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Дисертації з теми "Gènes dominants"
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Bellamy, Charlotte. "Functional characterization of a novel mutation in PRKCA, the major driver of Chordoid glioma." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL052.
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Le gliome chordoïde (ChG) est une tumeur cérébrale rare de bas grade, caractérisée par une nouvelle mutation ponctuelle récurrente PRKCA p.D463H, une substitution dans le domaine kinase de la protéine kinase C alpha (PKCα). Cette étude démontre le rôle de cette kinase mutée dans le développement des ChG. Ici, nous montrons l'inactivation et l'effet négatif dominant de PKCαD463H via des tests d'activité in vitro et in cellulo. Nos résultats montrent que la mutation affecte la structure tertiaire, ce qui entraîne une protéine ouverte et instable. Les données de spectrométrie de masse phosphoprotéomique et de co-immunoprécipitation des cellules HEK surexprimant PKC⍺D463H montrent une diminution de phosphorylation et interaction avec les protéines impliquées dans l'adhésion cellulaire. Nous confirmons génétiquement par le RNAseq à noyau unique que les ChG dérivent de tanycytes spécialisés. En comprenant le contexte cellulaire de la tumorigenèse ainsi que les changements fonctionnels de cette mutation sur l'activité et l'interactome de PKCα, nous avons élaboré un modèle de développement des ChGs parallèlement à l'identification d'une approche thérapeutiqueChordoid glioma (ChG) is a rare low-grade brain tumor, characterised by a novel recurrent point mutation PRKCA p.D463H, a substitution in the kinase domain of Protein kinase C alpha (PKCα). This study demonstrates the role of this mutated kinase in the development of ChGs. Here we show the inactivation and dominant negative effect of PKCαD463H via in vitro and In cellulo activity assays. Our results show the mutation affects the tertiary structure, resulting in an open, unstable protein. Phosphoproteomic and Co-Immunoprecipitation mass spectrometry data from HEK cells overexpressing PKC⍺D463H show decreased phosphorylation and interaction with proteins involved in cell adhesion. We confirm genetically through single nuclei RNAseq that ChGs derive from specialised tanycytes. By understanding the cell context of tumorigenesis alongside the functional changes of this mutation on the activity and interactome of PKCα, we elaborated a model of the development of ChGs alongside the identification of a therapeutic approach
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Jourdain, Jeanlin. "Détection et caractérisation de variants génétiques affectant la fertilité ou la durée de gestation chez les bovins en valorisant des bases de données populationnelles." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASB028.
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La capacité des animaux à se reproduire est un point-clé de la gestion des troupeaux qui permet l'induction de la lactation et la naissance de veaux destinés à la vente ou au renouvellement. Du fait d'une sélection longtemps axée sur les caractères de production ces 80 dernières années, la fertilité des bovins a nettement diminué. L'objectif de ma thèse était d'exploiter les grandes bases de données françaises - constituées par l'enregistrement de 7 millions de naissances annuelles, des informations de suivi et de performances de ces animaux, complétées par 2 millions de génotypes sur puce à SNP et par les séquences de génomes complets de 5000 taureaux - pour identifier des loci influençant différentes facettes de la fertilité des mâles, des femelles et des durées de gestation. Ainsi après avoir développé une méthode de cartographie basée sur l'étude du déséquilibre de liaison entre marqueurs de chromosomes différents dans de grandes familles, 12 réarrangements interchromosomiques ont été identifiés. Ils affectent à la fois la fertilité des taureaux porteurs, celle de leurs filles et divers traits de santé. Une vingtaine de loci récessifs ont aussi été révélés en conduisant des approches cas/contrôles sur des groupes d'animaux aux phénotypes contrastés, impactant fortement la fertilité des mâles ou des femelles. Les centaines de milliers d'accouplements entre animaux génotypés ont permis d'étudier les interactions des génomes parentaux sur les résultats des inséminations et d'initier des travaux sur la compatibilité entre animaux. Enfin, des travaux sur la durée de gestation dans 16 races françaises ont complété les connaissances sur l'héritabilité et la variabilité de ce caractère et de décrire les risques associés à une sélection pour des gestations plus courtes. L'ensemble de ces résultats montrent que le bovin peut être utilisé comme modèle pour la recherche en génétique grâce aux données générées en routine en élevage. Ils doivent pouvoir être utilisés en sélection génétique pour l'amélioration de la fertilité des animaux, qui participe à la durabilité de l'élevage bovinAbstract: The ability of animals to reproduce is a key factor in herd management, leading to the induction of lactation and the birth of calves for the market or for replacement. Over the past 80 years, cattle fertility has declined sharply as a result of selection that has long focused on production traits. The aim of my thesis was to exploit the large French databases - consisting of 7 million births per year, traceability, and performance information on these animals, supplemented by 2 million genotypes on SNP arrays and the sequences of complete genome of 5,000 bulls - to identify loci influencing different aspects of male and female fertility and gestation length. By developing a mapping method based on the study of linkage disequilibrium between markers from different chromosomes in large families, 12 interchromosomal rearrangements were identified. They affect the fertility of carrier sires, their daughters and various fitness traits. Some twenty recessive loci have also been revealed by conducting case/control approaches on groups of animals with contrasting phenotypes, strongly impacting male or female fertility. Hundreds of thousands of matings between genotyped animals have made it possible to study the interactions of parental genomes on insemination outcomes, and to initiate studies on compatibility between animals. Finally, works on gestation length in 16 French breeds has added to our knowledge on the heritability and variability of this trait, and described the risks associated with selection for shorter gestations. All these results show that cattle can be used as a model for genetic research, thanks to the data routinely generated on the farm. They should also be used in genetic selection to improve animal fertility, a key factor in the sustainability of cattle farming
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Dhaenens, Claire-Marie. ""Etude de l'effet trans-dominant de la mutation du gène de la dystrophie myotonique (type 1) sur l'épissage des gènes MBNL1 et Tau"." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S029.
