Дисертації: "Homéostasie énergétique et glucidique"

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Sakar, Yassine. "Régulation des transports entérocytaires de sucres par la leptine digestive : impact sur l'homéostasie glucidique et énergétique." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066237.

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Анотація:

Les signaux moléculaires produits en réponse au repas le long du tractus gastro-intestinal ont été largement impliqués dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. La leptine produite par l’estomac fait partie de ces signaux car elle contrôle à court terme les apports énergétiques via les afférences du nerf vague et via l’absorption des nutriments. Mes travaux avaient pour buts: d’étudier les effets de la leptine digestive sur l’activité et l’expression des transporteurs GLUT2/5, puis de déterminer l’impact de cette régulation sur l’homéostasie glucidique et énergétique. Nous avons d’abord démontré que la leptine augmente l’absorption de fructose dépendante de GLUT5. Les mécanismes intracellulaires mettent en jeu l’activation de l’AMPK alpha 2 et de PKC ßII dans l’intestin grêle. Cet effet était retrouvé in vivo chez la souris, après une administration orale de leptine sur l’activité et la transcription de GLUT2/5. Nous avons ensuite étendu ce contrôle au nouveau transporteur de fructose/glucose GLUT7. L’augmentation de l’absorption de fructose par la leptine orale, était accompagnée d’une hyperglycémie, hypertriglycéridémie et d’une augmentation du contenu hépatique en fructose. Dans le foie, l’induction par le fructose du facteur de transcription SREBP1c hépatique, d’ACC-1 et de FAS est potentialisée lorsque la leptine est ingérée avec le fructose. Ces travaux nous ont permis d’identifier pour la première fois une boucle de régulation positive entre la leptine et le fructose dans laquelle: le fructose augmente la sécrétion de leptine favorisant son absorption spécifique par GLUT5, avec pour conséquence une élévation péjorative des lipides disponibles

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Devère, Mélodie. "Découverte et caractérisation de nouveaux réseaux neuronaux peptidergiques gouvernant l'homéostasie énergétique et glucidique." Electronic Thesis or Diss., Normandie, 2024. http://www.theses.fr/2024NORMR031.

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Анотація:

La progression alarmante des épidémies d’obésité et de diabète à l’échelle mondiale fait du traitement de ces maladies un enjeu majeur de santé publique. Afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre la « Diabésité », il est crucial de comprendre l’étiologie de ces affections. Des recherches récentes mettent en lumière le rôle clé des réseaux neuronaux hypothalamiques dans la régulation de l’homéostasie énergétique et glucidique par le cerveau. Dans ce contexte, cette thèse visait à déterminer le rôle de deux systèmes neuropeptidergiques, le système 26RFa/GPR103 et le système orexinergique au sein des réseaux neuronaux gouvernant le métabolisme énergétique et glucidique. Au cours de ma thèse, nous avons montré que l’injection centrale de 26RFa exerce un effet antihyperglycémiant associé à une augmentation de la sécrétion d’insuline. De plus, l’action centrale de l’insuline étant abolie chez les souris déficientes en 26RFa ou lors de la co-administration de l’antagoniste du récepteur au 26RFa, nous avons établi que les neurones à 26RFa sont les relais de l’action centrale de l’insuline stimulant ainsi sa propre sécrétion par le pancréas.Nous avons donc entrepris une étude neuroanatomique qui a révélé l’existence d’une sous-population de neurones de l’aire hypothalamique latérale exprimant à la fois le 26RFa et les orexines. Nos données montrent que les orexines exercent une action centrale antihyperglycémiante similaire à celle du 26RFa. De plus, la caractérisation glycémique et énergétique des souris déficientes en orexines montre un phénotype hypophagique et pro-hyperglycémiant. De façon surprenante, nous avons observé que l’activation chémogénétique (DREADD) des neurones à 26RFa et orexines de l’aire hypothalamique latérale induit un effet prohyperglycémiant. De plus, cette activation réduit l’expression d’ARNm du 26RFa et des orexines, tandis que leur inhibition augmente l’expression des deux neuropeptides, de façon similaire à celle induite par une hyperglycémie. Ainsi, pour assurer l’homéostasie glucidique, une hyperglycémie inhiberait les neurones à 26RFa et orexines, augmentant ainsi l’expression de ces deux neuropeptides connus pour leur effet antihyperglycémiant. Enfin, ces travaux suggèrent que le 26RFa est nécessaire à la réponse orexinergique lors d’une élévation de la glycémie, soulignant l'existence d'une interaction génique entre les orexines et le 26RFa. L’ensemble des données obtenues souligne l’importance des neurones à 26RFa et orexines de l’aire hypothalamique latérale dans la régulation de l’homéostasie énergétique et glucidique. L’étude de la modulation de ces systèmes neuropeptidergiques en condition de « diabésité » offre un espoir d’améliorer les approches thérapeutiques existantes
The alarming rise in obesity and diabetes epidemics worldwide has made the treatment of these diseases a major public health issue. To develop new therapeutic approaches to combat "diabesity", it is crucial to understand the etiology of these pathologies. Recent research highlight the key role of hypothalamic neural networks in the brain regulation of energy and glucose homeostasis. In this context, this thesis aimed to determine the role of two neuropeptidergic systems, the 26RFa/GPR103 system and the orexinergic system, within the neural networks governing energy and glucose metabolism.During my thesis, we demonstrated that central injection of 26RFa exerts an antihyperglycemic effect associated with an increased insulin secretion. Furthermore, the central action of insulin is abolished in 26RFa-deficient mice or when co-administering a 26RFa receptor antagonist, establishing that 26RFa neurons relay the central action of insulin to regulate glucose homeostasis, thereby stimulating its own secretion by the pancreas.We conducted a neuroanatomical study revealing the existence of a subpopulation of neurons in the lateral hypothalamic area expressing both 26RFa and orexins. Our data show that orexins exert a central antihyperglycemic action similar to that of 26RFa. Additionally, the glycemic and energy characterization of orexin-deficient mice reveals a hypophagic and pro-hyperglycemic phenotype of the mice.Surprisingly, we observed that chemogenetic activation (DREADD) of 26RFa and orexin neurons in the lateral hypothalamic area induces a pro-hyperglycemic effect. Moreover, this activation reduces the mRNA expression of 26RFa and orexins, while their inhibition increases the expression of both neuropeptides, similar to the effect induced by an hyperglycemia. These observations suggest that, to ensure glucose homeostasis, hyperglycemia would inhibit 26RFa and orexin neurons, leading to the increased expression of the two neuropeptides known for their antihyperglycemic effect.Finally, our data promote the evidence that 26RFa is necessary for the orexinergic response to elevated blood glucose, highlighting the occurrence of a genetic interaction between orexins and 26RFa. Collectively, the data of this thesis emphasize the importance of 26RFa and orexin neurons of the lateral hypothalamic area in the regulation of energy and glucose homeostasis. Studying the modulation of these neuropeptidergic systems in the context of "diabesity" offers hope for improving the existing therapeutic approaches

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Stolarczyk, Emilie. "Invalidation de la détection des sucres par le transporteur-détecteur GLUT2 : impacts sur les homéostasies glucidique et énergétique." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066094.

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La détection des sucres est le mécanisme par lequel les concentrations de sucres sont converties en signaux intracellulaires permettant aux cellules d’adapter leur équipement protéique et leurs fonctions. Nous étudions les mécanismes de détection des sucres par GLUT2. Par sa fonction de transporteur de glucose à l’intérieur de la cellule, GLUT2 participe à la voie métabolique de détection des sucres intracellulaires. De plus, GLUT2 est impliqué dans la détection et la transmission du signal issu du glucose extracellulaire. Nous avons évalué l’importance de la détection extracellulaire in vivo par une approche de souris Tg chez lesquelles seule la fonction de détection de GLUT2 a été invalidée. L’homéostasie glucidique de ces souris est altérée, elles présentent une réduction des dépôts adipeux, un défaut de sécrétion d’insuline et sont intolérantes au glucose. Néanmoins, ces souris sont protégées contre l’excès de glucose par une fuite massive de glucose dans les urines. L’homéostasie énergétique est également modifiée. La prise alimentaire des souris transgéniques est plus importante et n’est plus régulée en présence ou en absence de glucose. De plus, la régulation des neuropeptides orexigéniques et anorexigéniques est altérée tout comme la sécrétion d’hormones adipocytaires. Un détecteur des sucres extracellulaires, comme GLUT2, par sa localisation membranaire est accessible aux drogues offrant ainsi de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les pathologies associées à la dérégulation de la prise alimentaire et également pour les pathologies associées à une malabsorption du glucose
We are investigating the mechanisms by which cells sense and adapt their functions to their nutritional environment, focusing on glucose detection. Glucose is not only a substrate for most cells but it also generates a signal to the nucleus that regulates gene transcription. In culture cells, we can block the stimulation of glucose sensitive gene transcription by inhibiting glucose metabolism or by expressing a GLUT2 loop domain that leaves unaffected glucose metabolism. Thus the detection of extracellular glucose triggered by GLUT2 can be studied independently of intracellular glucose metabolism. To evaluate in vivo, the importance of this detection pathway, we produced transgenic mice that expressed ubiquitously the GLUT2 loop domain. Transgenic mice displayed increased daily food intake and perturbed hypothalamic expression of orexigenic and anorexigenic peptides. Interestingly, meal consumptions were neither reduced after a glucose injection nor increased after 2-deoxyglucose injection, suggesting a poor detection of glucose abundance or glucopenia. We recorded by indirect calorimetry that mice favoured lipid over glucose oxidation in accordance with their low fat mass. During an oral glucose challenge, we underlined a significantly reduced plasma insulin response. Together pancreatic and hypothalamic failures to detect glucose could contribute to the growth retardation of transgenic mice. Nevertheless, insulin tolerance tests were unchanged suggesting that peripheral tissues, that are not expressing GLUT2, were unaffected in these mice. Taken together, these data suggest that the detection of extracellular sugar mediated by GLUT2 in pancreas and brain, without affecting their basal functions, controls multiple aspects of food intake, satiety and glucose homeostasis. The sugar detector GLUT2 might constitute a new therapeutic target for the benefit of patients suffering from food intake disorders

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Peugnet, Pauline. "Origines développementales des anomalies de l’homéostasie glucidique, de la croissance osseuse et prédisposition à l’ostéochondrose chez le poulain." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T092/document.

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Les adaptations du fœtus aux stimuli intra-utérins ont des conséquences immédiates puis à long terme sur sa santé après la naissance. Chez l’équin, ce concept connu sous le nom de DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) a été validé à l’aide de croisements inter-races : la taille de la jument, qui conditionne l’environnement maternel pendant la gestation puis la lactation, a un impact crucial sur la croissance postnatale du poulain, mais aussi sur la sensibilité à l’insuline du nouveau-né. L’ostéochondrose, pathologie du cheval en croissance, est responsable de pertes financières majeures pour la filière équine. Elle a été reliée à des anomalies de l’homéostasie glucidique et son origine anténatale est fortement suspectée. Dans cette thèse, nous avons mesuré l’impact de perturbations expérimentales au cours du développement fœtal sur la croissance, l’homéostasie glucidique et la prédisposition à l’ostéochondrose du poulain jusqu’à l’âge de 1 an ½. Un premier modèle de croissance fœtale augmentée versus restreinte a été obtenu par transferts d’embryons inter-races (« poneys dans traits » versus « selles dans poneys », respectivement). L’environnement maternel « enrichi » de la jument de trait versus restreint de la ponette s’est révélé déterminant dans la régulation de la croissance des différents segments osseux, de l’axe thyréotrope, de la fonction des cellules β pancréatiques, de la sensibilité à l’insuline de l’organisme et de la santé ostéoarticulaire du poulain dès la naissance et jusqu’à 1 an ½. Tout en validant le concept de DOHaD chez l’équin, ce modèle souligne le soin qui doit être apporté à la sélection des juments receveuses dans la pratique du transfert d’embryons. En démontrant l’ampleur des effets post-nataux programmés in utero et pendant la lactation, ce modèle alerte aussi l’éleveur sur la gestion des poulinières et ses impacts à long terme. En ce sens, le second modèle est en adéquation avec les préoccupations d’élevage puisqu’une perturbation de l’environnement nutritionnel du fœtus a été induite en apportant un concentré (orge) dans la ration hivernale de la jument gravide versus des fourrages uniquement. A ce jour, l’impact de cette modification anténatale sur l’homéostasie glucidique du poulain avant sevrage semble limité à la période néonatale, tandis que sa croissance n’est pas du tout affectée. En revanche, sa prédisposition à l’ostéochondrose à l'âge de 6 mois semble être accrue, ce qui ne permet pas de présager de la suite car le statut ostéoarticulaire du poulain âgé de 6 mois reste susceptible d’évoluer jusqu’à 1 an ½. Ces travaux devraient permettre d’ajuster les recommandations nutritionnelles chez les poulinières
Fetal adaptations to intra-uterine stimuli have immediate and long term effects on the offspring’s health after birth. In equids, this concept known as the DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) was validated using cross-breeding: the mare’s size which affects the fetal environment throughout gestation and then lactation, has a critical impact on the foal’s post-natal growth, as well as on the neonate’s sensitivity to insulin. Osteochondrosis, a pathology of the growing horse, induces heavy financial losses in the equine industry. It has been associated to abnormalities in glucose homeostasis and its antenatal origin is highly suspected. The present research aimed to evaluate the impact of experimental disturbances during fetal development on growth, glucose homeostasis and predisposition to osteochondrosis in the foal until age 1½ year. Increased versus restricted fetal growth was obtained using between-breed embryo transfers (“ponies in draft horses” versus “saddlebreds in ponies”, respectively). The lush environment of the draft mare versus the restricted environment of the pony mare turned out to be critical in the regulation of bone growth, thyroid hormones secretion, β-cells function, insulin sensitivity and the osteoarticular status of the foal from birth to 1½ year of age. This validates the concept of the DOHaD in equids and shows that recipient mares should be carefully selected in embryo transfer practice. By demonstrating the scope of post-natal effects which were programmed in utero and throughout the lactating period, it also alerts the breeder about the importance of broodmare management and its long term impacts. Thus, the second model was developed to address breeders' practices. A disturbance of the nutritional environment of the fetus was induced by supplementing mares in late pregnancy with concentrated feed (barley). So far, only the neonatal foal's glucose homeostasis was affected, whereas all other studied parameters, including growth, were not affected. The foal’s predisposition to osteochondrosis, however, was increased at 6 months of age, which does not preclude that it will affect the animals afterwards since the osteoarticular status of the 6-month-old foal will evolve beyond weaning time. This research could help adjust nutritional recommendations to broodmares

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Ruchat, Stéphanie-May. "Étude des déterminants génétiques et des interactions gène-gène et gène-environnement associés à l'homéostasie glucidique." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26878/26878.pdf.

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Wang, Xuan. "Dérivés imidazoliniques actifs sur l' homéostasie glucidique chez le rat diabétique : structure-activité et pharmacologie." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1994PA05P632.

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Hivelin, Céline. "Étude des mécanismes de libération du propeptide de la sortiline et de ses effets sur l’homéostasie glucidique." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016AZUR4109.

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En France, l’obésité touche 15% de la population et est en perpétuelle augmentation. Elle est une cause majeure du diabète de type 2. Elle se traduit par un accroissement du nombre de cellules de stockage du gras (adipocytes) et une résistance périphérique à l’insuline. Chez des individus obèses, l’augmentation du nombre d’adipocytes est associée à une diminution de l’expression de la sortiline, protéine transmembranaire dont le clivage entraine la formation du propeptide (PE) et sa libération dans la circulation sanguine. L’analogue synthétique du PE, la spadine, est connu pour moduler l’activité du canal potassique TREK-1. Ce canal étant exprimé dans la cellule bêta pancréatique qui sécrète l’insuline, une hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, il est possible que la spadine joue un rôle dans l’homéostasie du glucose. Mes résultats confirment cette hypothèse. En effet, la spadine améliore la tolérance au glucose des souris, en favorisant la libération d’insuline. La spadine est également connue pour interagir avec sortiline, indispensable au trafic du transporteur de glucose Glut4 vers la membrane des adipocytes. Cette interaction spadine-sortiline suggère que la spadine pourrait moduler l’entrée du glucose dans les adipocytes via la sortiline. Mes résultats montrent que la spadine ne modifie pas les capacités de stockage du glucose des adipocytes. En conclusion, la spadine joue un rôle dans la sécrétion de l’insuline et dans la régulation de la glycémie, ce qui peut présenter un intérêt pharmaceutique
In France, approximately 15% of the population is obese and this number keeps rising up every year. Obesity is a major cause of diabetes, inducing an increase of the number of fat-filled cells, called the adipocytes, and a peripheral insulin resistance. This increase of the number of adipocytes is associated with a decrease of sortilin expression, a transmembrane protein which is involved in the release of a propeptide (PE) in the blood circulation. Spadin, a synthetic PE analog, is known to modulate the potassium TREK-1 channel activity. Since, this channel is expressed in pancreatic beta cells which secrete insulin, a hormone involved in blood glucose regulation, spadin may play a role in glucose homeostasis. Consistent with this hypothesis, spadin improves glucose tolerance in mice, by stimulating insulin release. Spadin is a natural peptide derived from sortilin, which is known to control the glucose transporter Glut4 trafficking to the plasma membrane of adipocytes. This suggests that spadin may regulate glucose storage in adipocytes by affecting the sortilin function. However, my results show that spadin has no effect on glucose storage. In summary, spadin is involved in insulin secretion and glucose homeostasis and may be an alternative treatment against obesity and diabetes

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Marsollier, Nicolas. "Rôle des lipides et du monoxyde d'azote dans la régulation hypothalamique de l'homéostasie glucidique chez le rat : aspects adaptatifs et physiologiques." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077253.

