Добірка наукової літератури з теми "Hypoxie chronique intermittente"

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à la survenue de neuropathies optiques, en particulier la neuropathie optique ischémique antérieure aigue non artéritique (NOIAA-NA). Parmi les mécanismes d’apparition de cette neuropathie et potentiellement associés au SAOS, la dysrégulation et l’inflammation vasculaires pourraient jouer un rôle. Il n’existe aucune donnée dans la littérature sur l’effet de l’hypoxie intermittente (HI) chronique sur la fonction vasculaire de l’œil.Le but de ce travail était de développer des techniques d’évaluation de la fonction vasculaire oculaire chez le rat et de les appliquer à l’étude des conséquences vasculaires oculaires de l’HI. Ainsi, deux approches complémentaires ont été développées : 1) un prototype de fluxmètre laser Doppler (LDF) adapté au rongeur pour l’évaluation in vivo de la perfusion sanguine rétinienne et de la tête du nerf optique (TNO) et 2) le modèle d’étude de l’artère ophtalmique (AO) du rat par myographie vasculaire, in vitro.La mise au point du LDF chez le rat sain a permis de valider la pertinence du signal provenant des artères rétiniennes. A l’inverse, nos données invalident l’intérêt de la mesure au niveau de la TNO. En réponse à l’inhalation d’oxygène pur, nous observons une diminution de 17,0 ± 13,7 % de la vélocité artérielle rétinienne (VelART). Nous n’observons pas de variation significative de VelART lors d’injection intra-carotidienne d’endothéline 1 (ET-1) malgré une forte vasoconstriction des vaisseaux rétiniens. Les perspectives consistent à associer une caméra de haute résolution à un système bidirectionnel de LDF. L’étude de la réactivité de l’AO par myographie chez le rat soumis à 14 jours d’HI a mis en évidence une augmentation de la contraction à l’ET-1, associée à une augmentation de la réponse médiée par les récepteurs de type A (ETRA)et à une surexpression des ETRA au sein de l’AO. La relaxation NO-dépendante était diminuée chez le rat HI, et associée à un effet prédominant des produits vasoconstricteurs du cytochrome P450. Ces réponses étaient associées à une augmentation de la présence d’anions superoxyde dans la paroi de l’AO. Des études complémentaires sont nécessaires pour explorer les mécanismes à l’origine des ces altérations vasculaires, en particulier le rôle du stress oxydant
Obstructive sleep apnea (OSA) has recently been associated with the occurrence of optic neuropathies, especially acute non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION). Among the mechanisms of NAION onset potentially associated with OSA, vascular dysregulation and inflammation may play a role. There is still no data on the effect of chronic intermittent hypoxia (IH) on vascular function of the eye. The purpose of this work was to develop techniques for assessing rat ocular vascular function and apply them to the study of the ocular vascular consequences of IH. Thus, two complementary models have been developed: 1) a laser Doppler flowmeter (LDF) prototype adapted for rodents, to evaluate in vivo retinal and optic nerve head (ONH) blood perfusion and 2) in vitro model of rat ophthalmic artery (OA) study by myography. Preliminary work on healthy rat enabled us to validate the relevance of retinal arteries LDF signal, but not that of the ONH. Retinal blood velocity (VelART) dropped by 17.0 ± 13.7% in response to pure oxygen inhalation. We did not observe any significant change in VelART signal after intracarotidian endothelin 1 (ET -1) injection, despite strong vasoconstriction of retinal vessels. OA reactivity study by myography in rats exposed to a 14-day IH showed increased contraction to ET-1, associated with an increased endothelin receptor A-mediated (ETRA) response and ETRA overexpression within the AO. NO-dependent relaxation is reduced in IH rats, and associated with a shift towards vasoconstrictive effects of cytochrome P450 products. These responses were associated with an increase in superoxide anions in the OA wall. Further studies are needed to explore the underlying mechanisms of these vascular changes, particularly the role of oxidative stress. Understanding of the LDF signal is partial and should be further explored to permit application to the study of IH rat

L'hypoxie intermittente (HI) est une composante majeure du syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS). Cette pathologie affectant 5% de la population générale, correspond à des épisodes répétitifs de collapsus du pharynx pendant le sommeil, à l'origine d'une hypoxie. Le SAOS est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire.
