Дисертації з теми "Imagerie Moléculaire de Contraste Ultrasonore"
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Helbert, Alexandre. "L'imagerie moléculaire de contraste ultrasonore en oncologie : Utilisation des microbulles BR55 ciblant le VEGFR2 dans la détection de l’angiogenèse tumorale, le guidage thérapeutique et l'évaluation de l'efficacité de traitements antiangiogéniques et cytotoxiques." Electronic Thesis or Diss., Lyon, 2022. http://www.theses.fr/2022LYSE1076.
Анотація:
L’imagerie de contraste ultrasonore a connu un essor considérable ces dernières décennies. Plusieurs agents de contraste ultrasonores, des microbulles de gaz encapsulées, ont été mis sur le marché pour des applications telles que l’imagerie cardio-vasculaire et la radiologie. À la suite de la démonstration de leur efficacité, de nouvelles recherches ont été menées. Une nouvelle génération de microbulles a été développée : les microbulles ciblées. Leur particularité est de contenir, au sein de la membrane, un ligand pouvant se fixer sur des marqueurs vasculaires spécifiques d’une pathologie ; comme par exemple, de l’angiogenèse tumorale. À ce jour, un produit dit « de contraste moléculaire ultrasonore » a été testé chez l’homme pour la détection de tumeurs de la prostate, du sein et de l’ovaire : le BR55. L’objectif de ce travail a consisté à explorer les possibilités du BR55, au-delà du diagnostic. Le travail expérimental a été réalisé sur des modèles murins. Dans la première partie de ce travail, il a été nécessaire d’acquérir la maîtrise de l’utilisation de cette technologie particulière afin de garantir la robustesse des expériences réalisées et des résultats obtenus. Le BR55 a pour particularité de pouvoir se fixer sur un récepteur, le VEGFR2, surexprimé dans le processus d’angiogenèse tumorale. Les microbulles BR55 fixées sur ce récepteur permettent de visualiser la lésion par imagerie de contraste. La seconde partie de ce travail a été de suivre l’évolution de l’expression du VEGFR2 lors d’un traitement antiangiogénique agissant sur ce dernier. Nous avons pu démontrer la précocité avec laquelle le suivi de l’expression du VEGFR2 par le BR55 peut objectiver la réponse tumorale au traitement. Enfin, nous avons utilisé les microbulles BR55 pour réaliser le guidage d’une thérapie par ultrasons focalisés permettant de cibler la localisation du relargage de la doxorubicine, contenue dans des liposomes sonosensibles. Non seulement il a été possible de réaliser ce guidage par imagerie de contraste moléculaire ultrasonore, mais là encore l’utilisation du BR55 a permis de suivre la réponse au traitement. Les résultats présentés dans ce travail de thèse ouvrent la voie à de nouveaux usages potentiels du BR55 pour le suivi thérapeutique et le guidage de traitements par échographie de contraste ultrasonoreUltrasound contrast imaging has grown considerably in recent decades. Several intravascular ultrasound contrast agents, encapsulated gas microbubbles, have been marketed for applications such as cardiovascular imaging and radiology. Following the demonstration of their effectiveness, further research was conducted. A new generation of microbubbles has been developed : targeted microbubbles. Their particularity is to contain, on their shell, a ligand that can bind to specific vascular markers of a pathology such as markers of tumor angiogenesis. To date, only one molecular ultrasound contrast agent, the so-called BR55, has been tested in humans for the detection of tumors of the prostate, breast and ovary. The objective of this work was to explore the possibilities of BR55, beyond diagnosis. The experimental work was performed on rodent models. In the first part of this work, it was necessary to master the use of ultrasound molecular contrast imaging in order to guarantee the robustness of the experiments performed and of the results obtained. BR55 has the particularity of being able to bind to a receptor, VEGFR2, overexpressed in the process of tumor angiogenesis. The BR55 microbubbles attached to this receptor allow visualization of the lesion by contrast imaging. The second part of this work was to follow the evolution of VEGFR2 expression during an antiangiogenic treatment targeting this receptor. We were able to demonstrate the precocity with which the monitoring of VEGFR2 expression by BR55 can objectify the tumor response to treatment. Finally, we used BR55 microbubbles to guide a focused ultrasound therapy to target the localization of doxorubicin release from sonosensitive liposomes. Not only was it possible to perform the treatment guidance by ultrasound molecular contrast imaging, but again the use of BR55 allowed to follow the response to the treatment. The results presented in this thesis pave the way for potential new uses of BR55 for therapeutic monitoring and guidance of treatments by ultrasound molecular contrast imaging
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Novell, Anthony. "Imagerie de contraste ultrasonore avec transducteurs capacitifs micro-usinés." Phd thesis, Tours, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00665141.
Анотація:
Les produits de contraste ultrasonore constituent un véritable apport pour l'imagerie échographique et sont aujourd'hui utilisés en clinique pour l'évaluation de la perfusion cardiaque ou encore la détection de tumeurs. Depuis quelques années, les transducteurs capacitifs micro-usinés (cMUTs) se présentent comme une alternative intéressante aux transducteurs piézoélectriques classiques et offrent certains avantages comme une large bande passante. Nous proposons dans cette thèse d'évaluer le potentiel de cette technologie pour l'imagerie de contraste. Dans un premier temps, notre étude s'est orientée vers l'adaptation des cMUTs à l'imagerie non linéaire. Ensuite, de nouvelles méthodes de détection de contraste, basées sur le comportement spécifique des microbulles, ont été développées pour exploiter les avantages de la technologie cMUT. Comparés aux méthodes conventionnelles, les résultats obtenus montrent une meilleure visualisation des agents de contraste par rapport aux tissus environnants. L'utilisation de cMUTs améliore l'efficacité de ces méthodes démontrant, ainsi, leur intérêt pour l'imagerie de contraste.
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Bouakaz, Ayache. "Produits de contraste ultrasonore : évaluation acoustique in vitro et application." Lyon, INSA, 1996. http://www.theses.fr/1996ISAL0058.
Анотація:
Il est en général plus délicat pour un radiologue d'interpréter des images ultrasonores que des images issues d'autres modalités d'imagerie. En effet, il n'existe pas de repères explicites sur l'image ultrasonore. Dans ce cas et comme cela existe déjà pour les autres techniques d'imagerie, l'utilisation de produits de contraste peut être envisagée. Typiquement, l'échographie de contraste consiste à injecter dans la circulation sanguine des microparticules gazeuses qui constituent des diffuseurs des ondes ultrasonores, dans le but d'améliorer l'échogénéité de certaines structures du corps humain. On propose dans la première partie de ce travail une approche bibliographique théorique permettant la caractérisation acoustique des produits de contraste. En même temps, un banc de mesure expérimental est développé et mis au point pour quantifier les propriétés ultrasonores des produits de contraste in vitro. Les produits sont caractérisés par le coefficient de réflexion, le coefficient d'atténuation et le rapport réflexion/atténuation (Scattering To Attenuation Ratio - STAR). Les conditions expérimentales correspondent à la réalité clinique. La connaissance de ces paramètres est essentielle pour une exploitation efficace et appropriée des produits. On présente par la suite une méthode permettant de déduire l'apport en niveau de gris du produit de contraste sur l’image échographique par rapport à l'apport des tissus biologiques. On déduit ainsi les valeurs optimales de cet apport pour avoir un rehaussement visuel satisfaisant sur l'image. On présente enfin une nouvelle application échographique avec produit de contraste: l'échographie endovasculaire de contraste. L'injection d'un agent de contraste dans une artère s'avère très bénéfique pour la mise en évidence de sa paroiIt's usually more difficult for a radiologist to interpret ultrasonic images than other records issued from other imaging modalities. Indeed, the ultrasonic record has no familiar landmarks for the uninitiated observer. As for other imaging techniques, the use of contrast agents could be considered. Typically, contrast ultrasound involves the injection of echo-producing microbubbles into the bloodstream to enhance the ultrasound echogenicity of a certain structure in the body. In the first part of this study, we proposed a theoretical approach for acoustic characterization of ultrasound contrast agents. Simultaneously, an experimental procedure was developed to quantify the ultrasonic properties of contrast agents in vitro. This was carried out by determining their acoustic parameters. The backscatter coefficient (BC), attenuation coefficient and scattering to attenuation ratio (STAR) were defined to quantify the ultrasonic effectiveness of the contrast agent. The experimental conditions correspond to the clinical reality. The experimental determination of ultrasonic properties is important for an appropriate use of the contrast agent. Afterwards, a method is presented and used to determine the acoustic contribution of a contrast agent to the image enhancement. Optimal values of the acoustic properties necessary to get a visible enhancement of the image are deduced. At last, we propose a newer clinical application using contrast agent. This has been done in intravascular echography and the contrast has been proved useful for this application
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Mulé, Sébastien. "Méthodologie pour l’évaluation de la microcirculation en imagerie ultrasonore de contraste." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112033.
Анотація:
L'utilisation de l'imagerie ultrasonore de contraste pour l'évaluation de paramètres de la microcirculation chez l’homme et le petit animal est de plus en plus répandue. Cependant, la qualité des paramètres de perfusion estimés reste limitée par de nombreux facteurs : la variabilité de la concentration de l'agent de contraste, l’atténuation du signal ultrasonore et les mouvements présents dans les acquisitions. L'objectif de ce travail est de proposer des solutions méthodologiques pour une prise en compte adaptée de ces différents facteurs dans le cadre d'études par imagerie ultrasonore de contraste chez le petit animal. Une méthode de sélection d’images a posteriori a été proposée, permettant la compensation des mouvements d’origine respiratoire. Cette méthode, basée sur l’Analyse en Composantes Principales et intégrant des informations a priori relatives à la fréquence respiratoire, permet d’extraire les images acquises à un même instant du cycle respiratoire. Une méthode d’estimation de l’atténuation due aux microbulles a également été développée, permettant d’estimer une séquence dynamique spécifique de l’agent de contraste dépourvue d’artéfacts de masquage. Cette séquence dynamique fournit ainsi une représentation de la concentration de l’agent de contraste plus fiable que les séquences originales. Ces méthodes, implémentées dans un logiciel simple d’utilisation et convivial, ont été appliquées et validées sur des acquisitions de perfusion rénale chez la souris et des acquisitions rénales ex vivo réalisées chez le porc. Leur intérêt pour l’étude de la microcirculation tumorale et l’évaluation d’un traitement antiangiogénique ont notamment été mis en évidenceContrast-enhanced ultrasound (CEUS) imaging is a modality of growing interest in human and small animal studies for the estimation of microcirculation parameters. Nevertheless, estimated microcirculation parameters are still impaired by several artefacts: the contrast agent concentration, microbubble attenuation and motion that is present in the acquisitions. The aim of this work is to propose a methodology for assessing microcirculation in small animal CEUS studies by investigating original methods to correct for these artefacts. An a posteriori frame selection method has been proposed. This method, based on a Principal Component Analysis and that integrates a priori information about the respiratory frequency, allows the selection of the frames acquired at the same respiratory phase. A method for estimating microbubble attenuation in vivo has also been developed. This method provides a dynamic microbubble-specific sequence without shadowing artefacts and therefore more reliable than available from original sequences. These methods, which have been implemented in a user friendly software, have been applied and validated in renal perfusion studies in a murine and a porcine model. Especially, their interest in assessing tumor microcirculation and the efficacy of an antiangiogenic treatment has been highlighted
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Le, Marrec Loïc. "Investigation ultrasonore, qualitative et quantitative, d'objets à fort contraste." Aix-Marseille 2, 2004. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2004AIX22103.pdf.
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Berti, Romain. "Caractérisation d'agents de contraste ultrasonore pour l'imagerie et la thérapie." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066711.
Анотація:
L'objectif de cette thèse est l'étude d'agents de contraste ultrasonore (ACU) pour l'imagerie et la thérapie. Pour cela, des expériences ont été mises en place afin de caractériser leurs propriétés acoustiques et physiques. Deux nouveaux types d'agents de contraste ont été testés : des particules à coques épaisses polymérique (PLGA) et des particules à coque fine télomérique (FTAC). Des mesures effectuées sur les premières particules ont permis de comparer les ACU de taille nanométrique et micrométrique. Les résultats montrent que l'épaisseur de la coque des ACU gouverne leur comportement en terme de signal rétrodiffusé. De plus, ils présentent un signal suffisant in vitro. Ces ACU sont stables et leurs propriétés physiques facilement modifiables. Nous avons ensuite procédé à des mesures de destruction pour vérifier leur capacité à être utilisés comme vecteurs de médicaments. Ces particules se sont révélées trop robustes. Il est donc nécessaire de les optimiser afin de les utiliser comme vecteurs de principe actif. Suite à cette étude, nous nous sommes orientés vers la fabrication de nouveaux agents de contraste avec une coque fine faite à partir de FTAC. Avec ces agents nous avons conduit les mêmes mesures que précédemment et avons obtenus un très bon signal rétrodiffusé in vitro. La possibilité pour ces agents d'être détruits par une onde ultrasonore de forte intensité a également été validée. Ce dernier type d'ACU représente donc un bon candidat d'agent de contraste ultrasonore à la fois pour l'imagerie et la thérapie. En parallèle, des simulations en différences finies nous ont permis de modéliser la réponse d'une solution d'agents de contraste à une onde ultrasonore. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre les phénomènes mis en jeu et d'interpréter les résultats expérimentaux obtenus.
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Durning, Bruno. "Simulation, estimation spectrale et imagerie des agents de contraste ultrasonores." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10097.
Анотація:
Dans cette thèse, nous apportons notre contribution aux techniques permettant de rendre l'utilisation des agents de contraste ultrasonore plus performante. Dans un premier temps, nous avons développé un simulateur d'imagerie échographique de contraste (SECI) qui permet de simuler la formation d'images ultrasonores avec agent de contraste. Il prend en compte, la sonde, le milieu de propagation des ultrasons et le comportement individuel, non linéaire, de chaque bulle. Des simulations de bulles isolées, en fonction du MI, de la fréquence incidente et du rayon au repos ont été réalisées. Dans un second temps, nous avons validé SECI avec des acquisitions in vitro. Puis une étude expérimentale de l'agent de contraste a été menée, en fonction du MI. Finalement nous avons proposé des paramètres dédiés à la visualisation des agents de contraste basés sur l'estimation spectrale, la modélisation AR et la projection atomique. Ces paramètres ont été testés sur des acquisitions in vitro et in vivoIn this work, we contribute to make ultrasound contrast agent simpler and more effective to use. First we developed a Simulator of Echo Contrast Imaging (SECI). SECI can simulate ultrasound imaging with contrast agent. It takes into account the probe, the propagating medium, the individual, non linear, response of each bubble. Simulations of bubbles alone, have also been performed, at different MI, transmit frequency, and radius. Then, we validate SECI by comparison with in-vitro experiments. An experimental study of the influence of the MI over the contrast agent behavior has been done. Finally, visualization techniques, based on spectral estimation, auto-regressive modelization, and atomical projection have been tested on in-vitro and in-vivo acquisition
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Aired-Selmani, Leila. "Caractérisations théoriques et expérimentales d'agents de contraste ultrasonore ciblés." Thesis, Tours, 2013. http://www.theses.fr/2013TOUR3301/document.
Анотація:
Depuis leur introduction, les agents de contraste ont révolutionné l'imagerie échographique. Ils sont composés de microbulles gazeuses, qui injectés par voie intraveineuse dans le sang, ils améliorent l'image échographique. Une autre application pour laquelle les caractéristiques physiques des agents de contraste sont exploitées est l'imagerie ciblée. Une approche basée sur l'utilisation de ligands intégrés à la paroi des microbulles, celles-ci adhérent aux facteurs de surfaces moléculaires surexprimés par les cellules endothéliales qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins. Pour pouvoir distinguer ces microbulles de celles qui circulent librement, elles doivent réfléchir un signal acoustique suffisamment intense. Cependant, le faible taux d'adhérence des microbulles engendre une réduction du signal acoustique. Pour résoudre ce problème, il est important de déterminer l'effet des parois sur leurs dynamiques acoustiques. Dans cette thèse, nous avons étudié l’effet des parois élastiques sur le comportement dynamique des microbulles constituant les agents de contraste. Dans un premier temps, un modèle théorique représentant une paroi avec une épaisseur finie a été développé. Il a été démontré que l’amplitude de l’écho rétrodiffusé par une microbulle proche d’une paroi avec une épaisseur finie est inférieure à celui d’une microbulle se trouvant dans un fluide infini. D'autres parts, pour représenter la paroi d’un vaisseau sanguin, les propriétés mécaniques de la paroi élastique ont été intégrées au modèle. Il a été observé que la fréquence de résonance d’une microbulle proche d’une paroi est supérieure à celle dans un fluide infini. Par la suite, nous avons étudié l’effet de trois types de parois sur le comportement d’une microbulle parmi lesquelles la paroi d'OptiCell communément utilisée en expérimentations ultrasonores. Les résultats ont montré que la microbulle proche de la paroi d’OptiCell diffuse un écho supérieur à celui de la microbulle éloignée de la paroi, lorsque la fréquence d’excitation est au-dessus de sa fréquence de résonance. Nous avons constaté aussi que les petites bulles sont plus sensibles à la proximité de la paroi. Par la suite, nous avons développé un modèle décrivant une microbulle attachée à une paroi élastique. Nous avons montré que le contact direct de la bulle avec la paroi induit une diminution de l'écho par rapport à la même bulle dans un liquide infini. Le contact direct de la bulle avec la paroi engendre une augmentation de la fréquence de résonance part rapport à une bulle sans contact direct. Enfin, une étude expérimentale a montré l'avantage de l'imagerie sous-harmonique pour différencier les microbulles attachées des microbulles libresSince they were introducted, contrast agents have revolutionized the ultrasound imaging. They are composed of tiny gaseous microbubbles and when injected intravenously into the blood, they improve the ultrasound image. Targeted imaging is another application based on the physical characteristics of contrast agents. This approach is based on the ligands incorporation into the microbubbles shell. The microbubble attach to the molecular factors overexpressed by endothelial cells, covering the inner wall of blood vessels. To distinguish these microbubbles from those freely circulating, attached microbubble have to produce an acoustic signal that is sufficiently strong. However, the low microbubbles adhesion induces a decrease of the acoustic signal. To make it possible, it is important to determine the effect of the elastic wall on their acoustic response. This thesis aimed to study the effect of elastic walls on the ultrasonic behavior of targeted microbubbles. First, a theoretical model describing a wall with finite thickness was developed. It has been shown that the scattered echo amplitude by a microbubble near a wall with finite thickness is small in comparison to the echo from a microbubble located in an infinite fluid. Furthermore, and in order to account for the effect of blood vessel wall, the mechanical properties of the wall have been incorporated into the model. The results showed that the resonane frequency of a microbubble near the wall is higher than the resonanace of the same microbubble in an infinite medium. Subsequently, we studied the effect of three types of walls on the microbubble behavior including the wall of OptiCell chamber which is commonly used in ultrasonic experiments. We have shown that microbubbles near the OptiCell wall diffuses a higher echo than those far from the wall when the excitation frequency is above the microbubble resonance frequency. On the other side, we observed that small microbubbles to the presence of the wall. Afterward, we developed a model describing a microbubble attached to the wall. We have shown that the microbubble in direct contact with the wall induces a decrease of the echo amplitude compared to the same bubble in infinite liquid. Moreover, the direct contact of the bubble with the wall generates an increase of the resonance frequency relative to a bubble without direct contact. Finally, an experimental study has shown the advantage of the subharmonic imaging to differentiate attached microbubbles from the free ones
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Gerfault, Laurent. "Imagerie des produits de contraste ultrasonore : simulation et approche de la perfusion myocardique." Lyon, INSA, 2000. http://www.theses.fr/2000ISAL0041.