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Le maintien de l'homéostasie énergétique est défini comme l'état d'équilibre entre les dépenses et les apports/réserves énergétiques. Afin de conserver une balance énergétique stable, il existe des réseaux d'informations qui renseignent le système nerveux central sur notre statut environnemental et nutritionnel. L'hypothalamus est l'une des structures cérébrales qui permet l'intégration de ces signaux, entre autre, par la détection des nutriments et des hormones, grâce à des neurones sensibles aux nutriments, insérés dans des circuits neuronaux régulant l'homéostasie énergétique. Leurs dérèglements peuvent conduire à la survenue de maladies métaboliques, et dans le cadre de cette thèse nous nous intéressons aux effets des lipides dans le contrôle central de l'homéostasie énergétique. Ainsi nous disposons d'un modèle animal permettant de dissocier les effets des lipides centraux, de leurs effets sur les organes périphériques. Nous avons mis en évidence que le monoxyde d'azote (NO) est un médiateur impliqué dans le contrôle nerveux de l'homéostasie glucidique par les lipides. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux rôles des lipides lors d'une situation physiologique d'élévation des acides gras plasmatiques (jeûne 24h). Nous avons observé qu'une inhibition de la lipolyse augmente la quantité de nourriture ingérée lors de la reprise alimentaire et module la sensibilité à l'insuline, alors que le rétablissement des lipides circulants au niveau central est suffisant pour restaurer une réponse physiologique. Les mécanismes et acteurs moléculaires centraux mis en évidence pourraient permettre, à terme, l'émergence de nouvelles voies thérapeutiques
The control of energy homeostasis- determinate as steady-state between energy expenditure and energy intake/stored- is essential in survival of an organism. Therefore several parameters have to be intimately regulated on short and long term period, to maintain energy balance. Homeostasis depends on existence of a whole neural network, informing central nervous System on environmental and nutritional status variations. Hypothalamus is one of cerebral structure that integrates peripheral signals, partly through detection of circulating nutrients, and hormones. There are nutrients sensing neurons inserted in neural circuit of energy homeostasis regulation, and the study of mechanisms involved in nutrient detection, and the outcome of an overload, is decisive in the comprehension of central metabolic disorders onset. In the frame of this work we focus on hypothalamic lipid sensing, and we dispose of an animal model where only brain micro circulation lipids concentration is increased. This allows us to discriminate between peripheral and central effects. In this model, we show that nitric oxide (NO) production is an intermediary of central lipid effects on energy homeostasis. In a second part of this work, we study the role of plasma-elevated lipid concentration in physiological situation of 24hr fasting-induced lipolysis. We observed that a systemic inhibition of lipolysis increases food intake after refeeding and modifies insulin sensitivity, and that restoration of central circulating lipids is sufficient to reverse lipolysis inhibition effects. Descriptions of central mechanisms and molecular actors highlighted could permit, at least, to find new therapeutic targets

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Jarry, Anne-Charlotte. "Rôle de deux entéro-hormones atypiques : la Neuromédine U et le glucagon extrapancréatique, dans l’homéostasie glucidique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC305.

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L’épithélium intestinal assure trois grandes fonctions de barrière, de digestion/absorption des nutriments et de sécrétion d’entéro-hormones. Plus de 100 entéro-hormones ont été identifiées en un siècle, mais la plupart restent mal caractérisées. La fonction endocrine intestinale participe au maintien de l’homéostasie glucidique, notamment en induisant une sécrétion d’insuline par le pancréas. Cet axe intestin-pancréas est finement régulé par le système nerveux central. Une dérégulation de la sécrétion des hormones pancréatiques et intestinales participe à l’hyperglycémie chronique observée chez les sujets diabétiques. Une hyperglucagonémie est notamment impliquée dans l’équilibre glycémique instable des sujets diabétiques même quand ils ont subi une résection totale du pancréas. L’objectif de cette thèse a été de caractériser deux entéro-hormones, la Neuromédine U et le glucagon colique, puis de mettre en évidence leur implication dans le contrôle de l’homéostasie glucidique. Ce travail a nécessité le développement d’un modèle murin de pancréatectomie subtotale. Les résultats obtenus au cours de cette thèse mettent en évidence une production et une sécrétion de Neuromédine U (NMU) et de glucagon respectivement par l’intestin grêle proximal et par le colon. NMU participe au contrôle de la réponse glycémique post-prandiale en bloquant la vidange gastrique. En effet, NMU module les contractions de la paroi gastro-intestinale de manières directe et indirecte. Le glucagon est synthétisé par le colon en conditions physiologiques mais sa production et sa sécrétion sont augmentées après pancréatectomie.Ce travail démontre que les contractions de la paroi gastro-intestinale ont un impact sur la fonction de digestion/absorption des nutriments. En modulant ce paramètre, des analogues de NMU permettraient de diminuer l’hyperglycémie chez des sujets diabétiques. Par ailleurs, le développement de molécules capables d’inhiber la sécrétion colique de glucagon chez les sujets diabétiques permettrait d’améliorer leurs paramètres d’homéostasie glucidique. Ce travail contribue à replacer le tube digestif au centre du contrôle de l’homéostasie glucidique
Intestinal epithelium handles three main functions of barrier, nutrient digestion/absorption and enteropeptide secretion. In a century, technical improvements led to the identification of more than 100 enteropeptides, most of which are still poorly characterized. Intestinal endocrine secretions participate in maintaining glucose homeostasis, notably by inducing pancreatic insulin secretion. The gut-pancreas axis is tightly controlled by the central nervous system. Deregulation of pancreatic and intestinal peptides secretion participate in diabetic chronic hyperglycemia. An hyperglucagonemia is notably implicated in brittle glycemic control observed in diabetic subjects, even those who underwent a total pancreatectomy.The aim of this thesis was to characterize two enteropeptides, Neuromedin U and colonic glucagon, and to decipher their implication in glucose homeostasis. The development of a murine model of pancreatectomy has been necessary.Results obtained highlight a production and a secretion of Neuromedin U (NMU) and glucagon by the proximal small intestine and the colon respectively. NMU controls post-prandial glucose excursion by blocking gastric emptying via direct and indirect regulation of gastric wall contractions. Colonic glucagon is synthetized in physiological conditions but its production and secretion are increased following pancreatectomy.This study highlights how gut wall contractions are at play in the regulation of nutrient digestion/absorption. Targeting this parameter with NMU analogs may decrease diabetic hyperglycemia. Furthermore, development of colonic glucagon secretion might be of particular interest for the treatment of diabetic patients. This work demonstrate the prominent role of the gut in glucose homeostasis

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Hivelin, Céline. "Étude des mécanismes de libération du propeptide de la sortiline et de ses effets sur l’homéostasie glucidique." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016AZUR4109/document.

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En France, l’obésité touche 15% de la population et est en perpétuelle augmentation. Elle est une cause majeure du diabète de type 2. Elle se traduit par un accroissement du nombre de cellules de stockage du gras (adipocytes) et une résistance périphérique à l’insuline. Chez des individus obèses, l’augmentation du nombre d’adipocytes est associée à une diminution de l’expression de la sortiline, protéine transmembranaire dont le clivage entraine la formation du propeptide (PE) et sa libération dans la circulation sanguine. L’analogue synthétique du PE, la spadine, est connu pour moduler l’activité du canal potassique TREK-1. Ce canal étant exprimé dans la cellule bêta pancréatique qui sécrète l’insuline, une hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, il est possible que la spadine joue un rôle dans l’homéostasie du glucose. Mes résultats confirment cette hypothèse. En effet, la spadine améliore la tolérance au glucose des souris, en favorisant la libération d’insuline. La spadine est également connue pour interagir avec sortiline, indispensable au trafic du transporteur de glucose Glut4 vers la membrane des adipocytes. Cette interaction spadine-sortiline suggère que la spadine pourrait moduler l’entrée du glucose dans les adipocytes via la sortiline. Mes résultats montrent que la spadine ne modifie pas les capacités de stockage du glucose des adipocytes. En conclusion, la spadine joue un rôle dans la sécrétion de l’insuline et dans la régulation de la glycémie, ce qui peut présenter un intérêt pharmaceutique
In France, approximately 15% of the population is obese and this number keeps rising up every year. Obesity is a major cause of diabetes, inducing an increase of the number of fat-filled cells, called the adipocytes, and a peripheral insulin resistance. This increase of the number of adipocytes is associated with a decrease of sortilin expression, a transmembrane protein which is involved in the release of a propeptide (PE) in the blood circulation. Spadin, a synthetic PE analog, is known to modulate the potassium TREK-1 channel activity. Since, this channel is expressed in pancreatic beta cells which secrete insulin, a hormone involved in blood glucose regulation, spadin may play a role in glucose homeostasis. Consistent with this hypothesis, spadin improves glucose tolerance in mice, by stimulating insulin release. Spadin is a natural peptide derived from sortilin, which is known to control the glucose transporter Glut4 trafficking to the plasma membrane of adipocytes. This suggests that spadin may regulate glucose storage in adipocytes by affecting the sortilin function. However, my results show that spadin has no effect on glucose storage. In summary, spadin is involved in insulin secretion and glucose homeostasis and may be an alternative treatment against obesity and diabetes

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Stienlet, Devilliers Maëlle. "Implications de l’homéostasie énergétique dans la croissance, l’autophagie et la physiologie de l’intestin chez Drosophila melanogaster." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS197.

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Au cours de ma thèse, j'ai eu plusieurs projets différents portant sur l'importance de l’homéostasie énergétique chez Drosophila melanogaster. L'homéostasie énergétique est le maintien constant des réserves énergétiques de la cellule. Mon projet principal de thèse porte sur le lien entre le métabolisme et la croissance dépendante des voies mTOR (mechanistic Target-Of-Rapamycin) chez Drosophila melanogaster. Il existe deux voies mTOR très conservées au cours de l’évolution : la voie mTORC1 et la voie mTORC2. Les voies mTOR sont des voies de signalisation qui activent à la fois la croissance et le métabolisme. Cependant les effets de l’activation des voies mTOR sur le métabolisme invivo sont encore à l’étude. De plus, on ne sait pas si l’activation du métabolisme est nécessaire à la croissance dépendante des voies mTOR. J’ai montré que l’activation des voies mTOR in vivo diminue le stockage des réserves énergétiques (tréhalose,glycogène) lors d'une alimentation sucrée.L'activation de la voie mTORC1 diminue aussi le stockage des triglycérides en milieu sucré. En utilisant des outils génétiques, j’ai également montré que la croissance dépendante de la voie mTORC2 dépend au niveau autonome cellulaire de la synthèse d’acides gras, de l’activité pyruvate déshydrogénase et de l’activité lactate déshydrogénase. De plus, la croissance induite par mTORC2 est inhibée par le sucre alimentaire. La croissance induite par l’activation de la voie mTORC1 ne dépend ni du métabolisme du glucose, ni de celui des acides gras.Mais elle diminue si on combine une inhibition de la synthèse des acides gras avec un ajout de sucres alimentaires. J’ai également contribué à deux autres projets au cours de ma thèse : un qui étudie l’importance de l’homéostasie énergétique dans le déclenchement de l’autophagie, et un autre qui étudie l’importance du métabolisme des acides gras dans la physiologie de l’intestin
The main topic of my PhD is theimportance of energy homeostasis in Drosophilamelanogaster. Energy homeostasis is a biologicalprocess that holds energy stores at a steady state. Mymain PhD topic investigates the importance ofmetabolic homeostasis during growth in Drosophilamelanogaster. I focused on growth induced by themTOR (mechanistic Target-Of-Rapamycin)pathways. There are two mTOR pathways : themTORC1 and mTORC2 pathway. They are veryconserved throughout evolution. The mTORpathways are signaling pathways that activate bothgrowth and metabolism. Howevever the effects ofmTOR activation on metabolism in vivo is still underinvestigation. Moreover, it is not known ifmetabolism activation is necessary to sustain mTORdependent growth. I showed that the activationof the mTOR pathways in vivo decreases energystorage (trehalose, glycogen) during a dietsupplemented with sugar. Moreover, the activation ofthe mTORC1 pathway decreases triglyceride storageduring this diet. Using genetic tools, I also showedthat mTORC2-dependent growth on the autonomouscellular level depends on fatty acid synthesis,pyruvate dehydrogenase and lactate dehydrogenase.Moreover, mTORC2-dependent growth is inhibitedby dietary sugar. mTORC1-dependent growth is notsensitive to glucose or fatty acid metabolism alone.However, mTORC1-dependent growth decreaseswhen fatty acid synthesis inhibition is combined withan increase in dietary sugar. I also contributed to twoother projects : one investigating the effect of energyhomeostasis on autophagy onset and an otherinvestigating the effect of fatty acid metabolism ongut physiology

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Lacraz, Grégory. "Relation entre Stress Oxydant et Homéostasie Glucidique au cours du Diabète de Type 2 : Adaptation de la Cellule β Pancréatique". Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00433556.

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Le but de ce travail a été d'étudier l'adaptation β-cellulaire au stress oxydant (SO) dans un modèle animal de diabète de type 2, le rat GK/Par. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons évalué le stress oxydant insulaire et l'impact des espèces réactives de l'oxygène (ERO) sur la sécrétion de l'insuline. Les îlots de rats diabétiques GK/Par apparaissent protégés contre le SO, car (i) les marqueurs de SO ciblent essentiellement la périphérie insulaire (aires vasculaires et inflammatoires) ; (ii) l'accumulation d"ERO est plus faible comparativement aux îlots témoins (Wistar) ; (iii) leur sécrétion de l'insuline n'est pas altérée après exposition aux ERO ; et (iv) ces adaptations sont associées à une augmentation des défenses antioxydantes insulaires. Dans un deuxième volet, nous avons vérifié si ces mécanismes adaptatifs pouvaient expliquer la protection des cellules β contre l'apoptose chez le rat GK/Par diabétique. Nous avons montré que le phénotype particulier de l'îlot GK/Par diabétique consiste, ex vivo, en une augmentation des gènes anti-apoptotiques, associée in vitro à une résistance contre l'apoptose induite par les ERO. Nous avons démontré que l'AMPc joue un rôle dans cette résistance à l'apoptose. Compte tenu de l'existence de sources d'ERO proches des cellules endocrines insulaires chez le rat GK/Par, nous avons, dans un dernier volet, étudié le rôle d'une dysfonction endothéliale et du processus inflammatoire associé (phénomène au potentiel pro-oxydant) dans l'adaptation antioxydante des îlots. Le blocage de la voie IL-1 via un traitement in vivo par IL-1Ra a permis, au niveau insulaire, de diminuer l'activation endothéliale, le stress inflammatoire et de normaliser l'expression des gènes antioxydants. Enfin, puisqu'il existe une production d'ERO insulaire précoce chez le rat GK/Par (avant l'installation du diabète), nous suggérons qu'elle soit à l'origine de l'augmentation des défenses antioxydantes/anti-apoptotiques. Cette adaptation est en place après installation du diabète et permet à l'îlot GK/Par de contrer l'environnement diabétogène pro-oxydant (glucolipotoxicité, inflammation). Enfin, nous proposons que la dysfonction β-cellulaire engendrée par un excès d'antioxydants endogènes soit le prix à payer pour protéger la cellule β du rat GK/Par de la mort cellulaire.

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Lacraz, Grégory. "Relation entre stress oxydant et Homéostasie Glucidique au cours du diabète de Type 2 : adaptation de la cellule Beta Pancréatique." Paris 7, 2009. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00433556.

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Le but de ce travail a été d'étudier l'adaptation β-cellulaire au stress oxydant (SO) dans un modèle animal de diabète de type 2, le rat GK/Par. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons évalué le stress oxydant insulaire et l'impact des espèces réactives de l'oxygène (ERO) sur la sécrétion de l'insuline. Les îlots de rats diabétiques GK/Par apparaissent protégés contre le SO, car (i) les marqueurs de SO ciblent essentiellement la périphérie insulaire (aires vasculaires et inflammatoires) ; (ii) l'accumulation d'ERO est plus faible comparativement aux îlots témoins (Wistar) ; (iii)1eur sécrétion de l'insuline n'est pas altérée après exposition aux ERO ; et (iv) ces adaptations sont associées à une augmentation des défenses antioxydantes insulaires. Dans un deuxième volet, nous avons vérifié si ces mécanismes adaptatifs pouvaient expliquer la protection des cellules β contre l'apoptose chez le rat GK/Par diabétique. Nous avons montré que le phénotype particulier de l'îlot GK/Par diabétique consiste, ex vivo, en une augmentation des gènes anti-apoptotiques, associée in vitro à une résistance contre l'apoptose induite par les ERO. Nous avons démontré que l'AMPc joue un rôle dans cette résistance à l'apoptose. Compte tenu de l'existence de sources d'ERO proches des cellules endocrines insulaires chez le rat GK/Par, nous avons, dans un dernier volet, étudié le rôle d'une dysfonction endothéliale et du processus inflammatoire associé (phénomène au potentiel pro-oxydant) dans l'adaptation antioxydante des îlots. Le blocage de la voie IL-1 via un traitement in vivo par IL-1Ra a permis, au niveau insulaire, de diminuer l'activation endothéliale, le stress inflammatoire et de normaliser l'expression des gènes antioxydants. Enfin, puisqu'il existe une production d'ERO insulaire précoce chez le rat GK/Par (avant l'installation du diabète), nous suggérons qu'elle soit à l'origine de l'augmentation des défenses antioxydantes/anti-apoptotiques. Cette adaptation est en place après installation du diabète et permet à l'îlot GK/Par de contrer l'environnement diabétogène pro-oxydant (glucolipotoxicité, inflammation). Enfin, nous proposons que la dysfonction β-cellulaire engendrée par un excès d'antioxydants endogènes soit le prix à payer pour protéger la cellule p du rat GK/Par de la mort cellulaire
The aim of this work was to study the β-cell adaptation to oxidative stress (OS) using a relevant model of type 2 diabetes, the GK/Par rat. In the first part, we have evaluated the islet OS status and the β-cell insulin secretory response to reactive oxygen species (ROS). Diabetic GK/Par rat islets were remarkably protected against OS, because (i) OS markers targeted mostly peri-islet vascular and inflammatory areas, and not islet endocrine cells; (ii) they maintained basal ROS accumulation lower than Wistar islets; (iii) GK/Par insulin secretion exhibited strong résistance to the toxic effect of ROS exposure; and (iv) such adaptation was associated with high antioxidant defenses. The second part of this work investigated whether such protection could be a mechanism by which diabetic GK/Par β-cells are spontaneously protected from death in situ. Our results show that the peculiar GK/Par β-cell phenotype was associated with an increased expression of many stress genes including anti-apoptotic genes. We demonstrated that such combination confers résistance to cytotoxic ROS exposure in vitro, raising the possibility that at least some of the activated stress/defense genes have protective effects against p-cell death. We also presented some evidence that the GK/Par p-cell resistance to ROS is at least partly cAMP-dependent. Given OS may originale from other sources that p cells, we got, in the third part, some evidence of the putative role of islet endothelial cell (EC) dysfunction and related inflammatory process in mediating the islet hardening to ROS. In vivo treatment with the antagonist of the IL-1 receptor (IL-1Ra) reduced islet EC activation, inflammatory stress and normalized antioxidant genes. Finally, we showed that early (before diabètes onset) islet ROS production may induce antioxidant/anti-apoptotic defense mechanisms, which are operative after diabetes onset in GK/Par rats. The GK/Par model illustrates the effectiveness of β-cells adaptive response to achieve tolerance to the diabetic environment (glucolipotoxicity and inflammation). It is also proposed that β-cell dysfunction could be the necessary price to pay to blunt ROS accumulation that may otherwise compromise p-cell survival

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Schmitt, Charlotte. "Implication du transporteur intestinal GLUT2 dans l'absorption des sucres et la fonction entéroendocrine." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066465.