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La dystrophie myotonique de Steinert (DM1) est une maladie génétique de transmission autosomique dominante (19q13). La mutation consiste en l'expansion anormale d'une séquence (CTG)n située dans la région 3' non traduite du gène DMPK, codant une protéine kinase. L'expression clinique de la DM1 est multisystémique. La myotonie, signe clinique majeur, est associée à des troubles cardiaques et endocriniens, une cataracte ainsi qu'à des troubles neurologiques. Il a été décrit des lésions neurofibrillaires résultant de l'agrégation des protéines Tau dans le cerveau des patients DM1. Ces lésions sont associées à une modification de l'épissage des transcrits du gène Tau. La physiopathologie de la DM1 repose sur l'hypothèse d'un gain de fonction toxique des ARNm du gène DMPK. Ceux-ci s'accumulent dans le noyau sous forme d'inclusions protéoribonucléaires ou " foci ". Un facteur d'épissage de la famille Muscleblind, MBNL1, se trouve séquestré dans ces foci. L'effet trans-dominant des axpansions CUG se manifeste par une altération de l'épissage alternatif de plusieurs transcrits tels la troponine T cardiaque (cTNT), le récepteur de l'insuline (IR), ou encore un canal chlore (ClC-1). La relation entre le défaut d'épissage des transcrits de Tau, la mort neurolnale et l'hypothèse physiopathologique de la DM1 restait à établir. Afin d'envisager cette possible relation, l'un de nos objectifs a été d'analyser l'effet trans-dominant des expansions (CUG)n et la perte de fonction de MBNL1 sur l'épissage de Tau. Nous avons montré que la dérégulation de l'épissage de Tau était directement liée à un effet trans-dominant des expansions (CUG)n. De plus, l'invalidation de l'expression cellulaire de MBNL1 reproduit le défaut d'épissage de Tau observé dans la DM1. L'analyse des transcrits MBNL1 dans le cerveau des patients a montré une réexpression du transcrit foetal de MBNL1 au détriment des transcrits adultes. Nous avons par ailleurs réalisé une étude de la relation structure-fonction des isoformes de MBNL1. Les capacités de liaison et de régulation de l'épissage des différentes isoformes sont identiques, mais certaines semblent contrôler de façon spécifique l'épissage de MBNL1. En conclusion, notre travail a mis en évidence le rôle de l'effet trans-dominant de la mutation du gène DMPK dans la dérégulation de l'épissage de deux nouveaux gènes cibles Tau et MBNL1.
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Malaguti, Giulia. "Analyses théoriques de l'expansion des familles de gènes impliqués dans des maladies dominantes." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066319/document.