Анотація:
A l'instar des autres méthodes d'imagerie (IRM, Rayons X), l'échographie est devenue une imagerie de contraste. Elle consiste en l'amélioration des performances de l'imagerie classique par injection intraveineuse d'un produit de contraste, constitué par une population de microparticules gazeuses (diamètre inférieur à 10 pm). L'agent de contraste ultrasonore est strictement vasculaire, il permet d'augmenter l'intensité vidéo sur 1 'image écho graphique et le signal Doppler des zones vascularisées dans le but d'améliorer la visualisation de structures internes du corps humain et d'aborder l'imagerie fonctionnelle telle que la perfusion myocardique. Les performances acoustiques in vitro de ces produits sont avérées. Cependant, l'utilisation de ceux ci dans le corps humain n'a pas permis d'obtenir la même efficacité. Ainsi, ce travail à pour but de mieux connaître le produit et ses interactions avec le milieu intracorporel. Les int1uences du milieu (filtrage pulmonaire, dilution du bolus de l'agent de contraste, diffusion du gaz interne des particules, pression cardiaque,. . . ) et de l'onde acoustique sont abordées pour connaître les modifications physiques du produit in vivo. L'impact de ces paramètres physiques sur la réponse acoustique des particules est étudié à partir d'un modèle acoustique linéaire dont nous précisons le domaine de validité. L'évaluation clinique se réalisant sur l'image échographique, nous présentons une simulation des signaux échographiques des produits de contraste. Cette approche qualitative est complétée par une approche quantitative portant sur la mesure de la perfusion. En premier lieu, nous comparons un modèle basé sur la mécanique des fluides, décrivant la dilution d'un bolus d'agent, à des mesures acoustiques effectuées sur un système circulant tubulaire. En second lieu, nos conclusions sur ce fantôme sont appliquées à l'étude de la perfusion myocardique sur des cœurs isolés de porcsLike other imaging modalities (MRI or X-Ray), ultrasound scanning has become a contrast imaging modality. It consists in the enhancement of standard ultrasound imaging using an intra-veinously injected ultrasound contrast agent (USCA). Video intensity and Doppler signals of perfused region, reached by the contrast agent, are enhanced. Then, contrast imaging allows a better visualization of perfusion of different organs, and the approach of functional imaging like myocardial perfusion study. In vitro efficiency of USCA has been demonstrated, but its in vivo use has shown a decrease of efficiency. This work studies the interactions between contrast agent and intra-corporal medium, and the influence of measurement method in the aims of understanding this lack of efficiency. The influences of intra-corporal medium actions (pulmonary filtering, dilution of USCA bolus, diffusion of internal gas of USCA micro particles cardiac pressure) and ultrasound waves are inspected to evaluate physical modifications of USCA in in-vivo conditions. The impact of these physical changes on acoustical responses of USCA is then studied. As clinical evaluation is performed on echographic images, simulations of echographic signals are computed. Finally, the feasibility of absolute measurement of blood flow rate is evaluated. A comparison between a newly developed fluid dynamics based model of bolus dilution and acoustical measurements made on a circulating tubular phantom is made. Our conclusions are applied to the study of myocardial perfusion using an isolated pig heart model
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Pauzin, Marie-Christine. "Modélisation du comportement dynamique d'un agent de contraste ultrasonore." Phd thesis, Université de Provence - Aix-Marseille I, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00430076.
Анотація:
Les agents de contraste ultrasonore (ACU) sont des microbulles de gaz contenues dans une enveloppe biocompatible. Injectés par voie intraveineuse, ils permettent d'améliorer le contraste échographique. La mise au point de nouvelles techniques d'imagerie utilisant les ACU nécessite une connaissance fine de leur comportement dynamique. Un état de l'art comparatif des modèles théoriques, illustrés de résultats numériques, a motivé une étude du caractère non linéaire des équations de Rayleigh-Plesset, Hoff, et Marmottant. Les courbes amplitude-fréquence, obtenues à l'aide du logiciel MANLAB suite à la mise sous forme quadratique des équations, révèlent le caractère mollissant d'un ACU et permettent de quantifier l'influence de l'amortissement visqueux et de l'amplitude de l'excitation acoustique sur la réponse d'un ACU. Un modèle éléments finis (COMSOL MultiphysicsTM) est ensuite proposé pour évaluer la fréquence de résonance d'un ACU (dont l'enveloppe est modélisée par un corps viscoélastique) placé soit dans un milieu fluide infini, soit dans un milieu fluide semi-infini (présence d'une paroi rigide). Les résultats obtenus en milieu infini sont en accord avec ceux issus des modèles théoriques, validant ainsi le modèle numérique. Des études paramétriques ont été effectuées afin d'étudier l'influence du rayon de l'objet et des paramètres de l'enveloppe sur la fréquence de résonance. En présence d'une paroi, il a été mis en évidence que plus l'ACU est proche de celle-ci, plus sa fréquence de résonance diminue. Ce comportement est confirmé par les résultats expérimentaux parus récemment dans la littérature.
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Hoeffel, Christine. "Echographie de contraste et microcirculation tissulaire abdominale. Aspects fondamentaux et applications cliniques." Reims, 2009. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00001104.pdf.
Анотація:
Ce travail a pour but d’étudier le potentiel de l’imagerie fonctionnelle ultrasonore de contraste (Ifus) viscérale abdominale, qualitative et quantitative. Trois grands axes de recherche sont abordés: 1) Le premier axe consiste à démontrer à partir d’une étude ex vivo sur un modèle porcin que l’évaluation quantitative de la perfusion rénale par échographie de contraste est significativement améliorée par une prise en compte de l’intensité du signal au niveau d’une entrée artérielle. Néanmoins, d’autres paramètres sont à prendre en compte pour assurer la reproductibilité des mesures de la perfusion tissulaire, principalement le phénomène d’atténuation du faisceau ultrasonore par les microbulles de contraste. 2) Le deuxième thème consiste à préciser la valeur de l’Ifus abdominale pour la détection tumorale. La première étude rapporte des performances diagnostiques de l’échographie de contraste comparables à celles de l’imagerie par résonance magnétique pour la détection de métastases hépatiques de tumeurs carcinoïdes. La deuxième étude démontre l’intérêt, notamment en termes de spécificité et de valeurs prédictives, de l’échographie de contraste pour la détection précoce du reliquat tumoral après traitement par radiofréquence percutanée des tumeurs rénales, par rapport aux modalités d’imagerie de référence. 3) Le troisième thème concerne l’intérêt de la quantification par échographie de contraste de la perfusion de tumeurs rénales pour le diagnostic de malignité et la caractérisation tissulaire de ces tumeurs. L’échographie de contraste présente des avantages uniques : faible coût, absence d’irradiation et de toxicité rénale, et excellente résolution temporelle. L’Ifus requiert cependant encore des améliorations et une standardisation pour une bonne reproductibilité et une utilisation clinique. Elle peut néanmoins procurer des informations quantitatives sur la microcirculation qui nécessitent d’être corrélées à celles obtenues avec d’autres méthodes d’imagerie fonctionnelleThe aim of this work was to study the potential for contrast-enhanced functional ultrasound imaging (Cefui) to assess the abdominal microcirculation, according to three major axes of research: 1) The first axis consisted in proposing and validating a new method improving non invasive contrast-enhanced renal blood flow measurements, using the mean signal intensity in a feeding artery in order to normalize contrast-enhanced renal blood flow estimation. However, while these ex vivo results suggest that this technique has great potentials, other parameters, mainly ultrasound beam attenuation, must be taken into account to obtain reproducible measurements. 2) The second axis consisted in evaluating qualitative abdominal Cefui for tumoral detection. For the detection of liver metastases from carcinoid tumor, the first study reports sensitivity values for contrast-enhanced ultrasound similar to those obtained with enhanced computed tomography. The second study demonstrates that Cefui provides high specificity and predictive values for the early detection of residual tumor after radiofrequency ablation of renal tumors even though its sensitivity remains lower than that of contrast-enhanced CT. 3) The third axis deals with added diagnostic value in terms of characterization of renal tumors of quantitative assessment of tumor perfusion compared to that of qualitative analysis. Abdominal Cefui has unique advantages including low cost, availability, absence of renal toxicity and radiation, and excellent temporal resolution. However, it still requires improvements and standardization to be reproducible and be transferred to the clinical setting. It may somehow yield quantitative information with respect to abdominal organs microcirculation. Further studies correlating Cefui results with those of other functional imaging methods are needed
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Kanbar, Emma. "Génération et optimisation du signal sous-harmonique des agents de constraste ultrasonore." Thesis, Tours, 2017. http://www.theses.fr/2017TOUR3311/document.
Анотація:
Les produits de contraste ultrasonore ont considérablement fait évoluer la pratique de l’imagerie échographique. Composés de microbulles de gaz, capables de circuler dans le sang, ils ont facilité la visualisation de la perfusion tissulaire et le diagnostic de tumeurs cancéreuses. L’efficacité d’un agent de contraste se définit par sa capacité à rehausser le signal ultrasonore. La lecture de ce signal a nécessité la mise en place de séquences d’imagerie spécifiques, lesquelles exploitent les composantes non linéaires émises par les microbulles, et plus particulièrement le second harmonique. Néanmoins, l’exploitation du second harmonique pâtit de la propagation non linéaire des ultrasons dans les tissus, réduisant ainsi la discrimination entre les tissus et les zones pathologiques. Depuis quelques années, différents groupes de recherche tentent d’isoler d’autres harmoniques. La composante sous-harmonique apparaît comme une alternative intéressante et offrent de nombreux avantages : parmi ceux-ci, notons tout particulièrement la moindre atténuation du signal et l’absence de génération de composantes sous-harmoniques par propagation non linéaireNo summary available
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Lebel, Réjean. "Imagerie moléculaire de la MMP-2." Thèse, Université de Sherbrooke, 2012. http://hdl.handle.net/11143/6644.
Анотація:
Les métalloprotéinases de matrice (MMPs) sont des enzymes impliquées dans la restructuration tissulaire et la migration cellulaire. La MMP-2, en particulier, a été reconnue comme biomarqueur de la progression ou du pronostic de plusieurs pathologies, comme l'arthrite, l'athérosclérose, l'infarctus et le cancer. Son rôle exact est mal caractérisé. Pour ces raisons, il est important de développer des outils pour nous permettre d'étudier la MMP-2 de manière spécifique et non invasive. Actuellement, il existe une grande quantité de sondes optiques (imagerie optique), d'agent de contrastes (imagerie par résonance magnétique) et de radiotraceurs (tomographie d'émission par positrons et tomographie d'émission monophotonique) ciblant les MMPs. Par contre, aucune de ces molécules ne permet de quantifier spécifiquement l'activité MMP-2, particulièrement envers la MMP-9 qui possède des substrats similaires. De plus, la plupart des études publiées sur le sujet sont incomplètes. Cette Thèse résume nos progrès dans le développement de molécules permettant de cibler spécifiquement et d'effectuer l'imagerie de la MMP-2. Toutes les molécules testées sont activées rapidement par la MMP-2 et se révèlent sélectives in vitro par rapport aux MMP- 3, MMP-7 et MMP-9. Tout d'abord, un agent de contraste (PCA2-switch) est évalué dans un modèle de tumeur sous-cutanée chez la souris et nous permet de différencier entre des tumeurs possédant des niveaux d'activité faible ou élevé de la MMP-2. Nous explorons ensuite une série de sondes fluorescentes activables, dont l'une permet l'obtention de résultats prometteurs in vitro (haut rendement de l'atténuation et haute spécificité d'activation par la MMP-2 par rapport à la MMP-9). Toutefois, cette sonde ne se révèle pas spécifiques in vivo - plutôt, toutes les sondes testées résultent en l'obtention d'une distribution similaire à la distribution d'une molécule contrôle (non spécifique). L'une des principales limitations du domaine de l'imagerie des MMPs est le manque de contrôle pour différencier la captation et l'activation spécifique de la captation non spécifique des molécules testées. La dernière section de cette Thèse inclut une étude de captation tumorale dans un modèle de tumeur sous-cutanée et de radiothérapie. Cette étude met en évidence l'implication de la captation non spécifique dans le signal observé en imagerie.
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Kissi, Adelaïde. "Equations aux dérivées partielles et classification non exclusive pour l'analyse d'images échographiques de contraste." Tours, 2006. http://www.theses.fr/2006TOUR3306.
Анотація:
L’échographie Doppler est utilisée, depuis de nombreuses années, pour l’exploration vasculaire afin de visualiser les parois des vaisseaux et mettre en évidence les anomalies anatomiques et fonctionnelles qui leur sont attachées. Son caractère qualitatif rend l’interprétation de l’image très dépendante de l’expérience du praticien et, dans le cadre de certaines pathologies diffuses, l’image ne permet pas toujours d’établir un diagnostic avec certitude. L’introduction d’agents de contraste permet alors d’améliorer la détection des structures vasculaires mais également d’accéder à de nouvelles données fonctionnelles. Ces agents, des microbulles injectées par voie veineuse, sont sensibles à l’intensité du champ ultrasonore appliqué. Ils modifient les propriétés physiques des tissus traversés amenant une modification des caractéristiques de l’onde ultrasonore. L’objectif du travail de thèse était la quantification du rehaussement observé, après injection d’agents de contraste ultrasonores, au cours du processus de perfusion. L’organe cible de cette thèse était le foie. Ceci nécessite une étape préalable de recalage, visant à compenser les mouvements liés à la respiration. Dans la première partie de la thèse, nous dressons un état de l’art de l’imagerie échographique de contraste. Dans la seconde partie, nous décrivons notre méthode, visant à supprimer le bruit dans les séquences, basée sur la diffusion anisotrope non linéaire. Puis, une quantification de la perfusion hépatique, basée sur la classification floue non exclusive, est réalisée en classifiant automatiquement les images ultrasonores en différentes régions de perfusion. Par la suite, une étape de recalage, basée sur le flux optique, est décrite pour réaliser une quantification précise des microbulles présentes dans l’échantillon. La méthode a été validée sur des lésions hépatiques variées et les comparaisons avec d’autres méthodes classiques de recalage présentées montrent la pertinence de l’approche proposée. En conclusion, ce travail aura permis de quantifier et de recaler à partir d’une approche originale, non fondée sur l’opérateur. La mise à disposition de cette méthode pour les applications de routine devrait permettre de renforcer la valeur diagnostique de l’imagerie ultrasonore de contraste d’affections hépatiquesColorectal carcinoma is a prevalent disease in Europe and United States. Despite of progress in detection, the prognosis of survival is weak : over 50% of patients will survive for five years, with the majority dying within the first two years. More than 30 % of carcinoma spread in liver, from overt micro metastasis, due to specific drainage of blood or to specific liver cells. The particular vascularization of liver by two different systems ( hepatic artery and portal vein) implies some changes in the balance between these two systems during the development of tumour. It is often accepted that for small liver lesions ( below 1 mm), blood supply is provided by portal vein. But, with the growing up of these tumours, an arterial supply is required entailing increase in arterial blood flow. It is therefore essential to depict these blood flow changes to detect and characterize lesions by imaging this specific vascularization. An early detection and a precise quantification of their vascularization would improve the diagnosis. Various methods could be used for this application. One of them is the Doppler sonography that allows the depiction of vascularity but is limited by its lack of sensibility and specifity. The nonlinear imaging, a contrast specific imaging technique, overcomes theses limitations, by the use of ultrasound contrast agents (microbubbles), improving tumours detection and characterization. As they are strictly intravascular, a perfect image of micro as macro vascularization can be made providing a quantitative study of perfusion. Thus, the purpose of my thesis was to quantify the liver arterial perfusion from the analysis of the image enhancement, in power Doppler mode, after an injection of ultrasound contrast agents. The perfusion has been estimated, in a regional basis (often the lesion), to extract physiological parameters in this area with two methods: a fully-automated tracking of lesion in image sequences via a segmentation based on a modification of the well known fuzzy competitive agglomerative clustering coupled with an anisotropic diffusion and a region of interest repositioning with optical flow estimation from structure tensor field. The method has been tested on varied lesions (metastasis, adenoma, focal nodular hyperplasia) and the results show that the assessment of lesion vascularization from our segmentation process can potentially be used for the diagnostic of liver carcinoma
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Lucidarme, Olivier. "Quantification non invasive de la microcirculation par imagerie ultrasonore fonctionnelle de contraste avec les techniques de destruction reperfusion." Paris 12, 2003. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002118320204611&vid=upec.
