Добірка наукової літератури з теми "Génomique tumorale"

Deux conceptions distinctes de la médecine personnalisée en cancérologie accompagnent le développement de la recherche en épigénétique : l’étude des processus moléculaires associés à la progression tumorale, qui renforce, dans l’espace médical, le programme de molécularisation de la médecine génomique ; l’exploration des mécanismes épigénétiques sous-jacents aux causes environnementales des cancers, qui apporte, dans la sphère marchande, une légitimité scientifique à des produits et à des services dont le marketing prône la capacité de chacun à se protéger du cancer par un style de vie adapté. La recherche en épigénétique environnementale pourrait, quant à elle, ouvrir une troisième voie pour la médecine personnalisée, centrée sur une approche individualisée des parcours de vie.

Plusieurs études ont montré une association entre l’infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV) et la survenue de nombreux cancers chez l’homme, dont certains carcinomes gastriques. Le potentiel oncogénique de l’EBV a été largement exploré, mais les mécanismes précis de la carcinogenèse ne sont pas complètement compris. Les protéines virales codées par EBV sont connues pour notamment déréguler des voies de signalisation de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR). Cette inactivation du DDR entraîne alors un accroissement de l’instabilité génomique qui favoriserait la transformation cellulaire pour générer des cellules malignes. Dans un article récemment publié dans la revueNature Medicine, une caractérisation moléculaire des tissus tumoraux et de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) provenant de patients non sélectionnés atteints de cancer gastrique métastatique, traités par pembrolizumab, a été réalisée. Ces travaux ont montré que, dans la cohorte étudiée, une forte corrélation pouvait être établie entre la positivité de PD-L1, EBV(+) et MSI-H. Ces résultats suggèrent que le cancer gastrique EBV(+) pourrait être, à l’instar des tumeurs MSI-H, une cible à fort potentiel pour observer un bénéfice clinique de l’immunothérapie. Ainsi, le statut EBV pourrait servir, en clinique, de biomarqueur pour identifier les patients atteints de cancer gastrique, pouvant bénéficier ou non d’une immunothérapie. Au-delà de leur intérêt clinique, ces travaux ouvrent également la voie vers une meilleure caractérisation des mécanismes moléculaires sous-tendant ce phénomène.

Les sarcomes pléomorphes sont des tumeurs mésenchymateuses rares caractérisées par de nombreux remaniements chromosomiques. Leur processus d’oncogenèse reste encore mal compris, aucune altération génétique motrice de l’initiation tumorale n’a pu être identifiée de façon récurrente et spécifique à ce jour. Les travaux que j’ai réalisés durant ma thèse avaient pour but de mieux comprendre la biologie de ces tumeurs, notamment les conséquences transcriptomiques de leur remodelage génomique.Nous avons caractérisé les transcrits de fusion exprimés dans ces tumeurs par séquençage haut-débit (RNA-seq). Ceci nous a amené à identifier l’expression de plusieurs transcrits chimériques impliquant le gène TRIO (5,1% des tumeurs). De plus, cette analyse ainsi que l’identification de variants exprimés nous ont permis d’identifier de fréquentes mutations de gènes suppresseurs de tumeurs tels qu’ATRX (16% des tumeurs) et plus généralement des membres du complexe SWI/SNF (47% des tumeurs). Les altérations de ce complexe majeur de remodelage de la chromatine sont associées à une plus grande instabilité génétique et à un phénotype plus agressif.Dans les sarcomes pléomorphes, l’instabilité génétique est liée à la progression tumorale via l’expression d’une signature transcriptomique pronostique. Cette signature, nommée CINSARC, est impliquée dans le contrôle de la mitose et de la ségrégation chromosomique. Nous avons voulu déterminer l’origine de cette expression via une étude intégrant la génomique et des mécanismes de régulation épigénétique, transcriptionnelle et post-transcriptionnelle. Si ces mécanismes ne semblent pas directement causals de l’expression de CINSARC, d’importantes modifications ont pu être mises en évidences. D’un point de vue clinique, nous avons démontré que l’expression de cette signature est un facteur pronostique universel de l’agressivité tumorale dans de nombreux types de cancers. De plus, CINSARC est un meilleur marqueur pronostique que le grade FNCLCC, actuel standard international d’évaluation du risque métastatique des sarcomes des tissus mous. Nous avons ainsi développé une méthode permettant une application clinique routinière de la signature CINSARC afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique de ces tumeurs
