-specific P1E antigens, encoded by germline and mutated genes, respectively, and allows the identification of some tumor-specific CD8+ T cells.We have previously reported that tumor regression correlates with selective infiltration of CD8+ T cells specific for P1E/H-2Kd antigen in tumor bed upon cyclophosphamide treatment. Unexpectedly, the proportion of CD8+ T cells specific for the tumor-associated antigen P1A in the context of H-2Ld decreases concomitantly, indicating that cyclophosphamide alters the repertoire of CD8+ T cells recognizing tumor antigens. Using P1A KO mice, we found that preferential activation of CD8+ T cells to P1E is not solely due to thymic negative selection. The major role of “mutated” antigens in tumor resistance has been recently highlighted in humans and raises an interesting question about the immune mechanisms of tumor rejection. Additionally to its effect on the specific immune response, cyclophosphamide promotes tumor infiltration by effector memory (P1E/H-2Kd)+ CD8+ T cells which are characterized by higher expression of KLRG1 and Eomes. Our data point to a role of IL-15 and type 1 IFNs for their development, as increased levels of IL-15 and IRF7 were measured in tumor after cyclophosphamide. IFNAR1 blockade interferes with the tumor rejection in 50% of mice and decreases the (P1E/H-2Kd)+ CD8+ T cell infiltration induced by cyclophosphamide, suggesting a role of this cytokine in the expansion and/or recruitment of (P1E/H-2Kd)+ CD8+ T cells in vivo.Altogether, our results suggest that type 1 IFNs and IL-15 induced after cyclophosphamide promote the reprogramming of CD8+ T cells specific for the “mutated” P1E/H-2Kd antigen into effector memory lymphocytes.
Option Biologie moléculaire du Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Limagne, Emeric. "Implication des cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC) et des lymphocytes TH17 dans l’efficacité des chimiothérapies et de l’immunothérapie." Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017PSLEP004/document.

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Анотація:

L’oncologie actuelle est encore confrontée à la résistance et à la progression rapide des cancers. Les mécanismes de résistance intrinsèque développés par les cellules tumorales peuvent compromettre l’efficacité des chimiothérapies et des immunothérapies. Il est maintenant admis que l’état de la réponse immunitaire de l’hôte détermine en partie l’issue thérapeutique des patients. L’objectif de notre équipe de recherche est donc de caractériser cette réponse et d’étudier l’impact des thérapies conventionnelles sur celle-ci dans le but d’identifier les mécanismes liés à un échappement futur de la tumeur. Dans ce contexte, nous avons montré qu’une chimiothérapie (5-FU, oxaliplatine, anti-VEGF (« Vascular Endothelium Growth Factor » : FOLFOX-bevacizumab) provoque chez certains patients une chute des gMDSC (cellules myéloïdes immunosuppressives granulocytaires) périphériques qui est associée à une meilleure réponse thérapeutique. Comme chez la souris, cet effet sur les gMDSC provoque néanmoins une élévation des Th17, une population pro-angiogénique, qui limite l’efficacité de la chimiothérapie. La suite de notre travail a eu pour objectif de tester l’effet « anti-Th17 » de l’activation de l’histone désacétylase SIRT1. SIRT1 est une enzyme capable de perturber l’acétylation de STAT3, un facteur essentiel à la différenciation des Th17. Nous avons montré que l’utilisation d’agonistes pharmacologiques de SIRT1 (resvératrol, SRT1720, metformine) inhibe la polarisation des Th17 par la désacétylation de STAT3 et que cet effet permet de limiter la croissance tumorale dans un modèle de cancer colique et de mélanome chez la souris (B16F10, CT26). Nous avons validé ce concept chez l’homme, ce qui suggère qu’il est possible de cibler les Th17 par cette stratégie en complément de la chimiothérapie. Le dernier volet de ce travail est consacré à la comparaison du profil immunologique périphérique de volontaires sains à celui d’une cohorte prospective de cancers bronchiques non à petites cellules. Cette étude nous a permis de mettre en lumière les altérations immunitaires induites par la tumeur et de lier ces altérations à la réponse au nivolumab (anti-PD-1). Un premier modèle prédictif de réponse a pu être généré grâce aux données d’un panel d’analyse des cellules myéloïdes. Ce modèle révèle une fois encore que les cellules gMDSC ont un rôle prédictif défavorable, alors que les populations présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques et monocytes) exprimant PD-L1 ont un bon rôle prédictif. Les données présentées dans cette partie sont préliminaires et devront être confirmées avec la cohorte de validation qui est en cours d’inclusion. L’ensemble de ce travail a permis de montrer qu’il est essentiel de cibler spécifiquement les cellules myéloïdes immunosuppressives et les Th17 pour favoriser l’efficacité des chimiothérapies et de l’immunothérapie dans le cancer
Actual oncology is still facing resistance and rapid progression of cancer. Intrinsic resistance mechanisms developed by tumor cells determine chemotherapy and immunotherapy efficacy. It is now recognized that the host immune response status is in part implicated in the therapeutic outcome of patients. The aim of our research team is to characterize this response and to study the impact of therapies in order to identify the mechanisms associated with future exhaust of the tumor. In this context, we have shown that chemotherapy (5-FU, oxaliplatin, anti-VEGF: FOLFOX-bevacizumab) in some patients causes a drop in devices gMDSC (granulocytic myeloid derived suppressive cells) that is associated with better therapeutic response. Nevertheless, as in mice, this effect on gMDSC causes an elevation of Th17, a pro-angiogenic population, which limits the effectiveness of chemotherapy. The result of our work was aimed to test the effect "anti-Th17" activating SIRT1 deacetylase histone. SIRT1 is an enzyme capable of disrupting the acetylation of STAT3, a key factor in the differentiation of Th17. We have shown that by using pharmacological agonists SIRT1 (resveratrol, SRT1720, metformin) inhibits Th17 polarization by deacetylation of STAT3 and that this effect can limit tumor growth in colorectal and melanoma murine models (B16F10, CT26). We validated this concept in humans, suggesting that it is possible to target Th17 cells by this strategy in addition to chemotherapy. The final component of this work is devoted to the comparison of peripheral immunological profile of healthy volunteers to a prospective cohort of non-small cell lung cancer. This study has allowed us to highlight the immune alterations induced by the tumor and to link these changes in response to nivolumab (anti-PD-1). A first response predictive model could be generated using data from a panel analysis of myeloid cells. This model proves once again that gMDSC have a negative predictive role, while antigen presenting (dendritic cells and monocytes) expressing PD-L1 has a good predictive role. Data presented in this section are preliminary and must be confirmed with the validation cohort that is currently included. All of this work has shown that it is essential to specifically target immunosuppressive myeloid cells and Th17 to promote the efficacy of chemotherapy and immunotherapy in cancer

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Berger, Patrick. "Rôles des protéases mastocytaires dans l'asthme bronchique." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR23027.

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Šilanskas, Mantas. "Oncolytic viruses armed with immunostimulatory genes for cancer treatment." Thesis, Uppsala universitet, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, 2018. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-353153.

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Cancer is a major health burden in modern society, costing millions of lives worldwide and negatively impacting many more. With increasing rates of cancer, there is a need for new approaches to its treatment. This is where immunotherapies step in, this a relatively new approach to cancer treatment which caught public’s attention only in recent years. The main goal of these therapies is to enhance and help immune cells to identify and kill tumor cells, thereby initiating the cycle of cancer immunity. In this project LOAd platform viruses were evaluated and compared for their ability to induce oncolysis in cancer cells and ability to produce immunostimulatory molecules. Established LOAd703 virus armed with CD40L and 4-1BBL transgenes was compared to new constructs LOAd732, LOAd780 and LOAd786. All three new viruses are armed with CD40L and 4-1BBL, but also have additional transgenes X, Y and Z, respectively. Specific molecules coded by these transgenes cannot be disclosed at this moment. All viruses demonstrated high competence in oncolysis of A549-lung, T24-bladder and 526-mel melanoma cancer cell lines and were able to express transgenes coding for CD40L and 4-1BBL in all cell lines. New viruses were able to induce expression of new transgenes in infected cells, except for LOAd780 infected cell which had low concentration of protein Y in their supernatants. Also dendritic cells matured using LOAd viruses were able to induce expansion of CMV-specific T cells and a major expansion of natural killer cells.

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Courau, Tristan. "Impacts de la production de VEGF et de TGF Bêta par les cellules tumorales sur la réponse immunitaire aux tumeurs et la mise en place de la tolérance dominante par les lymphocytes T régulateurs." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066586.