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Les familles de gènes impliqués dans le cancer et autres maladies génétiques se sont beaucoup élargies via deux Duplications Globales de Génome (DGG) qui ont eu lieu à l'origine des vertébrés. La rétention des copies de ces gènes implique une susceptibilité plus grande aux maladies génétiques et constitue une énigme du point de vue de l'évolution. Dans cette thèse, nous avons généralisé des modèles classiques de génétique des populations pour révéler le mécanisme non-adaptatif qui a conduit à cette conservation de gènes potentiellement délétères chez les vertébrés. Nous avons résolu un modèle déterministe haploïde, nous avons étendu ce modèle à des génomes diploïdes et nous avons analysé les effets de taille finie des populations et de la sélection positive par une approche stochastique. Les résultats montrent, en accord avec les données génomiques du cancer chez l'homme, que les copies DGG susceptibles aux mutations délétères dominantes sont conservées indirectement via la sélection de purification dans les espèces post-DGG, qui présentent nécessairement une incompatibilité de ploïdie avec la population pre-DGG. Les résultats obtenus en étendant des méthodes avancées d'inférence bayésienne, quantifiant les effets causaux directs, soutiennent l'hypothèse d'une influence directe de la susceptibilité aux mutations délétères dominantes sur la rétention des copies DGG. Ces résultats révèlent le mécanisme d'évolution non-adaptatif responsable de la rétention de gènes DGG susceptibles aux mutations délétères dominantes et notre extension de méthodes d'inférence bayesienne ouvre la voie à la quantification des relations causales directes dans un large ensemble de problématiquesGene families implicated in cancer and other genetic diseases have been greatly expanded through two rounds of whole-genome duplication (WGD) that occurred at the onset of jawed vertebrates. However, such gene duplicates are expected to lead to an enhanced susceptibility to genetic diseases, and thus their retention represents an evolutionary puzzle from a natural selection perspective. In this thesis, we have expanded classical population genetics models to reveal the non-adaptive mechanism through which such potentially deleterious ohnologs (WGD-duplicated genes) were retained in the vertebrate genomes. We have solved a deterministic haploid model, we have considered extensions to diploid genotypes, and we have analyzed population size effects and the impact of positive selection through a stochastic approach. The results demonstrate, consistently with available human cancer genome data, that ohnologs prone to dominant deleterious mutations are indirectly selected through purifying selection in post-WGD species, arisen through the ploidy incompatibility between post-WGD individuals and the rest of the pre-WGD population. Extending advanced Bayesian inference methods to quantify direct and indirect causal effects, we have found further supporting evidences for the direct role of the gene susceptibility to deleterious mutations on ohnolog retention. Our findings rationalize the evolutionary mechanism responsible for the expansion of ohnologs prone to dominant deleterious mutations, highlighting the role of WGD-induced speciation. Our extension of Bayesian inference methods paves the way for the identification of direct causal relationships in a huge variety of problems
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Le, May Cédric. "Rôle du récepteur nucléaire PPAR alpha dans la régulation du métabolisme énergétique hépatique et l'effet transcriptionnel des acides gras." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077111.
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Larvor, Lydie. "Etude de formes familiales autosomiques dominantes de la maladie de Parkinson." Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S033.
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Billant, Olivier. "Utilisation de la levure S. cerevisiae pour déchiffrer les mécanismes de l'effet dominant-négatif affectant la famille de gènes suppresseurs de tumeurs p53, p63 et p73." Thesis, Brest, 2016. http://www.theses.fr/2016BRES0055/document.
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P53 est un gène suppresseur de tumeur ubiquitaire qui empêche la prolifération de cellules malignes chez l’humain. En réponse à des dommages à l’ADN ou à des stress cellulaires, p53 entraine l’arrêt du cycle cellulaire et initie la réparation des lésions du génome. Si ces réparations échouent, p53 déclenche alors la mort de la cellule endommagée par apoptose. De plus, p53 présente une forte homologie avec deux autres gènes suppresseurs de tumeur : p63 et p73. Ces trois protéines forment une famille de facteurs de transcription qui protège l’organisme contre le développement de tumeurs. Ce système de défense est enrichi par les multiples isoformes de p53, p63 et p73 dont les rôles sont encore mal décrits. La neutralisation de la fonction de suppression de tumeur de p53, p63 et p73 est un mécanisme clef du développement tumoral auquel participent les mutants hotspots de p53 ainsi que certaines isoformes de p53, p63 et p73 par un effet dominant-négatif. Toutefois, de nombreuses zones d’ombre limitent notre compréhension de ce phénomène. Tout d’abord, l’identification des membres de la famille de p53 impliqués dans l’effet dominant-négatif reste incomplète. Ensuite, les mécanismes responsables