Pleomorphic sarcomas are rare mesenchymal tumors characterized by many chromosomal rearrangements. Their oncogenic process is still poorly understood, no recurrent and specific genetic alteration able to drive the tumor initiation has been identified yet. The work I did during my thesis had the objective to better understand the biology of these tumors, focusing on transcriptomic consequences of their genomic remodeling.We characterized fusion transcripts in these tumors by high-throughput sequencing (RNA-seq). This led us to identify the expression of several chimeric transcripts involving TRIO (5.1% of cases). Moreover, this analysis and the identification of expressed variants allowed us to identify frequent mutations of tumor suppressor genes such as ATRX (16% of cases) and more generally members of the SWI/SNF complex (47% of cases). Alterations of this major complex of chromatin remodeling are associated with higher genetic instability and more aggressive phenotype.In pleomorphic sarcomas, genetic instability is linked to tumor progression through the expression of a prognostic transcriptomic signature. This signature, termed CINSARC, is involved in mitosis control and chromosome segregation pathways. We wanted to determine the origin of such expression by integrating genomics and epigenetics, transcriptional and post-transcriptional regulation mechanisms. Though these mechanisms do not seem to directly regulate CINSARC expression, important changes have been highlighted. From a clinical standpoint, we demonstrated that the signature expression is a global prognostic factor of tumor aggressiveness in numerous cancer types. In addition, CINSARC is a better prognostic marker than the FNCLCC grading system, the current international standard to evaluate the metastatic risk in soft tissue sarcomas. We consequently developed a method allowing a daily clinical application of the CINSARC signature to improve the therapeutic management of these tumors

Les génomes des cellules cancéreuses subissent de profonds changements tant au niveau de leur structure, qu'au niveau épigénétique. Les tumeurs de sein présentent en particulier des profils d'anomalies génétiques et épigénétiques complexes et hétérogènes. Alors qu'une meilleure compréhension de la dynamique d'apparition des anomalies permettrait de mieux appréhender la complexité des tumeurs, peu d'informations sont disponibles à ce sujet. En effet la plupart des données, ont été, et sont produites à partir de tumeurs primitives ou de lignées cancéreuses établies et ne renseignent pas sur la séquence d'événements qui accompagnent le passage de l'état normal à cancéreux. De ce fait, nous nous sommes intéressés aux étapes précoces de la cancérogenèse. Nos travaux se basent sur l'utilisation d'un modèle de transformation progressive in vitro de cellules épithéliales mammaires primaires (HMEC). Les cellules, transduites de façon séquentielle à l'aide de constructions rétrovirales portant des shARN et différentes combinaisons d'oncogènes, ont été caractérisées à chaque étape au niveau cellulaire et moléculaire (CFH, MeDIP, Micro-array) afin de répondre aux questions suivantes : (1) Quelle est la séquence d'apparition des modifications épigénétiques et structurales au cours de la transformation tumorale ? (2) Les profils d'anomalies génétiques et épigénétiques sont-ils modulés en fonction de la voie oncogénique initialement activée dans la tumeur ? Contrairement aux données de la littérature, nous avons obtenu des cellules transformées grâce à l'expression de seulement deux éléments génétiques définis et non trois. Nos résultats indiquent que l'inactivation de p53 provoque la mise en place d'un terrain favorable à l'acquisition de nouvelles anomalies génomiques mais induit surtout d'importantes modifications du méthylome. De plus nous avons montré que les profils de remaniements génétiques et épigénétiques dépendent de l'oncogène initialement activé. Pour finir, nos résultats indiquent que la nature de l'oncogène initialement activé et responsable de la transformation, conditionne la dynamique de production et de sélection des anomalies et supportent l'hypothèse que l'hétérogénéité du cancer du sein peut être à l'origine de l'activation de voies oncogéniques distinctes