Анотація:
Ce travail a pour but d'étudier la quantilication de la microcirculation à l'aide des produits de contraste ultrasonores. Nous avons décrit in vitro et in vivo le 'phénomène d'entrée de coupe" qui introduit une distorsion des courbes de destruction-reperl si les vaisseaux qui perfusent la zone de mesure sont préalablement inclus dans le plan image. Nous avons validé in vitro un modèle cinétique basé sur l'étude de la phase de destruction des microbulles. Il a permis d'obtenir des estimations quantitatives de flux au cours d'acquisitions d'1 à 2 s. Nous avons enfin étudié un modèle de néoangiogénèse non tumorale chez 36 souris. Les mesures ultrasonores (en phase de destruction) du volume de la microcirculation ont montré une meilleure corrélation avec l'étendue histologique de la microcirculation qu'avec sa densité. La mesure ultrasonore de la vitesse des microbulles n'a montré aucune variation au cours du développement de la microcirculationOur aim was to study the potential for quantitative contrast enhanced functional ultrasound imaging (fUSI) to assess microcirculation. We described in vitro and in vivo the "entrance in the section phenomenon" that introduces a distortion of the refilling curves when the vessels that feed the region or interest have previouslv traveled across the ultrasound tield. We validated in vitro a b model based on the destruction phase of microhuhbles during ultrasound emission. This model allows the estimation of quantitative flow data during acquisitions of only 1 or 2 seconds. We finally studied a non tumor angiogenesis model in 36 mice. Ultrasound measurement (during the destruction phase) ot' the Uractional blood volume in a gel impregnated with growth exhihited a higher correlation vith the fractional vascularized area of gel than with the microvascular density. Microbubble velocity assessed on fUSI did not change as mi crocirculation increased
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Lucidarme, Olivier Berger Geneviève. "Quantification non invasive de la microcirculation par imagerie ultrasonore fonctionnelle de contraste avec les techniques de destruction reperfusion." Créteil : Université de Paris-Val-de-Marne, 2003. http://doxa.scd.univ-paris12.fr:80/theses/th0211832.pdf.
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Robert, Philippe. "Adaptation des stratégies d'utilisation des agents de contraste en IRM : exemples pour la caractérisation morphologique, structurelle ou cellulaire des tissus avec des chélates de gadolinium." Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA112245.
Анотація:
L'IRM est une technique d'imagerie récente qui permet d'accéder de façon non invasive à des informations de natures très variées. D'abord outil d'investigation de l'anatomie des organes, l'IRM a rapidement élargi son champ d'application en donnant accès à des informations structurelles et fonctionnelles sur les tissus L'introduction des agents de contraste a participé à cette extension des indications de l'IRM, en apportant un signal exogène important et dynamique. En renforçant une différence de signal entre deux structures d'intérêt, les agents de contraste peuvent apporter un contraste entre les tissus non suffisamment différenciés avant injection (imagerie morphologique), une augmentation dynamique du contraste au sein d'un même tissu (imagerie structurelle et fonctionnelle) voire une révélation d'objets biologiques plus petits que la résolution de l'image (imagerie cellulaire et moléculaire). Nous avons choisi des exemples d'application dans chacun de ces trois types d'examens en analysant le cas (1) de l'angiographie, (2) de l'imagerie tumorale et (3) de l'imagerie spécifique d'un transporteur cellulaire sur-exprimé dans certains cancers. Nous avons étudié les points clef du protocole d'imagerie pouvant être optimises dans ces trois cas, et nous avons comparé les informations apportées par 5 agents de contraste à base de gadolinium (petits chélates, macromolécules, chélates fonctionnalisés) Nous en avons dégage les paramètres critiques et proposé des optimisations de protocoles, tels que le mode d'administration (dose, vitesse, volume), le délai d'imagerie après injection ou la séquence d'IRM (stratégie d'acquisition de l'espace k, résolution spatiale)The MRI is a noninvasive and new technology which gives very numerous diagnostic information. It was initially used for anatomical investigations of organs but has now extended its application field to structural and functional imaging of tissues. The introduction of MR contrast agents has participated in this extension of the MRI indications by giving the images a strong and dynamic exogen contrast. This increased signal can be devoted to enhance the distinction between two different macroscopic structures (morphological imaging), to give information on the tissue functionality (structural and functional imaging) or to vizualize a microscopic phenomenon at the cellular or molecular scale (cellular and molecular imaging). We chose examples of applications in each of these three types of examinations by analysing the specific cases of (1) MR angiography, (2) tumoral imaging and (3) specific imaging of a cell carrier overexpressed in some tumors. We studied the key issues of imaging protocols in each case by comparing three different gadolinium chelates (small non specific macromolecule and functionalised chelates). We proposed a new approach in the use of contrast media such as the administration protocol (dosage, injection rate, volume), the delay between the injection and the imaging or the MRI sequence (k-space acquisition strategy, spatial resolution)
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Boyer, Laure. "Imagerie multiparamétrique en échographie de contraste ultrasonore (DCE-US) pour caractériser la vascularisation tumorale : de la modélisation numérique à l'expérimentation préclinique." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS161.
Анотація:
L’évaluation de la vascularisation tumorale par l’échographie de contraste ultrasonore a montré son intérêt pour déterminer l’efficacité des traitements anti-angiogéniques. Malgré tout, cette technique suscite de nombreux questionnements concernant la sensibilité des méthodes de quantification du signal ultrasonore. Pour répondre à cette problématique, il a été question dans cette thèse de développer la première modélisation numérique de l’écoulement du sang et des agents de contraste dans des réseaux vasculaires pour étudier les méthodes de quantification du signal ultrasonore et leurs sensibilités par rapport à des variations de volume du réseau tumoral et des vitesses du sang. Une première étape de la thèse a consisté à valider, par une comparaison expérimentale, les hypothèses faites pour la modélisation numérique et principalement la prise en compte du sang comme un fluide Newtonien homogène. La modélisation numérique a permis de mettre en évidence les paramètres les plus sensibles aux modifications du débit vasculaire tumorale que sont l’aire sous la courbe, le rehaussement maximal et la pente de la courbe de rehaussement du signal dans le cadre de la méthode semi-quantitative. Lorsqu’il s’agit de suivre les variations du volume vasculaire tumoral, il apparait que la méthode quantitative par deconvolution de la fonction artérielle est plus sensible. Les méthodes de quantification ont également été étudiées par le biais d’une étude in vivo sur 44 souris. Cette approche numérique de l’écoulement des agents de contraste est prometteuse et peut permettre à terme une évaluation plus large des autres méthodes de quantification développées à ce jour pour l’échographie de contrasteEvaluation of tumor vascularization by dynamic contrast-enhanced ultrasonography showed interest for the assessment of the effectiveness of anti-angiogenic treatments. Nevertheless, this technique raises many questions about the sensitivity of quantification methods of the ultrasound signal. To address this issue, this thesis focused on the development of the first digital modeling of blood flow and contrast agents in vascular networks to study the methods of quantification of the ultrasound signal and theirs sensitivity according to variations of tumor network volume and blood velocity. A first step of the thesis was to validate by an experimental comparison, the assumptions of the digital modeling and mainly the taking into account of the blood as a homogeneous Newtonian fluid. Digital modeling allowed to highlight parameters sensitive to the modification of the blood flow which are in the case of the semi-quantitative method the area under the enhancement curve, the maximum of the enhancement curve and the slope of the enhancement curve. When it comes to follow variations of the tumor vascular volume, it appears that the quantitative method by deconvolution of the arterial function is more sensitive. The quantification methods have also been investigated throught an in vivo study of 44 mice. This digital approach of the flow of the contrast agents is promising and may eventually enable a more extensive evaluation of other quantification methods developed in dynamic contrast-enhanced ultrasonography to date
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Guez, Alexandre. "Contribution à la conception, synthèse et évaluation d'agents de contraste pour l'imagerie des plaques d'athérome." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066570.
Анотація:
L’imagerie moléculaire est un nouveau domaine de la recherche biomédicale qui peut être défini comme l’observation non invasive d’un processus biologique au sein d’organismes vivants. Cette technique nécessite l’utilisation d’un agent de contraste, une molécule composée d’un vecteur se liant spécifiquement à un marqueur du processus biologique étudié et d’un contrastophore permettant l’acquisition du signal. L’objectif de cette thèse est de développer un agent de contraste permettant de diagnostiquer la présence de plaques d’athérome. L’athérosclérose est une pathologie inflammatoire chronique, caractérisée par l’accumulation de cholestérol, sous forme de plaque appelée « athérome », dans la paroi des moyennes et grosses artères. Les complications majeures de l’athérosclérose surviennent lorsque ces plaques obstruent le flux sanguin, localement ou lors de leurs ruptures. Ces phénomènes de thrombose sont à l’origine des infarctus et des accidents cardio- ou neuro-vasculaire, premières causes de mortalité dans les pays développés. Nous avons choisi le peptide comme outils de vectorisation. Mon travail a consisté en l’étude et la caractérisation de l’interaction de peptides envers les bio-marqueurs de la plaque d’athérome. Dans un second temps, j’ai effectué un travail de pharmacomodulation afin d’améliorer les propriétés physico-chimiques de ces peptides. Ainsi, nous avons synthétisé le traceur Ga-P04087 qui répond à tous les critères du cahier des charges et qui est actuellement en phase pré-cliniqueMolecular imaging is a new domain of biomedical research which can be defined as the non-invasive observation of a biological process within the living body. This technique requires the use of a contrast agent, a molecule composed of a vector targeting a biomolecule specifically expressed during the studied biological process, and a contrastophore allowing the acquisition of the signal. The aim of this work is to develop a contrast agent to diagnose the presence of atheromatous plaques. Indeed, atherosclerosis is an inflammatory chronic disease, characterized by the accumulation of cholesterol, in the form of plaques called "atheroma", in the wall of the average and broad arteries. The major complications of atherosclerosis arise when these plaques block the blood flow, locally or after they break free and are released in the artery. These phenomena of thrombosis are at the origin of myocardial and cerebral infarctions, first causes of death in all developed countries. We chose the peptide as tool of vectorisation, and my work consisted of studying and characterizing the interaction of these peptides to three different biomarkers of atherosclerosis. Secondly, I used various tools developed in our lab to conduct a pharmacomodulation campaign based on these compounds, in order to improve their physicochemical properties. We also achieved the synthesis of the tracer Ga-P04087 who answers all the criteria of the specifications and who is now in preclinical phase
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Richard, Sophie. "Elaboration de nanoplateformes bimodales pour l’imagerie moléculaire des cancers." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCD099.
Анотація:
Le diagnostic précoce des cancers et le développement de la médecine personnalisée constituent des défis majeurs à l’heure actuelle. Ces enjeux exigent le développement de nouveaux outils capables de cibler des biomarqueurs pertinents afin de permettre un diagnostic à l’aide des techniques d’imagerie. L’objectif de ces travaux est d’élaborer de nouveaux agents de contraste innovants pour l’imagerie moléculaire des cancers. Pour ce faire, des nanoplateformes d’oxyde de fer fonctionnalisées avec de l’acide caféique et couplées à un anticorps marqué par un fluorophore ont été élaborées. Ces nanoplateformes ont été caractérisées grâce à différentes techniques et évaluées in vitro et in vivo. Une optimisation a été effectuée en utilisant des chaines PEG et un nouvel anticorps. L’ensemble de ces travaux a permis d’obtenir de agents de contrastes IRM de type T₂ ciblant les récepteurs à endothélines. A l’aide d’une nouvelle voie de synthèse, des nanoparticules d’oxyde de fer de tailles variables ont été développées et couplées à un peptide permettant le ciblage de la néoangiogenèse : le cycloRGD. Ces nanoparticules se sont révélées être d’excellents agents de contraste IRM de type T₂ conduisant un ciblage passif. Des nanoparticules à luminescence persistante ont également été synthétisées. Ces nanoplateformes, de 6 nm, offrent l’avantage de limiter l’absorption de la luminescence par les tissus et d’éviter l’excitation in situ, limitant ainsi l’autofluorescence des tissus. Enfin, l’association de ces deux types de nanoparticules à été étudié, conduisant à l’obtention de nanoparticules bimodales alliant imagerie IRM et luminescence persistanteEarly diagnosis of cancer and development of personalized medicine is a major challenge. These issues require the development of new tools which are able to target relevant biomarkers in order to access of diagnostic using imaging techniques. The objective of this work is to develop new contrast agents for molecular imaging of cancers. To this aim, the functionalized iron oxide nanoplateformes with caffeic acid were synthesized and coupled to an antibody labeled with a fluorophore. These nanoplateformes were characterized by different techniques and evaluated on in vitro and in vivo conditions. An improvement was made with the use of PEG chains and a novel antibody. Results of this work is the obtention of a T₂ MRI contrast agents targeting endothelin receptor. Using a new wayof synthesis, different sizes of iron oxide nanoparticles have been developed and coupled to apeptide for targeting the neoangiogenesis : the cycloRGD. These nanoparticles have proven to be excellent T₂ MRI contrast agents managing a passive targeting. Persistent luminescence nanoparticles were also synthesized. These 6 nm nanoparticles offer the advantage of limiting the absorption of luminescence by the tissues and prevent the excitation in situ, limiting the autofluorescence of the tissues. Finally, the combination of these two types of nanoparticles has been studied to obtain bimodal nanoparticles combining MRI and persistent luminescence imaging
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Dizeux, Alexandre. "Caractérisation ultrasonore de l'angiogenèse, de l'élasticité et de la microstructure tumorale sous l'effet de thérapies conventionnelles et innovantes." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066113/document.
Анотація:
Les modifications induites par les cellules tumorales sur leur environnement ont pour but de permettre leur développement en remodelant le tissu la soutenant et en créant un nouveau réseau vasculaire (angiogenèse). Plusieurs thérapies anti-angiogéniques inhibant le développement du réseau vasculaire tumoral ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché et sont actuellement utilisées en clinique. Ces thérapies induisent de fortes modifications fonctionnelles au sein de la tumeur mais le simple suivi de l’évolution du volume tumoral n’est pas suffisant pour rendre compte de ces modifications. L’objectif principal de la thèse a consisté à utiliser différentes modalités d’imagerie ultrasonore afin d’évaluer leur sensibilité aux modifications générées dans des tumeurs murine (carcinome colorectal et pulmonaire) au cours de plusieurs types de thérapie (chimique : cytotoxique, anti-angiogénique / physique : plasma froid, sono-sensibilisation). Les modifications de la distribution spatiale des micro-vaisseaux et leur fonctionnalité ont été caractérisées à l’aide de l’imagerie de contraste ultrasonore (CEUS), l’altération de la microstructure de la tumeur a été évaluée grâce à l’analyse spectrale des signaux radiofréquences, connu comme « quantitative ultrasound » (QUS) et enfin les variations des propriétés mécaniques des tissus tumoraux ont été mesurées en élastographie à l’aide de la technique « Shear Wave Elastography » (SWE). Afin de comprendre l’origine des modifications observées in vivo, des paramètres standard comme les niveaux de fibrose ou de nécrose ont été caractérisés ex vivo dans le tissu tumoral, grâce à l’immunohistochimie, une technique de référenceTumor development is complex process made possible thanks to the microenvironment surrounding tumor cell. Modifications induced by tumor cells on their environment enable their own development by remodeling tissues sustaining them and by creating a new vascular network (angiogenesis). The use of several antiangiogenic therapies, inhibiting the sprout of a new vascular network, has been authorized in clinic. These therapies induce strong modifications in tumors at the functional level and following tumor size changes are is not sufficient to fully characterize tumor modifications. The main goal of this thesis was to use different ultrasound-based imaging modalities in order to assess their sensitivity to modifications induced in murine tumor model (colorectal and lung carcinomas) during different type of therapy (chemical: cytotoxic, antiangiogenic / physical: cold plasma, sonosensitization). Modifications of the spatial distribution of microvessels and their functionality were characterized using contrast-enhanced ultrasound (CEUS), alteration of tumor microstructure was assessed using spectral analysis of radiofrequency signal, known as quantitative ultrasound (QUS) and finally variations of mechanical properties in tumor tissues were measured in shear wave elastography (SWE). In order to better understand the origin of the modifications observed in vivo, standard parameters such as level of fibrosis and necrosis were characterize ex vivo in tumor tissue using immunochemistry as gold standard
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Hingot, Vincent. "Development of ultrasound localization microscopy to measure cerebral perfusion during stroke : a study in mouse models prior to its translation in humans." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS562.
Анотація:
L’échographie est une technique d’imagerie médicale employant des ultrasons. Un examen classique se base sur deux modes principaux, le mode B pour l’imagerie anatomique et le mode Doppler pour l’imagerie des flux sanguins.Dans le contexte des maladies cérébro-vasculaires, l’échographie sert principalement à estimer les altérations du flux sanguin dans les artères cérébrales majeures au travers du Doppler transcranien. Cependant, la faible qualité des images à travers le crâne ne permet pas à l’échographie d’être aussi performante que l’imagerie par résonance magnétique.Les récents progrès en échographie ont permis l’émergence de nouveaux modes d’imagerie, en particulier une technique de super-résolution ultrasonore qui permet d’augmenter la résolution ainsi que le contraste de l’imagerie vasculaire. Elle se base sur l’imagerie rapide de microbulles couramment utilisées comme agents de contraste pour l’échographie. En utilisant cette méthode, il a été possible d’imager jusqu’aux plus petits vaisseaux et permettrait chez l’homme l’imagerie de la perfusion cérébrale de manière plus performante que le Doppler transcranien. Cela pourrait rendre possible une prise en charge plus précoce et plus efficace des patients victimes d’accidents vasculaires cérébraux. Avant d’être utilisée dans un contexte médical, la technique de super-résolution ultrasonore doit être mieux comprise, mieux réalisée, et adaptée au contexte particulier des accidents vasculaires cérébraux. En particulier, ce manuscrit discutera des meilleures méthodes de formation d’image, et se penchera sur les performances réelles de l’imagerie super résolue. Nous discuterons également des possibilités de corriger les artefacts dus aux mouvements physiologiques et des possibilités d’utiliser l’imagerie super résolue dans divers organes et en particulier les reins, les tumeurs et la moelle épinière. L’étude approfondie par imagerie super résolue de modèles d’ischémie cérébrale chez le rongeur permettra de construire des biomarqueurs vasculaires adaptés au diagnostic des pathologies cérébro-vasculaires et devrait aider la translation vers des patients humainsUltrasonography is a medical imaging technique that uses ultrasound. A typical examination is based on two main modes, B-mode for anatomical imaging and Doppler mode for blood flowimaging. In the context of cerebrovascular diseases, ultrasonography is used primarily to estimate alterations in blood flow in major cerebral arteries through transcranial Doppler. However, the low quality of the images through the skull does not allow ultrasound to be as efficient as magnetic resonance imaging. Recent advances in ultrasound have led to the emergence of new modes of imaging, particularly a super-resolution ultrasound technique that increases the resolution and contrast of vascular imaging. It is based on the rapid imaging of microbubbles commonly used as contrast agents for ultrasound. This method has shown that it can image even the smallest vessels and allows to perform cerebral perfusion imaging more effectively than Transcranial Doppler. This would allow earlier and more effective management of stroke patients. Before being used in a medical context, this ultrasound super-resolution technique must be better understood, better realized, and adapted to the particular context of cerebrovascular diseases. In particular, this manuscript will discuss how to best form images, and will look at the actual performance of super-resolved imaging. We will also discuss the possibilities of correcting artefacts due to physiological movements and the possibilities of using super-resolved imaging in various organs, particularly the kidneys, tumors and spinal cord. Finally, imaging of models of cerebral ischemia in rodents will enable the construction of vascular biomarkers suitable for the diagnosis of cerebrovascular pathologies and should aid translation into human patients
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Girard, Olivier Maciej. "Apport d’antennes miniatures en matériau supraconducteur en Imagerie par Résonance Magnétique du ciblage moléculaire et cellulaire chez le petit animal." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112037.