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Ma thèse a pour but d'étudier l'impact des molécules immunosuppressives TGFβ et VEGF exprimées par les cellules tumorales dans la tolérance mise en place contre les tumeurs par les lymphocytes T régulateurs (Tregs). Pour cela, j'ai utilisé des lignées tumorales murines de mélanome B16 invalidées pour l'expression de TGFβ ou de VEGF par shRNA. J'ai pu observer que les invalidations induisent de profondes modifications de la réponse immunitaire contre les tumeurs, qui se traduisent par une forte diminution de son bras régulateur et une forte augmentation de son bras effecteur. Ces modifications sont le fait d'évènements très précoces et différents entre le VEGF et le TGFβ. Le ciblage simultané de TGFβ et de VEGF induit alors un rejet spontané des tumeurs chez 40% des animaux inoculés, et leur ciblage additionnel dans la stratégie thérapeutique utilisant les anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA-4 induit un effet additif important. Nos résultats montrent donc que le VEGF et le TGFβ exprimés par les tumeurs sont des facteurs importants pour la tolérance immunitaire aux tumeurs et particulièrement pour la mobilisation des Tregs, et qu'il y a un fort rationnel à chercher à combiner leur ciblage avec les différentes stratégies thérapeutiques anti-tumorales existantes
My thesis aims at studying the impact tumor-derived immunosuppressive molecules TGFβ and VEGF on the dominant tolerance establishment by regulatory T cells (Tregs). For this I used murine B16 melanoma tumor cell lines knocked-down by shRNA for the expression of TGFβ or VEGF. I observed that these silencings induce dramatic changes in the immune response against tumors, which result in a large decrease of its regulatory arm and a strong increase of its effector arm. These changes result from very early mechanisms that differ between VEGF and TGFβ silencings. Accordingly, simultaneous targeting of TGFβ and VEGF induces significant tumor rejection, and their additional targeting in the anti-PD-1 / anti-CTLA-4 therapeutic strategy brings obvious additive effect. Globally, our results show that tumor-derived VEGF and TGFβ are important factors for the mobilization of Tregs and more generally for immune tolerance to tumors, and that there is a strong rational to combine their targeting with the different existing anti-tumor therapies

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Vincent, Julie. "Rôles des cellules myéloïdes suppressives et des infiltrats immunitaires dans le cancer." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00967901.

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Le système immunitaire joue un double rôle dans le cancer : il peut non seulement supprimer la croissance tumorale en détruisant les cellules cancéreuses, mais aussi promouvoir la progression de la tumeur en sélectionnant les cellules tumorales ou en créant un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Notre idée principale est de développer des stratégies pour mieux comprendre l'immunologie du cancer colique.Au cours de ma thèse, je me suis tout d'abord intéressée à une population du système immunitaire : les MDSC (Myeloïd Derived Suppressor Cells). Nous avons exploré des stratégies pour réduire le nombre de ces cellules au cours de la croissance tumorale. Nous avons pu découvrir que de petites doses de 5 fluorouracil sont capables d'induire spécifiquement une mort par apoptose des cellules myéloïdes suppressives. Nous avons ainsi caractérisé un effet immunologique positif nouveau du 5-fluorouracil. Cet effet immunologique contribue à l'effet antitumoral du 5-fluorouracil chez la souris. Dans une deuxième partie nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats immunitaires dans une série de patients présentant un cancer du côlon avec des métastases hépatiques. Nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats en cellules CD8, CD45R0 et Foxp3. Nous avons mis en évidence que la présence d'un fort infiltrat en cellules CD45RO et Foxp3 est un facteur de bon pronostic. L'association des 2 marqueurs permet de définir 3 groupes pronostics et ainsi d'individualiser un groupe de mauvais pronostic ne bénéficiant probablement pas de la chirurgie hépatique.

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Kora, Hafid. "Caractérisation de peptides HLA-A2.1 restreints immunogènes dans le cadre des cancers colorectaux à instabilité microsatellitaire : développement de nouvelles approches d'immunothérapie cellulaire spécifique." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR092/document.