The genome of cancer cells undergoes profound changes at genetic and epigenetic level. Breast tumors exhibit in particular complex and heterogeneous genetic and epigenetic profiles. While a better understanding of the dynamics of these changes could allow a better understanding of tumor complexity, little information is available on this subject. In fact, most data have been, and are produced from primary tumors or established cancer cell lines and do not provide information on the sequence of events that accompany the transition from normal to cancerous state. Therefore, we have been interested in the early stages of carcinogenesis. To this aim, we have developed a stepwise transformation model of HMECs (human mammary epithelial cell) by sequential transduction of oncogenes and/or shRNA. Each cellular variant have been characterized at the cellular and molecular level (CGH, MeDIP, and Micro-array) in order to answer the following questions (1) what is the sequence of structural and epigenetic changes during malignant transformation? (2) The patterns of genetic and epigenetic abnormalities are they modulated according to the oncogenic pathway initially activated in the tumor? Contrary to the literature data, we have obtained transformed cells with the expression of only two defined genetic elements. Our results indicate that p53 inactivation promotes the acquisition of genomic alteration but mainly induces significant changes at the DNA methylation level. In addition, we have shown that the remodeling of genetic and epigenetic profiles depends on the oncogene initially activated. Finally, our results suggest that the nature of the oncogene initially activated and responible for the transformation affects the dynamics of production and selection of anomalies, and supports the hypothesis that the heterogeneity of breast cancer may be due to activation of different oncogenic pathways

Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer, notamment parce qu’il est le plus grand pourvoyeur de métastases cérébrales (MC). Une meilleure connaissance de la biologie des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) a amélioré le pronostic des patients. Cependant, l’efficacité cérébrale des traitements est variable. Ce travail avait pour objectif une meilleure connaissance de la biologie des MC de CBNPC et de l’hétérogénéité génomique entre la MC et les autres sites tumoraux pour guider la prise en charge thérapeutique des malades.Nous avons montré que l’efficacité intracérébrale de l’immunothérapie était variable et que l’incidence et l’évolution des MC étaient associées au profil mutationnel. Nous avons ensuite comparé le séquençage pan-exomique de paires d’échantillons de tumeurs pulmonaires (TP) et MC de patients atteints de CBNPC et identifié 13 gènes spécifiques des MC.Nous avons ensuite constitué une cohorte prospective de patients atteints de CBNPC avec MC opérées. Dans ces MC, nous avons trouvé un nombre de mutations très élevé, dont 2 mutations des 13 gènes. De plus, l’ADNtc dans le LCR était représentatif des mutations des MC. Ces travaux soulignent l’importance de l’hétérogénéité tumorale entre les MC, les TP et l’ADNtc. Il est difficile d’établir une signature spécifique des MC, notamment du fait du faible nombre d’échantillons disponibles et de la difficulté d’obtenir des paires TP/MC mais l’étude de l’ADNtc dans le LCR peut être une piste. Nous allons ensuite étudier le microenvironnement cérébral et utiliser d’autres approches comme la modélisation mathématique pour une meilleure compréhension de la biologie des MC
Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths, partly because it is the first cause of brain metastases (BM). A better knowledge of non-small cell lung cancer (NSCLC) molecular biology and the development of targeted therapies have improved patients’ outcomes. However, the intracranial efficacy of these new treatments is inconstant. The objective of this work was a better knowledge of BM biology in lung adenocarcinoma and a better knowledge of genomic heterogeneity between BM and PT to guide patients’ treatment strategy.We showed that intracranial efficacy of immunotherapy was inconstant and that BM incidence and recurrence after local treatment was associated with mutation profile. We then compared whole exome sequencing of paired frozen samples from PT and BM of patients with NSCLC and identified 13 genes with recurrent mutations in BM never mutated in PT samples. We then analyzed a prospective cohort of patients with CBNPC and resected BM. In these BM, the number of mutations was high, including 2 genes among the 13 genes identified. Moreover, CSF ctDNA was representative of BM mutation status.This work highlights the importance of tumor heterogeneity between BM, PT and ctDNA. Whereas it is difficult to establish a specific signature of BM because of the poor number of samples available and the difficulty to have paired PT/BM samples for each patient, CSF ctDNA study may be a way to assess BM biology. We plan to study brain microenvironment and use new approaches such as mathematical modeling for a better understanding of BM biology

Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale maligne de grade IV dont le pronostic est de 14,6 mois avec le traitement standard. Le pronostic des patients est difficile à préciser et de meilleures connaissances de révolution de ce cancer nous permettraient d’identifier de nouveaux marqueurs permettant d’estimer plus précisement le stade du cancer et ainsi, la survie des patients. L’équipe du Dr Ju Yan a étudié les profils de longueurs individuelles des télomères des cellules de patients normaux et de patients atteints de leucemie myéloïde chronique (LMC) avec les techniques d’analyse des fragments terminaux de restriction des télomères (TRF) et d’hybridation in situ observée en fluorescence de façon quantitative (Q-FISH). En utilisant les mêmes protocoles sur les GBM, nous avons évalué les longueurs individuelles des télomères et leurs profils. L’analyse complète de onze spécimens de GBM humains et de la lignée cellulaire de glioblastome U-87 MG nous a permis d’observer que les télomères 12p, 16p, 22q, 17p, 17q, 19p et 22q sont maintenus plus longs dans les profils de longueurs individuelles relatives. En comparant avec les données du Dr Yan, nous avons pu déterminer que les télomères 21p et 2q sont fréquemment observés parmi les télomères les plus courts dans les GBM et dans la LMC. Les comparaisons des télomères significativement plus courts à ceux plus longs nous ont permis d’identifier l’allongement des télomères 12p, 16p et 20q de même que le raccourcissement des télomères 3q, 9p et 22q comme étant des événements potentiellement spécifiques à révolution des GBM. Les télomères 12q et 22q ont été observés parmi les télomères les plus courts et parmi les plus longs dans différents cas de GBM et de LMC, suggérant que le maintien de la longueur et le raccourcissement de ces extrémités peuvent jouer un rôle dans l'évolution du cancer. L’utilisation du FISH multicolore (M-FISH) nous a permis d’identifier les chromosomes impliques de façon récurrente parmi les anomalies de nombre et de structure. Nous avons noté les délétions des chromosomes 1, 2, et 20 ainsi que des segments des chromosomes 6, 11q , 13q, 14q et 18. Au niveau des duplications, on retrouve majoritairement le bras court du chromosome 4 et un segment du chromosome 7. Nous avons aussi observé dans nos analyses que les chromosomes 1, 6, 12, 13, 22 et 14 sont particulièrement impliqués dans les réarrangements et leurs télomères sont fréquemment retrouvés dans les plus courts (1p, 1q, 13p, 22p et 6p). Globalement, nous avons observés que les tumeurs décrites comme étant agressives sont associées avec une survie courte après diagnostic et elles présentent des télomères courts et/ou plusieurs anomalies chromosomiques. Les tumeurs décrites comme étant indolentes sont associées avec une survie longue après diagnostic et elles présentent des télomères souvent de longueur normale et un nombre inférieur d’anomalies chromosomiques comparativement aux tumeurs agressives.

La colibactine est une toxine largement distribuée chez Escherichia coli. Sa synthèse est assurée par des enzymes codés par un îlot génomique appelé pks. Elle provoque des cassures double brin de l'ADN, des mutations, d'important remaniements chromosomiques et favorise l'émergence de tumeurs intestinales en modèle murin. Par ailleurs, les E. coli producteurs colonisent fréquemment les tumeurs de patients atteints de cancer colorectal. Nos travaux montrent que les bactéries productrices de colibactine induisent la sénescence cellulaire et stimulent de façon indirect la prolifération cellulaire in vitro et la croissance tumorale in vivo. L'action pro-proliférative des cellules rendues sénescentes par les E. coli producteurs de colibactine est liée à la production du facteur de croissance HGF. L'étude de la signalisation cellulaire responsable montre l'implication du facteur de transcription c-Myc, l'activation de la transcription d'un microARN qui en ciblent la peptidase SENP1, et une modification de la SUMOylation des protéines de l'hôte, notamment p53, un effecteur connu de la sénescence cellulaire. Cette voie de signalisation et les transcripts codant HGF ont été analysés dans des tumeurs de patients atteints de cancer colorectal colonisés ou non par des E. coli producteurs de colibactine. Les résultats obtenus soutiennent les résultats obtenus in vitro et dans le modèle murin. L'ensemble suggère que les bactéries productrices de colibactine favorisent l'émergence d'un micro-environnement tumoral sénescent susceptible de favoriser la croissance tumorale via la sécrétion de HGF. En parallèle, nous avons caractérisé sur le plan structural et fonctionnel la protéine ClbP de l'îlot pks. Les résultats obtenus montrent que ClbP est une peptidase à serine active dont le site actif est extracytoplasmique et indispensable à l'activité biologique de l'îlot pks. Des inhibiteurs « drug-like » de ClbP ont été identifiés à l'aide d'approches structurales, biochimiques, cellulaires et microbiologiques. Ces molécules se lient au site actif de ClbP avec une affinité nanomolaire et bloquent les activités génotoxiques et pro-tumorales des E. coli producteurs de colibactine. ClbP constitue donc une cible thérapeutique potentielle permettant de bloquer les effets délétères des E. coli producteurs de colibactine