Анотація:
L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) de petits modèles animaux devient un outil incontournable en recherche biomédicale pour la mise au point de moyens diagnostiques. Pour autant la spécificité de la technique doit être améliorée pour permettre une détection précoce de maladies dégénératives telles que le cancer. L’imagerie moléculaire au moyen d’Agents de Contraste (AC) ciblés est une voie de recherche de choix pour y parvenir. Ce mémoire présente une approche d’interface pluridisciplinaire de cette thématique. Un premier volet traite de la physique du contraste en IRM. Une étude théorique complète, validée expérimentalement, a permis de mettre en évidence l’existence d’un champ magnétique optimal de l’ordre de 1 à 1,5 T pour la détection des AC paramagnétiques ciblés. Dans un second temps l’utilisation d’antennes IRM de haute sensibilité, réalisées en matériau supraconducteur, est étudiée. L’interfaçage complet sur un appareil clinique 1,5 T est présenté. Pour contrôler leurs performances et améliorer la conception de ces antennes une méthode de caractérisation originale, tenant compte de la conduction nonlinéaire du courant au sein du matériau, est mise en oeuvre. Un dernier volet présente deux campagnes d’expérimentations in vivo réalisées sur des modèles de tumeurs humaines implantées chez la souris. Les premiers résultats n’ont pas permis de conclure sans réserve à la spécificité d’un produit développé par la société Guerbet, partenaire de cette thèse. Sur les bases des avancées méthodologiques présentées dans ce mémoire, l’utilisation d’un protocole optimisé devrait permettre à l’avenir des avancées significatives dans ce domaineMagnetic Resonance Imaging (MRI) on small animal models is increasingly needed in biomedical research to develop new diagnostic means. However this technique suffers from a lack of specificity which is still to be improved to detect early degenerative diseases such as cancer. Molecular imaging using targeted Contrast Agents (CA) is a promising tool to reach this goal. We present hereby a cross-disciplinary work with this purpose. A first issue of this work deals with contrast physical principles involved in MRI. A theoretical study allows evidencing the presence of an optimal field strength (~1-1. 5 T) for paramagnetic targeted CA detection. This is validated experimentally. Highly sensitive detection coils made of superconductive material are presented and fully implemented in a clinical 1. 5 T MRI system. An original characterization method of such coils is developed to manage their performances and in order to be used as a tool for new coil designs. This method accounts for the nonlinear behavior of the material. Two in vivo experimental studies are presented in the last part of this work. They were performed on mouse-implanted human tumor models using a new generation of CA developed by Guerbet, a firm involved in this work. It was not possible to validate undoubtedly the specificity of this CA from these first results. However the methodological improvements of this work will allow rationalizing imaging protocols in the near future, and will lead to significant progress in this field of research
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Gargam, Nicolas. "Banc microfluidique d’histologie IRM pour la modélisation in vitro du marquage moléculaire : effet du choix du marqueur et du champ magnétique sur les seuils de détection." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA112118.
Анотація:
Dans la foulée des avancées en médecine nucléaire, l’imagerie moléculaire par résonance magnétique a pris son essor ces dernières années car elle constitue un enjeu contemporain en vue d’améliorer le diagnostic et le suivi thérapeutique de pathologies comme le cancer ou la maladie d’Alzheimer. Cependant, cette technique d’imagerie médicale souffre à la fois de la petite quantité de récepteurs disponibles in vivo et de la faible sensibilité de l’IRM pour la détection d’agents de contraste exogènes. De ce fait, la littérature montre un intérêt croissant pour le développement de nouveaux agents de contraste pouvant porter plusieurs milliers de contrastophores et de nouvelles techniques sont nécessaires pour évaluer l’efficacité de ces derniers. Ainsi, lorsqu’un agent de contraste fonctionnalisé est injecté in vivo, ce dernier va subir de nombreux processus biochimiques (extravasation, fixation spécifique sur les récepteurs, internalisation dans les cellules…) qui peuvent rendre les mécanismes de prise de contraste difficile à appréhender. De ce fait, nous avons développé une nouvelle méthode in vitro d’observation cellulaire permettant de caractériser les agents de contraste par IRM en modélisant expérimentalement certains des mécanismes ayant lieu in vivo, tout en s’affranchissant des problèmes liées à l’expérimentation sur petit animal (résolution, Rapport signal sur bruit, reproductibilité inter-animale,…). Notre approche a reposé sur la conception d’un dispositif de microhistologie par IRM qui permet de détecter une monocouche de cellules d’une dizaine de microns d’épaisseur dans un environnement microfluidique. Après avoir totalement caractérisé notre méthode avec des cellules ayant internalisé un agent de contraste commercial (Dotarem), nous l’avons utilisé pour évaluer la capture dynamique d’un nouvel agent de contraste développé à Guerbet : une émulsion paramagnétique fonctionnalisée avec des peptides RGD destinée à l’imagerie de l’angiogénèse tumorale. Dans un canal microfluidique, nous avons préparé une monocouche confluente de cellules endothéliales et appliqué un flux d’agent de contraste au-dessus de ces dernières. Par IRM, nous avons pu réaliser un suivi dynamique de la capture de l’agent de contraste par les récepteurs membranaires des cellules. En plus de démontrer la spécificité de l’agent de contraste comme le font les méthodes traditionnelles, notre technique nous a permis d’évaluer les constante cinétiques d’association et de dissociation et la constante d’affinité de l’agent de contraste pour les récepteurs dans des conditions physiologiques proches de celles existant in vivo, notamment en termes de disposition des cellules et de la vitesse et de la concentration de l’agent de contrasteFollowing the recent advances in nuclear medicine, magnetic resonance imaging has rapidly become an emerging technique for molecular imaging since it constitutes a contemporary issue for the improvement of the diagnosis and the post-treatment follow-up of pathologies such as cancer and Alzheimer’s disease. However, this technique suffers from both the weak amount of in vivo receptors and the low sensitivity of MRI for the detection of exogenous contrast agents. Thus, the literature shows an increasing interest for the development of novel contrast agents which can carry several thousands of contrastophores and new techniques are needed to evaluate the efficiency of these contrast agents. Indeed, when a targeted contrast agent is injected intraveneously, many biochemical process can occur simultaneously (extravasation, specific binding on receptors, internalization inside cells, …), which can make the contrast uptake mechanisms difficult to investigate. Hence, we developed a new method of cellular observation allowing to characterize the contrast agent by MRI, by imitating some of the in vitro mechanisms that occur in vivo. Using this technique, we also avoided problems that are linked to the experimentation on small animal in terms of resolution, signal to noise ratio and inter-animal reproducibility.Our approach was based on the design and fabrication of a microhistological device that allows to detect a living cells’ monolayer - whose thickness is above 10 microns - in a microfluidic environment. After having fully characterized our method with cells that had internalized a commercial contrast agent (Dotarem), we used it to evaluate the dynamic uptake of a new contrast agent developed and synthetized in Guerbet : a paramagnetic nanoemulsion functionalized with RGD peptides to target the avb3 integrins that play a capital role in the tumor angiogenesis process. In a microfluidic channel, we prepared an endothelial cell monolayer and applied a flow of contrast agent over the cell layer. We were able to follow-up by MRI the uptake of the contrast agent by the cell surface receptors. Besides demonstrating the specificity of the contrast agent as well as traditional in vitro techniques, our technique provides an additional information level since it is able to evaluate the kinetic constants and the affinity of the contrast agents toward the receptors. These experiments were done under physiological conditions close to the ones existing in vivo in terms of cell arrangement, concentration and flow velocity of the contrast agent
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Beilvert, Anne. "Synthèse, caractérisation et évaluation in vitro et in vivo d'agents de contraste pour l'imagerie moléculaire du coeur lipidique de la plaque d'athérosclérose." Paris 13, 2011. http://www.theses.fr/2011PA132004.
Анотація:
L’objectif de mon projet de thèse est de développer des agents de contraste pour l’imagerie par résonnance magnétique ciblant le cœur lipidique dans la plaque d’athérosclérose. Imager et quantifier le cœur lipidique est un enjeu clinique majeur pour la détermination de la vulnérabilité de la plaque et donc l’évaluation des risques de rupture. La stratégie retenue consiste à mimer le comportement des lipoprotéines, en particulier l’apolipoprotéine A1 et son mimétique le D-4F qui se lie aux lipides par l’intermédiaire d’un cluster d’acides aminés aromatiques. La première partie de mon travail a consisté à valider cette stratégie en utilisant une structure micellaire couplée à de la tyrosine-O-méthylester comme plateforme d’imagerie du cœur lipidique. Cette approche a été validée chez l’animal dans un modèle de souris ApoE-/- sous régime hypercholestérolémique développant des plaques d’athérome. Dans la seconde partie de mon travail, nous avons utilisé un contrastophore paramagnétique construit sur une plateforme polysaccharidique versatile et aisément modifiable chimiquement. Plusieurs ligands ont été greffés sur cette plateforme : la tyrosine-O-méthylester, la trityrosine et le L-4F, énantiomère du D-4F. Les interactions des lipoprotéines, HDL et LDL, avec ces dérivés ont été mesurées par résonance plasmonique de surface, puis les produits ont été injectés chez la souris ApoE-/-. In vitro, le L-4F a présenté les interactions les plus fortes avec les lipoprotéines. In vivo, la prise de contraste du cœur lipidique avec le produit substitué par le L-4F s’est révélée équivalente à celle du produit substitué par la trityrosine. Nous avons donc démontré la possibilité de réaliser une imagerie moléculaire du cœur lipidique de la plaque d’athérosclérose à l’aide d’agents de contraste capables de mimer les interactions entre les lipoprotéines et les lipidesImaging and quantifying the lipid core is a key to evaluate the risk of rupture of the atherosclerotic plaque. My goal is to develop MR contrast agent that will target the lipid core inside the atherosclerotic plaque. Our hypothesis is to mimic apolipoprotein A1 and mimetic D-4F behavior with lipids. D-4F is a soluble alpha helix peptide that binds to lipids via a cluster of aromatic amino acids. We believe that using a single aromatic amino acid or a combination of aromatic amino acids on a MR platform will efficiently target the lipid core. First, we developed a micellar platform functionalized with tyrosin-O-methylester. This compound was successfully tested in an ApoE-/- mouse model under western diet that develops atherosclerotic plaque. Then, we generalized this approach with a polysaccharide based MR contrast agent. Tyrosine-O-methylester was coupled to this platform as well as trityrosine and L-4F peptide. These compounds were evaluated first by surface plasmon resonance (SPR) on immobilized lipoproteins and then in the ApoE-/- mouse model. In vivo results indicate an enhancement in the atherosclerotic plaque and in the lipid core that validates our hypothesis
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Fantoni, Frédéric. "Méthodes d'illumination et de détection innovantes pour l'amélioration du contraste et de la résolution en imagerie moléculaire de fluorescence en rétrodiffusion." Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENU034/document.
Анотація:
Depuis quelques années, les techniques d'imagerie de fluorescence font l'objet d'une attention particulière, celles-ci permettant d'étudier de manière non invasive un nombre important de processus cellulaires. En particulier, les techniques de fluorescence en rétrodiffusion (FRI pour Fluorescence Reflectance Imaging) présentent plusieurs avantages en termes de facilité de mise en oeuvre, de rapidité et de coût, mais elles sont aussi sujettes à des limites fortes : la pénétration des tissus reste relativement faible (quelques millimètres seulement), et il est impossible d'avoir une information quantitative du fait de la diffusion des photons. L'objectif de cette thèse a été de réduire les effets des signaux parasites afin d'améliorer les performances de la FRI aussi bien au niveau du contraste que de la résolution. Pour ce faire nous avons décidé d'utiliser de nouvelles techniques d'illumination et de détection. Contrairement aux systèmes classiques qui utilisent une illumination et une détection large champ, nous balayons l'objet d'étude avec une ligne laser, des images étant acquises à chaque position de la ligne. On a alors accès à une pile d'images contenant un nombre d'informations bien plus important que dans le cas classique. Trois axes ont été suivis pour l'exploitation de ces informations. Les méthodes développées ont été testées en simulation avec le logiciel NIRFAST et un algorithme de Monte-Carlo mais aussi expérimentalement. Les validations expérimentales ont été réalisées sur fantômes optiques et en in vivo sur petit animal en les comparant à une illumination uniforme plus classique. En améliorant à la fois le contraste et la résolution, ces différentes méthodes nous permettent d'obtenir de l'information exploitable plus loin en profondeur en réduisant les effets néfastes des signaux parasites et de la diffusionIntraoperative fluorescence imaging in reflectance geometry is an attractive imaging modality to noninvasively monitor fluorescence-targeted tumors. However, in some situations, this kind of imaging suffers from a lack of depth penetration and a poor resolution due to the diffusive nature of photons in tissue. The objective of the thesis was to tackle these limitations. Rather than using a wide-field illumination like usual systems, the technique developed relies on the scanning of the medium with a laser line illumination and the acquisition of images at each position of excitation. Several detection schemes are proposed to take advantage of the stack of images acquired to enhance the resolution and the contrast of the final image. These detection techniques were tested both in simulation with the NIRFAST software and a Monte-Carlo algorithm and experimentally. The experimental validation was performed on tissue-like phantoms and in vivo with a preliminary testing. The results are compared to those obtained with a classical wide-field illumination. As they enhance both the contrast and the resolution, these methods allow us to image deeper targets by reducing the negative effects of parasite signals and diffusion
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Bonnard, Thomas. "Mise au point de microparticules polysaccharides injectables pour l'imagerie moléculaire de pathologies artérielles." Thesis, Paris 13, 2014. http://www.theses.fr/2014PA132015/document.
Анотація:
Les pathologies cardiovasculaires et leurs conséquences représentent actuellement un problème de santé publique majeur dont la prise en charge pourrait être considérablement améliorée par le développement de nouvelles méthodes de diagnostic non invasives. Ce projet doctoral vise à développer des microparticules polysaccharides injectables dans la circulation sanguine permettant l’imagerie moléculaire des pathologies artérielles. Grâce à un procédé d’émulsion-réticulation, nous avons synthétisé ces microparticules qui sont d’une part fonctionnalisées avec du fucoïdane afin de pouvoir cibler la P-Sélectine qui est une molécule d’adhésion exprimée au niveau de la paroi artérielle lésée, et d’autre part, conjuguées à des agents de contraste afin d’apporter un signal en imagerie. Nous avons alors développé 2 outils d’imagerie moléculaire propres à 2 modalités classiques d’imagerie médicale. Afin de suivre les microparticules en tomographie par émission monophotonique de positons (TEMP), nous les avons radiomarquées avec du technétium 99m et pour les détecter en imagerie par résonance magnétique (IRM), nous les avons chargées avec des nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques. Nous avons ensuite validé l’efficacité de ces 2 outils d’imagerie moléculaire avec des essais précliniques en imagerie in vivo chez le petit animal sur des modèles de pathologies artérielles. Les résultats obtenus sont très encourageants et ces 2 outils d’imagerie moléculaire ont un fort potentiel clinique pour le diagnostic des pathologies artérielles. Nous avons également observé que les microparticules migrent dans la paroi artérielle dégradée au niveau des pathologies étudiées. Cette propriété singulière pourrait s’avérer très intéressante pour les futurs travaux qui consisteront à utiliser ce support pour véhiculer des molécules thérapeutiques au cœur des différentes pathologies artériellesCardiovascular diseases and their consequences constitute nowadays a major health issue. Their treatment could be substantially improved with the development of new non invasive diagnostic techniques. The aim of this doctoral project is to develop injectable into blood stream polysaccharide microparticles that would permit molecular imaging of arterial pathologies. From an emulsion- crosslinking process, we synthesized these microparticles which are on the one hand functionalized with fucoidan to target P-Selectin which is expressed at damaged arterial wall, and on the other hand combined with contrast agents to bring an imaging signal. We developed 2 molecular imaging tools dedicated to 2 classical medical imaging modalities. In order to track the microparticles by single photon emission computed tomography, we radiolabeled them with technetium 99m and to detect them by MRI, we loaded them with superparamagnetic nanoparticles of iron oxide. We then have validated the efficiency of these 2 molecular imaging tools with preclinical studies of in vivo small animal imaging of arterial disease models. The obtained results are very promising and these 2 molecular imaging tools have a strong clinical potential for the diagnosis of arterial pathologies. We also have observed that the microparticles tend to migrate though the damaged arterial wall. This specific property could turn out to be very interesting for future works which will consist in using this technology to convey therapeutic molecules directly into the core of the arterial pathologies
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Gauthier, Marianne. "Etude de l’influence de l’entrée artérielle tumorale par modélisation numérique et in vitro en imagerie de contraste ultrasonore. : application clinique pour l’évaluation des thérapies ciblées en cancérologie." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T088.