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L’immunothérapie représente une avancée majeure dans la prise en charge des patients atteints de cancer. L’utilisation thérapeutique récente des anticorps anti-"checkpoints", qui renforcent la réponse immunitaire cellulaire naturelle anti-tumorale, a relancé l’intérêt d’approches d’immunothérapie cellulaire spécifique dans les cancers. Malgré tout, l’identification d'antigènes capables de stimuler efficacement des lymphocytes T (LT) anti-tumoraux représente un obstacle majeur au développement de telles approches. Pour identifier de tels antigènes, des cellules présentatrices d’antigène (CPA) artificielles (CPAA), capables d’exprimer, après transduction gamma-rétrovirale, des peptides directement codés ou des antigènes entiers, dégradés par ces cellules, comme le feraient des CPA humaines, en peptides présentés au sein de la molécule du CMH de classe I la plus fréquente chez l'homme, HLA-A2.1, ont été développées au laboratoire. Ces CPAA sont capables de stimuler efficacement des LT cytotoxiques (LTC) spécifiques contre des antigènes tumoraux. Deux grandes approches d’identification des antigènes tumoraux d’intérêt thérapeutique, ont été utilisées. La première est une approche directe d’identification des peptides basée sur l’élution des peptides HLA-A2.1-restreints présentés par nos CPAA et leur analyse par spectrométrie de masse. La seconde est une approche d’immunologie inverse basée sur des prédictions in silico d’épitopes HLA-A2.1-restreints reposant sur des données biochimiques des poches du CMH. Dans les deux approches, des tests fonctionnels d’activation de LTC spécifiques ont été effectués avec nos CPAA. Dans la première étude, nous avons utilisé la spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie en phase liquide, qui a été jusqu'à présent la technologie permettant l'identification rapide de centaines de ligands du CMH dans différentes approches expérimentales. En partant de CPAA codant les peptides immunogènes connus M1m, M1 ou FSP02, des LTC spécifiques de ces peptides ont été obtenus, et nous avons réussi à les caractériser par spectrométrie de masse. En partant de CPAA codant les protéines entières desquelles ces peptides sont dérivés, des LTC spécifiques des peptides ont également été obtenus mais nous n’avons pas réussi à les caractériser par spectrométrie de masse. Des peptides très immunogènes, capables de stimuler de fortes réponses immunitaires cellulaires anti-tumorales, peuvent donc échapper à une détection par spectrométrie de masse, rendant ainsi discutable l'utilisation de cette technique pour sélectionner des peptides d’intérêt clinique. Dans la deuxième étude, nous sommes partis de peptides prédits. Nous avons pu monter des réponses immunitaires spécifiques contre les néoépitopes FSP25 et FSP26 prédits in silico, dérivés de la protéine mutée CASP5 (-1) retrouvée chez 60% de patients atteints de cancer colorectal (CCR) à instabilité microsatellitaire (IMS). La CASP5 est impliquée dans l’apoptose et nous avons montré que les patients atteints d’un CCR à IMS présentant cette mutation avaient un moins bon pronostic. Nous avons également montré que chez des patients HLA-A2+ atteints d’un CCR à IMS présentant la mutation, des LTC pouvaient être obtenus contre les épitopes FSP25 et FSP26, capables de lyser spécifiquement la lignée cellulaire HLA-A2.1+ HCT116 dérivée d’un CCR à IMS présentant également la mutation, faisant de la protéine mutée CASP5 (-1) une cible thérapeutique de choix chez ces patients. Dans ces deux études, nos CPAA constituaient un outil de choix pour le développement d’approches d’immunothérapie spécifique personnalisée, soit cellulaire adoptive, pour déterminer quels antigènes devraient être ciblés ou pour directement activer et amplifier in vitro des LT injectés in vivo, soit vaccinale, pour déterminer les antigènes les plus immunogènes à inclure dans un vaccin efficace
