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Abstract Background: Extending adjuvant endocrine treatment (ET) with aromatase inhibitors (AI) to 7-10 years decreases the risk of relapse in hormone receptor-positive (HR+) breast cancer (BC). However, such benefit comes at the price of higher incidence of skeletal and cardiovascular (CV) events. Biomarkers predicting such toxicities might help clinicians in tailoring adjuvant ET to patient’s needs. We conducted a prospective study to assess whether SNPs in the gene encoding for the aromatase enzyme (CYP19A1) affect the risk of skeletal and CV events in HR+ early BC patients enrolled in the GIM4 trial. Methods: The GIM4 trial randomized HR+ BC postmenopausal patients who had been already treated with 2-3 years of adjuvant tamoxifen to either 3-2 years or 5 years of adjuvant letrozole. Four SNPs of CYP19A1 were evaluated: rs10046, rs4646, rs479292 and rs727479. SNPs were genotyped through PCR on DNA obtained from patients’ peripheral blood samples. Skeletal and CV events were assessed from randomization in the GIM4 trial to last follow-up, disease recurrence or death. Skeletal events were defined as the onset of osteoporosis or bone fractures. CV events were defined as the onset of thrombosis, embolism, stroke, myocardial infarction, hearth failure, or arrythmia. Univariate and multivariate logistic regressions were performed to evaluate the association between SNPs and skeletal and CV events. Bonferroni correction for multiplicity was used for univariate SNPs association tests, with a corrected alpha of 0.012. Only associations with an alpha level <0.012 were considered significant and included in multivariate models.Multivariate models’ covariates included: treatment arm (5 vs 3-2 years letrozole), (neo)adjuvant chemotherapy, previous hormone replacement therapy, age, BMI, previous biphosphonates, hypercholesterolemia and hypertension at baseline. SNPs were tested for Hardy–Weinberg equilibrium (HWE) and linkage disequilibrium (LD). Interaction between SNPs of interest and treatment arm was also investigated. Results: Of 2,056 patients enrolled in the GIM4 trial, 647 entered this translational study. All SNPs were in HWE. The CT and TT variants of rs10046 were less associated to skeletal events compared to variant CC, suggesting a dominant effect of the minor T allele (odds ratio [OR]: 0.47,. 95% confidence interval [CI]: 0.28-0.79, p=0.005). The association was independent from the other covariates (adjusted OR [aOR]: 0.43, p=0.002). Patients with rs10046-TT had no significant differences in the odd of skeletal events according to treatment arm. Conversely, in patients with rs10046-CC, skeletal events were more likely with 5-year letrozole (interaction p=0.043). Compared to rs10046-CC, rs10046-TT/CT was also less associated with CV events at both univariate (OR: 0.46 95% CI: 0.27-077, p=0.003) and multivariate analysis (aOR: 0.41, p<0.001).The rs727479—GG variant was associated with more CV events compared to the GT and TT variants (OR: 2.30, 95%CI: 1.27-4.15, p=0.009), suggesting a recessive effect of the minor G allele. The association remained significant at multivariate analysis (aOR: 2.30, p=0.010). No significant interaction was observed among treatment arms, rs10046 or rs272479 variants (interaction p=0.070 and 0.061). Rs10046-CC and rs727479-GG variants were in high LD (D’=0.92, haplotype-CG frequency: 39%). Hence, the association between genotype rs10046-CC/rs727479-GG and CV events was investigated. The association was significant at the multivariate analysis (aOR: 2.79, p=0.002). With such genotype, the odd of CV events was significantly increased with the 5-year letrozole (interaction p=0.046). Conclusions: SNPs of CYP19A1 could be useful biomarkers of long-term toxicity in HR+ BC patients who are candidates for adjuvant AI. Citation Format: Benedetta Conte, Chiara Molinelli, Giancarlo Bisagni, Antonio Durando, Giovanni Sanna, Stefania Gori, Ornella Garrone, Stefano Tamberi, Sabino De Placido, Francesco Schettini, Antonio Pazzola, Riccardo Ponzone, Filippo Montemurro, Gianluigi Lunardi, Rosario Notaro, Anna Turletti, Claudia Bighin, Francesca Poggio, Giulia Buzzatti, Matteo Lambertini, Luca Boni, Lucia Del Mastro. Single nucletotide polymorphisms of aromatase gene (CYP19A1) and toxicity of adjuvant aromatase inhibitors: A translational, prospective study [abstract]. In: Proceedings of the 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2021 Dec 7-10; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(4 Suppl):Abstract nr P3-09-03.