de l’effet dominant-négatif sont débattus, suite notamment à l’émergence d’une nouvelle hypothèse impliquant un mécanisme de type prion. Enfin, l’effet dominant-négatif de la famille de p53 pourrait également être mis en cause dans d’autres types de pathologies comme les syndromes développementaux associés à des mutations de p63. Au cours de cette thèse, j’ai étudié l’impact fonctionnel des mutations hotspots de p53 ainsi que celui des principales isoformes de la famille de p53 sur l’activité transcriptionnelle des isoformes actives de p53, p63 et p73. En utilisant comme modèle d’étude un eucaryote simple, la levure S. cerevisiae, nous avons pu démontrer que l’effet dominant-négatif des mutants et isoformes de la famille de p53 repose sur la formation d’hétéro-tétramères entre formes actives et inactives de ces protéines et n’implique pas de mécanisme de type prion. De plus nos travaux ont montré que certains mutants de p53 interfèrent avec les isoformes actives de p63 et p73 par un mécanisme partiellement basé sur la tétramérisation. En outre, nos résultats préliminaires suggèrent que les mutants de p63 impliqués dans les syndromes développementaux EEC, ADULT et NSCL1 exercent également un effet dominant-négatif similaire à celui des mutants de p53. L’identification des mécanismes de l’effet dominant-négatif observé au sein de la famille de p53 permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques tant dans les cancers que dans certaines maladies rares du développement humainP53 is a ubiquitous tumor suppressor gene that prevents damaged cells from proliferating. Following DNA damage or cellular stress, p53 induces a cell cycle arrest and initiates an attempt to repair the lesions. If the repair fails, p53 triggers the apoptosis of the cell. p53 shares a high homology with two other tumor suppressor genes: p63 and p73. Together they form a family of transcription factors, which are actively protecting the organism from tumor development. This defense network is enriched by multiple N-terminal and C-terminal isoforms of p53, p63 and p73. The loss of p53, p63 and p73 tumor suppression function is a key step of cancer progression. Mutants of p53 and isoforms of p53, p63 and p73 often exhibit a dominant-negative behavior resulting in the loss of p53 tumor suppression activity. However, the extent of the dominant-negative effect within p53 family remains unclear. The mechanisms behind the dominant-negative effect are also debated due to the recent emergence of a prion-like hypothesis. Finally, the dominant-negative effect of p53 family members could be involved in other pathologies such as p63-related developmental syndromes During this PhD, I studied the functional consequences of hotspot mutations of p53 and of the main isoforms of the p53 family on the transcriptional activity of p53, p63 and p73. Using the naïve eukaryotic model S. cerevisiae we have demonstrated that the dominant-negative effect of mutants and isoforms of the p53 family relies on the formation of hetero-tetramers between functional and non-functional members of the family but not on a prion-like mechanism. In addition, certain p53 mutants are able to interfere with p63 and p73 isoforms though a mechanism that is only partially based on tetramerization. Of note, we obtained preliminary results suggesting that mutants of p63, which are involved in EEC, ADULT and NSCL1 developmental syndromes, behave like dominant-negative hotspot mutants of p53. The identification of the mechanisms of the dominant-negative effect occurring within p53 family could lead to new therapeutic targets both in cancer and in rare developmental syndromes.1 EEC : ectrodactyly, ectodermal dysplasia and cleft lip/palate syndrome, ADULT : acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome, NSCL : non-syndromic cleft lip
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Arnould, David. "Reconditionnement musculaire dans un modèle murin de myopathie centronucléaire autosomique dominante par inactivation du gène myostatine." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSES008/document.
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La myopathie centronucléaire autosomique dominante (MCN-AD) est une maladie congénitale rare liée à des mutations principalement retrouvées dans le gène dynamine-2. La majorité des patients atteints de MCN-AD présente une évolution lentement progressive, avec une perte de masse et de force musculaire. A ce jour, aucune thérapie n’est disponible pour la MCN-AD. Des interventions thérapeutiques visant à limiter la progression et la sévérité de l’atteinte musculaire ainsi qu’à améliorer la qualité de vie des patients, sont donc nécessaires. Nous faisons l’hypothèse qu’une hypertrophie induite par l’invalidation de la myostatine (mstn), régulateur négatif majeur de la masse musculaire, pourrait être bénéfique pour la souris modèle de cette pathologie (KI-Dnm2R465W/+), permettant notamment le maintien de la masse et de la force musculaire. Nous avons généré un modèle doublement muté résultant du croisement de souris KI-Dnm2R465W/+ myopathe avec des souris KO-mstn hypermusclées. Notre étude démontre que l'inactivation du gène mstn permet une amélioration de la masse et du volume musculaire, limite la perte de force et de motricité. Nos données suggèrent également que cette amélioration est majoritairement due à une diminution du niveau d’expression de certains acteurs impliqués dans le système