Immunotherapy represents a major advance in cancer patient management. Recent use of anti-checkpoint antibodies, that reinforce the natural cellular anti-tumor immune response, has revived interest for specific cellular immunotherapy approaches in cancers. Nevertheless, the difficulty of identifying highly immunogenic tumor antigens capable of specifically stimulating efficient anti-tumor T lymphocytes (TLs) is a considerable barrier to the development of such approaches. In order to identify such antigens, artificial antigen presenting cells (AAPCs) expressing the most common HLA class I molecule, HLA-A2.1, were developed in the laboratory. After gammaretroviral transduction, these AAPCs also express a directly-encoded peptide of interest or a full-length antigen, degraded by these cells into peptides as human antigen presenting cells (APCs) do. These AAPCs are capable of efficiently stimulating specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) against tumor antigens. Two major approaches for the identification of tumor antigens of therapeutic interest have been used. The first one is a direct approach of identification of HLA-A2.1-restricted peptides based on the elution of HLA-A2.1-peptide complexes expressed by our AAPCs and their analysis by mass spectrometry. The second one is a reverse immunology approach based on in silico predictions of HLA-A2.1-restricted epitopes using available MHC pocket biochemical data. In both approaches, functional tests were performed in vitro with our AAPCs to test the immunogenicity of the studied peptides. In the first study, we used tandem mass spectrometry coupled with liquid chromatography, which has been until today the technology of choice for the rapid identification of hundreds of MHC ligands in different experimental approaches. Starting from AAPCs encoding known immunogenic M1m, M1 and FSP02 peptides, specific CTLs could be obtained against these peptides, and we were able to characterize them by mass spectrometry. Starting from AAPCs encoding full length antigens from which these peptides are derived, peptide-specific CTLs were also obtained, but we were unable to characterize them by mass spectrometry. Therefore, highly immunogenic peptides, capable of stimulating strong anti-tumor cellular immune responses, may not be detected by mass spectrometry, rendering questionable the use of this technique for selecting clinically relevant peptides. In the second study, we started from predicted peptides. We were able to mount specific immune responses against FSP25 and FSP26 in silico predicted neoepitopes, derived from the CASP5 (-1) mutated protein found in 60% of microsatellite instability (MSI) colorectal cancer (CCR) patients. CASP5 is involved in programmed cell death and we have shown that MSI CRC patients whose tumors harbored this CASP5 (-1) mutation had less good prognosis. We have also shown that in HLA-A2+ MSI CASP5 (-1)-mutated CRC patients, specific CTLs could be obtained against FSP25 and FSP26 epitopes, capable of specifically lysing HLA-A2+ MSI CRC cell line HCT116 also harboring this mutation. Therefore, the mutated caspase-5 protein might be a therapeutic target of major interest for personalized specific immunotherapy strategies in the context of MSI CASP5 (-1)-mutated CRCs. In both studies, our AAPCs were a tool of choice for the development of personalized specific immunotherapy strategies, either for cellular adoptive approaches, to determine which antigens should be targeted or to directly activate and amplify in vitro antigen of interest-specific TLs which would be transferred in vivo, or for vaccine approaches, to identify the most immunogenic antigens which should be included in an efficacious vaccine