Superati «novant’anni d’impazienza» e dopo un lungo periodo votato all’autocommento e all’esplorazione delle proprie intenzioni, Raffaele La Capria ha raccolto le sue opere in due Meridiani curati da Silvio Perrella. La Capria ne ha celebrato l’uscita nella prolusione inaugurale di Salerno Letteratura, poi confluita nel breve autoritratto narrativo "Introduzione a me stesso" (2014). In questa sede, l’autore è tornato su alcuni punti essenziali della sua riflessione sulla scrittura, come la relazione, reciproca e ineludibile, fra tradizione e contemporaneità. All’epilogo del «romanzo involontario» di una vita, La Capria guarda retrospettivamente alla propria esperienza come ad un’autentica educazione intellettuale. Perciò, muovendo da un’intervista inedita del 2015, riportata integralmente in appendice, la tesi ha l’obiettivo di ricostruire l’apprendistato letterario di La Capria dai primi anni Trenta, quando l’autore ancora frequentava il ginnasio, fino all’inizio dei Sessanta, quando ottenne il premio che ne avrebbe assicurato il successo. Il percorso, che riesamina l’intera bibliografia lacapriana nella sua varietà e nella sua stratificazione, si articola in una serie di fasi interdipendenti: la partecipazione indiretta alle iniziative dei GUF (intorno alle riviste «IX maggio» e «Pattuglia»); l’incursione nel giornalismo e l’impegno culturale nell’immediato dopoguerra (sulle pagine di «Latitudine» e di «SUD»); l’attività di traduttore dal francese e dall’inglese (da André Gide a T.S. Eliot); l’impiego alla RAI come autore e conduttore radiofonico (con trasmissioni dedicate a Orwell, Stevenson, Saroyan e Faulkner); la collaborazione con «Il Gatto Selvatico», la rivista dell’ENI voluta da Enrico Mattei e diretta da Attilio Bertolucci; e le vicende editoriali dei suoi primi due romanzi, “Un giorno d’impazienza” (1952) e “Ferito a morte” (1961), fino alla conquista dello Strega. La rilettura dell’opera di uno scrittore semi-autobiografico come La Capria, attraverso il costante riscontro di fonti giornalistiche, testimonianze epistolari e documenti d’archivio che avvalorano e occasionalmente smentiscono la sua versione dei fatti, diventa allora un’occasione per immergersi nella sua mitografia personale e avventurarsi in territori finora poco esplorati: come la ricostruzione del suo profilo culturale, a partire dal milieu in cui La Capria vive e opera, o l’incidenza delle letture e delle esperienze giovanili sulla sua prassi letteraria.

Il breve periodo qui preso in analisi è tra i più controversi nonché ignorati dalla storia delle istituzioni internazionali. La storiografia tradizionale, non avendo fornito uno studio adeguato del mileu in cui il diritto internazionale moderno ha posto le radici, ha spesso considerato l’Institut de Droit International e il progetto scientifico dei giuristi internazionali che lo composero un preludio fallimentare della prima guerra mondiale. Inoltre sono state poste in analisi le riflessioni dottrinali dei giuristi internazionali con la volontà di sottolineare le instabilità, le divisioni interne e le arretratezze strutturali rispetto al contesto preparatorio della prima guerra mondiale. Queste passate linee di ricerca presentano però una lettura deviante del periodo prebellico in quanto cercano esclusivamente di fornire spiegazioni al fallimento liberale della Grande Guerra, dando così scarsa risonanza al contributo apportato dalle riflessioni e dall’operato dei giuristi di fine Ottocento. Si tendono perciò a sovrastimare i momenti di crisi ed i fallimenti, trascurando invece le continuità, i mutamenti e le esperienze scientifiche che, pur non avendo apportato sostanziali cambiamenti nelle relazioni internazionali tra gli stati di fine Ottocento, sono state preparatorie e propedeutiche alle riflessioni del diritto internazionale del XX secolo. L’intima relazione dell’Institut de Droit International e dei suoi protagonisti con la politica liberale di secondo Ottocento è il vero leitmotiv che emerge da questo lavoro, in cui si pone l’accento proprio sulla comunità italiana di giuristi e uomini politici che contribuirono alla riforma del diritto internazionale. È per questo motivo che l’importanza dell’istituto di Gent, per non dire anche il motivo del suo oblio, risiede nel suo intreccio con la trama dei valori fondamentali e dei criteri generali del liberalismo del XIX secolo. I giuristi e gli uomini politici italiani che contribuirono alla formazione e allo sviluppo dell’Institut de Droit International, seppero, con modalità d’intervento, di mediazione e di interazione diverse nel tempo, instaurare un ordine mondiale costituito da un liberalismo imperante, in virtù della loro formazione liberale. L’Institut