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L'épithélium intestinal, en constant renouvellement, assure de nombreuses fonctions vitales comme l'absorption des nutriments et le maintien d'une barrière entre le milieu extérieur et l'organisme. L'absorption intestinale des sucres est assurée par de nombreux transporteurs au niveau de l'intestin proximal. Parmi eux, GLUT2, localisé dans les entérocytes et les cellules endocrines de l'intestin, transporte le glucose, le fructose et le galactose. Les cellules L entéroendocrines produisent le GLP-1, un puissant stimulateur de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose. L'objectif de ma thèse a été d'élucider le rôle de GLUT2 intestinal dans l'absorption des sucres et la fonction entéroendocrine grâce à l'étude d'un modèle murin spécifiquement invalidé pour ce transporteur dans les cellules épithéliales intestinales. La délétion intestinale de GLUT2 entraîne une malabsorption intestinale modérée des sucres associée à une distribution retardée du glucose aux tissus périphériques. Le retard spatial et temporel de l'absorption des sucres provoque une dysbiose intestinale au profit de bactéries ayant un rôle protecteur de l'homéostasie intestinale. De façon surprenante, l'invalidation de GLUT2 intestinal s'accompagne d'une chute de la densité de cellules L entéroendocrines, sans modification des niveaux plasmatiques de GLP-1. Cette étude met en exergue le rôle primordial de GLUT2 intestinal dans l'absorption des sucres et la fonction endocrine de l'intestin. Elle permet d'envisager le criblage de molécules capables d'inhiber l'activité de GLUT2 intestinal, pour atténuer la prise de poids et limiter les perturbations métaboliques induites par des régimes riches en sucres
The constantly renewing intestinal epithelium handles various essential functions including nutrient absorption and persistence of a barrier between our internal and external environments. Several transporters mediate sugar absorption in the proximal intestine. Among them, GLUT2, a very efficient glucose, fructose and galactose transporter and receptor, is located at the membranes of enterocytes and enteroendocrine cells. The enteroendocrine L-cells produce GLP-1, a strong activator of glucose-induced insulin secretion. This thesis aimed to further decipher the role of intestinal GLUT2 in sugar absorption and enteroendocrine cell function. To address this question, mice lacking GLUT2 specifically in intestinal epithelial cells have been generated and studied. Intestinal GLUT2 invalidation alters intestinal glucose absorption and delays glucose biodistribution to peripheral tissues. This spatial and temporal sugar absorption delay provokes intestinal dysbiosis, favoring gut microbiota having a protective impact on gut homeostasis. Surprisingly, intestinal GLUT2 deletion leads to a strong loss in enteroendocrine L cell density, with no impact on GLP-1 plasma levels. This study highlights critical roles for GLUT2 in sugar absorption and enteroendocrine cell function management. The use of specific GLUT2 inhibitors could be considered to limit body weight gain and metabolic disorders induced by sugar rich diets

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Charlot, Keyne. "Etude de l'oxydation des substrats, de la balance sympathovagale et du glucose pré et postprandial dans les relations entre exercice,hypoxie et comportement alimentaire." Paris 13, 2012. http://scbd-sto.univ-paris13.fr/intranet/edgalilee_th_2012_charlot.pdf.

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Exercice et hypoxie sollicitent l’homéostasie énergétique dans lequel le système neuro-gluco-métabolique est fortement impliqué. Ces réponses ont rarement été étudiées lors d’une séquence prandiale ou en relation avec le comportement alimentaire. Par ailleurs, le suivi en parallèle des cinétiques de ces réponses n’a jamais été exploré. Cette thèse est composée de travaux consacrés à ces relations, conduits chez de jeunes sujets masculins en bonne santé, avec des techniques peu invasives permettant à la fois l’expression d’un comportement alimentaire spontané et une détermina-tion cinétique fine. Dans une première série de deux études, nous avons montré que ni l’exercice physique ni l’hypoxie précédant un repas demandé spontanément, ne modifiaient la séquence préprandiale (niveau de satiété, heure de la demande du repas et hypoglycémie préprandiale) mais que le repas était demandé avec un niveau d’oxydation lipidique plus élevé. L’exercice induisait une diminution de la tolérance relative au glucose, ainsi qu’un retrait vagal plus important et une plus forte oxydation lipidique 3 h après le repas. Un entraînement de 6 semaines, réalisé soit à l’état nourri, soit à jeun, ne modifiait pas ces réponses neuro-gluco-métaboliques. Dans une troisième étude, nous avons montré que la dépense énergétique d’une séance d’exercice n’était que partiellement compensée au cours des 24 h, mais que chez des sujets ayant à la fois une faible condition physique et une adiposité relative élevée, cette compensation se faisait plus spécifiquement sur les lipides. Enfin, dans une quatrième étude, nous avons montré que la consommation d’un repas hyperglucidique était en effet suivie d’une plus faible désaturation artérielle en oxygène lors d’un exercice pratiqué en hypoxie qu’après celle d’un repas hyperprotéique. Cette différence était accompagnée d’une production de CO2 plus élevée et d’une plus forte ventilation
Exercise and hypoxia exposure require energy homeostasis to operate, strongly involving the neuro-glucometabolic system. This response has rarely been studied during a prandial sequence and its relations with spontaneous eating behaviour has never been assessed. Moreover, the parallel recording of this response’s kinetics has never been explored. This thesis consists in works about these relations that were conducted in healthy young male subjects, with non-invasive technics allowing subjects to display a spontaneous eating behaviour and an accurate assessment of variables kinetics. In a first serie of two studies, we showed that neither exercise nor hypoxia exposure prior to a spontaneously requested meal altered the prandial sequence (satiety level, delay of meal request, preprandial glucose decline) but that fat oxidation was greater when the meal was requested. Exercise induced a relative impaired glucose tolerance associated with a greater posprandial vagal withdrawal and a higher fat oxidation 3 h after the meal. Six weeks of training, conducted either in a fed or in a fasted state, did not change these neuro-gluco-metabolic postprandial profiles. In a third study, we showed that exercise-induced energy expenditure was weakly compensated for over the following 24 h, but that subjects with a low fitness condition and a relatively high body fatness, compensated more on dietary fats than high-fit, low-fat subjects. Lastly, in a fourth study, we showed that consuming a high-carbohydrate meal was followed by a lower arterial oxygen desaturation during an exercise session practiced in hypoxia, that consuming a high-protein meal. This difference was associated with a greater CO2 production and ventilation rate

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Caron, Juliette. "Devenir des peptides bioactifs générés au cours de la digestion gastro-intestinale d’une protéine agroalimentaire et leurs rôles dans la régulation de l’homéostasie énergétique." Thesis, Lille 1, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL10172/document.

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Les protéines alimentaires sont plus qu’une simple source d’acides aminés pour notre organisme. Elles interviennent dans l’homéostasie énergétique en modulant notamment la sécrétion d’hormones intestinales, telles que les cholécystokinines (CCK) ou le Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1). L’objectif global de cette thèse a été de comprendre comment la digestion gastro-intestinale (GI) d’une protéine alimentaire pouvait générer des peptides bioactifs impliqués dans la régulation de l’homéostasie énergétique. L’hémoglobine bovine a été choisie comme protéine modèle. Les activités biologiques ciblées ont été la régulation de la sécrétion des hormones CCK et GLP-1 ainsi que l’inhibition de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) qui module l’activité du GLP-1. Un modèle statique de digestion GI in vitro a d’abord été mis en place. La caractérisation analytique des digestats d’hémoglobine a été réalisée et a abouti à la création de cartographies peptidiques au sein des différents compartiments du tractus GI. Ensuite, les activités biologiques des digestats ont été étudiées et le digestat intestinal a ensuite été sélectionné pour son potentiel bioactif. Des étapes de fractionnement successives ont permis d’isoler les fractions peptidiques bioactives. L’utilisation de modèles cellulaires a permis d’étudier le passage des peptides contenus dans une fraction au travers de la barrière intestinale et de tester leur potentiel bioactif dans des conditions proches des conditions physiologiques. Enfin, le mode d’action des peptides actifs identifiés a été étudié
Dietary proteins already gave evidence to generate a strong satiety feeling when entering the gastrointestinal (GI) tract by stimulating gut hormone secretion such as cholecystokinin (CCK) and Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1). Moreover, GI digestion of various protein sources has proved to release bioactive peptides which may inhibit dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) activity, an ubiquitous enzyme responsible for inactivating GLP-1. Considering the great potential of dietary proteins, there is a need to understand how GI digestion can generate bioactive peptides involved in energy homeostasis. Bovine haemoglobin was here chosen as a model protein. CCK and GLP-1 secretion enhancing properties as well as DPP-IV inhibition potential of the resultant digests were investigated. The first part of this work dealt with setting up a simulated GI digestion protocol and characterising resultant digests by various analytical tools. Peptide mappings and heat maps were designed to represent each digest. Then, bioactive potentials of the digests were investigated and the final intestinal digest stood up by combining the best DPP-IV inhibitory and CCK and GLP-1 enhancing properties. Successive fractionation steps succeed in isolating a couple of bioactive fractions. The use of an intestinal barrier model aimed at predicting peptide transport of one specific bioactive fraction and its consequences on fraction bioactivity. Lastly, peptide sequences from the most bioactive fractions were characterised and their related ways of action were studied

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Moullé, Valentine. "Détection centrale des lipides et contrôle nerveux de l'homéostasie énergétique : importance de l'hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase ou du transport des acides gras par Fat/CD36." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077127.

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Parmi les nutriments, nous nous sommes intéressés au rôle des lipides sur le système nerveux central, et plus précisément sur l'hypothalamus. En effet, il existe au sein de l'hypothalamus plusieurs populations neuronales qui peuvent détecter les acides gras (AG) et dont l'activité électrique peut être augmentée ou diminuée par les AG eux-mêmes. Deux protéines ont été ciblées : la lipoprotéine lipase (LPL) et CD36. Les résultats montrent qu'une diminution de -30% de l'activité de la LPL dans l'hypothalamus de souris LPL VMH ⁻/⁻ induit deux phénotypes opposés : 50% des souris présentent une prise de poids moins importante (-5%) sans modification de la prise alimentaire par rapport aux contrôles, tandis que les autres 50% sont massivement obèses avec une prise alimentaire diminuée. Dans les deux cas, les souris LPL VMH ⁻/⁻présentent une diminution d'activité locomotrice. Dans un modèle de rat perfusé 10 min avec une émulsion de lipides héparinée (ILH) dans l'artère carotide vers le cerveau, la prise alimentaire est significativement diminuée jusqu'à 5h après la perfusion (-71%) par rapport aux contrôles, et la sensibilité à l'insuline est fortement diminuée. L'entrée des AG dans les cellules via CD36 est nécessaire à leur rôle inhibiteur sur la prise alimentaire. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence pour la première fois l’importance de l'hydrolyse locale des triglycérides par la LPL au niveau de l'hypothalamus sur le contrôle nerveux de l'homéostasie énergétique, et de mieux comprendre les mécanismes de détection centrale des acides gras en impliquant CD36
Among nutrients, we were interested in the role of lipids on hypothalamus. It exist some neuronal populations within the hypothalamus which can detect and be regulated by fatty acids (FA). Two proteins were studied : lipoprotein lipase (LPL) and CD36. Results show that a 30% decrease of hypothalamic LPL activity im mice LPL VMH ~7~ induce two opposite phenotypes : 50% of mice have a body weight gain less important than control (-5%) without food intake modification ; 50% of mice are extremely obese with a decrease of food intake. All mice present a locomotor activity decrease. In rat infused 10 min with a heparinized-lipid emulsion (ILH) in the carotid artery toward brain, food intake is significantly decreased until 5h after infusion (-71%) compared to control group. Insulin sensitivity is also strongly decreased. The effect on food intake depends on the FA entry into cells via CD36 and their acylation by Acyl-coA synthase. This thesis work shows for the first time 1- the importance of hypothalamic TG hydrolysis by LPL on nervous control of energy homeostasis and 2- to better understand the central FA detection by CD36

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Reggio, Sophie. "La Membrane Basale du Tissu adipeux : son remodelage au cours de l'obésité et sa relation avec l'insulino-résistance." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066022/document.

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Au cours de l'obésité, le Tissu Adipeux blanc (TAB) est le siège d'un important remaniement de sa Matrice Extracellulaire avec des amas fibrotiques autour des adipocytes et des vaisseaux. Cette organisation caractéristique semble avoir une incidence dans la physiopathologie de l'obésité. Les composés spécifiques à la Membrane Basale ont été mis en évidence autour des adipocytes et des cellules endothéliales et leur expression est fortement induite dans l'adipocyte obèse. L'expression de COL4A1 est positivement corrélée à l'insulino-résistance de sujets présentant une obésité modérée. De plus, dans un autre groupe de sujets massivement obèses candidats à la chirugie bariatrique, la diminution de l'expression génique de COL4A1 est à relier avec l'amélioration de l'insulino-résistance après l'intervention. Enfin, nous observons que, dans le TAB, l'expression de COL4A1 est positivement associée à l'expression génique de deux facteurs de croissance pro-fibrotiques, le TGF 1 et le TGF 3, dans le TAB. La culture tridimensionnelle d'adipocytes ou de cellules endothéliales exposés à ces deux facteurs induit un phénotype fibro-inflammatoire dans ces types cellulaires. Néanmoins, le traitement par le TGF 1 ou TGF 3 induit uniquement dans les cellules endothéliales une sur-expression de COL4A1 et non dans les adipocytes.En conclusion, nos données proposent un nouvel acteur de la fibrose du TAB au cours de l'obésité, la Membrane Basale adipocytaire et vasculaire, participant ainsi à la dysfonction tissulaire et métabolique
During obesity, White Adipose Tissue (WAT) undergoes an important remodeling of its Extracellular Matrixwith fibrotic depots around adipocytes and vessels. This typical organization seems to have an impact in the pathophysiology of obesity. Basement Membrane components were detected around adipocytes and endothelial cells and their expression were significantly increased in obese adipocytes. COL4A1 expression in WAT is positively correlated to insulin-resistance parameters in moderate obese subjects, and its reduction is associated to insulin-resistance improvement after gastric bypass in a group of morbidly obese subjects. Finally, we demonstrated a postive correlation between COL4A1 expression and two pro-fibrotic growth factor (TGF1 and TGF3) in obese WAT. In vitro treatment of isolated adipocytes and endothelial cells with these TGF isoforms induced inflammatory and fibrotic phenotype. However, TGF1 and TGF3 exposure only provoked COL4A1 over-expression in endothelial cells, and not in adipocytes. In conclusion, our work have highlighted a new actor in WAT fibrosis during obesity, adipocytes and endothelial cells Basement Membrane, participating in the pathological alterations of obese adipose tissue and metabolism

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Daval, Marie. "Rôle de l'AMP-activated protein kinase dans la régulation du métabolisme hépatique et adipocytaire." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066592.

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Le maintien de l’homéostasie énergétique est un processus fondamental pour l’organisme. Un déséquilibre de la balance énergétique, c'est-à-dire un déséquilibre entre l’apport et la dépense énergétique peut avoir de graves conséquences et aboutir au développement de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l’obésité. L’AMP-activated protein kinase (AMPK) est considérée comme un régulateur majeur de l’homéostasie énergétique. Activée par une déplétion en énergie de la cellule, son rôle est de rétablir l’équilibre énergétique. Pour cela, elle induit les voies métaboliques qui produisent de l’énergie (par exemple l’oxydation des acides gras) et inhibent celles qui en consomment (par exemple la lipogenèse ou la néoglucogenèse). L’intérêt de l’AMPK en tant que cible thérapeutique vient du fait qu’elle est impliquée dans le contrôle de nombreuses voies métaboliques ayant un défaut de régulation dans des pathologies telles que le diabète de type 2. Ce travail de recherche s’est inscrit dans une optique d’approfondissement des connaissances sur les rôles physiologiques de l’AMPK dans deux tissus jouant un rôle majeur dans la régulation du métabolisme énergétique, le tissu adipeux et le foie. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’AMPK adipocytaire et son rôle dans la régulation du métabolisme du tissu adipeux. Cette étude nous a permis de montrer que l’AMPK adipocytaire était activée dans des conditions de stimulation de la lipolyse, à savoir au cours du jeûne ou en réponse à une stimulation du système -adrénergique. Dans ces conditions, l’AMPK exerce un rétrocontrôle négatif sur l’activité lipolytique et inhibe la libération des acides gras. L’activation de l’AMPK dans le tissu adipeux pourrait donc être bénéfique dans le cadre des maladies métaboliques. En effet, en exerçant un frein à la libération des acides gras, l’AMPK pourrait contribuer à diminuer les concentrations plasmatiques d’acides gras libres et l’accumulation ectopique de lipides observée chez les patients diabétiques. Une amélioration du profil lipidique de ces patients permettrait de rétablir la sensibilité des tissus périphériques à l’action de l’insuline et diminuer l’incidence des complications qui y sont associées. La deuxième partie de ce travail a porté sur l’étude du rôle physiologique de l’AMPK dans le foie. Différentes études se sont déjà intéressées aux conséquences d’une activation ou inhibition de l’AMPK sur le métabolisme hépatique. Pour aller plus loin dans ces investigations, nous avons, à l’aide d’un adénovirus, étudié les conséquences d’une inhibition aiguë de l’AMPK hépatique. Cette inhibition engendre un phénotype original extrêmement marqué, caractéristique d’une altération importante du métabolisme hépatique et d’une souffrance hépatique. L’atteinte hépatique observée chez ces animaux semble être la conséquence d’une altération de l’homéostasie biliaire hépatique. La sécrétion biliaire est un processus extrêmement important qui représente pour le foie l’unique voie d’épuration du cholestérol. Les acides biliaires, principaux constituants de la bile sont en effet synthétisés dans le foie à partir de cholestérol. L’AMPK étant un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et de la synthèse du cholestérol, la perte de cette régulation pourrait entraîner une accumulation d’acides biliaires dans le foie de ces animaux et être responsable du développement d’une cholestase hépatique. Cette étude nous a permis de mettre en évidence un rôle essentiel de l’AMPK dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol. Ces observations suggèrent également un rôle de l’AMPK dans la voie de biosynthèse des acides biliaires qui n’avait jusqu’ici jamais été décrit.

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Chanséaume, Emilie. "Modulation du métabolisme énergétique du muscle par les nutriments et la nutrition : rôle potentiel d'un dialogue muscle squelettique-tissu adipeux et implication du métabolisme des lipides." Clermont-Ferrand 1, 2006. http://www.theses.fr/2006CLF1MM15.