Le but de ce travail est de caractériser d'une part, les effets sur la fonction cardiaque d'une exposition aiguë chez le rat, et d'autre part, les conséquences inflammatoires, marqueurs précoces de l'athérogenèse, d'une exposition chronique chez la souris.
24 h après une exposition aiguë à l'HI (4 h à 10% d'O2) une récupération fonctionnelle post-ischémique et une réduction de la nécrose cellulaire sont observées suite à une séquence d'ischémie-reperfusion dans un modèle de cœur isolé. Ces évènements reflètent un phénomène de protection myocardique retardée, encore appelé préconditionnement (PC) myocardique. Ce PC induit par l'HI, semble impliquer divers acteurs, la p38 MAP kinase et Erk1/2 comme initiateurs, la PKC, la iNOS et les canaux KATP mitochondriaux comme médiateurs. La compréhension du rôle de chacun de ces acteurs permettrait d'utiliser ces cibles potentielles afin de prévenir les maladies cardiovasculaires.
L'exposition chronique à l'HI (5, 14 et 35 jours à 5% d'O2), induit une augmentation de la prolifération cellulaire, des taux de chimiokines inflammatoires ainsi que du phénomène de «rolling» leucocytaire. L'analyse approfondie de ce phénotype inflammatoire chez l'animal, permettrait de comprendre dans une perspective thérapeutique, l'athérogenèse développée par les patients porteurs de SAOS.

Le syndrome d'apnées du sommeil (SAS) est associé à une morbi-mortalité cardiovasculaire. La diminution répétée de la pression partielle en oxygène nocturne semble avoir un rôle dans les modifications vasculaires et l'état inflammatoire associés au SAS. Le développement de modèles animaux, comme le modèle d'hypoxie intermittente chronique, permet d'isoler une des composantes du SAS et d'en étudier ses conséquences. D'autre part, les leucotriènes (LTs), médiateurs pro inflammatoires issus du métabolisme de l'acide arachidonique via la voie de la 5-lipoxygénase, sont dotés d'effets vasomoteurs et sont impliqués dans l'athérosclérose. Les objectifs de ce travail étaient d'étudier les conséquences vasculaires de l'hypoxie intermittente (HI) chronique chez le rat, et de déterminer si la synthèse des LTs était augmentée chez les apnéiques. Une exposition de 14 ou 35 jours à l'HI chez le rat est à l'origine d'un remodelage vasculaire précoce compatible avec des phénomènes d'adaptation à des modifications de contrainte. Ceci pourrait expliquer l'absence de retentissement majeur d'ordre hémodynamique et sur le plan de la réactivité vasculaire. Cependant, la réponse à l'endothéline-l est augmentée chez les animaux hypoxiques suggérant une activation précoce du système ou de la sensibilité à l'endothéline-l. Enfm, nos. Résultats suggèrent un effet sensibilisateur de l'HI chronique sur le développement de l'hypertension artérielle sur un terrain prédisposé génétiquement. Des études sur des temps d'exposition plus longs au même stimulus seraient à réaliser afin de vérifier ces hypothèses. La, production de L TB4 était augmentée et directement liée à la sévérité de l'hypoxie chez les apnéiques. De plus, les taux de L TB4 étaient corrélés à un marqueur d'athérosclérose infra-clinique suggérant que le LTB4 pourrait être un des acteurs précoce du remodelage vasculaire associé au SAS. Des études expérimentales pourraient être réalisées afin de déterminer si les différents composants de la voie de la 5-LO sont surexprimés au niveau vasculaire dans notre modèle d'hypoxie intermittente
'Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with cardiovascular morbidity and mortality. Reccurent decrease of 02 partiel pressure seems to play a role in vascular alterations and inflammatory state observed in OSA. The development of animal models of OSA, as chronic intermittent hypoxia (CIH) exposure, allowed to isolate one feature of OSA and to study its consequences. Ln addition, leukotrienes (LTs) which are metabolites of 5-lipoxygenase pathway display vascular properties and are involved in atherosclerosis. Theses studies were performed to characterise cardiovascular effects of CIH in rat and to determine if L Ts production