Анотація:
L’échographie dynamique de contraste (DCE-US) est actuellement proposée comme technique d’imagerie fonctionnelle permettant d’évaluer les nouvelles thérapies anti-angiogéniques. Dans ce contexte, L'UPRES EA 4040, Université Paris-Sud 11, et le service d'Echographie de l'Institut Gustave Roussy ont développé une méthodologie permettant de calculer automatiquement, à partir de la courbe de prise de contraste moyenne obtenue dans la tumeur après injection en bolus d’un agent de contraste, un ensemble de paramètres semi-quantitatifs. Actuellement, l’état hémodynamique du patient ou encore les conditions d’injection du produit de contraste ne sont pas pris en compte dans le calcul de ces paramètres à l’inverse d’autres modalités (imagerie par résonance magnétique dynamique de contraste ou scanner de perfusion). L’objectif de cette thèse était donc d’étendre la méthode de déconvolution utilisée en routine dans les autres modalités d’imagerie à l’échographie de contraste. Celle-ci permet de s’affranchir des conditions citées précédemment en déconvoluant la courbe de prise de contraste issue de la tumeur par la fonction d’entrée artérielle, donnant ainsi accès aux paramètres quantitatifs flux sanguin, volume sanguin et temps de transit moyen. Mon travail de recherche s’est alors articulé autour de trois axes. Le premier visait à développer la méthode de quantification par déconvolution dédiée à l’échographie de contraste, avec l’élaboration d’un outil méthodologique suivie de l’évaluation de son apport sur la variabilité des paramètres de la microvascularisation. Des évaluations comparatives de variabilité intra-opérateur ont alors mis en évidence une diminution drastique des coefficients de variation des paramètres de la microvascularisation de 30% à 13% avec la méthode de déconvolution. Le deuxième axe était centré sur l’étude des sources de variabilité influençant les paramètres de la microvascularisation portant à la fois sur les conditions expérimentales et sur les conditions physiologiques de la tumeur. Enfin, le dernier axe a reposé sur une étude rétrospective menée sur 12 patients pour lesquels nous avons évalué l’intérêt de la déconvolution en comparant l’évolution des paramètres quantitatifs et semi-quantitatifs de la microvascularisation en fonction des réponses des tumeurs obtenues par les critères RECIST à partir d’un scan effectué à 2 mois. Cette méthodologie est prometteuse et peut permettre à terme une évaluation plus robuste et précoce des thérapies anti-angiogéniques que les méthodologies actuellement utilisées en routine dans le cadre des examens DCE-USDynamic contrast-enhanced ultrasonography (DCE-US) is currently used as a functional imaging technique for evaluating anti-angiogenic therapies. A mathematical model has been developed by the UPRES EA 4040, Paris-Sud university and the Gustave Roussy Institute to evaluate semi-quantitative microvascularization parameters directly from time-intensity curves. But DCE-US evaluation of such parameters does not yet take into account physiological variations of the patient or even the way the contrast agent is injected as opposed to other functional modalities (dynamic magnetic resonance imaging or perfusion scintigraphy). The aim of my PhD was to develop a deconvolution process dedicated to the DCE-US imaging, which is currently used as a routine method in other imaging modalities. Such a process would allow access to quantitatively-defined microvascularization parameters since it would provide absolute evaluation of the tumor blood flow, the tumor blood volume and the mean transit time. This PhD has been led according to three main goals. First, we developed a deconvolution method involving the creation of a quantification tool and validation through studies of the microvascularization parameter variability. Evaluation and comparison of intra-operator variabilities demonstrated a decrease in the coefficients of variation from 30% to 13% when microvascularization parameters were extracted using the deconvolution process. Secondly, we evaluated sources of variation that influence microvascularization parameters concerning both the experimental conditions and the physiological conditions of the tumor. Finally, we performed a retrospective study involving 12 patients for whom we evaluated the benefit of the deconvolution process: we compared the evolution of the quantitative and semi-quantitative microvascularization parameters based on tumor responses evaluated by the RECIST criteria obtained through a scan performed after 2 months. Deconvolution is a promising process that may allow an earlier, more robust evaluation of anti-angiogenic treatments than the DCE-US method in current clinical use
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Jahanbin, Tania. "Conception et développement in vitro d'agents de contraste hautement efficace en IRM : apport de la dynamique moléculaire sur le signal RMN." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2566/.
Анотація:
L'objectif du travail de thèse est de concevoir et développer 2 classes d'agent de contraste (AC) intrinsèquement efficace en IRM. La première classe comprend le Gd (III)-méso-tétra (4-pyridyl) porphyrine (Gd (TPyP)) macromoléculaire. Son efficacité a été comparé avec deux produits de référence : la Mn(III)-méso-tétra(4-sulfonatophenyl)porphyrine (Mn(III)TSPP), et Fe(II)-méso-tétra(N-methylpyridinium)porphyrine (Fe(II)TMPyP) à de deux champs magnétiques de 20 MHz et 60 MHz. En particulier, la relativité r1 la plus grande est obtenue pour le complexe Gd(TPyP) (24 mM-1s-1à 60 MHz) soit une efficacité au moins 6 fois plus importante que pour les complexes de Gd conventionnels. Afin d'améliorer sa biocompatibilité médicale, sa solubilité de l'eau, et augmenter son efficacité en IRM, la Gd-porphyrine a été conjuguée avec les nanoparticules de chitosan. Ainsi, une valeur de 38 mM-1s-1 à 60 MHz 9 fois plus élevée que celle de Dota-Gd a été obtenue dans l'eau. Dans la 2ème partie de la thèse, nous avons développé le concept de greffage de Mn dopé à la surface de nanoparticules ZnS afin d'améliorer l'accessibilité de l'eau au moment magnétique du Mn. Les nanoparticules ont une relaxivité r1 variant de 21. 57 à 74. 12 mM-1s-1 pour un taux de Mn passant de 0. 1 à 0. 3, par rapport au produit commercial Mn DPDP (r1=2. 8 mM-1. S-1 à 42 MHz). Par la suite, l'influence de la granulométrie de Mn0. 3Zn0. 7S sur son efficacité a été étudiée. Leur r1 a diminué de 74. 12 à 42. 81 mM-1s-1 avec l'augmentation de la dimension particulaire. Pour expliquer le mécanisme, une simulation numérique de la dynamique moléculaire de l'eau au voisinage des nanoparticules de MnZnS a été développée. Les résultats de la simulation de la structure cristalline de MnZnS sont concordent avec les valeurs expérimentales par la cristallographie aux rayons X. Le modèle a été amélioré en incluant un effet de la concentration variable au Mn dans un environnement aqueuxThe objective of this thesis is design and development of two types of MRI contrast agents (CA) with high efficiency, including macromolecule and nanoparticles. The first substance is Gd(III)-meso-tetra(4-pyridyl)porphyrin (Gd(TPyP)). Its efficiency has been compared with two metalloporphyrin compounds, Mn(III)-meso-tetra(4-sulfonatophenyl) porphyrin (Mn(TSPP)) and Fe(II)-meso-tetra(N-methylpyridiniumyl)porphyrin (Fe(TMPyP)) in presence of two magnetic field of 20 and 60 MHz. Among the metallated porphyrins, Gd(TPyP) exhibits the highest r1 of 24 mM-1s-1 (6-fold higher compared to r1 of Gd-DOTA). In the next step, Gd(TPyP) has been conjugated to chitosan nanoparticles in order to improve its biocompatibility and water solubility. The small water-soluble Gd(TPyP)-conjugated chitosan nanoparticles (~40 nm) show higher (56%) r1 of 38 mM-1. S-1 at 3T than the one of Gd(TPyP) in ethanol and 9-fold greater than r1 of Gd-DOTA. The second complex developed as CA is MnxZn1-xS ( 0. 1 =x=0. 3) nanoparticles while the majority of Mn atoms localized on/ or close to the surface of ZnS nanoparticles to enhance their efficiency as MRI CA. Mn:ZnS nanoparticles exhibits higher r1 compared with the one of commercial Mn-DPDP (r1=2. 8 mM-1s-1 at 42 MHz), which significantly increases from 20. 34 to 75. 5 mM-1s-1 with Mn content in the range of 0. 1-0. 3. Thereafter, effect of particle size on relaxivity of Mn0. 3Zn0. 7S has been investigated. We observed that r1 decreases with increasing particle size due to decreasing the surface to volume ratio from 75. 5 to 42. 81 mM-1s-1. In order to obtain the insight through the relaxivity of Mn:ZnS nanoparticles, computational technique has been carried out to predict the interaction and dynamic of Mn:ZnS and solvent (water) via molecular dynamic simulations (MDs). Thereby, MnxZn1-xS with different dopnat contents ( 0. 1 =x=0. 3) has been modeled via MDs. We achieved to reproduce the crystal structure of MnZnS precisely, within a few percent of experimental values. The study has been completed successfully by adding MnZnS nanoparticles in aqueous solution
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Robert, Fabrice. "Etude chez le rat, de l'influence de la masse moléculaire sur la pharmacocinétique de polymères Dextran-Dota-Gadolinium utilisés comme produits de contraste en imagerie par résonance magnétique." Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P146.
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Chahid, Bochra. "Développement et caractérisation de nouveaux agents de contraste lipidiques ultrasensibles pour l'imagerie par résonnance magnétique destinés à l'imagerie moléculaire." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114867/document.
Анотація:
L’effet des composés paramagnétiques sur le déplacement chimique des protons, c’est-à-dire sur leur fréquence de résonance propre, beaucoup utilisé en RMN conventionnelle, peut également être un outil de contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) pour réaliser des images encodées en fréquence et donc sélectives selon la nature ou l’environnement de l’entité que l’on cherche à révéler. Cette approche fait intervenir le transfert d’aimantation par échange chimique de protons mobiles, en anglais « Chemical Exchange Saturation Transfer » (CEST). Le principe consiste à saturer sélectivement un signal donné de protons labiles appartenant à la structure-même de l’agent de contraste ou aux molécules d’eau qui lui sont transitoirement liées, à l’aide d’une impulsion radiofréquence bien choisie. L’image résulte alors de l’altération du signal des protons échangés. Le fonctionnement de la méthode repose sur l’existence effective de deux ensembles ou réservoirs de protons, celui correspondant aux protons associés à l’agent de contraste et celui représenté par le milieu environnant, autrement dit l’eau des tissus, ces deux réservoirs présentant une fréquence de résonance bien distincte. Les systèmes LipoCEST, liposomes encapsulant un complexe paramagnétique de lanthanide, permettent une telle différenciation de deux réservoirs de protons constitutifs d’une part de l’eau contenue dans la cavité interne des liposomes (dont la fréquence de résonance est modifiée par l’agent paramagnétique) et d’autre part de l’eau présente à l’extérieur de la structure. La sensibilité de tels systèmes est principalement due au grand nombre de protons contenus dans le réservoir interne. La nature de l’agent paramagnétique joue un rôle déterminant dans la sélectivité de l’effet CEST et la nature de la membrane des liposomes dont la perméabilité permet un échange plus ou moins rapide entre les deux réservoirs d’eau doit être sélectionnée de manière à conduire à une réponse CEST efficace.Les travaux réalisés au cours de cette thèse portent sur une telle mise au point avec pour objectif l’optimisation de systèmes destinés à une IRM-CEST après administration par voie intraveineuse. De ce fait, le diamètre des liposomes a été fixé inférieur à 200 nm et leur surface recouverte de chaînes de poly(éthylène glycol) pour assurer leur future stabilité dans le compartiment sanguin. Le choix des agents de déplacement chimique à centre lanthanide, principalement des complexes de thulium, a été fixé à partir de leurs propriétés structurales et magnétiques. La méthodologie spécialement développée pour encapsuler ces entités au sein de liposomes de compositions lipidiques induisant des perméabilités membranaires distinctes a permis la mise au point d’un nouvel agent de contraste LipoCESTThe effect of paramagnetic compounds in the chemical shift of endogenous protons, i.e., their resonance frequency, widely used in conventional NMR, can also be a tool to modulate the contrast in magnetic resonance imaging (MRI) by achieving frequency-encoded images depending on the nature or the environment of the entity or tissue to be revealed. This approach involves the transfer of magnetization by chemical exchange of protons also referred to as "Chemical Exchange Saturation Transfer" (CEST). The principle consists in selectively saturate by applying a radio frequency pulse, the signal of labile protons transiently belonging to the structure of the contrast agent or to the water molecules which are associated transiently to it. The image then results from the alteration of the signal of the exchanged protons. The method is based on the actual existence of two sets of protons or pools with two distinct resonance frequencies, one corresponding to the protons associated with the contrast agent and the other represented by the surrounding bulk water.LipoCEST systems, liposomes encapsulating a paramagnetic lanthanide complex, allows such a differentiation of two proton pools constituted on one hand by the water molecules contained in the inner cavity of the liposomes (with a resonance frequency changed by the paramagnetic agent ) and on the other hand by the water present outside the vesicle structure. The sensitivity of such systems is mainly due to the large number of protons in the inner pool. The nature of the paramagnetic agent plays a role in the selectivity of the CEST effect while the nature of the liposome membrane and related permeability behavior controls the proton exchange kinetics between the two water pools. These two parameters must be selected and adjusted to provide effective CEST contrast.The work in this thesis aimed at such a development by optimizing liposome systems for MRI-CEST after intravenous administration. Therefore, the diameter of the liposomes was set below 200 nm and their surface covered by chains of poly (ethylene glycol) to ensure stability in the blood compartment. The choice of chemical shift agents based on lanthanide complexes, mainly thulium-based derivatives, was established from their structural and magnetic properties. The methodology specially developed to encapsulate these entities into vesicles of different membrane composition and permeability to water allowed to generate a new LipoCEST contrast agent
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Vaillant, Solenne. "Suivi in vivo de cellules immunitaires par imagerie multimodale." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS021/document.
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De récents résultats d’études cliniques ont démontré l’efficacité de l’immunothérapie chez des patients atteints de cancer. Ce type de thérapie consiste à traiter les cellules cancéreuses en stimulant les défenses immunitaires du patient. Le but de ce projet de thèse est de mettre au point un biomarqueur d’efficacité de cette thérapie, afin d’une part de mieux comprendre les mécanismes biologiques mis en jeu, et d’autre part d’avoir un indicateur précoce et non-invasif de réponse du patient à l’immunothérapie. Pour ce faire, deux techniques d’imagerie (IRM et TEP) ont été utilisées comme outils de suivi in vivo de la biodistribution de différentes populations de cellules immunitaires. La première étape de ce travail a été d’établir différents protocoles de marquage des cellules immunitaires. Pour l’approche TEP, les cellules immunitaires ont été marquées avec du Zirconium 89 ; quant à l’IRM, deux techniques de marquage ont été étudiées : la première utilise des nanoparticules de fer, l’autre des micelles chargées en Fluor 19. Après validation de leur non-toxicité, la sensibilité de chaque marquage a été évaluée in vitro dans un premier temps, puis in vivo dans un deuxième temps, permettant ainsi d’étudier la biodistribution des cellules immunitaires après différents types d’injections. Le marquage au Zirconium 89 a ensuite été testé sur différents modèles animaux d’immunothérapies (par exemple PD1/PDL1). Enfin, les marquages directs ne permettant pas un suivi optimal des cellules à long terme, une approche de marquage cellulaire utilisant des gènes rapporteurs a été envisagée. Il s’agissait de modifier le génome des cellules immunitaires afin qu’elles puissent exprimer une enzyme (par exemple la thymidine kinase virale HSV1-TK) ou un transporteur (tel que le transporteur d’iode NIS) permettant l’internalisation d’un traceur radioactif in vivo, et de pouvoir ainsi réaliser un marquage indirect des cellulesRecent clinical trial results have demonstrated the efficacy of immunotherapy in cancer patients. This type of therapy involves treating cancer cells by stimulating the patient's immune defenses. The aim of this thesis project is to develop a biomarker of efficacy for this therapy, in order to better understand the biological mechanisms involved, and to have an early and non-invasive indicator of the patient’s response to immunotherapy. To do this, two imaging techniques (MRI and PET) were used as in vivo monitoring tools for the biodistribution of different populations of immune cells. The first step of this work was to establish different protocols for labeling immune cells. For the PET approach, the immune cells were labeled with Zirconium 89; and for MRI, two labeling techniques were studied: the first uses iron nanoparticles, and the other uses micelles loaded with Fluorine 19. After validation of their non-toxicity, the sensitivity of each labeling was evaluated in vitro, then in vivo in a second step, thus making it possible to study the biodistribution of the immune cells after different types of injections. The labeling with Zirconium 89 was then tested on different animal models of immunotherapies (PD1/PDL1 for example). Finally, since direct markings do not allow optimal cellular monitoring in the long term, a cell labeling approach using reporter genes has been considered. It involved modifying the genome of the immune cells so that they could express an enzyme (for example the viral thymidine kinase HSV1-TK) or a transporter (such as the NIS iodine transporter) allowing the internalization of a radioactive tracer in vivo, and thus be able to carry out indirect labeling of the cells
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Malikidogo, Kyangwi Patrick. "Agents de contraste pour la détection quantitative du Zn(II) par IRM." Thesis, Orléans, 2017. http://www.theses.fr/2017ORLE2074.
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L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est classiquement utilisée pour l’obtention d’images anatomiques et fonctionnelles. L’émergence de l’imagerie moléculaire, qui cherche à visualiser des modifications biochimiques apparaissant de manière plus précoces que les changements morphologiques, nécessite l’utilisation de sondes spécifiques du processus à détecter. Cela a conduit à la conception de nouveaux agents de contraste IRM « intelligents » à base de Gd(III). La détection du Zn(II) reste un enjeu important du fait de son rôle dans les processus physiologiques et son implication dans diverses pathologies. Un des problèmes majeurs à surmonter est sa quantification. Dans cette perspective, nous avons développé des sondes bimodales variant uniquement par la nature du Ln(III) : Gd(III) pour l’IRM (technique responsive) et 165Er(III) pour la tomographie par émission monophotonique(technique quantitative). Ces sondes sont composées d’un complexe de Ln(III) à base de pyridine relié à un motif DPA (dipicolylamide) ou DPA modifié pour la complexation du Zn(II) via un espaceur.Nous nous sommes d’abord attachés à optimiser la réponse des complexes de Gd(III) au Zn(II). Nous avons augmenté la stabilité thermodynamique des complexes de Ln(III) par ajout d’une fonction carboxylate sur le ligand. Cette famille de complexes répond au Zn(II) en présence de HSA (Albumine sérique humaine) par modification du temps de corrélation rotationnel. Nous avons ensuite réalisé une étude structurale afin de rationaliser les paramètres importants pour optimiser la réponse au Zn(II) en présence de HSA et/ou la sélectivité, en particulier vis-à-vis du Cu(II). Nous avons également développé une famille de molécules répondant à la présence de Zn(II) par variation modeste du nombre d’hydratation q.Finalement nous avons pu valider l’utilisation de l’165Er(III) pour la détection quantitative in vitro de Zn(II)Magnetic Resonance Imaging (MRI) has long been devoted to obtain anatomical and functional images. Recently the development of molecular imaging, which seeks to obtain biochemical and physiopathological information, requires the use of a probe specific to the molecular event to be detected. This has led to the development of new “smart” Gd(III)-based contrast agents.Zn(II) detection remains of prime importance due to its implication in biological processes and diseases. One of the major challenges is its quantitative detection. To this aim, we have developed an approach based on bimodal probes which differs only by the Ln(III) used : Gd(III) for MRI (responsive technique) and 165Er(III) forsingle photon emission computed tomography (quantitative technique). These probes are based on apyridine-Ln(III) unit linked to a DPA (dipicolylamide) motif for Zn(II) complexation through a spacer.First, we have optimized the Zn(II) response of the Gd(III) complexes. We have improved the thermodynamic stability of the Ln(III) complexes by adding a carboxylate function to the ligand. This family of complexes respond to Zn(II) in the presence of HSA (Human Serum Albumin) by changes of the rotational correlation time. We have then performed a structural study to point out important parameters to optimize the Zn(II)response and/or the selectivity, especially versus Cu(II). We have also developed a family of molecules responding to Zn(II) by modest variation of the hydration number q. Finally, we validated the use of 165Er(III) for the in vitro quantitative detection of Zn(II)
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Sirol, Marc. "Caractérisation de l'athérothrombose en imagerie par résonance magnétique : rôle de l'imagerie moléculaire pour l'évaluation de la plaque vulnérable." Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077177.