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L'obésité est fréquemment associée à une insulinorésistance, étape qui précède de 10 à 20 ans l'apparition du diabète de type 2. Ces perturbations métaboliques s'accompagnent généralement d'un dysfonctionnement mitochondrial dans le muscle squelettique. De ces observations a émergé l'hypothèse d'un rôle causal des mitochondries dans l'étiologie de ces pathologies. L'objectif de ce travail était 1- de tester l'impact de la nutrition sur le métabolisme énergétique du muscle et plus particulièrement sur l'activité mitochondriale et 2- d'étudier le rôle potentiel d'un dialogue entre le muscle et le tissu adipeux dans l'induction du dysfonctionnement mitochondrial. Une étude transversale a été mise en place afin d'analyser l'effet des nutriments (qualité et quantité) sur le métabolisme énergétique du muscle du rat Wistar. Après validation du modèle, une approche chronologique a permis d'analyser la séquence d’installation des perturbations métaboliques. Ce travail démontre que la nutrition, et par-dessus tout, l'excès d'énergie, perturbe l'activité mitochondriale (activité OXPHOS et production de radicaux libres), malgré une stimulation de la synthèse des protéines mitochondriales. Ces adaptations diffèrent selon la typologie du muscle et affectent plus spécifiquement les fibres oxydatives. La diminution des capacités oxydatives mitochondriales dans le muscle n'est pas le facteur causal conduisant au développement de l'insulinorésistance. Cependant, les résultats soulignent le fait qu'une stimulation de l'activité mitochondriale peut participer à l'amélioration de l'homéostasie lipidique et glucidique. Finalement, l'ensemble de ce travail confirme que toute stratégie visant à réduire la disponibilité en acides gras est une approche pertinente de prévention des maladies métaboliques
Obesity is frequently associated with insulin resistance, a feature that precedes by 10 to 20 years the clinical development of type 2 diabetes. These metabolic disturbances are generally combined with mitochondrial dysfunction in skeletal muscle. From these findings has emerged the hypothesis that mitochondria may play a causal role in the aetiology of such pathologies. The aim of this work was 1- to investigate the impact of nutrition on muscle energy metabolism and more particularly on mitochondrial activity and 2- to study the potential role of a cross talk between skeletal muscle and adipose tissue in the induction of mitochondrial dysfunction. A cross study was designed in order to examine the effect of nutrients (quality and quantity) on muscle energy metabolism in Wistar rats. Once our model was validated, a chronological study was used to determine the sequence of events leading to metabolic disorders. This work demonstrates that nutrition, and above all, excess energy intake, influences mitochondrial activity (OXPHOS activity and reactive species production), despite increased synthesis of mitochondrial proteins. These adaptations are muscle-type specific and alter more specifically the oxidative fibers. The decrease in mitochondrial oxidative capacities is not causally related to insulin resistance. However, the results evidence that the enhancement of mitochondrial activity may be involved in the improvement of lipid and glucose homeostasis. On the whole, this work confirms that any strategy to reduce fatty acids availability is a relevant approach to prevent the development of metabolic disorders

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Saber, Cherif Lynda. "Impact d’une carence périnatale en donneurs de méthyles sur l’ontogenèse et la plasticité des réseaux hypothalamiques et l’homéostasie énergétique." Thesis, Université de Lorraine, 2019. http://www.theses.fr/2019LORR0183.

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La mise en place du système nerveux central se fait à un stade précoce de la gestation et elle est suivie de sa maturation qui se poursuit après la naissance pour assurer le bon fonctionnement des circuits neuronaux. Une carence en nutriments donneurs de méthyles (vitamines B9/B12) pendant cette période entraîne des anomalies développementales, un retard de croissance et des troubles cognitifs permanents. Nous avons étudié dans un modèle de carence gestationnelle et postnatale chez le rat les conséquences potentielles sur le développement et la plasticité des réseaux hypothalamiques impliqués dans la régulation du comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique. Nous avons également testé si une supplémentation maternelle en folate au cours de la période périnatale, cruciale pour la maturation cérébrale, peut réduire le retard de croissance associé à la carence. Les résultats ont montré que la carence durant la période gestationnelle poursuivie jusqu’au sevrage entraîne une perturbation de la mise en place des réseaux hypothalamiques et un défaut d’intégration des signaux métaboliques périphériques ainsi qu’une anomalie persistante de la muqueuse gastrique avec l’activation d’une réaction inflammatoire associée à une apoptose et un stress oxydant. Une supplémentation tardive en acide folique (3mg/kg/jour) s’est avérée bénéfique en inversant les effets de la carence
The formation of the central nervous system occurs at an early stage of gestation and is followed by its maturation which continues after birth to ensure the proper functioning of neural circuits. Nutritional deficiency in methyl donors (B9/B12 vitamins) during this period leads to developmental abnormalities, growth retardation and persisting cognitive impairments. We investigated in a rat model of gestational deficiency the potential consequences on the development and plasticity of the hypothalamic networks involved in the regulation of eating behavior and energy homeostasis. We also tested whether maternal folate supplementation during the perinatal period, critical for brain maturation, may reduce the deficiency-associated growth retardation. The results showed that deficiency during the gestational period until weaning induces a disruption of the formation of the hypothalamic networks and a lack of integration of the peripheral metabolic signals as well as persisting abnormalities of the gastric mucosa with the activation of inflammation, apoptosis and oxidative stress. Late supplementation with folic acid (3 mg/kg/day) appeared to be beneficial and reversed the effects of deficiency

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Ayari, Sami. "Implication des récepteurs nucléaires HNF-4α et HNF-4γ dans la fonction entéroendocrine et la susceptibilité à l'obésité et au diabète de type II". Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066380.

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L’obésité et le diabète de type 2 (DT2) sont des pathologies métaboliques associées à des perturbations de l’homéostasie glucidique et énergétique. Les enterohormones sont des acteurs importants de la regulation des mécanismes perturbés lors de ces pathologies. Parmi ces enterohormones, le GLP-1, sécrété par les cellules entéroendocrines de type L suite à un repas, permet d’amplifier la sécrétion d’insuline par les cellules β-pancréatiques et de diminuer la prise alimentaire. L’objectif de ma thèse a été de caractériser le rôle du récepteur nucléaire HNF-4γ dans l’homéostasie énergétique et la fonction endocrine de l’intestin.A l’aide d’un modèle murin d’invalidation totale et constitutive du facteur de transcription HNF-4γ, notre équipe a mis en évidence que l’absence de HNF-4γ induit une amélioration de la tolérance au glucose grâce à une augmentation du nombre de cellules L et de la quantité plasmatique de GLP-1 en réponse au glucose. L’ensemble de ces données démontre pour la première fois un rôle de HNF-4γ dans l’homéostasie glucidique via une modulation du lignage enteroendocrine spécifique du GLP-1 et suggère que son absence pourrait protéger les souris de l’établissement d’un DT2.Par ailleurs, la perte d’expression de HNF-4γ confère une protection vis-à-vis de la prise de poids et de l’intolérance au glucose normalement induites par six semaines d’un régime riche en lipides et en fructose grâce une perte énergétique accrue dans les fécès essentiellement due à une malabsorption des acides gras.En conclusion, cette étude met en exergue le rôle du récepteur nucléaire intestinal HNF-4γ dans la fonction enteroendocrine et la susceptibilité à l’obésité et au DT2
Obesity and type 2 diabetes (T2D) are metabolic pathologies associated with glucose and energy homeostasis perturbations. Enterohormones are important players in the regulation of the mechanisms disturbed during these pathologies. Among these enterohormones, GLP-1, secreted by enteroendocrine L cells in response to a meal, potentiates insulin secretion by pancreatic β cells and inhibits food intake. The aim of my thesis was to characterize the role of the nuclear receptor HNF-4γ in the energy homeostasis and the endocrine function of the intestine.By using a total and constitutive HNF-4γ knock-out mouse model, our team has highlighted that the loss of hnf-4γ induces an improved glucose tolerance. This effect is due to an increased GLP-1 cell number and GLP-1 plasma levels in response to glucose. All together these data demonstrate for the first time a role of HNF-4γ in glucose homeostasis through a modulation of the enteroendocrine lineage specific for GLP-1 and suggest that its absence could protect mice from the T2D establishment.The loss of HNF-4γ protects mice from body weight gain and glucose intolerance normally induced by six weeks of a high-fat/high-fructose diet demonstrating its involvement in obesity and T2D. HNF-4γ -/- mice are protected from obesity by a greater energy loss in faeces mainly due to lipid malabsorption. These results demonstrate that HNF-4γ is necessary for the intestinal fatty acids uptake.In conclusion, this study highlights the role of the intestinal nuclear receptor HNF-4γ in enteroendocrine function and susceptibility to obesity and T2D

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Mortreux, Marie. "Rôle de la Prokinéticine-2 olfacto-bulbaire dans le contrôle de la prise alimentaire et de l'homéostasie énergétique." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC074.

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La prise alimentaire est motivée et initiée grâce à la coopération d'informations internes renseignant sur l'état des réserves de l'organisme, et des informations externes permettant de donner des informations sur la disponibilité de la nourriture ainsi que sur sa composition énergétique. Nous avons choisi de nous concentrer sur le bulbe olfactif (BO) qui est le premier centre de traitement des odeurs associées à la nourriture, et dont la sensibilité est modulée par le statut nutritionnel de l'organisme, représentant ainsi une véritable interface coordonnant les informations internes et externes dans le but de maintenir l'homéostasie energetique. Au cours de cette thèse, nous avons choisi de cibler la prokinéticine-2 (pk2) olfacto-bulbaire. Cette protéine est fortement impliquée dans la transmission du rythme circadien et a récemment été caractérisée comme étant un neuropeptide anorexigène au sein de l'hypothalamus. De plus, nous avons mis en évidence que l'expression de la pk2 olfacto-bulbaire était modulée à la fois par le statut nutritionnel (nourri ou à jeun) et par le statut métabolique (mince ou obèse) des animaux. A l'aide d'outils pharmacologiques et génétiques, nous avons ainsi pu mettre en évidence que l'injection de protéine recombinante au sein du BO permet de diminuer significativement la prise alimentaire des souris, et ce, même en absence de leptine. Les approches à long-terme ont permis de mettre en évidence que sa sous-expression chronique à l'aide d'un shrna permet d'augmenter la prise alimentaire des animaux et qu'a contrario, sa sur-expression inhibe la prise alimentaire dans nos modèles murins
Food intake is motivated and initiated with the cooperation of internal informations regarding energetic storage of the organism and external informations allowing to give clues about the disponibility of food and its energetic composition. We chose to focus on the olfactory bulb (ob) which is the first center for food-related odors integration. It's sensitivity is modulated by the nutritionnel status of the organism, therefore acting as an important interface able to coordinate both internal and external informations, ultimately maintaining the energy homoestasis. During this thesis, we chose to target the olfactory-bulbar prokineticin 2 (pk2). This protein is highly involved in the transmission of the circadian rhythm and has recently been characterized as an anorectic hypothalamic neuropeptide. Moreover, we highlighted that the olfactory-bulbar pk2 expression was modulated by both the nutritionnal (fed or fasted) and the metabolic (lean or obese) status of animals. Using pharmacological and genetic tools, we have been able to emphasize that the acute injection of recombinant protein within the ob can significantly decrease food intake in mice, with or without leptin. Long-term approaches allowed us to demonstrate that the chronic down-regulation using a shrna can increase animals' food intake and that its over-expression inhibits it

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Couvreur, Odile. "Le contrôle hypothalamique de l’homéostasie énergétique : impact de l’environnement maternel et implication du CNTF." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T112/document.

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Le maintien de l’homéostasie énergétique est placé sous le contrôle de cytokines qui agissent dans le système nerveux central, notamment au niveau de l’hypothalamus. En particulier, la leptine, cytokine produite par le tissu adipeux, diminue la prise alimentaire et stimule la perte de poids. L’obésité est une épidémie mondiale qui progresse de façon alarmante, notamment chez les enfants et souvent associée à des pathologies sévères et des désordres endocriniens comme la résistance à la leptine ou à l’insuline. Le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) est une neurocytokine de la même famille que la leptine dont l’un des principaux avantages est qu’il stimule la perte de poids dans les cas de leptino-résistance en activant les mêmes voies de signalisation que la leptine (Benomar et al., 2009). Face à l’épidémie mondiale d’obésité,chez la population adulte comme enfantine, il apparaît nécessaire de décrypter les mécanismes impliqués dans la genèse de la maladie ainsi que les potentiels agents thérapeutiques.L’objectif premier de ce travail de thèse a été de caractériser l’impact d’une alimentation maternelle hyperlipidique (HF) sur les capacités de contrôle de l’homéostasie énergétique chez la descendance. En effet, le concept de « programmation métabolique » propose que des pertubations de l’environnement périnatal puissent influencer durablement la descendance, la rendant plus susceptible de développer une obésité dans un contexte nutrionnellement riche.Des études menées au sein du laboratoire ont montré qu’un régime maternel HF pouvait programmer l’acquisition de la leptino-résistance chez la descendance à l’âge adulte (Ferezou-Viala et al., 2007b). Nous avons donc testé la prédispostion de ces animaux à prendre du poids lorsqu’ils étaient nourris avec un régime hypercalorique (P). Nos données ont montréqu’étonnamment, le régime maternel HF protégeait la descendance contre le gain de poids induite par le régime P, induisait des modifications d’expression des marqueurs de l’homéostasie énergétique dans le foie et l’hypothalamus, ainsi que de profondes réorganisations cytoarchitectoniques dans le noyau arqué. Plus précisément, le régime maternel HF était associé à une réorganisation de la couverture astrocytaire périvasculaire dans le noyau arqué de la descendance qui persistait à l’âge adulte.Dans une seconde partie de la thèse, nous avons étudié les mécanismes d’action du CNTF. En effet, notre équipe a récemment mis en évidence que le CNTF endogène pourrait jouer un rôle dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Les niveaux hypothalamiques de cette cytokine, présente dans les astrocytes et les neurones du noyau arqué, augmentent chez les animaux résistant à une alimentation hypercalorique. Cela pourrait suggérer un rôle protecteur du CNTF contre la prise de poids chez certains individus (Vacher et al., 2008). A ce jour, les mécanismes d’action du CNTF restent cependant mal compris car ce dernier ne possède pas de peptide signal et n’est donc pas sécrété selon des mécanismes d’exocytose classiques. Partant du constat que le CNTF et ses sous-unités réceptrices étaient distribuées de façon similaire dans les cellules du noyau arqué, nous avons émis l’hypothèse que le CNTF pourrait exercer une action intracellulaire sur les cellules de cette structure. Dans cette étude nous démontrons que le CNTF peut interagir directement avec ses récepteurs dans le noyau des neurones anorexigènes du noyau arqué, pour réguler leur activité transcriptionnelle. Ces données proposent ainsi un nouveau mécanisme à l’action anorexigène du CNTF
Obesity is a major health disease which involves numerous metabolic disorders. Increasing evidence suggests that the risk of developing the pathology in adulthood may be influenced through inappropriate perinatal nutrition. In our study, we first investigated the impact of a maternal high-fat (HF) diet, which is known to induce hypothalamic leptin resistance in adult offspring (Férézou-Viala et al., 2007), to develop obesity in a rich diet environment (P diet). Our results showed that surprisingly, HF maternal diet protected offspring against body weight gain induced by P diet. In a second part of the thesis, we studied mechanisms of action of CNTF, a neurocytokine which could protect some people against body weight gain induced by a P diet (Vacher et al., 2008). Results of this study showed that CNTF ant its subunits receptors could translocate to the hypothalamic cell nucleus to induced POMC transcription

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Couchet, Morgane. "Ornithine transcarbamylase (OTC) : Rôle et régulation dans l'homéostasie protéino-énergétique La citrulline : un allié de choix dans la prise en charge thérapeutique ? An in vitro explant model for studies of intestinal amino acid metabolism." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019GREAV035.

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Outre son rôle d’intermédiaire dans le cycle de l’urée, de nombreux travaux mettent en évidence les effets pléïotropiques de la citrulline dans le métabolisme et notamment dans le métabolisme protéino-énergétique. En effet, cet acide aminé est capable de stimuler la synthèse protéique musculaire étroitement liée avec le métabolisme énergétique cellulaire. Cependant les études menées jusqu’alors ne permettent pas de conclure quant à l’importance de la production endogène de citrulline par les entérocytes spécifiquement. Aussi, dans l’organisme, la citrulline est produite par une enzyme clé, l’ornithine transcarbamylase (OTC), donnant à la fonctionnalité de cette dernière une implication tout aussi importante dans le maintien de l’homéostasie protéino-énergétique. Les travaux présentés ici mettent en place un modèle d’étude in vitro d’explants duodénal humain ainsi qu’un nouveau modèle murin de knock out conditionnel du gène de l’OTC. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence l’importance du métabolisme de la citrulline puisque celui-ci reste stable avec l’induction d’une altération du statut énergétique. De plus ils ont permis de spécifier qu’un la capacité d’un organisme sain à compenser une déficience en OTC, cependant, l’induction de dérégulation énergétique par un régime hypoprotéique met en avant un rôle majeur de la citrulline endogène dans ces situations
Beyond its transitional role in the urea cycle, numerous works have evidenced pleïotropic effects of citrulline in the metabolism, especially in the proteino-energy metabolism. Indeed, its amino acid is able to stimulate muscle protein synthesis which is closely related to cellular energy metabolism. Nevertheless, studies conducted until now do not allow to conclude about the importance of the specific endogenous citrulline production by the enterocytes. Also, in the organim, citrulline is produced thanks to a key enzyme, the ornithine transcarbamylase (OTC), giving to its functionnality a huge implication in the regulation of the proteino-energy homeostasis. Works presented here set up an in vitro model of human duodenal explants, as well as, an in vivo murine model of conditional knock out for the OTC gene. Results obtained have allowed to evidence the importance of the citrulline metabolism since it remains stable over energy status deregulation. Moreover, they have allowed to specify that a healthy organism is able to compensate an OTC deficiency, however, the induction of an energy deregulation with a low protein diet bring to light a major role of the endogenous citrulline in these situations

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Sirvent, Pascal. "Implication des interactions homéostasie calcique - métabolisme mitochondrial dans les mécanismes physiopathologiques musculaires : exemple de la myotoxicité des statines et de l'insulinorésistance." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON1T015.

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La signalisation calcique intracellulaire joue un rôle majeur dans de nombreux processus physiologiques et son altération est à l'origine de différentes situations pathologiques. La régulation de l'homéostasie calcique intracellulaire représente un processus complexe interagissant avec la régulation du métabolisme énergétique. Le travail présenté apporte des éléments nouveaux concernant les mécanismes physiopathologiques associés à deux situations caractérisées par une atteinte du muscle squelettique : la myotoxicité des statines et les états d'insulinorésistance. Dans une première étude, j'ai analysé par des techniques de respiration mitochondriale et d'imagerie de fluorescence (confocale et multiphotonique) les effets aigus des statines sur des fibres musculaires humaines saines. Ce travail démontre que les statines conduisent à une cascade d'événements cellulaires délétères, ayant pour origine un dysfonctionnement de la mitochondrie au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire. Ceci conduit à une fuite de calcium de ma mitochondrie qui aboutit à une altération importante de l'homéostasie calcique intracellulaire pouvant rendre compte des problèmes musculaires rencontrés par les patients traités. En perspectives, des expérimentations sont menées sur des biopsies de patients traités en chronique avec des statines pour confirmer l'implication in vivo des anomalies observées in vitro en aiguë. Dans une deuxième étude, j'ai analysé sur un modèle de rats insulinorésistants l'homéostasie calcique et les libérations élémentaires de calcium par le réticulum sarcoplasmatique (sparks calcique) en microscopie confocale. Il est mis en évidence une altération de la signalisation calcique caractérisée par des modifications des propriétés spatio-temporelles de ces sparks calciques. Ces anomalies étaient corrélées à des altérations du métabolisme lactique, connues pour jouer un rôle dans la mise en place du processus d'insulinorésistance. Par ailleurs, le réentraînement à l'effort de ces rats reverse en partie les anomalies observées. Dans la continuité, des expériences similaires ont été réalisées sur des biopsies de patients diabétiques dans le but de confirmer chez l'homme les résulats observés chez l'animal. Ces expérimentations ont permis de mettre en évidence les relations étroites entre l'homéostasie calcique intracellulaire et le métabolisme énergétique, et leur rôle dans les mécanismes physiopathologiques musculaires.