The colibactin toxin is widely distributed in Escherichia coli. Its synthesis is performed by enzymes encoded by the genomic island pks. It causes DNA double-strand breaks, mutations, chromosomal rearrangements in host cells and contributes to tumorigenesis in a mouse model. In addition, colibactin-producing E. coli are frequently isolated from tumors of patients with colorectal cancer. Our work shows that colibactin-producing bacteria induce cellular senescence and, consequently, can indirectly stimulate cell proliferation in vitro and tumor growth in vivo. The pro-proliferative effect mediated by these senescent cells is due to the secretion of growth factors, in particular HGF. The cell signaling responsible for cellular senescence shows the involvement of the transcription factor c-Myc, the transcription of a microRNA targeting the peptidase SENP1, and a modification of protein SUMOylation, including p53, a well-known effector of cellular senescence. This signaling pathway and HGF-encoding transcripts were analyzed in tumors of patients with colorectal cancer colonized or not by colibactin-producing E. coli. The results support the findings obtained in vitro and in the mouse model. Taken together, the results suggest that, in tumors, colibactin-producing bacteria promote the emergence of a senescent microenvironment, which can stimulate tumor growth via the secretion of HGF. In parallel, we determined the structure and function of the pks-encoded protein ClbP. The results show that ClbP is an active serine peptidase, whose active site is extracytoplasmic and essential to the biological activity of pks island. "Drug-like" inhibitors of ClbP were identified using structural, biochemical, cellular and microbiological approaches. These molecules bind to the active site of ClbP with nanomolar affinity and block the genotoxic and pro-tumoral activities of colibactin-producing E. coli. ClbP is therefore a potential therapeutic target to block the deleterious effects of bacteria-producing colibactin

Nous avons mis en évidence par hybridation génomique comparative (CGH) un profil simple et spécifique d'aberrations chromosomiques pour des stades cliniques précoces de cancers VADS, qui n'implique de manière récurrente que les chromosomes 3, 8 et 11. Le déséquilibre chromosomique le plus fréquent est le gain partiel ou total du chromosome 3q, détecté dans 67 % des cas. Dans la région consensus de gain 3q26-qter, deux oncogènes candidats émergent de la littérature par leurs fonctions liées à la cancérogenèse : PIK3CA en 3q26 et p63 en 3q28. Nous avons montré, par RT-PCR quantitative, que seules des tumeurs ayant un gain en 3q26 présentent une sur-expression significative de PIK3CA par rapport à des tissus normaux alors que p63 est fortement exprimé dans la majorité des tumeurs, indépendamment du nombre de copies du locus 3q28. PIK3CA, contrairement à p63, semble donc participer à la progression des tumeurs VADS en conséquence d'un gain en 3q. Afin de cartographier à haute résolution les amplifications en 3q dans les cancers VADS, nous avons mis en place au laboratoire une méthode développée récemment, la CGH-array. Nous avons détecté par cette méthode une amplification de haut niveau et de petite taille en 3q25. 3 dans une lignée cellulaire de cancer VADS. Nous avons montré, sur puce d'ADNc et par RT-PCR quantitative, que 4 gènes amplifiés en 3q25. 3 sont sur-exprimés en conséquence dans cette lignée. Seul un de ces gènes, cyclin L, est également sur-exprimé de façon significative dans une population de 20 tumeurs primitives comparées aux tissus normaux correspondants. Ce gène code pour une cycline potentiellement impliquée dans l'entrée en cycle cellulaire. Nous proposons donc cyclin L comme candidat à la fonction d'oncogène dans les cancers VADS. Notre résultat illustre l'intérêt de l'analyse simultanée des génomes et des transcriptomes tumoraux sur puces à ADN pour isoler de nouveaux oncogènes candidats, amplifiés et sur-exprimés dans les cellules néoplasiques.