Анотація:
Les complications thrombotiques de la maladie athéromateuse représentent la première cause de mortalité dans les pays développés. L'IBM de haute résolution est devenue depuis peu l'une des modalités d'imagerie les plus prometteuses pour l'évaluation non invasive de l'athérothrombose. Elle a le potentiel de détecter et de caractériser les différents composants de la plaque d'athérome. L'imagerie moléculaire utilise des agents de contraste spécifiques des composants de la plaque, ayant une forte affinité pour une activité biologique. Au cours de notre travail, nous avons démontré les bénéfices de l'imagerie moléculaire par rapport à l'IRM de haute résolution. D'une part, la détection du thrombus est facilitée par l'injection d'un agent de contraste spécifique de la fibrine (EP-2104R) sur un modèle animal de thrombose carotidienne. D'autre part, l'IRM est facilitée par le Gadofluorine pour la détection et la caractérisation, du contenu en lipides et de la densité en néovaisseaux des plaques d'athérome avancées. L'imagerie moléculaire, fournit des informations déterminantes sur la présence d'une molécule clé de la vulnérabilité de la plaque in vivo. Elle permet en outre le dépistage des plaques d'athérome à un stade très précoce de leur formation. Cette technique appliquée à l'homme sera d'un apport diagnostique majeur. Elle devrait permettre d'identifier les patients à risque, offrant ainsi la possibilité d'une intervention thérapeutique préventive. De plus, l'imagerie moléculaire en IRM aidera à améliorer la stratification du risque des patients, en identifiant localement de manière fiable les plaques « actives », considérées comme instablesDespite advances in our understanding of the pathogenesis of atherosclerosis and its thrombotic complications remain the leading cause of mortality in Western societies. Identification of high-risk atherosclerotic lesions prone to rupture and thrombosis may greatly decrease the morbidity and mortality associated with atherosclerosis. High-resolution MRI has recently emerged as one of the most promising techniques for the non-invasive study of atherothrombotic disease, as it can characterize plaque composition and monitor its progression. The development of MRI contrast agents that specifically target components of the atherosclerotic plaque may enable non-invasive detection of high-risk lesions. This research focuses on the use of molecular imaging for the identification of high risk or vulnerable plaques in vivo. We demonstrated the ability of fibrin-targeted MR contrast agent (EP-2104R) for detection and age determination of carotid thrombus. In addition, Gadofluorine-enhanced MRI demonstrated its ability of identifying lipid-rich plaques as well as neovessel high density areas in vivo. We established the superiority of molecular imaging compared to high resolution MRI or contrast-enhanced MRI for plaque characterization. This technique allow for allow the identification of high-risk atherosclerotic lesions in-vivo, using a variety of molecules present in atherosclerotic plaques that may serve as targets for specific contrast agents. Ultimately, such agents may enable treatment of "high-risk" patients prior to lesion progression and occurrence of complications, and may allow for better stratification of "high-risk" plaque and "high-risk" patients
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Boucher, Marianne. "Magnetosomes used as biogenic MRI contrast agent for molecular imaging of glioblastoma model." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS234/document.
Анотація:
Ces travaux de thèse s'inscrivent dans le contexte de l'imagerie moléculaire, qui vise à adapter les traitements de pathologies à la variabilité de chaque patient, grâce à l'imagerie de biomarqueurs cellulaires ou moléculaires. En particulier, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) couplée a des nanoparticules d’oxyde de fer innovantes pourrait permettre de relever un tel défi.Cette thèse se concentre sur l'étude d'une nouvelle classe d'agents de contraste à base d'oxyde de fer pour l'IRM à haut champ magnétique. En effet, les magnétosomes sont des vésicules d’oxyde de fer produites naturellement par des bactéries appelées bactéries magnétotactiques. De telles bactéries synthétisent ces vésicules magnétiques et les alignent comme l'aiguille d'une boussole, ce qui facilite leur navigation dans les sédiments. Ces bactéries produisent donc des magnétosomes aux propriétés magnétiques exceptionnelles: 50 nm de diamètre, mono-cristallin, mono-domaine magnétique et avec une haute magnétisation à saturation. De plus, une grande variété de souches bactériennes existent dans la nature, et produisent, avec une grande stabilité, des magnétosomes dont la taille, la forme, et le contenu chimique, sont déterminés génétiquement. Enfin, les magnétosomes sont naturellement porteurs d'une membrane bi-lipidique dont le contenu est également déterminé génétiquement. Récemment, le contenu protéique de la membrane des magnétosomes a été mis à jour, ouvrant la voie à la fonctionnalisation de cette dernière par fusion des gènes codant pour des protéines présentes abondamment à la membrane avec ceux codant pour un peptide d’intérêt.Ainsi, l'utilisation de ces micro-organismes pour produire des agents de contraste innovants et fonctionnalisés pour l'imagerie moléculaire par IRM, et les applications qui en découlent, ont été étudiées pendant cette thèse. La production et l'ingénierie des magnétosomes a été réalisée par nos collègues du Laboratoire de Bioénergétique Cellulaire (LBC, CEA Cadarache), et sera présentée et discutée. Des magnétosomes sauvages ont d'abord été caractérisés en tant qu'agents de contraste pour l'IRM. De tel magnétosomes présentent des propriétés contrastantes très intéressantes pour l'IRM, ce qui a été validé à la fois in vitro puis in vivo. L'étude de faisabilité de la production d'un agent de contraste pour l'imagerie moléculaire par IRM en une seule étape, à l'aide des bactéries magnétotactiques, a été réalisée sur un modèle de souris porteur de glioblastome. Sachant par la littérature que les cellules tumorales sur-expriment les intégrines anb3, et que ces dernières peuvent être ciblées par le peptide RGD, il a été choisi de produire des magnétosomes exprimant le peptide RGD à leur membrane. L'affinité de tels magnétosomes pour les cellules tumorales U87 a été vérifiée in vitro, et démontré in vivo par IRM puis cross-validé par histologieThis work takes place in the context of molecular imaging, which aims at tailoring medical treatments and therapies to the individual context by revealing molecular or cellular phenomenon of medical interest in the less invasive manner. In particular, it can be acheived with MRI molecular imaging using engineered iron-oxide contrast agent.This PhD thesis focuses on the study of a new class of iron-oxide contrast agent for high field MRI. Indeed, magnetosomes are natural iron-oxide vesicles produced by magnetotactic bacteria. These bacteria synthesized such magnetic vesicles and ordered them like a nano-compass in order to facilitate their navigation in sediments. This explains why magnetosomes are awarded with tremendous magnetic properties: around 50 nm, mono-crystalline, single magnetic domain and high saturation magnetization. Furthermore, a wide variety of bacterial strains exist in nature and size and shape of magnetosomes are highly stable within strain and can be very different between strains. Finally, magnetosomes are naturally coated with a bilipidic membrane whose content is genetically determined. Lately, researchers have unravelled magnetosomes membrane protein contents, opening the way to create functionnalized magnetosomes thanks to fusion of the gene coding for a protein of interest with the gene coding for an abundant protein at magnetosomes membrane.A new alternative path using living organisms to tackle the production of engineered high effciency molecular imaging probes have been investigated with magnetotactic bacteria in this PhD. The production and engineering of magnetosomes have been carried out by our partner, the Laboratoire de Bio-energétique Cellulaire (LBC, CEA Cadarache), and will be presented and discussed. We then characterized magnetosomes as contrast agent for high field MRI. We showed they present very promising contrasting properties in vitro, and assessed this observation in vivo by establishing they can be used as effcient blood pool agent after intravenous injection. Afterward, we applied the concept of producing engineered MRI molecular imaging probes in a single step by bacteria, to a mouse model of glioblastoma. Knowing that tumor cells can be actively targeted through anb3 integrins by RGD, we produced RGD functionnalized magnetosomes. We started from showing these RGD magnetosomes have a good affnity for U87 cell in vitro, prior to demonstrate it in vivo on orthotopic U87 mouse model. This in vivo affnity being fnally cross-validated with histology
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Gross, Dominique. "Conception et évaluation d'une sonde CMUT mixte dédiée à la thérapie ciblée à guidage ultrasonore." Thesis, Tours, 2015. http://www.theses.fr/2015TOUR3313/document.
Анотація:
Présentés pour la première fois en 1994, les transducteurs ultrasonores capacitifs micro- usinés, ou CMUTs (Capacitive Micromachined Ultrasonic Transducers), représentent une technologie alternative aux matériaux piézoélectriques pour la transduction électroacoustique. En particulier, leur souplesse de conception et leur haut degré de miniaturisation en font des candidats privilégiés pour le développement de sondes mixtes complexes alliant thérapie et imagerie par ultrasons. C’est dans ce contexte que s’est inscrit ce travail de thèse, dédié au développement d’une première sonde CMUT mixte. Le document débute par une présentation générale de la technologie et du contexte du projet. Puis, le développement est présenté, en commençant par les étapes préliminaires de modélisation numérique jusqu’aux caractérisations les plus avancées du prototype fabriqué. Les résultats démontrent l’intérêt de la technologie pour les applications viséesPresented for the first time in 1994, capacitive micromachined ultrasonic transducers (CMUT) are a promising alternative to the piezoelectric technology for electroacoustic transduction. Particularly, their intrinsic design flexibility and miniaturization capability are strong advantages for the manufacturing of high-end Ultrasound-guided Focused Ultrasound (USgFUS) probes. The work presented in this Ph.D. dissertation is devoted to the f irst development of a USgFUS CMUT probe. After a general introduction of the CMUT technology and the context of this research project, the development is reported starting from the preliminary numerical studies to the most advanced characterizations of the fabricated device. The first results demonstrate the benefits of this technology for the targeted applications
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Marty, Benjamin. "Développements de stratégies de quantification et de dispositifs expérimentaux pour l'IRM moléculaire de biomarqueurs endovasculaires et intratissulaires de pathologies cérébrales." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA112087.
Анотація:
Au cours de cette thèse, réalisée dans le cadre du projet Iseult/INUMAC, nous avons réalisé un travail de développements méthodologiques et technologiques, dans l'optique de permettre à l'IRM de devenir un outil quantitatif pour l'imagerie moléculaire de pathologies cérébrales sur des modèles rongeurs. Pour cela, nous avons développé une stratégie de quantification, utilisant des séquences de cartographie T1 et T2, pour acquérir des cartes de concentration en agents de contraste paramagnétiques et superparamagnétiques avec une excellente sensibilité, une résolution spatiale élevée, ainsi qu'une résolution temporelle compatible avec l'imagerie in vivo. La méthodologie générale que nous avons mise en place lors de ces travaux de thèse nous a permis d'aborder un certain nombre de problématiques propres à l'imagerie moléculaire de pathologies cérébrales par IRM. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'imagerie d'un biomarqueur endovasculaire de l'angiogenèse tumorale sur un modèle de glioblastome cérébral induit chez des souris immuno-déprimées. Nous avons étudié la fixation d'une émulsion paramagnétique, fonctionnalisée par l'ajout de peptides RGD, sur l'intégrine alpha-nu-beta-3 surexprimée à la surface des cellules endothéliales de capillaires tumoraux. Nous nous sommes ensuite intéressés à la délivrance des agents de contraste aux tissus cérébraux. À l'aide d'un protocole optimisé d'ouverture de la barrière hématoencéphalique (BHE) par ultrasons focalisés sous IRM, nous avons étudié les caractéristiques de cette ouverture, ainsi que la dynamique de refermeture sur des modèles de rats et souris sains. Dans une autre étude, la mesure du coefficient de diffusion apparent d'agents de contraste dans les tissus cérébraux de rats sains nous a permis d'évaluer le temps nécessaire à ces agents de tailles différentes pour atteindre leurs cibles, une fois la BHE franchie. Ces caractéristiques représentent des informations capitales dans le cadre de la délivrance d'agents de contraste aux tissus cérébraux. Ils sont en effet susceptibles d'intéresser les industriels pharmaceutiques pour optimiser la conception d'agents diagnostiques et thérapeutiques dédiés aux pathologies cérébralesIn this thesis, which was part of the Iseult/INUMAC project, we propose several methodological and technological developments aiming to allow MRI to become a quantitative tool for molecular imaging of brain pathologies. To do so, we developed a quantification strategy based on T1 and T2 mapping sequences in order to acquire quantitative concentration maps of paramagnetic and superparamagnetic contrast agents with excellent sensitivity, high spatial resolution and temporal resolution compatible with in vivo imaging. This general methodology allowed us to address several issues specific to molecular imaging of cerebral pathologies using MRI. First, we focused on the imaging of a vascular biomarker of tumor angiogenesis on a glioblastoma mouse model. We studied the binding of a paramagnetic emulsion, functionalized using RGD peptides, on alpha-nu-beta-3 integrin over-expressed at the surface of freshly formed endothelial cells. Then, we focused on the delivery of contrast agents to brain parenchyma. A system was developed and optimized to open transiently and non-invasively rodents blood brain barrier (BBB) using focalized ultrasound monitored by MRI. The BBB opening features and closure dynamics induced by this protocol were extensively characterized. In another study, we measured the apparent diffusion coefficient of contrast agents with different sizes in cerebral tissues of healthy rats. From these measures we could estimate the time necessary for these particles to reach their targets once the BBB is crossed. These parameters are highly valuable in the context of drug delivery to the brain. They might indeed be used by pharmaceutical industries to optimize the design of diagnostic and therapeutic agents dedicated to cerebral diseases
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Azizian, Kalkhoran Mohammad. "Design and development of a universal handheld probe for optoacoustic-ultrasonic 3D imaging." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSEI027/document.
Анотація:
La présente dissertation est principalement consacrée à la conception et à la caractérisation d’une sonde universelle pour l’imagerie volumétrique ultrasons-optoacoustique et le développement d’un algorithme de reconstruction adapté aux exigences physiques pour la conception du système. Les traits distinctifs de cette dissertation sont l’introduction d’une nouvelle géométrie pour les sondes manuelles ultrasons-optoacoustique et des évaluations systématiques basées sur des méthodes de pré-reconstruction et post-reconstruction. Pour éviter l’interprétation biaisée, une évaluation capable d’évaluer le potentiel de la sonde doit être faite. Les caractéristiques mentionnées établissent un cadre pour l’évaluation des performances du système d’imagerie d’une manière précise. En outre, elle permet d’optimiser les performances suivant l’objectif fixé. Ainsi, deux algorithmes de reconstruction anticipée ont été élaborés pour la conception du système OPUS (optoacoustique ultrasons) capables de produire des images avec un contraste et une résolution homogènes sur tout le volume d’intérêt. L’intérêt d’avoir de tels algorithmes est principalement dû au fait que l’analyse des données médicales est souvent faite dans des conditions difficiles, car on est face au bruit, au faible contraste, aux projections limités et à des transformations indésirables opérées par les systèmes d’acquisition. Cette thèse montre, aussi, comment les artefacts de reconstruction peuvent être réduits en compensant les propriétés d’ouverture et en atténuant les artefacts dus à l’échantillonnage angulaire parcimonieux. Afin de transférer cette méthodologie à la clinique et de valider les résultats théoriques, une plate-forme d’imagerie expérimentale a été développée. En utilisant le système de mesure développé, l’évolution d’une nouvelle géométrie annulaire parcimonieuse et sa dynamique ont été étudiées et une preuve de concept a été démontrée à travers des mesures expérimentales dans le but d’évaluer les progrès réalisésWhen the interest is in multiscale and multipurpose imaging, there exists such a will in integrating multi-modalilties into a synergistic paradigm in order to leverage the diagnostic values of the interrogating agents. Employing multiple wavelengths radiation, optoacoustic imaging benefits from the optical contrast to specifically resolve molecular structure of tissue in a non-invasive manner. Hybridizing optoacoustic and ultrasound imaging comes with the promises of delivering the complementary morphological, functional and metabolic information of the tissue. This dissertation is mainly devoted to the design and characterization of a hybridized universal handheld probe for optoacoustic ultrasound volumetric imaging and developing adaptive reconstruction algorithms toward the physical requirements of the designed system. The distinguishing features of this dissertation are the introduction of a new geometry for optoacoustic ultrasonic handheld probe and systematic assessments based on pre and post reconstruction methods. To avoid the biased interpretation, a de facto performance assessment being capable of evaluating the potentials of the designed probe in an unbiased manner must be practiced. The aforementioned features establish a framework for characterization of the imaging system performance in an accurate manner. Moreover, it allows further task performance optimization as well. Correspondingly, two advanced reconstruction algorithms have been elaborated towards the requirement of the designed optoacoustic-ultrasound (OPUS) imaging system in order to maximize its ability to produce images with homogeneous contrast and resolution over the entire volume of interest. This interest is mainly due to the fact that the medical data analysis pipeline is often carried out in challenging conditions, since one has to deal with noise, low contrast, limited projections and undesirable transformations operated by the acquisition system. The presented thesis shows how reconstruction artifacts can be reduced by compensating for the detecting aperture properties and alleviate artifacts due to sparse angular sampling. In pursuit of transferring this methodology to clinic and validating the theoretical results, a synthetic imaging platform was developed. Using the measurement system, the evolution of a novel sparse annular geometry and its dynamics has been investigated and a proof of concept was demonstrated via experimental measurement with the intention of benchmarking progress
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Asquier, Nicolas. "Etude des moyens de caractérisation de l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique induite par un dispositif ultrasonore implantable." Electronic Thesis or Diss., Lyon, 2019. https://n2t.net/ark:/47881/m6rn376t.