was increased in OSA. We observed an early vascular remodelling in rat after 14 or 35 days of CIH exposure that was compatible with adaptative mechanisms in response to the increase of parietal stress. These results could explain the absence ofhemodynamic and vascular reactivity changes. However, response to endothelin-l was increased in hypoxic rats. These result suggested that endothelin-l system was activated in CIH. Last, our results suggested a sensitisation effect of intermittent hpoxia on hypertension development in rat genetically predisposed to arterial hypertension. Further studies on longer exposure are required. LTs production was increased in OSA and was correlated with hypoxic severity. Moreover, L Ts production was correlated with subclinical atherosclerosis markers. These results suggested that L Ts may act in early vascular remodelling process in OSA. Experimental studies should be performed in order to determine whether 5-LO actors are surexpressed in CIH mode\

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à une forte morbi-mortalité cardiovasculaire. L’hypoxie intermittente (HI), conséquence majeure des apnées, est à l’origine d’un stress oxydant, d’une activation de HIF-1 (hypoxia inducible factor 1) et d’une expression d’endothéline (ET-1), tous impliqués dans les complications cardiovasculaires liées à l’HI.Dans un premier temps, nous avons démontré que l’HI augmentait l’incidence des arythmies ventriculaires létales associées à l’ischémie myocardique. Parmi les mécanismes potentiels impliqués, l’analyse spectrale de la variabilité de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle et le dosage des catécholamines ont mis en évidence une activation sympathique chez les animaux exposés à l’HI. L’HI est également à l’origine d’altérations de la repolarisation ventriculaire (allongement du QTc et du Tpeak-Tend) et d’une dispersion du gradient transmural (allongement de la durée du potentiel d’action endocardique) associées à une augmentation de l’expression de canaux calciques de type LTCC et TRPC dans l’endocarde.Dans la seconde partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés aux perturbations de l’homéostasie du zinc en réponse au stress oxydant causé par l’ischémie-reperfusion (IR) ou par l’HI et aux propriétés cardioprotectives de la supplémentation en zinc dans ce contexte. Nous avons montré que l’IR et l’HI induisaient une diminution des concentrations de zinc myocardiques et plasmatiques, respectivement. Nous avons mis en évidence les effets bénéfiques de la supplémentation en zinc vis-à-vis des arythmies ventriculaires et des altérations myocardiques induites par l’IR. L’administration de zinc lors de la reperfusion a également permis d’abolir l’augmentation de la taille d’infarctus induite par l’exposition chronique à l’HI.Finalement, nous avons étudié les effets de la déplétion en zinc sur des cellules endothéliales à l’aide d’un chélateur spécifique du zinc, le TPEN. Nous avons observé que l’exposition des cellules au TPEN entraînait une translocation nucléaire de HIF-1α et une augmentation de la sécrétion d’ET-1 avec, comme conséquence, une augmentation de la capacité migratoire des cellules endothéliales. Ainsi, une déplétion en zinc semble conduire à une activation de l’axe HIF-1-ET-1 connu pour ses effets délétères lors de l’HI.En résumé, l’exposition chronique à l’HI exacerbe les arythmies et augmente la taille d’infarctus lors de l’IR. L’activation sympathique, le stress oxydant et l’altération de l’homéostasie du zinc pourraient être impliqués. L’utilisation d’outils pharmacologiques permettrait de confirmer leur rôle et potentiellement de prévenir les altérations cardiovasculaires liées à l’HI et au SAOS
Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Intermittent hypoxia (IH), one of the major consequences of apneas, leads to oxidative stress, activation of HIF-1 (hypoxia inducible factor 1) and endothelin (ET-1) expression, all known to play an important role in the cardiovascular consequences of OSA.First, we have demonstrated that IH increases the incidence of ischemia-related lethal ventricular arrhythmias. Among the potential mechanisms involved, spectral analysis of heart rate and blood pressure variability and catecholamine assay, showed a sympathetic activation in animals exposed to IH. IH was also responsible for alterations in ventricular repolarisation (increased QTc and Tpeak-Tend intervals) and dispersion of the transmural gradient (increased endocardial action potential duration). These alterations were associated with increased expression of endocardial LTCC and TRPC calcium channels.The second part of the thesis aimed at investigating zinc homeostasis in response to the oxidative stress induced by ischemia-reperfusion (IR) or IH as well as the beneficial effects of zinc supplementation in this context. We observed that IR and IH induced a decrease in myocardial and plasma zinc concentrations, respectively. We also highlighted the protective effects of zinc supplementation during reperfusion against the ventricular arrhythmias and myocardial dysfunction induced by IR. Zinc administration during reperfusion also abolished the increase in infarct size induced by chronic IH exposure.Finally, we investigated the effects of zinc depletion in endothelial cells exposed to TPEN, a specific zinc chelator. We observed that TPEN induced a nuclear translocation of HIF-1α and an increase in ET-1 secretion with a resulting increase in endothelial cell migration. Thus, zinc depletion appears to promote activation of the HIF-1-ET-1 axis, known for its deleterious effects upon IH.In summary, chronic IH exposure enhances ventricular arrhythmias and increases infarct size upon myocardial I/R. Sympathetic activation, oxidative stress and alterations of zinc homeostasis appear to be contributing factors. Pharmacological targeting of these alterations should be performed in order to confirm their role as well as to potentially prevent the deleterious cardiovascular consequences of IH and OSA

Le syndrome d'apnée obstructive du sommeil (SAOS), est une maladie chronique qui se caractérise par des interruptions répétées de la respiration durant le sommeil en raison de la fermeture temporaire des voies aériennes supérieures. L'hypoxie intermittente chronique (HI) résultante de cette fermeture transitoire des voies aériennes supérieures, constitue l’une des conséquences majeures du SAOS, et elle est la responsable de la plupart des complications liées à cette pathologie, dont nous citons: l’hypertension artérielle, l’infarctus de myocarde et plus généralement le remodelage cardiovasculaire.D’autre part, l’entrainement physique intensif(EI)est bien connu d’avoir des bénéfices sur le système cardiovasculaire, d’où nous avons poser l’hypothèse que l’EI peut inverser les effets délétères de l’HI sur la réactivité et le remodelage vasculaire ainsi que sur la signalisation calcique intracellulaire dans les cellules musculaires.Pour répondre à cette question, nous avons choisi le rat comme modèle animal, pour étudier l’effet potentiel de l'EI dans la prévention et l’inversion des effets délétères de (HI) en termes de réactivité et signalisation calcique dans les tissues musculaires.Des rats ont été exposés durant 21 jours à l’hypoxie intermittente dans des cages spécialement équipées pour maintenir un flux d’air alternant entre 21% et 5% de PO2 dans les cages contenant les rats hypoxique et a 21% de PO2 dans les cages contenant les rats contrôles. Durant les deux dernières semaines d’exposition à l’HI, un groupe des rats hypoxiques et un des rats normoxiques ont subi des sessions d'EI en courant sur un tapis roulant avec une vitesse allant de 16m/min jusqu'à 30 m/min.Les paramètres physiologiques ont été mesurés (Pression artérielle, fréquence cardiaque, hématocrites), l’aorte a été prélevé pour étudier la réactivité vasculaire, les cellules musculaires lisses de l’aorte ont été ensuite prélevés et cultivées pour étudier la signalisation calcique par microscopie à EPIfluorescence. Finalement les gènes codant pour les médiateurs de la signalisation