Résumé : Les biopsies liquides ouvrent de nouveaux champs d'applications dans la prise en charge des patients au diagnostic, au cours de leur suivi et également en recherche translationnelle. Ces dernières années, de nombreux efforts ont été consacrés au développement de l'ADN tumoral circulant (ADNct) et des cellules tumorales circulantes (CTC). Il y a malgré tout de nombreux terrains encore en friches dans les cancers de l'enfant, et parmi eux dans les sarcomes pédiatriques.Nous avons souhaité explorer dans ce travail différents aspects des applications cliniques éventuelles et d'utilisation de ces technologies pour la compréhension de la biologie des tumeurs. La première partie de ce projet est une revue de la littérature qui se rapporte à l'application de l'ADNct dans les cancers solides pédiatriques. Nous présentons ensuite un travail de recherche qui vise à utiliser les CTC à visée diagnostique dans les sarcomes à translocation. Cette étude présente une approche permettant d'identifier des fusions pathognomoniques de sarcome à partir de très faibles quantités de tissu fixé, de CTC sur des modèles murins ou chez des patients. La deuxième étude présentée s'intéresse à la détection de l'ADNct au diagnostic de rhabdomyosarcome en utilisant les altérations de nombre de copie de chromosome, les réarrangements chromosomiques et les variants de nucléotide. Nous avons démontré que la détection au diagnostic est faisable et a un impact pronostique fort sur le devenir des patients. La dernière partie de ce manuscrit présente le développement d'un processus de traitement d'échantillons de patient pour détecter et isoler des cellules tumorales circulantes dans le but d'analyser les particularités génomiques de cette population à une résolution cellulaire.Ce travail explore certains aspects de l'utilisation de la biopsie liquide dans les sarcomes pédiatriques, parmi de nombreux autres. Il est crucial dans le développement de ce champ de recherche, de maîtriser les particularités intrinsèques de chaque type tumoral et des technologies disponibles. Nous avons démontré l'utilité d'une telle approche au diagnostic dans deux applications. Cette aire de recherche ouvre de nombreuses possibilités qui appellent à poursuivre les efforts afin d'élargir les applications en recherche et en clinique
Abstract: Liquid biopsy is an opportunity for improved diagnosis, treatment monitoring and genomic studies in oncology. Substantial effort in recent years has focused on circulating tumor DNA (ctDNA) and circulating tumor cells (CTC). However, pediatric cancer, including sarcomas, are still largely unexplored disease areas in this field.In this work, we sought to explore several aspects of liquid biopsy applied to pediatric sarcomas including their clinical use at diagnosis and as a tool to understand tumor biology. We first present a review of the literature demonstrating the feasibility of applying liquid biopsy to pediatric solid malignancies. Then, we report a methodological study using CTC for diagnostic purposes in translocation driven sarcomas. This approach identified fusions from as little as two unstained slides of FFPE tumor biopsy tissue, from CTC collected from tumor-bearing mice, and from liquid biopsy samples from patients with known fusion-positive cancers. The second study focuses on ctDNA for prognostication at the time of diagnosis in rhabdomyosarcoma by detecting copy number alterations, rearrangements, and single-nucleotide variants. Our study demonstrates that baseline ctDNA detection is feasible and has prognostic value. The last part of this work presents the development of a workflow to isolate single sarcoma cancer cells for sequencing, with an ultimate goal to analyze CTC genomic features at a single-cell resolution.This work explores several clinically and scientifically relevant aspects of liquid biopsy in pediatric sarcoma. We showed that liquid biopsy has utility at diagnosis in two different applications. Further development in this field will require a strong knowledge of tumor-specific biology, the clinical care of patients with these diseases, and the adaption of new technologies. My findings demonstrate the transformative possibilities this research may bring to the care of patients with pediatric sarcomas

Les protéines kinases de la voie de signalisation de l'Epidermal Growth Factor Receptor sont l'objet d'une dérégulation au cours des cancers broncho-pulmonaires. Les gènes encodant ces protéines sont porteurs de mutations oncogéniques mutuellement exclusives induisant la transformation tumorale des cellules de l'épithélium respiratoire. Ces mutations définissent autant de sous-groupes moléculaires spécifiques caractérisés sur le plan clinique, histologique, et biologique. Notre travail a consisté en l'étude de ces mutations dans trois situations cliniques spécifiques, les cancers broncho-pulmonaires du non-fumeur, les cancers bronchopulmonaires multiples, et les tumeurs thymiques. L'évaluation des polymorphismes génétiques chez les patients non-fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire suggère le rôle de gènes spécifiques, différents de ceux impliqués chez le patient fumeur. L'étude génomique des cancers broncho-pulmonaires multiples montre la possibilité d'utiliser les mutations oncogéniques pour évaluer le degré de clonalité des lésions tumorales multiples, avec une corrélation significative avec leur analyse histo-pathologique détaillée. L'analyse génomique intégrative des tumeurs thymiques indique l'existence de sous-groupes moléculaires spécifiques, corrélés à la classification histologique, et caractérisés par des mutations oncogéniques prédictives de l'efficacité de certains traitements ciblés. Nos données illustrent les principes de la médecine personnalisée en oncologie thoracique, consistant en l'analyse des caractéristiques moléculaires de chaque tumeur individuelle, pour permettre une meilleure personnalisation de la prise en charge des patients