Анотація:
La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une protection naturelle du système nerveux central. Son étanchéité constitue néanmoins un frein à de nombreuses thérapies médicamenteuses. Elle peut être temporairement perméabilisée grâce à une exposition à des ultrasons, couplée à une injection de microbulles dans la circulation sanguine. Dans ce manuscrit, l'ouverture de la BHE avec un dispositif ultrasonore non focalisé et implantable est étudiée. Une méthode automatique de quantification du volume d'ouverture grâce aux images IRM issues d'une étude clinique de phase 1/2a chez des patients atteint d'un glioblastome multiforme récurrent a été développée et validée. Une corrélation entre la probabilité d'ouverture et la pression acoustique locale a été trouvée. L'activité de cavitation des microbulles a été étudiée in vitro pour affiner la compréhension de son lien avec l'ouverture de la BHE. L'incertitude de quantification de cette activité à l'aide d'un capteur mono-élément utilisé passivement (PCD) à travers le crâne a été évaluée. Une correction se basant sur la position du PCD par rapport à la source de cavitation a été proposée et validée. L'influence du volume couvert par un nuage de cavitation dans le champ ultrasonore non focalisé sur les amplitudes des signaux enregistrés par le PCD pendant le traitement clinique a été discutée. Deux méthodes de localisation et de différenciation de sources de cavitation multiples dans un contexte transcrânien ont été évaluées par simulations et in vitroThe blood-brain barrier (BBB) is a natural protection of the central nervous system. However, it limits the delivery of many drugs to the brain tissues. It can be temporarily disrupted by ultrasound exposure combined with intravenous injection of microbubbles. In this manuscript, BBB disruption with an implantable unfocused ultrasound device is studied. An automatic method for quantifying the volume of BBB disruption using MR images from a phase 1/2a clinical study in patients with reccurent glioblastoma was assessed and validated. A correlation between the probability of disruption and the local acoustic pressure was found. Microbubbles cavitation activity was studied in vitro to better understand its effect on BBB disruption. The uncertainty on the amplitudes of cavitation signals recorded with a passive single-element detector (PCD) through the skull was quantified. A position-based correction of the PCD signal was assessed and validated. The effect of the volume of a cavitation cloud in the unfocused ultrasound field on the signal amplitude recorded by the PCD during the clinical treatment was discussed. Two methods for localizing and discriminating cavitation sources in a transcranial context were evaluated by simulations and in vitro
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Bonnet, Samuel. "Ciblage moléculaire de l'athérosclérose par des nanoparticules fonctionnalisées avec des anticorps humains : développement et applications d'un protocole d'IRM paramétrique chez le petit animal." Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0436.
Анотація:
La rupture de la plaque athéromateuse est la cause d'environ 70% des attaques cardiaques soudaines et souvent mortelles. Les lésions athéroscléreuses sont des épaississements focaux riches en lipides dans les parois des artères. Développer un (ou des) agent de contraste ciblant est d'un intérêt clinique crucial pour évaluer les composants à l’origine du risque de rupture. L'imagerie moléculaire nécessite des sondes hautement sensibles et spécifiques constituées de ligands pour le ciblage. Les ligands sont ici des fragments d’anticorps humains recombinants (scFv) qui sont fonctionnalisés sur des nanoparticules multimodales chargées (1) d'oxyde de fer pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) non-invasive et (2) de fluorophores dans le proche infrarouge (PIR) pour l'imagerie de fluorescence au niveau tissulaire et cellulaire. Les particules à base d’oxyde de fer (USPIOs) sont employées en IRM pour leurs propriétés superparamagnétiques qui induisent localement (au niveau des tissus d’accumulation) un hyposignal. Ces particules sont aussi caractérisées par leur capacité à diminuer les valeurs tissulaires d’un paramètre physique temporel appelé T2*. L’évaluation quantitative de l’accumulation des USPIOs au sein de la plaque d’athérome par IRM paramétrique est depuis une dizaine d’années un champ d’investigation en plein essor. Bien que la recherche pré-clinique en imagerie moléculaire soit très active dans le domaine de la conception de sondes dédiées à l’athérosclérose, elle nécessite en parallèle le développement et la validation de protocoles d’imagerie paramétrique robustes chez le petit animal. L’objectif de cette thèse a été de développer des outils d’imagerie permettant la caractérisation pré-clinique de la plaque d’athérome chez le petit animal (protocole d’imagerie et agents de contraste ciblants). La première phase du projet a permis la synthèse et la caractérisation de différents agents de contraste multimodaux (IRM/PIR). Dans un second temps, un travail a été consacré à la production d’anticorps humains recombinants spécifiques de la plaque d’athérome (scFv). Dans une optique de démarche qualité s’inspirant de la méthode « Six Sigma », un protocole d’imagerie paramétrique par IRM a ensuite été développé et validé afin de permettre une caractérisation robuste du T2* de la plaque d’athérome chez des souris ApoE-/-. Au cours d’une dernière étape, les scFv produits ont été fonctionnalisés sur les USPIOs par différentes voies de greffage. La cinétique d’accumulation des agents de contraste ciblant a finalement été étudiée in vivo chez la souris ApoE-/- à partir du protocole d’imagerie validéThe project will address the problem of unstable atherosclerotic plaque rupture, which is the mechanistic cause of about 70 % of all sudden and often fatal heart attacks. Atherosclerotic lesions are lipid-rich focal thickenings in the walls of the arteries. Engineering targeted contrast agents to assess the components that underlie the risk of rupture is of crucial interest. Molecular imaging requires highly sensitive and specific probes grafted with ligands for targeting. Here single chains fragments variables of human antibodies (scFv) are proposed as specific ligands to functionalize multi-modal nanoparticles loaded with (1) iron oxide for non-invasive in vivo magnetic resonance imaging (MRI) and (2) Near InfraRed (NIR) fluorophores for fluorescence imaging at the tissular and cellular level. Iron oxide-based particles (USPIOs) are used in MRI for their superparamagnetic properties which locally induce (in the tissues where they accumulate) an hyposignal. These particles are also characterized by their ability to reduce the tissue values of a temporal physical parameter called T2 *. The quantitative evaluation of the accumulation of USPIOs in atheroma plaque by parametric MRI has been a growing field of investigation for about ten years. Although the pre-clinical research of new molecular imaging probes dedicated to atherosclerosis is very active, it also requires the development and validation of robust parametric imaging protocols dedicated to small animals. The aim of this thesis was to develop imaging tools allowing the preclinical characterization of atheromatous plaque in small animals (imaging protocol and targeting contrast agents). The first part of the project allowed the synthesis and characterization of different multimodal contrast agents (MRI / PIR). In a second step, work has been devoted to the production of recombinant human antibodies specific for atheroma plaque (scFv). In a quality state of mind approach inspired by the "Six Sigma" method, a parametric MRI imaging protocol was developed and validated to allow a robust characterization of the T2 * values of atheromatous plaque in ApoE-/- mice. In a final step, the scFv products were functionalized on the USPIOs by different grafting pathways. Thanks to the validated imaging protocol, the accumulation of targeting contrast agents into the atheroma plaque during time was finally assessed in vivo in ApoE-/- mice
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Errico, Claudia. "Ultrasound sensitive agents for transcranial functional imaging, super-resolution microscopy and drug delivery." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC013.
Анотація:
Cette thèse porte sur deux branches majeures de l'utilisation d'agents sensibles aux ultrasons: l'échographie ultrarapide du cerveau assistée par microbulles et la délivrance par ultrasons de médicaments pour la thérapie du cancer. Dans la première approche, des microbulles remplies de gaz fluoré ont été utilisés pour observer l'activation du cerveau à travers le crâne des rongeurs. Nous avons été en mesure de reconstituer de manière non invasive le réseau vasculaire du cerveau, puis de récupérer sa réponse hémodynamique avec une résolution spatio-temporelle élevée. La validation de cette approche d'imagerie fonctionnelle par échographie (FUS) a été facilitée par la grande sensibilité de la technique du Doppler ultrarapide ultrasensible. En effet, cette modalité d'imagerie permet de détecter les changements hémodynamiques dus au couplage neurovasculaire avec une grande résolution (1ms, 100pm). Ces résultats suggèrent que la combinaison des agents de contraste et l'imagerie ultrarapide peut aider à compenser entièrement l'atténuation par le crâne, et ce en préservant la résolution et en augmentant la profondeur de pénétration. L'injection d'agents de contraste ultrasonore a également conduit à des résultats remarquables en imagerie ultrasonore ultrarapide. La barrière de la diffraction a été contournée pour aller au-delà de la limite de demi-longueur d'onde de résolution. Nous avons démontré que des microvaisseaux cérébraux de 9pm de diamètre peuvent être distingués par microscopie échographie ultrarapide de localisation (uULM). Des millions de sources «clignotantes» sont localisées dans l'espace et dans le temps, conduisant à des images super-résolues (cartographie de densité de microbulles) de l'ensemble du réseau vasculaire du cerveau du rat avec une résolution spatiale de À / 10. En outre, les trajets des microbulles au cours du temps ont pu être relevés et ainsi permettre d'extraire les vitesses des flux sanguins avec une grande dynamique. Dans la seconde approche, nous avons exploité la manière dont nous pouvons contrôler, spatialement et temporellement, la vaporisation de micro gouttes composites de perfluorocarbone (PFC) lorsque leur activation est déclenchée par de courtes impulsions ultrasonore. Le concept de "chimie in-situ" est introduit dès lors que nous avons été en mesure de contrôler une réaction chimique spontanée in vitro. En outre, dans le cadre des applications in vivo de la chimie in situ, un nouveau dispositif microfluidique en verre a été proposé afin de permettre une production stable et rapide de gouttes monodisperses. Ce nouveau dispositif présente 128 générateurs en parallèles avec deux canaux sous pression. Finalement, de nouvelles séquences d'échographie de contrôle ultra-rapides ont été développées dans le but de contrôler et de surveiller la libération des gouttelettes compositesThis thesis focuses on two main branches of the application of ultrasound contrast agents: microbubbles-aided ultrafast ultrasound imaging of the brain and ultrasound-triggered drug delivery for cancer therapy. At first, gas-filled microbubbles have been used to retrieve the brain activation through the skull in large animais. With this approach we have been able to non-invasively reconstruct the cerebral network of the brain, as well as retrieve its hemodynamic response to specific evoked tasks with high spatiotemporal resolution. The validation of this novel functional ultrasound (fUS) imaging approach was facilitated by the high sensitivity of the ultrasensitive Doppler technique able to detect subtle hemodynamic changes due to the neurovascular coupling. These resuits suggested that combining microbubbles injections with ultrafast imaging may help to fully compensate for the attenuation from the skull. Indeed, by combining both, we preserved resolution and increased penetration depth. The injection of ultrasound contrast agents has also lead to outstanding resuits in ultrafast ultrasound imaging by breaking the diffraction barrier and move beyond the half-wavelength limit in resolution. We have demonstrated that cerebral microvessels of 9pm in diameter can me distinguished via ultrafast ultrasound localization microscopy (uULM). Millions of blinking sources were localized in space and in time in few seconds in a higher dimensional space, leading to super-resolved images (microbubble density map) of the whole rat brain with a spatial resolution of À/10. Moreover, a displacement vector allowed microbubbles-tracking within frames yielding to in-plane velocity measurements retrieving a large dynamic of cerebral blood velocities. Next, we have exploited how we can spatiotemporally control the vaporization of composite perfluorocarbon (PFC) microdroplets when their activation is triggered by short ultrasound pulses. The concept 'chemistry in-situ' is introduced as we have been able to control a spontaneous chemical reaction in-vitro. Moreover, a new microfluidic device in glass has been proposed to robustly produce monodisperse droplets for future in-vivo applications of the chemistry in situ. This new device presents 128-parallel generators with two pressurized rivers. Eventually, new ultrafast ultrasound monitoring sequences have been developed in order to control and monitor the release of composite droplets
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Asquier, Nicolas. "Etude des moyens de caractérisation de l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique induite par un dispositif ultrasonore implantable." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1330/document.
Анотація:
La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une protection naturelle du système nerveux central. Son étanchéité constitue néanmoins un frein à de nombreuses thérapies médicamenteuses. Elle peut être temporairement perméabilisée grâce à une exposition à des ultrasons, couplée à une injection de microbulles dans la circulation sanguine. Dans ce manuscrit, l'ouverture de la BHE avec un dispositif ultrasonore non focalisé et implantable est étudiée. Une méthode automatique de quantification du volume d'ouverture grâce aux images IRM issues d'une étude clinique de phase 1/2a chez des patients atteint d'un glioblastome multiforme récurrent a été développée et validée. Une corrélation entre la probabilité d'ouverture et la pression acoustique locale a été trouvée. L'activité de cavitation des microbulles a été étudiée in vitro pour affiner la compréhension de son lien avec l'ouverture de la BHE. L'incertitude de quantification de cette activité à l'aide d'un capteur mono-élément utilisé passivement (PCD) à travers le crâne a été évaluée. Une correction se basant sur la position du PCD par rapport à la source de cavitation a été proposée et validée. L'influence du volume couvert par un nuage de cavitation dans le champ ultrasonore non focalisé sur les amplitudes des signaux enregistrés par le PCD pendant le traitement clinique a été discutée. Deux méthodes de localisation et de différenciation de sources de cavitation multiples dans un contexte transcrânien ont été évaluées par simulations et in vitroThe blood-brain barrier (BBB) is a natural protection of the central nervous system. However, it limits the delivery of many drugs to the brain tissues. It can be temporarily disrupted by ultrasound exposure combined with intravenous injection of microbubbles. In this manuscript, BBB disruption with an implantable unfocused ultrasound device is studied. An automatic method for quantifying the volume of BBB disruption using MR images from a phase 1/2a clinical study in patients with reccurent glioblastoma was assessed and validated. A correlation between the probability of disruption and the local acoustic pressure was found. Microbubbles cavitation activity was studied in vitro to better understand its effect on BBB disruption. The uncertainty on the amplitudes of cavitation signals recorded with a passive single-element detector (PCD) through the skull was quantified. A position-based correction of the PCD signal was assessed and validated. The effect of the volume of a cavitation cloud in the unfocused ultrasound field on the signal amplitude recorded by the PCD during the clinical treatment was discussed. Two methods for localizing and discriminating cavitation sources in a transcranial context were evaluated by simulations and in vitro
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Sbeity, Fatima. "Identification et modélisation de systèmes non linéaires générant des sous et ultra-harmoniques : Application à l'imagerie ultrasonore sous et ultra-harmonique." Phd thesis, Université François Rabelais - Tours, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01062555.
Анотація:
L'amélioration du contraste des images échographiques occupe une place importante en imagerie ultrasonore médicale puisque la qualité des images impacte directement le diagnostic médical. Les imageries de contraste sous et ultra-harmoniques sont deux techniques permettant de produire des images à fort contraste. Le développement de techniques de filtrage, permettant de mieux extraire les composantes sous et ultra-harmoniques présentes dans les signaux renvoyés par les produits de contraste ultrasonore, a pour conséquence d'améliorer encore plus le contraste des images. Les modèles non linéaires dits " boîtes noires " du type Volterra, Hammerstein, Wiener, sont souvent utilisés pour identifier et modéliser les systèmes non linéaires tels que les produits de contraste ultrasonore. Ces modèles, bien que très bien adaptés pour modéliser les composantes harmoniques entières, ne le sont plus en présence de sous et ultra-harmoniques. Dans les années 2000, une méthode permettant la modélisation de sous et ultra-harmoniques en utilisant un modèle de Volterra à plusieurs entrées (Muliple Input Single Output : MISO) a été développée. Pourtant, bien que cette méthode soit complètement originale dans le domaine considéré, les points clés qui la sous-tendent ne sont pas clairement identifiés. C'est en identifiant clairement les points clés de la méthode existante que nous pouvons la généraliser et proposer plusieurs nouveaux paradigmes pour la modélisation et l'extraction de sous et ultra-harmoniques. Nous proposons alors des alternatives beaucoup plus simples du type mono-entrée mono-sortie (Single Input Single Output: SISO). En modulant en fréquence l'entrée du système, nous avons pu ainsi identifier les réponses impulsionnelles des différents canaux du modèle de Hammerstein généralisé. À partir de ce cadre général, nous avons aussi proposé de nouvelles approches pour réduire la complexité du modèle de Volterra.
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Shi, Da. "Préparation et caractérisation de microbulles fonctionnelles stabilisées par des fluorocarbures et décorées de nanoparticules dendronisées : évaluation comme agents du contraste bimodaux pour l'IRM et l'imagerie par ultrasons." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAF053.
Анотація:
Cette Thèse vise à préparer et caractériser des microbulles fonctionnelles stabilisées par un fluorocarbure gazeux et décorées des nanoparticules magnétiques dendronisées. L’influence du mode d’introduction du perfluorohexane sur les monocouches de phospholipides, ainsi que sur les propriétés des microbulles, a été évaluée. Les comportements en monocouches de Langmuir de dendrons, ainsi que des mélanges de dendrons et de phospholipides ont été étudiés.Les interactions fluor-fluor qui s’établissent entre le gaz fluoré et le groupe terminal fluoré des dendrons promeuvent l’adsorption des nanoparticules dendronisées à l’interface air/eau. Des microbulles petites et stables décorées de nanoparticules dendronisées ont été préparées. Ces microbulles magnétiques ont été évaluées en tant que agents de contraste bimodaux pour l’IRM et pour l’imagerie par ultrasons sur un modèle murin, en collaboration avec l’Universitätklinikum de Freiburg. Ce travail a été soutenu par INTERREG V (Nanotransmed)This Thesis focuses on the preparation and characterization of microbubbles stabilized with a fluorocarbon gas and decorated with dendronized magnetic nanoparticles. The impacts of perfluorohexane exposure mode on Langmuir monolayers formed by phospholipids and on the properties of microbubbles were evaluated. The behaviours of Langmuir monolayers formed by dendrons and of the mixtures of dendrons and phospholipids were investigated. The attractive fluorine-fluorine interactions that develop between the fluorocarbon gas and the fluorinated terminal group prompt the adsorption of nanoparticles grafted with dendrons to the air/water interface. Small and stable microbubbles decorated with dendronized iron oxide nanoparticles were prepared. The magnetic microbubbles were examined as bimodal contrast agents for MRI and ultrasound imaging on a murine model in collaboration with the Universitätklinikum in Freiburg. This work was supported by the INTERREG V (Nanotransmed)
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Lin, Fanglue. "Ultrasound contrast imaging with multi-pulse transmission." Phd thesis, INSA de Lyon, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01018646.