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Couvreur, Odile. "Le contrôle hypothalamique de l'homéostasie énergétique : impact de l'environnement maternel et implication du CNTF." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00769940.

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Le maintien de l'homéostasie énergétique est placé sous le contrôle de cytokines qui agissent dans le système nerveux central, notamment au niveau de l'hypothalamus. En particulier, la leptine, cytokine produite par le tissu adipeux, diminue la prise alimentaire et stimule la perte de poids. L'obésité est une épidémie mondiale qui progresse de façon alarmante, notamment chez les enfants et souvent associée à des pathologies sévères et des désordres endocriniens comme la résistance à la leptine ou à l'insuline. Le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) est une neurocytokine de la même famille que la leptine dont l'un des principaux avantages est qu'il stimule la perte de poids dans les cas de leptino-résistance en activant les mêmes voies de signalisation que la leptine (Benomar et al., 2009). Face à l'épidémie mondiale d'obésité,chez la population adulte comme enfantine, il apparaît nécessaire de décrypter les mécanismes impliqués dans la genèse de la maladie ainsi que les potentiels agents thérapeutiques.L'objectif premier de ce travail de thèse a été de caractériser l'impact d'une alimentation maternelle hyperlipidique (HF) sur les capacités de contrôle de l'homéostasie énergétique chez la descendance. En effet, le concept de " programmation métabolique " propose que des pertubations de l'environnement périnatal puissent influencer durablement la descendance, la rendant plus susceptible de développer une obésité dans un contexte nutrionnellement riche.Des études menées au sein du laboratoire ont montré qu'un régime maternel HF pouvait programmer l'acquisition de la leptino-résistance chez la descendance à l'âge adulte (Ferezou-Viala et al., 2007b). Nous avons donc testé la prédispostion de ces animaux à prendre du poids lorsqu'ils étaient nourris avec un régime hypercalorique (P). Nos données ont montréqu'étonnamment, le régime maternel HF protégeait la descendance contre le gain de poids induite par le régime P, induisait des modifications d'expression des marqueurs de l'homéostasie énergétique dans le foie et l'hypothalamus, ainsi que de profondes réorganisations cytoarchitectoniques dans le noyau arqué. Plus précisément, le régime maternel HF était associé à une réorganisation de la couverture astrocytaire périvasculaire dans le noyau arqué de la descendance qui persistait à l'âge adulte.Dans une seconde partie de la thèse, nous avons étudié les mécanismes d'action du CNTF. En effet, notre équipe a récemment mis en évidence que le CNTF endogène pourrait jouer un rôle dans la régulation de l'homéostasie énergétique. Les niveaux hypothalamiques de cette cytokine, présente dans les astrocytes et les neurones du noyau arqué, augmentent chez les animaux résistant à une alimentation hypercalorique. Cela pourrait suggérer un rôle protecteur du CNTF contre la prise de poids chez certains individus (Vacher et al., 2008). A ce jour, les mécanismes d'action du CNTF restent cependant mal compris car ce dernier ne possède pas de peptide signal et n'est donc pas sécrété selon des mécanismes d'exocytose classiques. Partant du constat que le CNTF et ses sous-unités réceptrices étaient distribuées de façon similaire dans les cellules du noyau arqué, nous avons émis l'hypothèse que le CNTF pourrait exercer une action intracellulaire sur les cellules de cette structure. Dans cette étude nous démontrons que le CNTF peut interagir directement avec ses récepteurs dans le noyau des neurones anorexigènes du noyau arqué, pour réguler leur activité transcriptionnelle. Ces données proposent ainsi un nouveau mécanisme à l'action anorexigène du CNTF

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Florent, Vincent. "Etude de la communication de l’hypothalamus avec la périphérie chez l’Homme : répercussions sur l’activité métabolique cérébrale et le contrôle de l’homéostasie énergétique Hypothalamic structural and functional imbalances in anorexia nervosa." Thesis, Lille, 2020. http://www.theses.fr/2020LILUS031.

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Le comportement alimentaire et l’homéostasie énergétique dépendent de l’intégrationhypothalamique de signaux périphériques de différentes natures : métaboliques, hormonales.Ce dialogue continu entre la périphérie et le cerveau est indispensable pour le maintien del’homéostat énergétique et permet ainsi une adéquation entre apports et dépenses caloriques.Malgré ce système finement régulé, des variations significatives de poids peuvent survenir eton observe alors un déséquilibre de la balance énergétique. L’origine de ce désordre estcomplexe, multifactorielle, avec une composante comportementale expliquant le trouble desconduites alimentaires. L’implication de l’hypothalamus dans ces pathologies est peu étudiéeet notamment sa communication avec la périphérie. En effet les mécanismes de transport dessignaux hormonaux au travers de l’éminence médiane, véritable porte d’entrée du cerveau,sont défaillants chez le sujet obèse. Le rôle des tanycytes dans le transport de ces signaux dontla leptine est aujourd’hui bien démontrée. Ces cellules gliales spécialisées forment un pontentre les vaisseaux sanguins et le système nerveux central et contrôlent l’accès des hormonespériphériques. Or des données récentes montrent qu’une voie de transport au sein destanycytes est défaillante, pouvant être à l’origine d’une résistance au passage de ces signaux,et mener à un éventuel trouble du comportement alimentaire, de l’anorexie à l’obésité.Au cours de ma thèse j’ai d’abord examiné comment évoluait in vivo l’activation de certainesrégions hypothalamiques impliquées dans la régulation de la prise alimentaire en réponse à lafaim chez une population de patientes souffrant d’anorexie mentale de type restrictif ou chezdes patientes maigres constitutionnelles grâce à des techniques d’IRM métaboliques. Nousavons pu mettre en évidence une inversion de la réponse glutamatergique à la prisealimentaire chez la patiente anorexique associée à un seuil basal plus élevé que les témoinsdans la condition de jeûne alors même que l’activation de neurones glutamatergiques dans lenoyau arqué hypothalamique et l’aire hypothalamique latérale, deux régions indispensables àla régulation de la prise alimentaire, provoque une perte d’appétit chez la souris nourrie adlibitum. De plus nous avons pu montrer que le nombre de fibres nerveuses passant à travers lenoyau arqué hypothalamique était considérablement réduit chez la patiente anorexique etmince constitutive reflétant un caractère spécifique au phénotype de la maigreur, ce noyauétant considéré comme le chef d’orchestre de la régulation homéostatique. A l’inverse, l’airehypothalamique latérale contient plus de fibres nerveuses chez les patientes anorexiques.Enfin des analyses de volumétrie ont permis de constater des variations dans l’ultrastructurehypothalamiques, variations corrélées au poids des sujets.Ensuite, en miroir de l’anorexie, nous avons souhaité mieux comprendre le phénomène derésistance hormonale à la leptine du sujet obèse. Pour cela j’ai conçu une étude ayant pourobjectif de mettre en évidence à la fois des modifications d’imagerie comme dans l’anorexiemais également neuro-hormonales, de métabolisme, et de comportement alimentaire chez lesujet obèse, à l’issue d’un traitement par metformine. Ce traitement améliore en effet lepassage de la leptine dans les tanycytes de l’hypothalamus médio-basal dans un modèle desouris obèses. Les recrutements pour cette seconde étude sont en cours.L’ensemble de ces données démontrent pour la première fois des anomalies structurelles etfonctionnelles de l’ultrastructure hypothalamique in vivo chez la patiente anorexique mentale,avec nous l’espérons, la mise en évidence future de ces anomalies chez le sujet obèse afin depermettre une meilleure compréhension du mécanisme de leptinorésistance chez ces patients
Eating behavior and energy homeostasis depend on the hypothalamic integration of peripheralsignals of different natures, metabolic and hormonal. This continuous dialogue between theperiphery and the brain is essential for maintaining the energy homeostasis and thus allows abalance between caloric intake and energy expenditure. Despite this regulated system,significant variations in weight can occur and there is then an imbalance in the energybalance. The origin of this disorder is complex, multifactorial, with a behavioral componentexplaining the eating disorder. The implication of the hypothalamus in these pathologies islittle studied and in particular its communication with the periphery. In fact, the mechanismsfor hormonal transport through the median eminence, the real gateway to the brain, are faultyin the obese subject. The role of tanycytes in the transport of these signals, like leptin, is nowwell demonstrated. These specialized glial cells form a bridge between the blood vessels andthe central nervous system and control the access of peripheral hormones. However, recentdata show that a transport route within the tanycytes is faulty, which can be the source ofresistance to the passage of these signals, and lead to a possible eating disorder, from anorexiato obesity.During my thesis, I first examined how the activation of certain hypothalamic regionsinvolved in the regulation of food intake in response to hunger evolved in a population ofpatients suffering from restrictive anorexia nervosa or in lean constitutional patients usingmetabolic MRI techniques. We were able to demonstrate that the glutamatergic tonus wasaltered in the anorexic patient even though the activation of glutamatergic neurons in thehypothalamic arcuate nucleus and the lateral hypothalamic area, two regions essential for theregulation of food intake, causes a loss of appetite in mice fed ad libitum. In addition, wewere able to show that the number of nerve fibers passing through the hypothalamic arcuatenucleus was considerably reduced in the anorexic patient, this nucleus being considered as theleader of homeostatic regulation. Conversely, the lateral hypothalamic area contains muchless nerve fibers in thin constitutive and anorexic patients reflecting a character specific to theleanness phenotype. Finally, volume analyzes revealed variations in the hypothalamicultrastructure, variations correlated with the weight of the subjects.Then, mirroring anorexia, we wanted to better understand the phenomenon of hormonalresistance to leptin in the obese subject. For this I designed a study with the aim ofhighlighting both changes in imaging as in anorexia nervosa, but also neuro-hormonal,metabolism, and eating behavior in the obese subject, in the resulting from metformintreatment. This treatment improves the passage of leptin through the tanycytes of the midbasalhypothalamus in an obese mouse model. Recruitment for this second study is underway.All of these data demonstrate for the first time structural and functional anomalies of thehypothalamic ultrastructure in vivo in the anorexic mental patient, with hopefully the futuredemonstration of these anomalies in the obese subject in order to allow a better understandingof the mechanism of leptin resistance in these patients

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Campana, Mélanie. "Le métabolisme des céramides hypothalamiques induit une résistance à l’insuline centrale et une dérégulation de l’homéostasie glucidique durant l’installation de l’obésité." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCC127/document.

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Des études montrent que l’accumulation de lipides dans l’hypothalamus serait responsable de l’installation d’une lipotoxicité centrale : phénomène qui pourrait jouer un rôle dans l’apparition d’une insulino-résistance périphérique et du diabète de type II en dérégulant le contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique. Il est connu que l'accumulation des céramides est impliquée dans le développement d’une lipotoxicité des tissus périphériques. L’objectif de cette étude est de déterminer le rôle du métabolisme des céramides au niveau hypothalamique dans l’installation d’une insulino-résistance centrale et d'en étudier les mécanismes impliqués. Nous avons également déterminé le rôle du métabolisme des céramides hypothalamiques dans la dérégulation de l’homéostasie glucidique induite par l’obésité.L’installation d'une insulino-résistance centrale est étudiée à l'aide d'approches in vitro, en utilisant des cellules hypothalamiques de souris GT1-7 traitées avec du palmitate pendant 24h. L'action de l’insuline est mesurée par la quantification d’Akt phosphorylée (western blot). Les céramides sont quantifiées par lipidomique, l'expression d’ARNm des gènes codant pour les enzymes de la voie de synthèse de novo des céramides par qRT-PCR. Des rats Zucker obèses sont perfusés avec la myriocine (inhibiteur de la synthèse de novo des céramides) en ICV pendant 21 jours. Des tests de sensibilité à l'insuline et de tolérance au glucose sont réalisés. A la fin du traitement, ils reçoivent une injection ICV d'insuline, la sensibilité à l’insuline ainsi que les taux de céramides sont quantifiés dans l’hypothalamus. Les îlots de Langerhans sont isolés pour des tests de sécrétion d'insuline.Nous avons mis en évidence une insulino-résistance dans la lignée hypothalamique GT1-7 traitées avec le palmitate qui s’accompagne d’une accumulation de céramides. En présence de myriocine, les céramides ne sont plus accumulés et le l’insulino-résistance induite par le palmitate est contre-carrée. En utilisant un inhibiteur de la PKCζ et un adénovirus codant pour un dominant-négatif de la PKCζ, nous avons montré que le palmitate n'est plus capable d'induire une insulino-résistance et ce malgré la présence d'une accumulation de céramides. Chez le rat Zucker obèse, nous avons mis en évidence une accumulation de céramides hypothalamiques qui est contre-carrée par la myriocine. Ceci est associé avec une amélioration de la sensibilité à l’insuline dans l’hypothalamus. De façon, intéressante, ces animaux améliorent leur tolérance au glucose qui est associée à une augmentation du tonus parasympathique conduisant à une augmentation de la sécrétion d’insuline. Les îlots de Langerhans isolés à partir de ces rats présentent une capacité sécrétoire augmentée lors du traitement avec la myriocine.Au final, notre étude révèle que la lipotoxicité hypothalamique est associée à une accumulation de céramides dans cette structure, responsable de l’installation d’une insulino-résistance. Ces résultats mettent également en évidence le rôle clé du métabolisme des céramides au niveau de l’hypothalamus dans la dérégulation du contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique induit par l’obésité
Studies show that hypothalamic lipid accumulation is responsible for the development of central lipotoxicity, a phenomenon that could play a role in the installation of peripheral insulin resistance and type II diabetes by deregulating the nervous control of glucose homeostasis. It is known that the accumulation of ceramides is involved in the development of lipotoxicity of peripheral tissues. The objective of this study is to determine the role of the hypothalamic ceramide metabolism on the installation of a central insulin resistance and to study the mechanisms involved on this phenomenon. We also determined the role of hypothalamic ceramide metabolism in the deregulation of obesity-induced glucose homeostasis.The installation of a central insulin resistance is studied using in vitro approaches using hypothalamic GT1-7 mouse cells treated with palmitate for 24 hours. The action of insulin is measured by the quantification of phosphorylated Akt (western blot). The ceramides are quantified by lipidomic assay, mRNA expression of genes encoding enzymes of de novo synthesis pathway of ceramides by qRT-PCR. Obese Zucker rats were perfused with myriocin (an inhibitor of de novo synthesis of ceramides) in ICV for 21 days. Insulin sensitivity and glucose tolerance tests are performed. At the end of treatment, they receive an ICV injection of insulin, insulin sensitivity and ceramide levels are quantified in the hypothalamus. Islets of Langerhans are isolated for insulin secretion tests.We have demonstrated that palmitate is able to induce insulin resistance in the hypothalamic GT1-7, which is accompanied by an accumulation of ceramides. In the presence of myriocin, ceramides are no longer accumulated and the insulin resistance induced by palmitate is counteract. Using an inhibitor of PKCζ and an adenovirus encoding a dominant-negative of PKCζ, we have shown that palmitate is no longer able to induce insulin resistance despite the presence of an accumulation of ceramides. In the obese Zucker rat, we have demonstrated an accumulation of hypothalamic ceramides which is counteract by myriocin. This is associated with an improvement in insulin sensitivity in the hypothalamus. Interestingly, these animals improve their glucose tolerance which is associated with an increase in parasympathetic tone leading to an increase in insulin secretion. Islets of Langerhans isolated from these rats have increased secretory capacity when treated with myriocin.In conclusion, our study reveals that hypothalamic lipotoxicity is associated with an accumulation of ceramides in this structure, responsible for the installation of insulin resistance. These results also highlight the key role of ceramide metabolism at the hypothalamus level in the deregulation of nervous control of obesity-induced carbohydrate homeostasis

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Brenachot, Xavier. "Rôle de l'acide polysialique (PSA) dans le contrôle hypothalamique de la prise alimentaire et du poids corporel." Thesis, Dijon, 2013. http://www.theses.fr/2013DIJOS096/document.

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L’hypothalamus joue un rôle clef dans la régulation de l’homéostasie énergétique grâce à la présence de circuits neuronaux contrôlant la prise alimentaire. Ces circuits peuvent être remodelés dans le cerveau. Nous avons émis l’hypothèse que la plasticité de ces circuits intervient en conditions physiologiques. Nous avons démontré que les synapses des neurones à pro-opiomélanocortine sont modifiées en fonction de l’alimentation. Ce processus de plasticité est indispensable pour ajuster la prise alimentaire et nécessite la présence d’un polymère glucidique appelé PSA (acide polysialique), se fixant sur les protéines d’adhésion cellulaire NCAM et limitant les contacts synaptiques. Nous avons évalué le lien entre la plasticité cérébrale et la vulnérabilité à développer une obésité chez des souris placées en régime gras pendant 3 mois. La réponse comportementale au régime gras était variable, et prédictive de la prise de poids à terme, et était liée aux taux de PSA hypothalamique. La déplétion chronique de PSA dans l’hypothalamus a accéléré la prise de poids et l’adiposité des animaux. Ces résultats suggèrent qu’une capacité réduite de plasticité synaptique est un facteur de risque de l’obésité. En parallèle, nous nous sommes intéressés à l’homéostasie du cholestérol circulant contrôlée par le système à mélanocortine. Il existe un mécanisme de régulation du cholestérol circulant dépendant de PSA dans l’hypothalamus. Une dérégulation de ce mécanisme a provoqué l’accumulation de dépôts graisseux dans les vaisseaux sanguins. L’ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence le rôle de la plasticité synaptique hypothalamique dans la régulation de l’homéostasie énergétique
Hypothalamus plays a major role in the regulation of energy homeostasis by the presence of neural circuits controlling food intake. These circuits are plastic and can be rewired during adulthood. We hypothesized that synaptic plasticity can occur during physiological conditions. We have shown that synaptic contact on hypothalamic anorexigen POMC neurons are rewired in mouse upon high fat diet (HFD). This synaptic process is mandatory to adjust energy intake and requires the glycan PSA (polysialic acid). PSA promotes synaptic plasticity in the brain by the weakening of cell-to-cell interaction by addition on NCAM (neural cell adhesion molecule). We hypothesized that a defect in brain synaptic plasticity capacity could be a risk factor in the etiology of metabolic diseases. We show that homeostatic feeding response to HFD ingestion was predictive to weight gain observed three months after HFD introduction. The feeding response to HFD was correlated with the hypothalamus PSA level. We show that chronic depletion of hypothalamic PSA accelerate the onset of diet induced obesity. These results indicate that a low hypothalamic PSA level prone to diet induced obesity. In parallel, we focus on the hypothalamic regulation of circulating cholesterol. Melanocortin system control level of circulating cholesterol. Using our model of diet induced synaptic plasticity; we show that there is a link between hypothalamic PSA and circulating cholesterol. A long term reduction of hypothalamic PSA level, lead to an accumulation of fat deposit in blood vessels. This whole work allows us to underscore the role of diet induced synaptic plasticity in the regulation of energy homeostasis

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Seipelt, Eva. "Impacts d'une carence maternelle en vitamine D sur le développement cardiaque et le métabolisme de la descendance." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0669.