de Droit International nello studio delle dinamiche e dei dibattiti interni si caratterizza come un momento istituzionale importante e come luogo in cui si articola una nuova professione internazionale, quella del giusinternazionalista. Ne emergono così figure qualificate con conoscenze tecniche, valori politici ed esperienze parlamentari in grado di interloquire ripetutamente con i governi di tutta Europa nella prassi delle relazioni internazionali di fine secolo. All’interno del processo che condusse al riconoscimento e all’istituzionalizzazione di autonome discipline si palesò la separazione sempre più marcata della scienza dalla politica, a favore di un tecnicismo mai conosciuto prima, a tal punto che, non solo i giuristi internazionali, ma tutti gli intellettuali di primo Novecento, apparvero inadatti a reggere la grande prova politica del 1914 cui erano chiamati a rispondere. È quindi l’intero mondo occidentale il luogo in cui si vive il fervore di una sorta di “repubblica delle scienze” che, desiderosa di porsi al servizio dell’umana società, cerca di rendersi indipendente dalla politica a cui era legata, istituzionalizzandosi e formalizzandosi. In un gioco tra l’edito e l’inedito, emerge la consapevolezza che questo consistente tentativo di organizzazione scientifica non sia stato una mera casualità individuale, ma un reale confluire di molteplici e diverse vicende intellettuali e politiche. Si è mosso dunque il proposito di delineare non solo i contenuti e le logiche comunicative dell’Institut de Droit International, ma, sulla base delle vicende professionali, politiche e accademiche dei suoi protagonisti, si sono volute illustrare le strategie metodologiche attraverso cui questi giuristi e uomini politici intrapresero nell’istituto di Gent il percorso che li avrebbe identificati come un corpo professionale. Le corrispondenze personali, in particolare, sono impregnate di valori liberali che insieme ai criteri tecnico professionali, espressi maggiormente dalla documentazione scientifica edita, formano un interessante bagaglio culturale e professionale che verrà ripreso dal diritto internazionale dopo la “pausa” della Grande Guerra. Per comprendere al meglio l’Institut de Droit International si è articolata dunque una ricerca orientata all’ “interno”, cercando di porre in risalto il milieu politico-culturale, nascosto nelle riflessioni sul diritto internazionale moderno, all’interno del quale mossero i primi passi i giuristi internazionali. Attraverso un ritorno a tutte quelle disposizioni ufficiali dell’Institut de Droit International e ai carteggi sorti par le concours harmonique des forces de la science, si riporta alla luce quel rapporto particolare che intercorre tra istituzione, stato e giuristi internazionali. Da queste considerazioni si vuole compiere un’associazione fra due punti di osservazione diversi: uno microscopico che potremmo dire interpersonale, in grado di far risaltare l’apporto interessante dei giuristi italiani all’interno della compagine europea ed un altro macroscopico in grado di rendere una visione d’insieme del milieu di quel laboratorio di idee che si formò a Gent. Lo studio delle prassi di politica estera, nonché lo studio del pensiero giuridico di fine Ottocento, si affiancano quindi allo studio ed alla ricerca delle metodologie, dei “luoghi” reali e figurati e delle modalità decisionali dei giuristi internazionali. Dai valori e dalle esperienze sulla base dei quali agivano gli “uomini del 1873”, protagonisti dell’Institut de Droit International, emerge il valore aggiunto di una linea di ricerca che si colloca tra lo studio del pensiero giuridico e le attività di ricerca di storia delle istituzioni. Per rispondere ad un contesto socio politico sconvolto da processi di state building e da un nuovo ordine mondiale si palesarono nuovi sforzi di cooperazione, di diversa ispirazione, che furono in grado di concorrere allo stato contingente della fondazione dell’Institut de Droit International. Questi processi ed eventi indipendenti dall’istituto di Gent, nella loro ricerca di nuovi standard legali congrui, hanno dunque aperto la strada ad un nuovo spirito di riforma nel diritto internazionale. Gli intellettuali sulla base di un inedito protagonismo, chiamati a rispondere a questioni di vicini e lontani orizzonti, vissero una tensione riformatrice che connotò ampi aspetti del loro “modo di essere internazionali”. Il diritto internazionale moderno vivendo le tensioni, i disincanti e le speranze dei protagonisti della seconda metà dell’Ottocento può essere inteso a pieno titolo come uno specchio fedele di quella “macchina mondiale” in continuo mutamento rappresentata dagli ultimi decenni del XIX secolo.