calcique : RyR1, RyR2 RyR3, (ryanodine receptors), TRPV4 (transient receptor potential channel), SERCA1, SERCA2 (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ -ATPase) et IP3R1 (Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor) dans différentes tissues vasculaires et squelettiques ont été étudiés au niveau moléculaire par Q-PCR et Western Blot.Nos résultats montrent que l'HI induit une augmentation significative de pression artérielle et de l’hématocrite et une diminution dans la relaxation de l'aorte induite par l'acétylcholine pré contractée par la phénylnephrine. Ceci est conforme à notre observation selon laquelle HI augmente le niveau de calcium intracellulaire dans le muscle lisse aortique cultivé. D'autre part, l'EI induit une diminution significative de l’hématocrite et de la vasoconstriction aortique induite par la phénylnephrine et l'endothélie-1, conformément à l'observation que l'EI réduit la différence HI-N dans la réponse calcique. A l’échelle moléculaire, HI induit une augmentation significative de l'expression de RyR1, RyR2, RyR3, SERCA1, SERCA2, TRPV4 et IP3R1 au niveau de l'ARNm dans les tissus de tous les groupes, avec une plus grande quantité de RyR1,RyR2,et RyR3 dans les tissus HI des muscles lisses (principalement dans l'aorte thoracique et abdominale) et le SERCA1 (9 fois plus haut dans les tissus IH) et le SERCA2 (10 fois plus élevé dans les tissus HI) dans les muscles squelette (Gastrocnemius, plantaris et soléus). De plus, HI induit une augmentation significative de RYR1, RYR2 et TRPV4 au niveau protéique dans l'aorte thoracique et abdominale; et l'EI réduit la différence d'expression entre les animaux N et IH.Nos résultats suggèrent que l'EI représente un traitement prometteur non pharmacologique ou complémentaire pour limiter les complications cardio-vasculaires induites par l’HI et le remodelage musculaire chez les patients atteints de SAOS
Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a chronic disease characterized by repeated interruptions of breathing during sleep due to the temporary closure of the upper airway. Its prevalence increases with the increasing in prevalence of obesity, especially in developed countries.Chronic intermittent hypoxia (IH) resulting from this transient closure of the upper airway is one of the major consequences of OSAS and is responsible of most of the complications related to this pathology, including hypertension, myocardial infarction, atherosclerosis and more generally cardiovascular remodeling.On the other hand, intensive physical training(IT) is well known to have benefits on cardiovascular system, thus we hypothesize that physical training can reverse the deleterious effects of IH on reactivity and vascular remodeling as well as intracellular calcium signaling in muscle cells.To answer this question, we chose the rat as an animal model to study the potential effect of IT in the prevention and reversal of deleterious (IH) effects in terms of reactivity and calcium signaling in muscle tissue.Rats were exposed for 21 days to intermittent hypoxia and housed in cages specially equipped to maintain an airflow alternating between 21% and 5% PO2 in cages containing hypoxic rats and 21% PO2 in cages containing the control rats. During the last two weeks of exposure to IH, a group of hypoxic rats and one of the normoxic rats underwent IT sessions on a treadmill at a speed of 16m / min to 30m / min.Physiological parameters were measured (blood pressure, heart rate, hematocrit), the aorta was removed to study the vascular reactivity, then vascular smooth muscle cells were removed and cultured to study calcium signaling by EPIfluorescence microscopy. Finally, the genes coding for the key mediators of the calcium signaling: RyR1, RyR2 RyR3, (ryanodine receptors), TRPV4 (transient receptor potential channel), SERCA1, SERCA2 (Sarco / Endoplasmic Reticulum Ca2 + -ATPase) and IP3R1 , 5-Trisphosphate Receptor) in various vascular and skeletal tissues were studied at the molecular level as mRNA by Q-PCR or as protein by Western