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L’environnement in utero, dont le statut en vitamine D, est un facteur crucial pour assurer le développement normal du fœtus, mais il participe également à la susceptibilité à développer des maladies métaboliques et cardiaques tout au long de la vie. Cette thèse a pour objectif d’étudier les interactions existantes entre la carence maternelle en vitamine D (VDD) et la programmation du devenir cardio-métabolique de la descendance. D’abord, chez la descendance juvénile, l’homéostasie énergétique et le poids de la descendance issue de mères VDD étaient altérés de manière sexe-dépendant. A l’âge adulte, une alimentation obésogène combinée à la VDD maternelle, altérait l’homéostasie glucidique et l’adiposité de la descendance mâle mais pas des femelles. De telles phénotypes été associés à des profils transcriptomiques différentiels dans le tissu adipeux, qui pourraient être associés à une modulation différentielle des taux circulants d’estradiol chez les femelles. La VDD maternelle module donc le devenir métabolique de la descendance, dans des proportions amplifiées, lorsque celle-ci est exposée à une alimentation obésogène au cours de sa vie. Ensuite, nous avons étudié l’impact de la VDD maternelle sur le devenir cardiaque de la descendance. Chez les embryons, la VDD maternelle induisait une hypertrophie ventriculaire gauche, modulait leur transcriptome cardiaque et de telles modifications semblait être liées à une modulation de la structure chromatinienne. La morphologie et le fonctionnement du cœur, étaient également altérés chez la descendance adulte. La VDD maternelle altère donc le développement cardiaque du fœtus et induit des altérations jusqu’à l’âge adulte
In utero environment, including vitamin D status, is crucial to ensure normal development of the foetus and to prevent any metabolic and cardiac diseases throughout the whole life. The aim of this thesis is to highlight the interactions existing between maternal vitamin D deficiency (VDD) and the potential programming of cardio-metabolic fate of the offspring. First, for the juvenile offspring, the energetic homeostasis and the weight of the offspring from deficient mother were sex-dependently altered. In adulthood, an obesogenic diet combined with maternal VDD, disrupted glucose homeostasis and adiposity in male offspring but not in females. Such phenotypes were associated to different transcriptomic profiles in adipose tissue, that could be related to differential modulation of circulating levels of estradiol in females. The maternal VDD modulates metabolic fate of the offspring, in exacerbated proportions, when the offspring was exposed to obesogenic diet during adulthood. Then, we studied the impact of maternal VDD on the cardiac fate of offspring. In embryos maternal VDD induced left ventricular hypertrophy, modulated their cardiac transcriptome and such modifications seemed to be related to the modulation of chromatin structure. Also, the morphology and cardiac function were altered in the adult offspring. Maternal VDD impairs the cardiac development of the foetus and programs cardiac outcomes in adulthood

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Hamon, Marie-Paule. "Importance de la protéase mitochondriale Lon dans le maintien de l'homéostasie protéique et de la fonction mitochondriale." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS241.

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Principal producteur d’énergie de la cellule eucaryote, la mitochondrie est aussi une source majeure d’espèces réactives de l’oxygène et une cible privilégiée des dommages oxydatifs causés aux protéines. Face à ces mécanismes impliqués dans le vieillissement et un nombre important de pathologies, la mitochondrie dispose de systèmes de maintenance des protéines parmi lesquels la protéase Lon. L’objectif de cette thèse a été de préciser le rôle de cette protéase de la matrice mitochondriale impliquée dans l’homéostasie des protéines mitochondriales et l’élimination des protéines oxydées. Cette étude menée sur des cellules HeLa transformées de façon à pouvoir significativement restreindre l’expression de Lon montre qu'une déficience en Lon affecte l’homéostasie protéique en élevant les niveaux de protéines carbonylées. Nous avons aussi identifié un certain nombre de protéines présentant une variation des niveaux d’expression et des modifications oxydatives en absence de Lon. La fonction mitochondriale est également perturbée en absence de Lon puisque celle-ci s’accompagne d’une baisse de l’activité de la chaîne respiratoire. De plus, plus du tiers des protéines affectées par une défaillance en Lon sont mitochondriales et environ la moitié d’entre elles interviennent dans deux domaines : le métabolisme énergétique et le contrôle qualité des protéines. La fragmentation du réseau mitochondrial et de potentielles atteintes à l’intégrité de l’ADN mitochondrial notées dans les cellules sans Lon sont d’autres arguments en faveur d’une dysfonction mitochondriale. Enfin l’impact d’une déficience en Lon varie selon que le milieu de culture est supplémenté en glucose ou en galactose
As the main energy producer of the eukaryotic cell, mitochondria are also a major source of reactive oxygen species and a prime target for oxidative damage to proteins. To cope with these mechanisms involved in ageing and a large number of pathologies, the mitochondrion has protein maintenance systems among which the Lon protease. The objective of this thesis was to clarify the role of this protease localized in the mitochondrial matrix and particularly involved in mitochondrial proteins homeostasis and the elimination of oxidized proteins. This study was conducted on transformed HeLa cells so that Lon expression could be significantly reduced. Our results show that lack of Lon affects protein homeostasis by elevating carbonyl protein levels. We have also identified a number of proteins with varying levels of expression and oxidative changes in the absence of Lon. The mitochondrial function is also disturbed by Lon down expression as this is accompanied by a decrease in the activity of the respiratory chain. In addition, slightly more than a third of the proteins affected by Lon failure are mitochondrial and about half of them are involved in two areas: energy metabolism and protein quality control. Mitochondrial network fragmentation and potential mitochondrial DNA integrity damages noted in Lon-free cells are further arguments in favor of mitochondrial dysfunction. Finally, the impact of Lon deficiency on protein homeostasis and mitochondrial function can be modulated by the carbon source available to the cells since it varies according to whether the culture medium is supplemented with glucose or galactose

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Lukowicz, Céline. "Rôle dimorphique du récepteur nucléaire CAR dans la régulation de l'homéostasie énergétique et des perturbations métaboliques induites par un mélange de pesticides." Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30203/document.

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L'incidence des pathologies métaboliques n'a de cesse d'augmenter au cours des dernières décennies atteignant des proportions épidémiques. Les facteurs génétiques, l'alimentation et/ou la sédentarité n'expliquent qu'en partie ce phénomène. Les contaminants environnementaux sont également suspectés être impliqués dans l'étiologie de ces perturbations. Plusieurs études rapportent l'implication des récepteurs nucléaires comme médiateur de ces désordres métaboliques. Dans le cadre de ces travaux nous nous sommes intéressés aux rôles du récepteur nucléaire CAR dans la régulation de l'homéostasie énergétique et comme médiateur des perturbations métaboliques induites suite à une exposition à un mélange de pesticides. CAR est un récepteur nucléaire clé du système de détoxification de composés, qu'ils soient de nature exogène ou endogène. Son rôle sur le métabolisme énergétique a été étudié principalement chez les souris mâles, or certaines fonctions métaboliques et de détoxification sont fortement dépendantes du sexe. Le premier objectif de ces travaux a consisté à évaluer les conséquences sur l'homéostasie énergétique de la délétion du récepteur nucléaire CAR (CAR-/-) chez des souris mâles et femelles au cours du vieillissement. Les résultats montrent que l'absence de CAR est délétère chez les mâles qui développent une obésité, un diabète et une stéatose hépatique. Les souris femelles CAR-/- sont protégées de ces troubles et présentent une amélioration de leur tolérance au glucose. Cependant la suppression de leurs hormones sexuelles grâce à la réalisation d'ovariectomies enlève totalement cette protection, suggérant un rôle majeur de ces hormones dans cette protection. Les analyses du transcriptome, lipidome et métabolome hépatique sont en accord avec ces données phénotypiques. Le deuxième objectif de ces travaux a consisté à évaluer les conséquences métaboliques d'une exposition chronique in vivo à un mélange de pesticides présent dans l'alimentation à des doses supposées non toxiques. Après un an d'exposition à ce mélange, les souris mâles développent un surpoids avec une augmentation de leurs masses adipeuses. Ce surpoids s'accompagne d'une intolérance au glucose et d'une stéatose hépatique. Les souris femelles présentent, en revanche une hyperglycémie à jeun, du stress oxydatif au niveau hépatique et une perturbation de métabolites urinaires liées au microbiote intestinal. Ces résultats montrent pour la première fois un effet obésogène et diabétogène dépendant du sexe d'une exposition à un mélange de pesticides. Nous avons également mis en évidence un rôle du récepteur nucléaire CAR dans le dimorphisme sexuel observé suite à cette exposition. L'ensemble de ces travaux apporte des liens de causalité en faveur d'une relation contaminants environnementaux et santé dépendant du sexe et un rôle du récepteur nucléaire CAR dans les effets observés. Cela soulève la question de la prise en considération du sexe et de l'effet mélange dans l'évaluation des risques pour la santé liée à l'exposition à des contaminants environnementaux
The incidence of metabolic diseases has steadily increased in recent decades reaching epidemic proportions. It is conventionally accepted that their main cause is related to a diet rich in fats and sugar and/or a sedentary lifestyle that can be aggravated by certain genetic polymorphisms. Chemical contaminants in our environment are also suspected to contribute to the development of these metabolic disorders by disrupting the energy balance of organisms. Several studies report the role of nuclear receptors as mediators of these metabolic effects induced by environmental contaminants. As part of this PhD work, we investigated the role of the CAR nuclear receptor in the regulation of energy homeostasis and as a mediator of the metabolic effects induced by exposure to a mixture of pesticides. CAR is a key nuclear receptor for the detoxification system of compounds, whether exogenous or endogenous. Its role in energy metabolism has been studied mainly in male mice, but metabolic and detoxification functions are highly dependent on sex. The first objective of this work was to evaluate the consequences on the energy homeostasis of the deletion of the CAR nuclear receptor in male and female mice. These animals were followed over a period of more than one year and their phenotype was compared to that of non-invalidated mice for this receptor. The results show that the absence of CAR is very deleterious in males that develop obesity, diabetes and hepatic steatosis. CAR-/- females mice are protected from these disorders and even have better glucose tolerance. This protection is lifted by ovariectomy of these females suggesting a role of female sex hormones in their protection. Transcriptomic, metabolomic and lipidomic analysis are in agreement with this phenotypic change. The second objective of this work was to evaluate the in vivo metabolic consequences of chronic exposure to a mixture of pesticides present in the diet at presumed non-toxic doses. After one year of exposure to this mixture, male mice developed an overweight with an increase in their fat masses. This overweight was accompanied by glucose intolerance and hepatic steatosis. On the other hand, female mice showed fasting hyperglycemia, hepatic oxidative stress and a disturbance of urinary microbiota related to the intestinal microbiota. These results show for the first time an obesogenic and diabetogenic sex-dependent effect of exposure to a mixture of pesticides. We have also demonstrated a role of the CAR nuclear receptor in the sexual dimorphism observed following this exposure. All of this work provides causal links in favor of a relationship between environmental contaminants and sex-dependent health and a role of the nuclear receptor CAR in the effects observed. This raises the issue of gender and mixture in the risk assessment linked to exposure to environmental contaminants

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Stobbe, Katharina. "La chimiokine CCL5, un régulateur clé de la neuroinflammation et du diabète de type 2 associé à l’obésité nutritionnelle." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://theses.univ-cotedazur.fr/2019AZUR6010.

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Le mode de vie occidental favorise le développement de l’obésité et du diabète de type 2. Le lien entre l'obésité et le diabète de type 2 est bien établi au niveau épidémiologique. Toutefois, ce lien reste encore mal défini au niveau étiologique. Les marqueurs du diabète de type 2, tels que l’hyperglycémie et la résistance à l'insuline et à la leptine, peuvent résulter d'un état pro-inflammatoire chronique du tissu adipeux, associé à une sécrétion de cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-a) et chimiokines (RANTES/CCL5, MCP-1/CCL2) diabétogènes. Ces médiateurs pro-inflammatoires sécrétés seraient les promoteurs de l’inflammation systémique et de la neuroinflammation dans l’hypothalamus, région importante du cerveau, qui contient des réseaux neuronaux impliqués dans le contrôle du métabolisme énergétique et du comportement alimentaire. Nous nous sommes intéressés à l’impact de régimes riches en lipides sur le développement de l'obésité nutritionnelle et les paramètres métaboliques associés, d’autre part sur la réponse inflammatoire dans l'hypothalamus et le tissu adipeux. Nous nous sommes focalisés sur le rôle de la chimiokine CCL5 et de son récepteur CCR5. Notre hypothèse est que la chimiokine CCL5 régule l’activité des neurones de l’hypothalamus impliqués dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et de l’homéostasie glucidique. Nous proposons d’étudier le rôle de la chimiokine CCL5 dans le contrôle de la balance énergétique, l’obésité, le diabète de type 2 et la neuropathie périphérique diabétique, une des complications diabétiques les plus fréquentes, affectant jusqu'à la moitié des patients atteints de diabète de type 2.Dans ma thèse, nous avons testé les effets à long terme (16 semaines) du régime hyperlipidique apportant 40% de lipides, comparé au régime standard (contenant 5% de lipides), sur le développement de l'obésité chez les souris invalidées pour le gène de CCL5 (souris CCL5-/-) ou le gène de son récepteur CCR5 (CCR5-/-) en comparaison aux souris sauvages (contrôles). Dans un premier temps, nous avons confirmé la présence de CCL5 et de son récepteur CCR5 dans l'hypothalamus par hybridation in situ (technologie RNAScope®) chez les souris contrôles. Nous avons alors montré que les souris CCL5-/- et CCR5-/- semblent plus résistantes à l’obésité et avoir une homéostasie du glucose moins perturbée que les souris sauvages. Pour évaluer l'implication du CCL5 dans la douleur neuropathique associée au diabète, la sensibilité à la douleur thermique des souris CCL5-/- et CCR5-/- a été mesurée chez chaque groupe de souris. Les souris CCL5-/- sous régime hyperlipidique semblent moins sensibles à la douleur thermique que les souris contrôles. De plus, les souris CCL5-/- semblent présenter une expression génique des neuropeptides hypothalamiques modifiée par rapport aux souris contrôles.Nos résultats suggèrent d’une part que l'absence de CCL5 et de son récepteur CCR5 protège contre le développement de l'obésité et le diabète de type 2, d’autre part que l'absence du CCL5 abolit la sensibilité accrue à la douleur thermique observée sous régime hyperlipidique. Ainsi, la cascade de signalisation CCL5/CCR5 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour lutter contre l’obésité
Obesity is defined by the excessive accumulation of body fat and accompanied by chronic low-grade inflammation of peripheral metabolic tissues, especially of adipose tissue. Adipocytes secrete inflammatory mediators such as cytokines and chemokines, which can act at the cerebral level and modulate neuronal activity. The hypothalamus is an important region of the brain, which contains neural networks involved in the control of energy metabolism and feeding behavior. Emerging evidence indicates that inflammation occurs also at the level of the hypothalamus. Our recent results showed that the chemokines can be involved in the deregulation of energy homeostasis. CCL5 is a chemoattractant cytokine well known for its role in cerebral and peripheral inflammation. Together with one of its cognate receptors, CCR5, it also contributes to neural function and diseases such as obesity, type 2 diabetes and neuropathic pain.We were interested in the inflammatory response of the hypothalamus and different adipose tissues to high-fat diet and its role in the development of diet-induced obesity. In particular, we are focusing on the role of the previously identified chemokine CCL5 and its receptor CCR5, in the central inflammation associated with the deregulation of energy metabolism and the pathogenesis of obesity.In this study, we tested the long-term effects of an obesogenic high-fat or standard diet on the development of obesity in adult CCL5-/-, CCR5-/- and wild-type mice. After 16 weeks of feeding, animals were sacrificed and peripheral and cerebral tissues collected. Metabolic parameters, locomotor activity, expression levels of pro-inflammatory mediators and peptides involved in feeding behavior were measured. We discovered that both CCL5-/- and CCR5-/- mice seem to be protected from weight gain and the associated impairment of glucose metabolism compared to WT mice. To evaluate the implication of CCL5 in neuropathic pain associated with diabetes, thermal pain sensitivity of CCL5-/- and CCR5-/- mice was measured in both conditions. Remarkably, in high fat diet condition, CCL5-/- mice displayed higher tolerance to heat pain compared to control mice.Furthermore, CCL5-/- mice show a different expression pattern of inflammatory markers and hypothalamic neuropeptides compared to control mice. In addition, we used RNA in situ hybridization (RNAScope® Technology) to verify the cellular localization of CCL5 and its receptor CCR5 in the hypothalamus of wild-type mice.Our results indicate that the absence of CCL5 and its receptor CCR5 protects against the development of obesity and type 2 diabetes and the absence of CCL5 abolishes the increased thermal pain sensitivity observed under high fat diet challenge. Thus, the CCL5 signaling cascade could represent a new putative target for the development of therapeutic strategies

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Cardinal, Pierre. "Rôle du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) hypothalamique dans la régulation de la balance énergétique et de l’homéostasie du glucose." Thesis, Bordeaux 2, 2013. http://www.theses.fr/2012BOR22029/document.

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Le système endocannabinoïde est un acteur majeur de la régulation de la balance énergétique. Cependant, son rôle au niveau de l’hypothalamus, une région critique dans la régulation de la balance énergétique, reste méconnu. L’objectif général de ce travail de thèse a été de disséquer le rôle du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) exprimé par des populations neuronales hypothalamiques spécifiques dans la régulation de la balance énergétique et l’homéostasie du glucose en caractérisant trois nouvelles lignées de souris possédant une mutation conditionnelle de CB1. En régime standard, la délétion de CB1 dans l’hypothalamus induit une augmentation de la dépense énergétique et une baisse de prise de poids corporel sans modifier la prise alimentaire alors que la délétion de CB1 dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus (VMN-CB1-KO) entraîne une baisse significative de masse grasse, une augmentation de l’oxydation des acides gras in vivo, une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique (SNS) et un métabolisme du glucose périphérique amélioré. Enfin, la délétion de CB1 dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN-CB1-KO) induit une baisse de poids sans modifier la prise alimentaire ni la composition corporelle. Lors de l’exposition à un régime riche en graisses, les souris VMN-CB1-KO prennent plus de poids et de masse grasse que les WT, tandis que les souris PVN-CB1-KO sont partiellement protégées de l’obésité alimentaire grâce à une dépense énergétique accrue.Ces résultats suggèrent que CB1 exprimé par différentes populations hypothalamiques joue un rôle différent dans la régulation de la balance énergétique, qui dépend aussi du régime alimentaire
The endocannabinoid system is a major player in energy balance regulation. However, a complete understanding of its role within the hypothalamus, a region critically involved in energy balance regulation, is still missing. The general aim of this PhD work was to dissect the specific role of the cannabinoid type 1 receptor (CB1) expressed on different hypothalamic neuronal populations in energy balance regulation and glucose homeostasis by characterizing three new mouse mutant lines with a conditional deletion of CB1. On standard diet, CB1 deletion within the hypothalamus induced an increase in energy expenditure and a decrease in body weight gain without modifying food intake, while CB1 deletion within the ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMN-CB1-KO) decreased fat mass, increased fatty acid oxidation in vivo and sympathetic nervous system (SNS) activity, and improved peripheral glucose metabolism. CB1 deletion within the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN-CB1-KO) decreased body weight gain without affecting food intake or body composition. When exposed to a high-fat diet, VMN-CB1-KO mice gained significantly more weight and fat mass than their WT, while PVN-CB1-KO mice were partly protected from diet-induced obesity thanks to increased energy expenditure. These results overall suggest that CB1 expressed on different hypothalamic neuronal populations have distinct roles in energy balance regulation, which in turn also depend on the diet consumed

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Desmoulins, Lucie. "Détection hypothalamique du glucose chez le rat soumis à un régime gras enrichi en saccharose : rôle de la dynamique mitochondriale et des espèces actives de l'oxygène d'origine mitochondriale." Thesis, Dijon, 2016. http://www.theses.fr/2016DIJOS024/document.