Анотація:
In ultrasound imaging domain, nonlinear imaging has become an important branch. Nonlinear imaging can be divided into tissue harmonic imaging and contrast harmonic imaging, according to where the nonlinear signals come from. Contrast harmonic imaging emerges because contrast agents, which are intravenously injected to enhance the weak echoes backscattered from blood cells, can vibrate nonlinearly when they undergo an acoustic pressure. Then, these nonlinear signals backscattered by contrast agents are collected to form harmonic images. However, during the wave propagation in tissue, the harmonics of the transmitted wave are also generated in tissue. The presence of tissue harmonic signals degrades the image quality in contrast harmonic imaging. This thesis aims to better distinguish the echoes from contrast agents and the echoes from tissue, whether through designing new modalities, or investigating and optimizing the existing modalities. Our efforts are mainly focused on the multi-pulse techniques in ultrasound contrast imaging. Firstly, we propose a mathematical background to generalize most of the multi-pulse ultrasound imaging techniques that have been described in previous literatures. The formulation can be used to predict the nonlinear components in each frequency band and to design new transmission sequences to either increase or decrease specified nonlinear components in each harmonic band. Simulation results on several multi-pulse techniques are in agreement with the results given in previous literatures. Secondly, the techniques using multiple transmissions to increase the CTR are generally based on the response of static scatterers inside the imaged region. However, scatterer motion, for example in blood vessels, has an inevitable influence on the relevance of the techniques. It can either upgrade or degrade the technique involved. Simulations, in-vitro experiments from a single bubble and clouds of bubbles, and in-vivo experiments from rats show that the phase shift of the echoes backscattered from bubbles is dependent on the transmissions' phase shift, and that the bubble motion influences the efficiency of multi-pulse techniques. Furthermore, experimental results based on the second-harmonic inversion (SHI) technique reveal that bubble motion can be taken into account to optimize multi-pulse techniques. Besides, a new technique, called double pulse inversion (DPI), has also been proposed. The PI technique is applied twice before and after the arrival of the contrast agents to the region of interest. The resulting PI signals are substracted to suppress the tissue-generated harmonics and to improve CTR. Simulations and in-vitro experimental results have shown an improved CTR of DPI. However, the presence of tissue movements may hamper the effectiveness of this technique. In-vivo experimental results confirm that the tissue motion of the rat during the acquisition is an inevitable barrier of this technique.
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Wischhusen, Jennifer. "Ultrasound Microbubbles for Molecular Imaging and Drug Delivery : detection of Netrin-1 in Breast Cancer & Immunomodulation in Hepatocellular Carcinoma." Electronic Thesis or Diss., Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1317.
Анотація:
Dans l'imagerie moléculaire par ultrasons, des microbulles sont fonctionnalisées avec des ligands. Après injection intraveineuse, ces microbulles ciblées s'accrochent aux marqueurs présents sur l'endothélium tumoral et permettent une détection non-invasive. Dans cette thèse, l'imagerie moléculaire par ultrasons a été développée pour la détection de la nétrine-1, qui est surexprimée dans 70% des cancers du sein et promeut la survie cellulaire. Une nouvelle thérapie moléculaire interférant avec la nétrine-1 a été développée et nécessite l'identification des patientes qui pourront bénéficier de ce traitement. Avec l'imagerie moléculaire de la nétrine-1, il a été possible de discriminer les tumeurs positives pour la nétrine-1 des tumeurs négatives. Par sa capacité à détecter de manière spécifique la nétrine-1 présentée sur l'endothélium des tumeurs, cette technique d'imagerie pourrait donc devenir un test d'accompagnement pour la thérapie d'interférence de la nétrine-1 chez les patientes atteintes de cancer du sein.La destruction ciblée des microbulles par ultrasons induit la cavitation et la sonoporation qui perméabilisent le tissu et facilite la délivrance locale de médicaments. De plus, cette destruction ciblée peut induire l'infiltration de cellules immunitaires et la libération d'antigènes tumoraux, déclenchant une réponse immunitaire anti-tumorale. Dans cette thèse, nous avons quantifié l'activation de la réponse immunitaire dans le carcinome hépatocellulaire, suivant la délivrance de nanoparticules chargés en microARN-122 et anti-microARN-21. Dans les nœuds lymphocytaires tumoraux, une baisse d'expression des cytokines pro-tumorales et une augmentation d'expression des cytokines anti-tumorales ont été observées, suggérant une réponse thérapeutique positive. L'approche thérapeutique de destruction ciblée des microbulles par ultrasons pour la délivrance de micro-ARN s'avère donc être un outil immuno-modulatoire puissantUltrasound molecular imaging uses microbubbles as ultrasound contrast agents which are functionalized with targeting ligands. Upon intravenous injection, targeted microbubbles bind to molecular markers presented on the tumor endothelium and enable the non-invasive assessment cancer-related biomarkers. In the present thesis, ultrasound molecular imaging was developed for detection of netrin-1, which is upregulated in 70% of metastatic breast cancer and promotes cell survival. A newly developed netrin-1 interference therapy requires the identification of patients who overexpress the target protein and, could benefit from anti-netrin-1 therapy. In vivo imaging of netrin-1 showed a significantly increased imaging signal in netrin-1-positive breast tumors compared to netrin-1-negative breast tumors and normal mammary glands. The results suggest that ultrasound molecular imaging allows accurate detection of netrin-1 on the endothelium of netrin-1-positive tumors and has the potential to become a companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancer patients.Ultrasound-targeted microbubble destruction triggers cavitation and sonoporation thereby permeabilizing the tissue and facilitating local drug delivery. Further, immune cell infiltration and tumor antigen release are induced and trigger anti-tumor immune responses. In the present thesis, ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated delivery of anti-cancer microRNA-122 and anti-microRNA-21 is studied for immune response activation in hepatocellular carcinoma, in which the immune microenvironment is deregulated. Tumor lymph nodes showed pro-tumor cytokine downregulation and anti-tumor cytokine upregulation, suggesting an overall positive therapy response with regard to the tumor immunology. The results identified ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated miRNA delivery as a potent immuno-modulatory therapeutic approach
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Wischhusen, Jennifer. "Ultrasound Microbubbles for Molecular Imaging and Drug Delivery : detection of Netrin-1 in Breast Cancer & Immunomodulation in Hepatocellular Carcinoma." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1317/document.
Анотація:
Dans l'imagerie moléculaire par ultrasons, des microbulles sont fonctionnalisées avec des ligands. Après injection intraveineuse, ces microbulles ciblées s'accrochent aux marqueurs présents sur l'endothélium tumoral et permettent une détection non-invasive. Dans cette thèse, l'imagerie moléculaire par ultrasons a été développée pour la détection de la nétrine-1, qui est surexprimée dans 70% des cancers du sein et promeut la survie cellulaire. Une nouvelle thérapie moléculaire interférant avec la nétrine-1 a été développée et nécessite l'identification des patientes qui pourront bénéficier de ce traitement. Avec l'imagerie moléculaire de la nétrine-1, il a été possible de discriminer les tumeurs positives pour la nétrine-1 des tumeurs négatives. Par sa capacité à détecter de manière spécifique la nétrine-1 présentée sur l'endothélium des tumeurs, cette technique d'imagerie pourrait donc devenir un test d'accompagnement pour la thérapie d'interférence de la nétrine-1 chez les patientes atteintes de cancer du sein.La destruction ciblée des microbulles par ultrasons induit la cavitation et la sonoporation qui perméabilisent le tissu et facilite la délivrance locale de médicaments. De plus, cette destruction ciblée peut induire l'infiltration de cellules immunitaires et la libération d'antigènes tumoraux, déclenchant une réponse immunitaire anti-tumorale. Dans cette thèse, nous avons quantifié l'activation de la réponse immunitaire dans le carcinome hépatocellulaire, suivant la délivrance de nanoparticules chargés en microARN-122 et anti-microARN-21. Dans les nœuds lymphocytaires tumoraux, une baisse d'expression des cytokines pro-tumorales et une augmentation d'expression des cytokines anti-tumorales ont été observées, suggérant une réponse thérapeutique positive. L'approche thérapeutique de destruction ciblée des microbulles par ultrasons pour la délivrance de micro-ARN s'avère donc être un outil immuno-modulatoire puissantUltrasound molecular imaging uses microbubbles as ultrasound contrast agents which are functionalized with targeting ligands. Upon intravenous injection, targeted microbubbles bind to molecular markers presented on the tumor endothelium and enable the non-invasive assessment cancer-related biomarkers. In the present thesis, ultrasound molecular imaging was developed for detection of netrin-1, which is upregulated in 70% of metastatic breast cancer and promotes cell survival. A newly developed netrin-1 interference therapy requires the identification of patients who overexpress the target protein and, could benefit from anti-netrin-1 therapy. In vivo imaging of netrin-1 showed a significantly increased imaging signal in netrin-1-positive breast tumors compared to netrin-1-negative breast tumors and normal mammary glands. The results suggest that ultrasound molecular imaging allows accurate detection of netrin-1 on the endothelium of netrin-1-positive tumors and has the potential to become a companion diagnostic for netrin-1 interference therapy in breast cancer patients.Ultrasound-targeted microbubble destruction triggers cavitation and sonoporation thereby permeabilizing the tissue and facilitating local drug delivery. Further, immune cell infiltration and tumor antigen release are induced and trigger anti-tumor immune responses. In the present thesis, ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated delivery of anti-cancer microRNA-122 and anti-microRNA-21 is studied for immune response activation in hepatocellular carcinoma, in which the immune microenvironment is deregulated. Tumor lymph nodes showed pro-tumor cytokine downregulation and anti-tumor cytokine upregulation, suggesting an overall positive therapy response with regard to the tumor immunology. The results identified ultrasound-targeted microbubble destruction-mediated miRNA delivery as a potent immuno-modulatory therapeutic approach
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Larivière, Mélusine. "Nanoparticles functionalized with human antibodies for multimodal molecular imaging of atherosclerosis." Thesis, Bordeaux, 2016. http://www.theses.fr/2016BORD0389/document.
Анотація:
L'athérosclérose, à l’origine de la plupart des maladies cardiovasculaires telles que l'infarctus du myocarde ou l'AVC, est la principale cause de décès dans le monde. Les cliniciens ont donc besoin de techniques d'imagerie fiables pour identifier les patients «vulnérables» porteur d’athérome à haut risque d'occlusion thrombotique. Cette pathologie est une maladie inflammatoire qui implique beaucoup d'acteurs cellulaires et moléculaires, parmi lesquels les cellules endothéliales et immunitaires, les lipoprotéines, les cellules apoptotiques et les plaquettes. L'imagerie moléculaire visant à détecter ces acteurs avant la survenue d'événements cardiovasculaires dramatiques est en plein essor. Des anticorps humains (HuAbs) sélectionnés par phage-display pour reconnaître des biomarqueurs de la pathologies ont ici proposés comme ligands servant à fonctionnaliser des vecteurs pour l'imagerie IRM, de fluorescence ou TEP. Les HuAbs ont été modifiés, en introduisant soit des Cystéines soit un site de reconnaissance pour la Sortase, afin de développer un greffage site-spécifique. Les agents ciblant ont été validés in vitro et ex vivo sur des coupes d'athérome de modèles animaux. Des résultats prometteurs ontété obtenus en injectant dans des souris ApoE-/- l’anticorps antiplaquettaire TEG4, apportant ainsi de nouvelles connaissances sur la biologie de l'athérome et la preuve de concept d'une possible détection des plaques à haut risque riches en plaquettes. Des améliorations sont en cours pour développer des agents de contraste multi-fonctionnalisés avec des HuAbs et permettant de réaliser une imagerie moléculaire multimodale de l'athérosclérose facilement transposable en cliniqueBecause cardiovascular diseases are the leading cause of death in the world, providing clinicians with reliable and straightforward imaging techniques to identify "vulnerable" patients from the general population appears like the Holy Grail of the cardiovascular field. Atherosclerosis, identified as the underlying condition for most acute cardiovascular events, is characterized by the constitution of a lipidrich atheroma plaque, driven both by excess cholesterol and inflammation, which eventual rupture triggers clotting into the blood flow. It involves a wealth of cellular and molecular actors, which are so many potential markers for molecular imaging, aiming at deciphering how to warn clinicians about the possible occurrence of myocardial infarction or stroke. Here, human antibodies (HuAbs) selected by phage-display for their recognition of over-expressed biomarkers of the pathology are proposed as targeting ligands. They were further engineered for site-specific grafting, either by introducing Cysteine or Sortase recognition tags, and used to target contrast agents for MRI, fluorescence, or PET imaging. In vitro and ex vivo validation studies were carried out on atheroma sections of animal models. In vivo studies in the ApoE-/- mouse model were realized with the anti-platelet TEG4 HuAb using MRI, which provided insights on the biological relevance and feasibility to detect platelets-rich, high-risk atheroma plaques. The development of contrast agents useful in multi-modality imaging, and multi-functionalized with HuAbs is underway. It should serve as an accurate molecular imaging method for atherosclerosis, further more easily translated into the clinical arena
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Pašović, Mirza. "Tissue harmonic reduction : application to ultrasound contrast harmonic imaging." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10060.
Анотація:
Les agents de contraste sont de petites bulles qui répondent non linéairement lorsqu’ils sont exposés à ultrasons. La réponse non-linéaire donne la possibilité d’images échographiques harmoniques qui a beaucoup d’avantages sur l’imagerie fondamentale. Toutefois, afin d’accroître l’échographie de contraste d’imagerie harmonique de performance nous devons d’abord comprendre la propagation non linéaire d’ultrasons. La non-linéarité du milieu déforme l’onde qui se propage, tels que les harmoniques commencent à se développer. La théorie qui a été prévue est la mise en œuvre, qui a permis une nouvelle méthode de modélisation de propagation des ultrasons non-linéaire. La connaissance acquise au cours de ce processus a été utilisée pour construire un deuxième signal à composantes multiples pour la réduction des harmoniques générées en raison des non-linéarités des tissus. En conséquence, la détection d’agents de contraste ultrasonore aux harmoniques a été augmentée. Une puissante technique d’imagerie échographique (Pulse inversion) a été renforcée avec le deuxième signal pour la réduction des harmoniques. Qu’est-ce qui a été appris pendant l’investigation : le pulse inversion technique a donné une nouvelle phase codée, appelée inversion de seconde harmonique. En outre, il a été noté que pour différents types de médias le niveau de distorsion de l’impulsion à ultrasons est différent. Cela dépend en grande partie du paramètre non linéaire B / A. Les travaux sur ce paramètre n’a pas été fini, mais il est quand même important de continuer dans cette direction puisque B / A imagerie avec des agents de contraste ultrasonore a beaucoup de potentielUltrasound contrast agents are small micro bubbles that respond nonlinearly when exposed to ultrasound wave. The nonlinear response gives possibility of harmonic ultrasound images which has many advantages over fundamental imaging. However, to increase ultrasound contrast harmonic imaging performance we must first understand nonlinear propagation of ultrasound wave. Nonlinear propagation distorts the propagating wave such that higher harmonics appear as the wave is propagating. The theory that was laid down, was allowed implementing a new method of modelling nonlinear ultrasound propagation. The knowledge obtained during this process was used to construct a multiple component second harmonic reduction signal for reduction of their harmonics generated due to the tissue nonlinearities. As a consequence detection of ultrasound contrast agents at higher harmonics was increased. Further more, a powerful ultrasound imaging technique called Pulse Inversion, was further enhanced with multiple component second harmonic reduction signal. What was learned during investigation of the Pulse Inversion, technique lead to a new phase coded ultrasound contrast harmonic method called second harmonic inversion;. Also it was noted that for different type of media the level of distortion of ultrasound pulse is different. It depends largely on the nonlinear parameter B / A. Although the work on this parameter has not been finished it is very important to continue in this direction since B / A imaging with ultrasound contrast agents has a lot of potential
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Beauvineau, Claire. "Conception et synthese de nouvelles sondes ciblees pour l'imagerie moleculaire." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2011. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00644998.
Анотація:
Le développement d'une médecine personnalisée nécessite la mise au point de sondes permettant la détection des marqueurs d'une pathologie au stade le plus précoce possible. Ce mémoire décrit la synthèse et l'évaluation de sondes ciblées permettant de réaliser des images en IRM ou en scintigraphie. Ces sondes sont construites par fonctionnalisation d'un châssis moléculaire préparé par une réaction à trois composants. La propargylamine résultante possède plusieurs points d'ancrage pour introduire les ligands destinés au ciblage et deux groupes chélatants pour l'imagerie. Ce châssis possède aussi en position terminale un groupement réactif pour le fixer sur des petites molécules polyfonctionnelles, des dendrimères ou des protéines. Une technique de criblage à flux rapide, basée sur l'utilisation des puces à petites molécules, a été utilisée pour la détection des ligands. Les molécules déposées sur la puce proviennent soit des C-glycosides complexes préparés selon le concept de la synthèse orientée vers la diversité, soit de la chimiothèque du laboratoire. Ces puces ont permis l'identification de ligands de plusieurs protéines comme la protéine VPR de la capside du virus du sida. Un criblage secondaire par RMN a confirmé l'interaction protéine-petite molécule. Les sondes portant un flavonoïde pour cibler les cellules tumorales de l'endothélium ont été traitées par une solution de sel de gadolinium puis leurs propriétés ont été évaluées par IRM. Les premiers résultats indiquent que ces composés offrent un contraste de 2 à 4 fois supérieurs aux agents de contraste usuellement utilisés. Leur évaluation biologique sera réalisée prochainement.