Blot.Our results show that IH induces a significant increase in blood pressure and hematocrit and a decrease in acetylcholine-induced aortic relaxation pre-contracted with phenylnephrine. This was consistent with our observation that HI increases the level of intracellular calcium in cultured aortic smooth muscle. On the other hand, IT induced a significant decrease in hematocrit and aortic vasoconstriction induced by phenylnephrine and endothelial-1, consistant with the observation that IT reduces the IH-N difference in the calcium response. On the molecular scale, IH induces a significant increase in the expression of RyR1, RyR2, RyR3, SERCA1, SERCA2, TRPV4 and IP3R1 at the mRNA level in the tissues of all groups with a greater amount of RyR1,RyR2,& RyR3 higher in IH tissue of smooth muscles (mainly in the thoracic and abdominal aorta) and SERCA1 (9-fold higher in IH tissues) and SERCA2 (10-fold higher in IH tissues) in the skeletal muscles (Gastrocnemius, plantaris and soléus). In addition, IH induces a significant increase in RYR1, RYR2 and TRPV4 at the protein level in the thoracic and abdominal aorta; And IT reduces the difference in expression between animals N and IH.Our results suggest that IT is a promising, non-pharmacological or complementary treatment for limiting cardiovascular complications induced by IH and muscle remodeling in patients with OSAS

Les rétinopathies néovasculaires et les œdèmes sont des complications menaçant la vue des rétinopathies ischémiques, telles que la rétinopathie du prématuré (ROP) et la rétinopathie diabétique (DR). L'apnée du sommeil qui conduit à une hypoxie chronique intermittente (CIH) est un facteur de risque indépendant de maladie grave, mais les mécanismes sous-jacents sont inconnus. Nous montrons ici que le CIH expérimental pendant la phase ischémique de la rétinopathie induite par l'oxygène chez la souris réduit considérablement la revascularisation bénéfique de la rétine ischémique et augmente la perte neuronale et la néovascularisation pathologique. Mécaniquement, nous démontrons que le CIH réduit à la fois l'expression du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF-1) et l'augmentation induite par l'ischémie des cellules microgliales rétiniennes qui favorisent la revascularisation de la rétine ischémique en l'absence de CIH. L'inhibition locale du CSF1R au cours de la rétinopathie ischémique a réduit le nombre de cellules microgliales, inhibé la revascularisation et exacerbé la néovascularisation pathologique, récapitulant plusieurs effets du CIH. Nos résultats fournissent un nouveau mécanisme par lequel l'apnée du sommeil et le CIH aggravent les rétinopathies ischémiques, soulignant l'importance du traitement de l'apnée dans la ROP et la RD pour aider à prévenir une maladie grave menaçant la vue
Neovascular retinopathies and edema are sight threatening complications of ischemic retinopathies, such as retinopathy of prematurity (ROP) and diabetic retinopathy (DR). Sleep apnea that leads to chronic intermittent hypoxia (CIH) is an independent risk factor for severe disease, but the underlying mechanisms are unknown. Here we show that experimental CIH during the ischemic phase of oxygen induced retinopathy in mice severely reduces beneficial revascularization of the ischemic retina, and increases neuronal loss and pathological neovascularization. Mechanistically we demonstrate that CIH reduces both colony stimulating factor 1 (CSF-1) expression and the ischemia-induced increase of retinal microglial cells that promotes the revascularization of the ischemic retina in the absence of CIH. Local CSF1R inhibition during ischemic retinopathy reduced the number of microglial cells, inhibited revascularization, and exacerbated pathological neovascularization, recapitulating several effects of CIH. Our findings provide a novel mechanism by which sleep apnea and CIH aggravate ischemic retinopathies, underscoring the importance of treating apnea in ROP and DR to help prevent sight threatening severe disease