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L’hypothalamus participe au contrôle de l’homéostasie énergétique en détectant les signaux circulants tels que le glucose. L’hypothalamus médiobasal (MBH) en particulier, est capable de détecter l’hyperglycémie afin d’initier des réponses physiologiques adaptées, comme par exemple la sécrétion d’insuline via le système nerveux autonome (par un contrôle vagal). Notre équipe a récemment montré que la détection du glucose nécessite la production d’espèces actives de l’oxygène d’origine mitochondriale (mROS), fortement dépendante de la dynamique mitochondriale (fusion et fission). Récemment, l’étude de modèles génétiques ont permis de faire un lien entre ces évènements dynamiques dans le MBH et le développement de pathologies métaboliques. L’objectif de ma thèse a été tout d’abord été de mettre en place un modèle expérimental présentant uniquement une altération de la détection hypothalamique du glucose induite par l’exposition à un régime gras enrichi en saccharose (HFHS) chez le rat. Après avoir caractérisé ce modèle, nos objectifs ont été de déterminer si l’exposition à ce régime hypercalorique avait un impact sur la dynamique mitochondriale ainsi que la signalisation mROS, via la fonction respiratoire de la mitochondrie dans l’hypothalamus. Nous avons finallement réversé quelques acteurs métaboliques dérégulés, potentiellement impliqués dans la dynamique mitochondriale, dans le but de réverser le phénotype observé chez les rats HFHS. Nos résultats montrent qu’après 3 semaines d’exposition au régime HFHS, les rats ont un poids corporel normal malgré l’augmentation de leur masse grasse, comparés aux rats contrôles. Les rats HFHS présentent aussi une intolérance au glucose et une augmentation de la glycémie basale sans modification de leur insulinémie. La sécrétion d’insuline en réponse à la détection hypothalamique du glucose, mesurée après une injection intra-carotidienne de glucose en direction du cerveau qui induit une hyperglycémie uniquement cérébrale, a été fortement diminuée. Cependant, la capacité sécrétoire des îlots pancréatiques est normale chez les rats HFHS. Ces défauts sont associés à une diminution de la production de ROS dans le MBH en réponse au glucose, sans modification du status redox. L’efficacité de la respiration mitochondriale hypothalamique a été mesurée par oxygraphie, et les résultats montrent une déficience de la respiration mitochondriale chez les rats HFHS. La translocation de la protéine de fission DRP1 à la mitochondrie est diminuée en réponse au glucose, suggérant une diminution de la fission mitochondriale. L’augmentation de l’activation de l’AMPK dans l’hypothalamus n’est pas responsable de l’altération de la détection hypothalamique du glucose car sa réversion avec une injection intracérébroventriculaire (ICV) de composé C, n’a pas permis de restaurer la sécrétion d’insuline en réponse à l’hyperglycémie cérébrale. De même, une injection ICV de leptine induisant l’activation de STAT3 n’a pas permis de restaurer la sécrétion d’insuline en réponse à l’hyperglycémie cérébrale. Enfin, la diminution de l’activation d’AKT suggère une résistance centrale à l’insuline. Ces résultats démontrent pour la première fois que l’altération hypothalamique de la signalisation ROS, de la fission et de la respiration mitochondriale, sont présent chez les rats exposés pendant 3 semaines à un régime HFHS. Ces défauts précoces hypothalamiques pourraient ainsi participer à un défaut primaire du contrôle de la sécrétion d’insuline, et finallement, à l’installation d’un phénotype diabétique
The hypothalamus participates in the control of energy homeostasis by detecting circulating nutrients, such as glucose. The mediobasal hypothalamus (MBH), in particular, senses hyperglycemia and initiates physiological responses, e.g., insulin secretion via the autonomous (vagal) nervous system. We have recently demonstrated that glucose sensing requires mitochondrial reactive oxygen species (mROS) signaling heavily dependant on mitochondrial fusion and fission (dynamics). Recently, genetic models have associated some of these dynamics within the MBH to their obesogenic susceptibility. The aims of my thesis were first to establish a model that only presents a hypothalamic glucose sensing defect induced by a high fat high sucrose (HFHS) feeding in rats. After caracterizing this model, our objectives were to determine whether modulating the diet affects mitochondrial dynamics, and thus, mROS signaling, through the mitochondrial respiratory function in the hypothalamus. We finally reversed some dysregulated metabolic signalings potentially involved in mitochondrial dynamics in order to reverse the phenotype observed in HFHS fed rats. Our results demonstrate that after 3 weeks of HFHS feeding, rats had a normal body weight despite an increase in the fat mass compared to control rats. HFHS fed rats displayed also a glucose intolerance, increased fasting glycemia but no modification of fasting insulinemia. Hypothalamic glucose sensing induced insulin secretion, measured after an intra-carotid glucose injection towards the brain that only increases brain glycemia without alteration in peripheral glycemia, was drastically decreased. However, glucose stimulated insulin secretion in isolated islets was not different compared to controls. These defects correlate with a decrease of MBH ROS production in response to glucose, with no modification in the redox status. Efficiency of hypothalamic mitochondrial respiration was evaluated using oxygraphy, and results showed mitochondrial respiratory deficiencies in HFHS fed rats. The fission protein DRP1 exhibited decreased mitochondrial translocation in the MBH in response to glucose, suggesting decreased mitochondrial fission. The increase of AMPK activation in the hypothalamus was not responsible for the alteration of hypothalamic glucose sensing since its reversal with an intracerebroventricular (ICV) injection of compound C failed to restore brain hyperglycemia induced insulin secretion. Likewise, an ICV injection of leptin that induced STAT3 activation also failed to restore brain hyperglycemia induced insulin secretion. Finally, the decrease in AKT activation suggested a central insulin resistance. These results demonstrate for the first time that hypothalamic alteration of mitochondrial ROS signaling, fission and respiration were present in rats exposed to a 3 weeks HFHS diet. Such hypothalamic glucose sensing defects are early events preceding those in islets. These early but drastic hypothalamic modifications could participate in a primary nervous defect of the control of insulin secretion, and finally, the etablishment of a diabetic phenotype

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Benoit, Charlotte. "Programmation métabolique par l’environnement périnatal et profils hypothalamiques des microARNs chez le rat." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T074.

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Les maladies métaboliques telles que l’obésité ou le diabète de type 2 sont multifactorielles et multigéniques. Ces dernières décennies, la prévalence de ces pathologies notamment chez les enfants et les jeunes adultes a drastiquement augmenté, désignant ainsi l’environnement comme un élément-clé de ces pathologies. Ainsi, un environnement métabolique et/ou endocrinien déséquilibré pendant les périodes de gestation et/ou lactation prédispose la descendance à certaines pathologies à l’âge adulte. Ces phénotypes sont souvent associés, dans l’hypothalamus, structure impliquée dans la régulation de l’homéostasie énergétique, à des modifications de l’expression d’ARNm ou de protéines. Les microARNs (miARNs), régulateurs post-transcriptionnels majeurs, apparaissent donc comme des candidats intéressants pour l’exploration des mécanismes moléculaires sous-tendant les dysfonctionnements hypothalamiques. Le but du ce travail de thèse a été de caractériser le phénotype ainsi que le profil hypothalamique d’expression des miARNs chez des rats adultes nés et/ou allaités dans deux contextes différents de programmation métabolique. Dans un premier temps, nous avons étudié les conséquences à long-terme du blocage de la leptine postnatale, hormone contrôlant la mise en place du métabolisme et l’établissement de connexions hypothalamiques. Les rats traités avec un antagoniste de la leptine présentent un surpoids quel que soit le régime (normal ou hyperlipidique). Ces animaux présentent des signes de résistance à l’insuline dès le sevrage. Leur profil hypothalamique d’expression des microARNs est modifié notamment en ce qui concerne l’expression de certains miARNs associés à l’insulino-résistance périphérique. Dans un second temps nous avons étudié l’impact d’un régime maternel hyperlipidique. Ce régime maternel induit un moindre poids chez la descendance dès le deuxième jour postnatal. A l’âge adulte, les mâles présentent une sensibilité normale à l’insuline et à la leptine et ne sont pas prédisposés au surpoids lorsqu’ils sont soumis à un régime hyperlipidique. Les femelles présentent le même phénotype associé à une meilleure tolérance au glucose. Nous avons étudié le profil d’expression des miARNs dans les noyaux arqué et paraventriculaire de l’hypothalamus des mâles. L’expression de certains miARNs abondants est modulée chez les animaux nés de mères soumises au régime hyperlipidique. Les travaux de cette thèse ouvrent la voie à une étude systématique des profils hypothalamiques d’expression des miARNs dans un contexte de programmations métaboliques diverses
Epidemiological studies have demonstrated that the incidence of metabolic diseases in adults such as hypertension, insulin resistance, obesity and the metabolic syndrome is markedly increased when maternal nutrition is altered at critical periods of foetal development. Numerous studies in humans and rodents have demonstrated the importance of the perinatal environment in metabolic programming. Thus, a metabolic or endocrine unbalanced environment predisposes offspring to various metabolic diseases in adulthood. These phenotypes are often associated with changes in mRNA or protein expression in the hypothalamus, a central structure involved in the regulation of energy homeostasis. In this context, microRNAs (miRNAs) appear as attractive candidates for exploration of the molecular mechanisms underlying hypothalamic dysfunction observed during metabolic programming. The aim of my project was to characterize the phenotype and the hypothalamic profile of miRNAs in the adult offspring in two contexts of metabolic programming. First, we studied the long-term consequences of early postnatal leptin blockade, a hormone described to be involved in the establishment of metabolism and hypothalamic connections. Rats treated with a leptin antagonist exhibit overweight (under chow and high-fat diet) and are also subjected to insulin resistance. As signs of insulin resistance appeared as soon as weaning, we analyzed at this age by microarray the hypothalamic miRNAs expression profile which reveals modification of hypothalamic miRNA expression pattern including miRNAs previously linked to peripheral insulin-résistance. In the second part of my thesis, we have demonstrated that a maternal high-fat diet induced a lower weight in the offspring from the second postnatal day. In adulthood, these animals exhibit similar insulin and leptin sensitivities as compared to controls and are not predisposed to overweight when exposed to a high fat diet. This phenotype is associated with changes in the miRNA expression profile in arcuate and paraventricular hypothalamic nuclei. In conclusion, we show for the first time that metabolic programming is associated with altered hypothalamic expression of miRNAs, which could contribute, at least partially, to the establishment of the offspring phenotype

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Allard, Camille. "Les astrocytes et la détection hypothalamique du glucose : rôle métabolique et implication des connexines astrocytaires." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00935261.

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L'hypothalamus est fortement impliqué dans la régulation nerveuse de l'homéostasie énergétique. Il existe dans cette structure des neurones spécialisés (gluco-sensibles) qui détectent notamment l'hyperglycémie puis déclenchent des réponses adaptées comme le maintien de la glycémie, en stimulant la sécrétion d'insuline ou encore le rassasiement. Les astrocytes sont suspectés de participer à la détection neuronale du glucose. Dans l'ensemble du cerveau, il existe un couplage métabolique entre astrocytes et neurones. Le lactate, issu de la métabolisation du glucose par les astrocytes, est transporté par les neurones par des transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). De plus, il a récemment été montré que les jonctions gap (GJ), à l'origine de la formation de réseaux au sein des astrocytes sont indispensables au passage du glucose de la circulation sanguine vers les neurones en activité. Ces GJ astrocytaires sont formées majoritairement de connexines 43 et 30 (Cxs).Mon travail de thèse s'est orienté suivant deux axes, qui ont visé à étudier le rôle des astrocytes dans la détection hypothalamique du glucose et du lactate. Dans un premier temps, nous avons montré que le lactate, comme le glucose, est détecté au niveau central et induit une sécrétion d'insuline. Dans un modèle de rat hyperglycémique pendant 48h (qui présente aussi une hyperlactatémie), nous avons montré que la détection du glucose et du lactate est altérée. Ces modifications ne sont pas dues à une variation de l'expression protéique des MCTs astrocytaires ou neuronale de l'hypothalamus.Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés au rôle des Cxs astrocytaires. La Cx43 est très exprimée autour des micro-vaisseaux sanguins de l'hypothalamus médio-basal (MBH), un site présentant de nombreux neurones gluco-sensibles. L'expression de la Cx30 est plus diffuse dans cette structure. Nous montrons également que l'expression protéique des Cxs astrocytaires varie très rapidement suite à des modifications du statut métabolique (jeûne, réalimentation, hyperglycémie). Afin d'évaluer l'implication de la Cx43 astrocytaire (majoritaire) dans la détection hypothalamique du glucose, nous avons inhibé son expression dans le MBH, in vivo, en injectant des siRNA permettant d'inhiber la synthèse de cette protéine. L'inhibition de la Cx43 (30% à 72h) induit une diminution de la prise alimentaire sans modification du poids, de la glycémie et de l'insulinémie comparée aux témoins. Suite à l'injection carotidienne de glucose (censée mimer une hyperglycémie), la sécrétion d'insuline est fortement inhibée chez les animaux siCx43. De même, l'effet satiétogène du glucose semble inhibé chez ces animaux lors de la réalimentation après un jeûne.Ces résultats montrent pour la première fois, de façon intégrée, l'importance des connexines, et probablement des réseaux astrocytaires, lors de la détection hypothalamique du glucose. Ces nouvelles données renforcent l'importance du rôle métabolique des astrocytes lors de fonctions neuronales précises

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Ould, Hamouda Hassina. "Impact de la qualité des protéines et des lipides du régime de renutrition sur la composition en acides gras, la réponse hépatique à l'insuline, la régulation de l'homéostasie énergétique et l'inflammation, chez les rats âgés Wistar souffrant de malnutrition." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T019/document.

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La malnutrition liée au vieillissement est souvent accompagnée de nombreux dérèglements et dysfonctionnements métaboliques, notamment la perturbation de l'homéostasie énergétique (installation de l’insulinorésistance), la fragilité, la diminution de la masse musculaire et les troubles de la réponse immunitaire. Ainsi, la manipulation nutritionnelle, au cours du vieillissement, est considérée comme l'une des solutions possible pour prévenir et traiter ces troubles. Parmi les substances nutritives qui ont été largement étudiées, la composition en protéines (acides aminés), la qualité des lipides (AGPI n-3) et les micronutriments (vitamine D).L’objectif de cette thèse consiste à déterminer l’impact de la dénutrition et d’évaluer le potentiel d'une des formules de réalimentation contenant un mélange à haute teneur en protéines solubles du lait, associées à de la matière grasse laitière, enrichie en acides gras polyinsaturés de la famille omega 3 (précurseur ALA et DHA) et en vitamine D sur la composition en acides gras (AG) du plasma, des globules rouges et du cerveau ainsi que ses conséquences sur les marqueurs du statut inflammatoire, la réponse hépatique à l’insuline, l'expression de gènes impliqués dans la régulation de l'homéostasie énergétique et l’inflammation hypothalamique, chez des rats âgés préalablement soumis à une restriction alimentaire. Dans un premier temps, nous avons montré que la restriction alimentaire de trois mois, non carencée en ALA, induit une perte importante en omega3 (ALA et dérivés LCn-3) alors que le dérivé ARA de la série n-6 est peu modifié, conduisant ainsi à une élévation du statut pro-inflammatoire exprimé sous forme d’une augmentation du ratio ARA/LCn-3.Toutefois, les quatre semaines de réalimentation, notamment avec la formule contenant le mélange matière grasse laitière, colza et DHA, associé à de la caséine ou des protéines solubles du lait, restaure 1/ les valeurs de DHA du cerveau non restaurées par un régime contrôle de renutrition, 2/ augmente les valeurs des dérivés LCn-3 (EPA, DHA) à des niveaux supérieurs à ceux d’un régime contrôle non dénutris et de renutrition. Cette augmentation s’accompagne d’une réduction des valeurs d’ARA, induisant une baisse drastique dans le plasma et les globules rouges du ratio ARA/EPA. Ces formules montrent pour la première fois qu’elles peuvent induire une réduction très importante du statut inflammatoire par rapport à celui observé généralement chez les vieux rats et pourrait présenter un intérêt beaucoup plus général en prévention des pathologies associées au vieillissement, liées ou non à la dénutrition.Dans un second temps, nous avons montré que la restriction alimentaire de trois mois entraîne 1/ une augmentation de l’expression du récepteur à l'insuline dans l'hypothalamus, le foie et le tissu adipeux, accompagnée d'une augmentation du facteur pro-inflammatoire TNFα dans l’hypothalamus. Cependant, la réalimentation de quatre semaines entraîne 2/ un gain de poids similaire et maintient l’insulinosensibilité hépatique. En effet, nous avons montré, pour la première fois, qu’une réalimentation avec les régimes comportant le mélange MGLA/colza/DHA, permettrait 3/ d’augmenter la prise alimentaire et de diminuer l’inflammation hypothalamique, notamment, avec la formule complète contenant un mélange de haute teneur en protéines solubles de lait, associée à la matière grasse laitière /colza/DHA et enrichie en vitamine D
Malnutrition related to aging is often accompanied by many metabolic disorders, including the disruption of energy homeostasis (installation of insulin resistance), fragility, decreased muscle mass and immune response deficiency. Thus, the nutritional manipulation, during aging, is considered to be a solution to prevent these disorders or to treat and limit damages. Amongst the nutrients that have been widely studied, we find the quality of proteins (or amino acids), of lipids (n-3 PUFA) and micronutrients (vitamin D).The aim of this thesis is to determine the impact of undernutrition and assess the potential of the refeeding formulas containing a high content of soluble protein of milk, associated with milk fat enriched with omega3 polyunsaturated fatty acids (ALA precursor and DHA) and vitamin D, on the fatty acid (FA) of the plasma, red blood cells and brain and its consequences on markers of inflammatory status, the hepatic response to insulin, the expression of genes involved in the regulation of energy homeostasis as well as hypothalamic inflammation, in old rats previously submitted for food restrictionAs a first step, our results showed that the dietary restriction of three months, despite being only moderately ALA deficient, induced a drastic loss omega3 (ALA and derivatives LCn-3), whereas a weak increase of ARA derived from n-6 series is observed, leading to a rise of the pro-inflammatory state expressed as an increase in the ratio ARA/LCn-3.However, we have shown that the four-week-refeeding formulas containing a blend of dairy-fat, rapeseed and DHA associated with casein or milk soluble proteins, restored 1 / DHA values of the brain not previously restored by the refeeding control diet, 2 /increases the values of LCn-3 derivatives (EPA, DHA) to levels above those obtained with the control non-malnourished and refeeding diets. This increase was accompanied by a reduction in ARA values, leading to a drastic drop in plasma and red blood cells ratio ARA / EPA. These formulas show for the first time that they can induce a very significant reduction of inflammatory status compared to that usually seen in old rats and could therefore present a more general interest in prevention of ageing diseases associated or not to undernutrition.In a second step, our results showed that dietary restriction of three months resulted 1/increased expression of the insulin receptor in the hypothalamus, liver and adipose tissue, accompanied by an increase of the proinflammatory factor TNF in the hypothalamus. However, the four-weeks-refeeding produces 2/ a similar weight gain and maintains hepatic insulin sensitivity. Indeed, we showed, for the first time, that refeeding, with diets containing the blend of dairy-fat / rapeseed / DHA, would 3/ increase food intake and decrease the hypothalamic inflammation, especially with the full formula containing a mixture of high content of soluble milk proteins, associated with dairy-fat / rapeseed / DHA fortified with vitamin D

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Carneiro, Lionel. "Détection hypothalamique de l'hyperglycémie : rôle de la dynamique mitochondriale dans la signalisation par les espèces actives de l'oxygène." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00689166.