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Jonveaux, Philippe. "Les mutations du gène suppresseur de tumeur TP 53 dans les hémopathies malignes." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2M147.

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Baloche, Valentin. "Contributions négatives et positives de la galectine-9 au développement tumoral : étude dans des modèles tumoraux murins syngéniques In the MB49 Murine Model, Genetic Ablation of Galectin-9 Enhances Anti-Tumor Immune Response: Possible Role of a Greater CXCL9/Il-6 Production Tumor Exosomal Micrornas Thwarting Anti-Tumor Immune Responses in Nasopharyngeal Carcinomas Interferon β and Anti-PD1/PD-L1 Checkpoint Blockade Cooperate in NK Cell-Mediated Killing of Nasopharyngeal Carcinoma Cells Interferon Beta Increases NK Cell Cytotoxicity against Tumor Cells in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma via Tumor Necrosis Factor Apoptosis-Inducing Ligand Emerging Therapeutic Targets for Nasopharyngeal Carcinoma: Opportunities and Challenges Galectin-9 Promotes a Suppressive Microenvironment in Human Cancer by Enhancing STING Degradation". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASS117.

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Comme les autres galectines, la galectine-9(gal-9) est une lectine animale qui interagit avec un sous-groupe défini de polysaccharides portés par des glycoprotéines ou des glycolipides. La gal-9 associée aux cellules exerce de multiples fonctions dans le cytoplasme, dans le noyau et à la surface de la membrane plasmique. Quelques publications suggèrent que la gal-9 intra-cellulaire inhibe la mobilité des cellules malignes et exerce un effet antimétastatique. En outre la gal-9 peut être sécrétée dans le milieu extra-cellulaire où elle se comporte comme une cytokine avec des effets principalement immunosuppresseurs. Ces effets ont été mis en évidence dans un contexte tumoral chez l’homme et dans des modèles murins. Cependant, on ne disposait pas jusqu’à présent d’un modèle tumoral murin permettant d’évaluer les effets pro-tumoraux ou antitumoraux de la gal-9 indépendamment de la gal-9 des cellules infiltrantes. Pour résoudre ce problème, nous avons dérivé, en employant la technologie CRISPR/Cas9, des clones isogéniques invalidés ou non pour la gal-9 à partir de 2 lignées tumorales murines : CT26 (fond génétique BALB/c) et MB49 (fond génétique C57BL/6). Dans le cas de la lignée MB49, nous avons pu mettre en évidence un phénotype remarquable in vivo. Lors de transplantations itératives, on assiste pour les tumeurs dérivées des clones invalidées à une réduction drastique de la croissance tumorale au bout de 3 ou 4 passages sur les souris syngéniques mais pas sur les souris immunodéficientes. L’émergence de la réponse immunitaire responsable de cet arrêt de la croissance tumorale a été étudiée par immunohistochimie, dosage de cytokines en multiplex dans les extraits tumoraux et analyse du transtriptome par RNAseq. L’augmentation de la production intra-tumorale d’interféron-γ, de CXCL9 et d’Il-6 semble jouer un rôle important dans le renforcement de la réponse immunitaire contre les tumeurs KO-gal-9
Like other galectins, galectin-9 (gal-9) is an animal lectin which interacts with a defined subgroup of glycans carried by glycoproteins or glycolipids. Gal-9 associated with cells performs multiple functions in the cytoplasm, in the nucleus and at the surface of the plasma membrane. Some publications suggest that intracellular gal-9 inhibits the mobility of malignant cells and exerts an anti-metastatic effect. In addition, gal-9 can be secreted into the extracellular medium where it behaves like a cytokine with mainly immunosuppressive effects. These effects have been demonstrated in the context of human tumors and in mouse tumor models. However, so far there was no murine tumor model available to assess the pro-tumor or anti-tumor effet of gal-9 independently of gal-9 produced by infiltrating cells. To address this issue, we derived isogenic clones invalidated or not for gal-9 from 2 murine tumoral lines : CT26 (BABL/c genetic background) and MB49 (C57BL/6 genetic background), using CRISPR/Cas9 technology. In the case of the MB49 line, we were able to demonstrate a remarkable phenotype in vivo. During serial transplantations, we saw, for tumors derived from invalidated clones, a dramatic reduction in tumor growth after 3 or 4 passages in syngenic mice but not in immunodeficient mice. The emergence of the immune response responsible for this arrest of tumor growth was investigated by immunohistochemistry, multiplex cytokine assay in tumor extracts and transcriptome analysis by RNAseq. Increased intra-tumor production of interferon-γ, CXCL9 and Il-6 appears to play an important role in enhancing the immune response against KO-gal-9 tumors

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Lundgren, Christian. "Immune responses in urogenital cancer." Thesis, Uppsala universitet, Institutionen för biologisk grundutbildning, 2015. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-269894.

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Sisirak, Vanja. "Functional characterization of plasmacytoid dendritic cells in human breast tumors and identification of their migratory capacities during inflammation." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10038.