Effets délétères de l’hypoxie intermittente associée au syndrome d’apnées obstructives du sommeil sur la croissance et la dissémination métastatique du cancer du sein : implication de la voie HIF-1/VEGF/EndothélineLe syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie fréquente caractérisée par la survenue d’épisodes nocturnes d’apnées répétées à l’origine de cycles récurrents d’hypoxie-réoxygénation appelés hypoxie intermittente (HI). L’hypoxie intermittente, stimulus chronique et systémique, est à présent reconnue comme le principal facteur responsable d’effets délétères du SAOS au niveaucardiovasculaire et métabolique. De récentes études cliniques ont identifié le SAOS comme étant associé à une surmortalité par cancer tandis que des études précliniques ont confirmé qu’il pouvait promouvoir le développement tumoral. Chez l’animal il a été démontré que l’exposition à l’hypoxie intermittente favorise la croissance tumorale primaire et métastatique notamment sur modèles murins de mélanome. A ce jour aucune étude n’a évalué l’impact de l’hypoxie intermitente sur le développement et la dissémination métastatique du cancer du sein.L'objectif principal de ce travail de thèse est d’explorer l’impact de l’hypoxie intermittente sur le SAOS développement du cancer du sein et de comprendre comment le déséquilibre induit par l’hypoxie intermittente à l’échelle du macro-environnement contribue au développement tumoral. L’évaluation de l’implication de la voie de l’endothéline sur les effets observés a été mené par l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs à l’ET-1.Le protocole expérimental a été mené sur un protocole expérimental associant un modèle murin de tumeur mammaire orthotopique et deux modèles de culture cellulaire. Cette approche mixte a été rendue possible grâce à la mise au point, au cours de cette thèse, d’un dispositif in vitro d’exposition cellulaire à l’hypoxie intermittente.Ce travail transversal a permis de montrer que l’hypoxie intermittente induite par le SAOS conduit à une accélération de la croissance tumorale et favorise la dissémination tumorale chez les animaux exposés et que ce phénomène engage la voie de l’endothéline 1.Mots-clés : SAOS, hypoxie intermittente, cancer du sein, endothéline 1, macitentan
Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSA) is a prevalent disease characterised by the occurrence of repeated nocturnal episodes of apnea leading to recurrent cycles of hypoxia-reoxygenation called intermittent hypoxia (IH). Intermittent hypoxia is a chronic and systemic stimulus which is considered as the main factor responsible for the deleterious cardiovascular and metabolic effects induced by OSA. Recent clinicalstudies have showed OSA is associated with excess mortality due to cancer and preclinical studies have confirmed that OSA promote tumour development. In animals, exposure to intermittent hypoxia has been shown to promote primary and metastatic tumour growth, particularly in murin models of melanoma. To date, no study has evaluated the impact of intermittent hypoxia on growth and metastatic power of breast cancer in apreclinical study.The main objective of this thesis was to explore the impact of intermittent hypoxia on the development of breast cancer and to understand how the imbalance induced by intermittent hypoxia at the macro-environmental scale contributes to tumour development. Involvement of the endothelin pathway was evaluated by an ET-1 receptor antagonist.The experimental protocol was carried out on preclinical models combining a mouse model of orthotopic mammary tumour and two additional cell culture models. This mixed approach has been carried out thanks to the development of an in vitro device for cellular exposure to intermittent hypoxia.This cross-sectional work has shown that intermittent hypoxia induced by OSA leads to accelerated tumour growth and favours tumour dissemination in exposed animals and that this phenomenon involved the endothelin 1 pathway.Keywords: OSA, intermittent hypoxia, breast cancer, endothelin 1, macitentan, macroenvironment, preclinical studies