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L'homéostasie énergétique se définit comme le maintien de l'équilibre entre les apports et les dépenses d'énergie. La régulation nerveuse de cet équilibre est principalement assurée par l'hypothalamus. Il existe dans cette structure des neurones spécialisés dont l'activité électrique est modifiée par des signaux nerveux, métaboliques et hormonaux.Nous avons travaillé sur la détection du glucose dans cette structure, qui permet l'élaboration d'une réponse adaptée en termes de prise alimentaire et de contrôle du métabolisme. Lors de cette détection, l'utilisation du glucose conduit à la formation d'Espèces Actives de l'Oxygène d'origine mitochondriale (mEAOs) par la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM), constituant une signalisation redox indispensable aux réponses physiologiques. De récentes études in vitro (cultures de myoblastes, hépatocytes) ont par ailleurs mis en évidence le rôle de la dynamique mitochondriale, qui contrôle la morphologie des mitochondries par des mécanismes de fission et de fusion, sur la production de mEAOs induite par une hyperglycémie. Cette dernière déclenche la fission des mitochondries de façon concomitante à la production de mEAOs. En revanche, le blocage de la fission empêche la production de mEAOs lors de l'hyperglycémie dans ces cultures. Ces études suggéraient donc que la fission soit déclenchée par l'hyperglycémie et permette alors la production de mEAOs. Mon projet de thèse a consisté à déterminer l'implication de la dynamique mitochondriale dans la signalisation mEAOs lors de la détection hypothalamique du glucose. Nos résultats nous ont permis de mettre en évidence, dans un premier temps, un adressage de la protéine de fission DRP1 à la mitochondrie dans l'hypothalamus lors d'une hyperglycémie cérébrale, évènement nécessaire au déclenchement de la fragmentation des mitochondries. Cette fragmentation est confirmée en imagerie où l'analyse morphologique montre des mitochondries plus petites, plus sphériques et moins allongées que celles des témoins. Dans un deuxième temps, nous avons déterminé l'implication de cette fission mitochondriale dans la détection hypothalamique du glucose. Son importance a pu être évaluée en bloquant la fission des mitochondries par l'inhibition de l'expression de la protéine de fission DRP1 spécifiquement dans le VMH, par interférence ARN. Cette stratégie nous a permis d'obtenir une inhibition de l'expression de DRP1 de près de 80%, 72h après l'injection. Cette inhibition est localisée au VMH et a pour conséquence une élongation des mitochondries qui présente un réseau mitochondrial plus filamenteux. L'étude du phénotype des animaux a mis en évidence une hyperphagie associée à l'inhibition de la fission mitochondriale dans le VMH. Cette hyperphagie n'entraine cependant aucune modification du poids corporel. Ceci suggère une augmentation des dépenses énergétiques chez ces animaux. De plus, ils présentent une perte de sensibilité hypothalamique au glucose qui conduit à un défaut du contrôle nerveux de la sécrétion d'insuline, ainsi qu'à une perte de l'effet satiétogène du glucose lors d'un test de réalimentation. Nous montrons que cette perte de sensibilité au glucose est due à un défaut de production hypothalamique des mEAOs en réponse au glucose, production qui est nécessaire à la signalisation responsable des réponses effectrices. Ce défaut de production de mEAOs est associé à un dysfonctionnement de la CRM. L'ensemble de ce travail permet donc de montrer pour la première fois, in vivo, que la fission mitochondriale est indispensable à la production hypothalamique de mEAOs lors d'une hyperglycémie cérébrale. Cette production est nécessaire au déclenchement du contrôle nerveux permettant d'une part la sécrétion d'insuline et d'autre part le rassasiement induit par le glucose intra-hypothalamique.

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Berland, Chloé. "Triglyceride-sensing in the mesocorticolimbic system and reward-driven behaviour control." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/Berland_Chloe_2_va_20180911.pdf.

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La progression rapide de l’obésité en Europe est en partie due à un déséquilibre de l’homéostasie énergétique lié à une consommation excessive d’aliments gras et sucrés, et à des modes de vie sédentaires. Cette consommation excessive d'aliments riches en calories, à fort impact hédonique,dépend en partie de la libération de dopamine dans le système mésocorticolimbique, autrement nommé circuit de la récompense. La libération de dopamine dans le système mésocorticolimbique est un facteur nécessaire aux comportements compulsifs liés à la nourriture, et les aliments riches pourraient être responsables d’une alimentation trop excessive, assimilable aux dysfonctionnements du système mésocorticolimbique relatifs aux drogues d’abus. En particulier, la majorité des lipides issus de notre alimentation circulent sous forment de triglycérides devant être hydrolysés en acides gras libres pour pouvoir être oxydés par la cellule, et s'accumulent en condition obèse (hypertriglycéridémie). Les neurones du système mésocorticolimbique expriment certaines enzymes liées au métabolisme de ces triglycérides, notamment la lipoprotéine lipase, ce qui suggère qu’ils peuvent les détecter et moduler en conséquence leur activité, et donc la libération de dopamine. Le but de cette thèse est d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui relient prise alimentaire et signalisation induite par les lipides dans le système nerveux central, et en particulier dans le système dopaminergique
Obesity spreading is due to an imbalance of energy homeostasis, with excessive consumption of sweet and fat food, and sedentary lifestyles. Food intake partly depends on dopamine release in the mesocorticolimbic system, and calorie-rich hedonic food, among other objects of desire, stimulate this reward circuit. Dopaminergic release in the mesocorticolimbic system is a main factor for compulsive feeding, and calorie-rich food could be responsible for abnormal feeding behaviours, where excessive food intake is assimilated to MCL malfunctions similar to drugs addiction. More particularly, postprandial triglycerides represent a major source of dietary lipids, and obesity is often associated with hypertriglyceridemia, but also with dopaminergic signalling impairments. Mesocorticolimbic system neurons express several enzymes involved in triglycerides hydrolysis, such as the lipoprotein lipase, suggesting an ability to sense triglycerides and modulate their activity accordingly. The aim of this thesis is to identify cellular and molecular mechanisms by which dietary triglycerides act onto dopaminergic structures and control food intake

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Thomas, Amandine. "Hypoxie intermittente et homéostasie glucidique : étude des mécanismes d'action cellulaire A hybrid model to study pathological mutations of the human ADP/ATP carriers Visceral white fat remodeling contributes to intermittent hypoxia-induced atherogenesis The insulin sensitizing effect of topiramate involves KATP channel activation in the central nervous system The Impact of Sleep Disorders on Glucose Metabolism: Endocrine and Molecular Mechanisms Endoplasmic reticulum stress as a novel inducer of hypoxia inducible factor-1 activity: its role in the susceptibility to myocardial ischemia-reperfusion induced by chronic intermittent hypoxia Chronic intermittent hypoxia improves whole-body glucose tolerance by activating skeletal muscle AMP-activated protein kinase in mice Prolyl-4-hydroxylase 1 (PHD1) deficiency impairs whole-body glucose tolerance and insulin sensitivity in mice but does not worsen high-fat diet-induced metabolic dysfunctions Specific transcriptomic signature in response to intermittent hypoxia exposure in liver and fat tissue." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAV044.

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L'hypoxie intermittente (HI), induite par les apnées du sommeil, conduit à des altérations de la sensibilité à l'insuline et de l'homéostasie glucidique mais les mécanismes impliqués restent mal connus. L'objectif de ce travail était d'étudier les effets et les mécanismes sous jacents d'une exposition chronique à l'HI sur l'homéostasie glucidique. L'HI induit une résistance à l'insuline à la fois systémique et tissulaire, ainsi qu'une amélioration de la tolérance au glucose associée à une activation de l'AMPK musculaire. L'HI cause également des altérations du foie et du tissu adipeux associées à un changement du pattern d'expression des gènes dans ces tissus et à un risque accru de développement de pathologies vasculaires comme l'athérosclérose. Enfin, la délétion de PHD1, une des protéines régulatrices de HIF-1, entraîne une résistance à l'insuline associée une stéatose hépatique, faisant de HIF-1 une cible potentielle impliquée dans les altérations metaboliques induites par l'HI
Intermittent hypoxia (IH), induced by sleep apnea, leads to alterations in insulin sensitivity and glucose homeostasis but the mechanisms involved remains poorly understood. The objective of this work was to study the effects and the underlying mechanisms of chronic exposure to IH on glucose homeostasis. IH induces both systemic and tissue-specific insulin resistance , as well as improved glucose tolerance associated with an activation of muscle AMPK. IH also causes a change in the pattern of gene expression in liver and adipose tissue and an increased risk of vascular pathologies such as atherosclerosis development. Finally, the deletion of PHD1, a regulatory protein of HIF-1, leads to insulin resistance associated with hepatic steatosis, making HIF-1 a possible target involved in the metabolic changes induced by IH

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Thomas, Amandine. "Hypoxie intermittente et homéostasie glucidique : Etude des mécanismes d'action cellulaire." Thesis, 2015. http://www.theses.fr/2015GREAV044/document.

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L'hypoxie intermittente (HI), induite par les apnées du sommeil, conduit à des altérations de la sensibilité à l'insuline et de l'homéostasie glucidique mais les mécanismes impliqués restent mal connus. L'objectif de ce travail était d'étudier les effets et les mécanismes sous jacents d'une exposition chronique à l'HI sur l'homéostasie glucidique. L'HI induit une résistance à l'insuline à la fois systémique et tissulaire, ainsi qu'une amélioration de la tolérance au glucose associée à une activation de l'AMPK musculaire. L'HI cause également des altérations du foie et du tissu adipeux associées à un changement du pattern d'expression des gènes dans ces tissus et à un risque accru de développement de pathologies vasculaires comme l'athérosclérose. Enfin, la délétion de PHD1, une des protéines régulatrices de HIF-1, entraîne une résistance à l'insuline associée une stéatose hépatique, faisant de HIF-1 une cible potentielle impliquée dans les altérations metaboliques induites par l'HI
Intermittent hypoxia (IH), induced by sleep apnea, leads to alterations in insulin sensitivity and glucose homeostasis but the mechanisms involved remains poorly understood. The objective of this work was to study the effects and the underlying mechanisms of chronic exposure to IH on glucose homeostasis. IH induces both systemic and tissue-specific insulin resistance , as well as improved glucose tolerance associated with an activation of muscle AMPK. IH also causes a change in the pattern of gene expression in liver and adipose tissue and an increased risk of vascular pathologies such as atherosclerosis development. Finally, the deletion of PHD1, a regulatory protein of HIF-1, leads to insulin resistance associated with hepatic steatosis, making HIF-1 a possible target involved in the metabolic changes induced by IH

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Hryhorczuk, Cecile. "Impact des acides gras alimentaires sur le système dopaminergique mésolimbique : effets différentiels des acides gras saturés et mono-insaturés." Thèse, 2016. http://hdl.handle.net/1866/18570.

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Les comportements motivés dont l‟addiction aux drogues d‟abus, mettent en jeu le système dopaminergique mésolimbique. Aussi connu sous le nom de système de la récompense, celui-ci comprend les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale qui projettent, entre autres, vers le noyau accumbens. Tout comme les neurones de l‟hypothalamus, les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale répondent aux hormones telles que la leptine, l‟insuline et la ghréline pour modifier la prise alimentaire, la motivation ou encore le tonus dopaminergique. Ceci indique que le système dopaminergique mésolimbique est sensible aux signaux hormonaux circulants et suggère que les neurones de l‟aire tegmentale ventrale pourraient percevoir les signaux métaboliques comme le glucose ou les acides gras. De plus, plusieurs études chez les humains et les rongeurs démontrent que l‟obésité et les diètes riches en gras affectent négativement la fonction dopaminergique mésolimbique. Étant donné les lacunes qui demeurent quant aux mécanismes impliqués dans la dysfonction du système dopaminergique mésolimbique induite par la nourriture riche en gras, nous avons cherché à évaluer les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique, deux des acides gras les plus abondants dans l‟organisme et l‟alimentation contemporaine, sur le système de la récompense. Ces deux acides gras, l‟un saturé (acide palmitique) et l‟autre mono-insaturé (acide oléique), se distinguent par leurs effets différentiels sur la prise alimentaire, la signalisation hormonale ou encore leur métabolisme intracellulaire mais aussi sur la santé cardiovasculaire et mentale. Nous avons dans un premier temps évalué la capacité du système dopaminergique mésolimbique à détecter les acides gras. Nous avons comparé les effets de l‟injection d‟acide oléique ou d‟acide palmitique dans l‟aire tegmentale ventrale sur la prise alimentaire, la motivation et l‟activité électrique des neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale. Nos résultats montrent que l‟acide oléique, mais pas l‟acide palmitique, diminue la prise alimentaire et le comportement motivé. L‟acide oléique inhibe également l‟activité électrique des neurones à dopamine, ces effets semblent dépendre de son entrée dans la cellule. De plus, nous montrons que les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale expriment plusieurs 3 gènes de protéines importantes pour le transport et le métabolisme des acides gras et qu‟ils sont capables de d‟incorporer les acides gras. Nous avons dans un second temps évalué les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique dérivés de l‟alimentation. Nous avons soumis des rats à l‟une de ces trois diètes : une riche en gras enrichie en acide oléique, une riche en gras enrichie en acide palmitique ou une contrôle faible en gras. Après huit semaines, et en l‟absence d‟obésité ou d‟altérations métaboliques majeures, la diète enrichie en acide palmitique, mais pas la diète isocalorique enrichie en acide oléique, induit une hyposensibilité aux effets récompensants et locomoteurs de l‟amphétamine, associée, entre autres, à la diminution de la signalisation du récepteur à la dopamine D1R et de l‟expression du transporteur de la dopamine. Nous avons finalement exploré l‟impact de ces diètes sur l‟activité de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien. Les résultats montrent que la diète enrichie en acide palmitique altère aussi la fonction de l‟axe et l‟expression de plusieurs gènes cibles des corticostéroïdes, sans toutefois modifier le comportement anxieux. Ce travail de doctorat vient compléter les connaissances sur les dysfonctions du système dopaminergique mésolimbique induites par la nourriture riche en gras. Il met en lumière les effets différentiels des classes d‟acides gras et les mécanismes par lesquels ils modulent les comportements motivés et alimentaires. De façon chronique, avant l‟apparition d‟obésité et d‟altérations métaboliques, les acides gras saturés, et non les acides gras mono-insaturés, issus de l‟alimentation perturbent le fonctionnement de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien et réduisent la fonction dopaminergique. Ceci pourrait contribuer à perpétuer la recherche et la prise de ce type d‟acides gras afin de compenser ce déficit.
The mesolimbic dopamine system, also known as the reward system, is well recognized for its role in motivated reward-related behaviours such as drug addiction. It consists of dopamine neurons originating in the ventral tegmental area that project, among others, to the nucleus accumbens. Similar to neurons in the hypothalamus, dopamine neurons in the ventral tegmental area can detect circulating hormones such as leptin, insulin and ghrelin to adjust food intake, motivation and dopamine tone. This suggests that they could also perceive nutritional signals like glucose and fatty acids. Moreover, several lines of evidence exist showing that palatable food enriched in fat and obesity reduce mesolimbic dopamine function. Given the many unknowns regarding the mechanisms of obesity-induced dopamine dysfunction, and given that fatty acids differentially influence cardiovascular and mental health according to their class, we sought to determine the effects of the monounsaturated fatty acid oleic acid and the saturated fatty acid palmitic acid, two of the most abundant fatty acids in the body and foods, on mesolimbic dopamine function. Notably palmitic acid and oleic acid differ in their intracellular metabolic fate as well as in their effects on food intake and leptin and insulin signaling at the level of the hypothalamus. We first evaluated the fatty acid sensing properties of the mesolimbic dopamine system. We looked at the effects of the injection of oleic acid or palmitic acid in the ventral tegmental area on food intake, motivation and dopamine neurons activity. Our results demonstrate that oleic acid, but not palmitic acid, reduces basal and motivated feeding behavior and neuronal activity. Those effects seem to be dependent on its entry into the cell. Moreover, using a neurons culture system we show that dopamine neurons can uptake fatty acids. We then examined the effect of food-derived oleic and palmitic acid on mesolimbic dopamine function. We assigned rats to a low-fat control diet or to one or the other of a high-fat diet: one enriched in oleic acid or one enriched in palmitic acid. The two high-fat diets are isocaloric and differed only in the fat source. Following eight weeks of feeding, the palmitic 5 acid-enriched high-fat diet, but not the oleic acid-enriched diet, decreased the sensitivity to the rewarding and locomotor-sensitizing effects of amphetamine. This was associated with a reduction of dopamine receptor D1R signaling and dopamine transporter expression. Importantly this occured independently of weight gain and hormonal changes. Lastly, we explored the impact of those diets on the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Results show that the saturated fat diet alters the function of the axis as well as the expression of several keys genes targeted by glucocorticoids in the hypothalamus but without affecting anxiety-related behavior. This work provides further insight into how the mesolimbic dopamine system is altered by high-fat food consumption. It brings light to the differential effects of two classes of fatty acids and the mechanisms by which they modulate food intake and motivation. The prolonged intake of saturated fat, but not mono-unsaturated fat, disrupts the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and decreases mesolimbic dopamine function prior to the onset of obesity and major metabolic alterations. Dysfunction of dopaminergic systems induced by saturated fat consumption could promote further intake of such palatable food as a means to compensate for reward hyposensitivity.

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