The short time taken in analysis here is one of the most controversial and ignored by the history of international institutions. Traditional historiography, by failing to provide an adequate study of milieu in which modern international law has taken root, has often considered the Institut de Droit International and the scientific project of international lawyers who composed a prelude to the bankruptcy of the first world war. In addition, the doctrinal reflections of international lawyers were analyzed with a willingness to emphasize the instability, internal divisions and structural backwardness compared to the context of preparation for WWI. These lines of research have, however, a deviant reading of the prewar period as they seek only to explain the liberal failure of the Great War, thus giving little resonance to the contribution provided by the reflections and the work of jurists in the late nineteenth century. In such a way the continuities, changes and scientific experience that, despite not having made substantial changes in international relations between the states of the late nineteenth century, were preparatory to the reflections of the international law of the twentieth century, were neglected. The intimate relationship of the Institut de Droit International and its players with the liberal politics of the late nineteenth century is the true leitmotif that emerges from this work, which focuses in particular on the Italian community of lawyers and politicians who contributed to reform of international law. It is for this reason that the importance of the Institute of Gent, to say the reason for his neglect, lies in its intertwining with the plot of the core values and general principles of liberalism of the nineteenth century. The Italian jurists and politicians who contributed to the formation and development of the Institut de Droit International, were be able, with different rules in time for intervention, mediation and interaction, to establish a world order based on the liberalism, as their liberal education suggests. The Institut de Droit International in the study of the dynamics and internal debates becomes an important institutional time and a place in which it emerges a new international profession: the international lawyer. These figures are notably skilled, with technical knowledge, political values and parliamentary experiences able to interact repeatedly with governments throughout Europe in the practice of international relations of the late century. Within the process that led to the recognition and institutionalization of autonomous disciplines, the separation of science from politics appeared, in favor of a technicality never known before, so that not only international lawyers, but all intellectuals of the early twentieth century, appeared unfit to rule the big political test of 1914 they were called to respond. Therefore, the entire Western world is the place where is felt the fervor of a "republic of science" who, in the service of humanity, tries to be independent by politics by means of institutionalization. In a game between the published and unpublished, it is shown an awareness that this consistent effort of scientific management is not merely random, but a real confluence of many different intellectual and political events. The aim is to outline not only the content and the communicative logic of the Institut de Droit International, but also, on the basis of professional affairs and academic policies of its protagonists, the methodological strategies that constituted the professionalization of the jurist. The personal correspondences, in particular, are imbued with liberal values, which together with technical and professional criteria expressed mainly by the published scientific literature, form an interesting cultural and professional background that will be taken up by international law after the "pause" the Great War. To better understand the Institut de Droit International the research was focused to an “internal” perspective, trying to emphasize the cultural-political milieu, hidden in the debate on modern international law, in which the international lawyers undertook their first actions. Through a return to all the official provisions of the Institut de Droit International and the correspondences suited “par le concours harmonique des forces de la science”, it sheds light on the special relationship that exists between the institution, state and international jurists. From these considerations, the goal is to make an association between two different viewpoints: one microscopic which is “interpersonal” and is able to bring out the interesting contribution of the Italian jurists within the European team and another that makes a macroscopic overview of the milieu of that laboratory of ideas that rose in Gent. The study of the practice of foreign policy and the study of the legal thought of the late nineteenth century, were associated to the study of the methodologies, the real and figurative "places" and the manner of decision expressed by the international lawyers. From the values and experiences shown by the "men of 1873", the protagonists of the Institut de Droit International, it emerges the surplus value of a line of research that is between the study of legal thought and the research in the history of the institutions. To answer to a socio political context devastated by the processes of state building and the new world order, new cooperative efforts of different inspirations were able to compete to the contingent state of the founding of the Institut de Droit International. These processes and events independent by the institution of Ghent, in their search for new suitable legal standards, therefore, have inaugurate the way for a new spirit of reform in international law. The intellectuals, called to respond to issues of near and far horizons, lived a reforming tension who characterized many aspects of their "way of being international". The modern international law, by living the tensions, the disenchantments and the hopes of the protagonists of the second half of the nineteenth century, can rank as a true reflection of that "worldwide mechanism" very changeable represented by the last decades of the nineteenth century.