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Les cellules dendritiques sont les principales cellules présentatrices d’antigènes, qui initient et modulent les réponses immunitaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) représentent les cellules effectrices clés de la réponse antivirale par leur production de fortes quantités d’interférons de type I (IFN). Leur infiltration dans les tumeurs mammaires est un facteur de mauvais pronostique, indiquant que l’environnement tumoral détourne la fonction des pDC pour qu’elles favorisent la croissance tumorale. Dans ce contexte, nous avons démontré que les pDC infiltrant les tumeurs (TiPDC) mammaires conservent leur capacité d’acquérir un phénotype mature en réponse aux ligands des TLR 7 et 9 et d’activer la prolifération des lymphocytes T naïfs, alors qu’elles sont fortement altérées pour leur production d’IFN de type I. Cette altération fonctionnelle est induite par le TGF-β et le TNFα produits par l’environnement tumoral. La phosphorylation de SMAD dans les TipDC in situ confirme le rôle de la signalisation du TGF-β dans la dysfonction des pDC. Ces observations i) démontrent les mécanismes par lesquels les tumeurs mammaires inhibent la fonction des pDC et ii) fournissent de nouvelles pistes thérapeutiques visant à bloquer les facteurs tumoraux responsables de l’altération fonctionnelle des pDC. Outre leur capacité à infiltrer différents types de tumeurs dont les carcinomes, les pDC sont également recrutées dans les épithéliums inflammés lors d’infections virales ou de pathologies autoimmunes. Les mécanismes régulant cette migration restent à ce jour peu élucidés. Dans ce contexte, nous démontrons qu’une sous-population de pDC dans l’amygdale co-exprime CCR6 et CCR10, les récepteurs aux chimiokines CCL20 et CCL27/28 responsables du recrutement des cellules immunes dans les sites épithéliaux. In situ, les pDC sont retrouvées en contact étroit avec les ligands de CCR6 et CCR10 dans les épithéliums inflammés, suggérant que les couples CCR6-CCL20 et CCR10-CCL27/28 contrôlent la migration des pDC dans ces sites. Ces observations ont été confirmées in vivo puisque le recrutement des pDC dans des tumeurs de mélanome induit lors d’une inflammation est aboli dans les souris déficientes pour CCR6. De plus, les pDC circulantes humaines acquièrent l’expression de CCR6 et CCR10 in vitro en présence d’IL-3 tout en conservant parallèlement leur capacité de produire de l’IFN de type I en réponse au virus. Ainsi, nos résultats démontrent que les pDC circulantes pourraient êtres conditionnées via l’expression de CCR6 et CCR10 à migrer dans les épithéliums inflammés lors de pathologies infectieuses et non-infectieuses, où elles seraient capables d’exercer leurs fonctions innées. Ces travaux pourraient mener au développement de nouvelles stratégies thérapeutique basées sur la mobilisation et la manipulation des fonctions des pDC de l’induction de tolérance à l’induction d’immunité anti-tumorale de type anti-virale
Dendritic cells are professional antigen presenting cells initiating and modulating immune responses. Among them, plasmacytoid dendritic cells (pDC) represent key antiviral effectors through their production of high amounts of type I interferons (IFN). Their infiltration in breast tumors was correlated with a adverse clinical outcome, suggesting that the tumor environment somehow subvert pDC functions which in turn may promote the tumor growth. In this line, we demonstrated that breast tumor-associated pDC (TApDC) keep their ability to acquire a fully mature phenotype after TLR7 or 9 triggering and to activate naïve T cells proliferation, while they are strongly impaired for their capacity to produce type I IFN. This alteration of their main innate function is mediated by tumor-derived TGF-β and TNFα. SMAD phosphorylation in breast TApDC in situ further confirmed TGF-β signaling involvement in their dysfunction. These observations represent mechanistic of how breast tumors impair pDC function, and provide insights for developing new therapeutic strategies preventing the negative impact of tumor factors on infiltrating pDC. In addition to their description in many types of tumors including carcinoma, pDC also traffic into inflamed epithelial sites during viral infections or autoimmunity. But mechanisms underlying such pDC homing still remain unclear. Here we also report that a subset of tonsil pDC express CCR6 and CCR10 receptors for epithelial homing chemokines CCL20 and CCL27/28 respectively. In situ, pDC in inflamed epithelia are found in close contact with CCR6 and CCR10 ligands, indicating that CCR6/CCL20 and CCR10/CCL27/28 axis might mediate pDC homing in inflamed peripheral sites. These observations were further confirmed in vivo since inflammation-induced recruitment of pDC into melanoma tumor was abrogated in CCR6-deficient mice. Importantly, CCR6 and CCR10 expression was induced on human blood pDC in vitro in presence of IL-3 and such differentiated pDC keep their ability to produce type I IFN upon viral stimulation. Thus, our results also demonstrate that blood pDC might be conditioned through CCR6 and 10 upregulation to home inflamed epithelia during infectious or non-infectious disorders where they can exert their innate functions. This work may lead to the development of new therapeutic strategies to mobilize and manipulate the function of pDC - from inducing tolerance to inducing antiviral-like anti-tumor immunity

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