catabolique ubiquitine-protéasome. De plus, nous montrons une accélèration de la diminution de la fréquence des anomalies histologiques caractéristiques de la myopathie chez les souris KI-Dnm2R465W/+. Nous proposons que ces anomalies pourraient être dues à une altération de la structure et/ou de la fonction mitochondrialeAutosomal dominant centronuclear myopathy (AD-CNM) is a rare congenital muscle disease caused by mutations predominantly found in the dynamin 2 gene (DNM2). The clinical features generally reported are progressive muscle atrophy and weakness. To date, no treatment is available. The mouse model for AD-CNM harboring a mutation of the dynamin-2 gene (KI-Dnm2R465W/+) reproduces some of the human clinical features, notably muscle atrophy and weakness. Mstn, is a master negative regulator of skeletal muscle mass. We hypothesized that inactivation of mstn could limit muscle atrophy and weakness reported in the AD-CNM mouse model (KI-dnm2R465W/+). To test this hypothesis, we intercrossed KI-Dnm2R465W/+ mice with mice inactivated for mstn (KO-mstn) to generate a double mutated lineage (KIKO). The present study demonstrates that mstn gene inactivation allows for an improvement of muscle weight and volume, prevents muscle weakness and motor skill alterations. Our data also reveal that inactivation of mstn essentially downregulates some actors implicated in the catabolic ubiquitin-proteasome system. Furthermore, we show that inactivation of mstn decreases the frequency of of histological abnormalities characteristical in KI mice. We hypothesize that these abnormalities could be due to an alteration of mitochondrial function and network. The perspective to this work is to verify this hypothesis in the mouse model, which will contribute to a better understanding of the physiopathological mechanisms and can open new insight in the therapeutical approach to AD-CNM
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Delettre-Cribaillet, Cécile. "Génétique des dystrophies héréditaires de la rétine : identification du gène responsable de l'atrophie optique dominante OPA1." Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON1T002.
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L'atrophie optique dominante (aod) de type i est la forme la plus frequente de neuropathies optiques hereditaires non-syndromiques et touche environ 1 personne sur 50 000. Elle se caracterise par une atteinte degenerative des fibres ganglionnaires qui forment le nerf optique et se traduit par une baisse progressive de l'acuite visuelle. On observe cependant une grande variabilite phenotypique inter- et intra-familiale. Nous avons recemment identifie le gene opa1 comme responsable de l'aod de type i. Il code une proteine de la famille des dynamines-gtpases localisee au niveau de la membrane interne des mitochondries et qui semble impliquee dans le maintien de l'adn mitochondrial et l'organisation du reseau mitochondrial dans les cellules. [. . . ] d'une part, les mutations tronquantes localisees dans la region n-terminale et peut-etre les mutations faux-sens du domaine gtpase peuvent conduire a une perte de fonction et agir par haploinsuffisance. D'autre part, les mutations tronquantes situees en c-terminal dans un domaine de dimerisation peuvent conduire a un effet dominant negatif. Le fait que l'aod de type i, comme la neuropathie optique de leber, soit causee par des anomalies de proteines mitochondriales suggere que les cellules ganglionnaires de la retine sont tres vulnerables a un dysfonctionnement des mitochondries.
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Guillet, Virginie. "Métabolisme énergétique mitochondrial dans les neuropathies héréditaires associées aux mutations des gènes OPA1 et MFN2." Phd thesis, Université d'Angers, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00459846.
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L'atrophie optique autosomique dominante (ADOA) et la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A) sont deux neuropathies héréditaires respectivement liées aux mutations des gènes OPA1 et MFN2. Les protéines OPA1 et MFN2 sont impliquées dans la dynamique de fusion des mitochondries. Ces organites intracellulaires sont essentiels dans les processus de synthèse d'ATP. L'hypothèse d'un déficit énergétique impliqué dans la physiopathologie de ces neuropathies devait alors être testée. Nous avons mis en évidence une baisse d'efficacité des phosphorylations oxydatives dans les fibroblastes de peau de patients atteints d'ADOA et de CMT2A. Ce découplage est associé à une baisse d'activité du complexe IV et à une augmentation de l'activité du complexe V dans le cas de l'ADOA. Dans le cas de la CMT2A, le découplage est associé à une augmentation de l'activité et de la quantité de la translocase des nucléotides adényliques (ANT). Une étude sur mitochondries isolées de cerveaux d'un modèle murin MFN2(R94Q) de CMT2A montre une baisse d'activité des complexes II et V associée à l'ouverture du canal mitochondrial potassique sensible à l'ATP (mKATP). Nos résultats montrent qu'OPA1 et MFN2, deux protéines de la dynamique mitochondriale ont un rôle majeur dans la régulation énergétique mitochondriale.
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Mata, Xavier. "Analyse structurale et fonctionnelle de gènes voisins du "locus" de l'α-lactalbumine caprine : application à la recherche d'éléments "cis"-régulateurs à effet dominant". Limoges, 2003. http://www.theses.fr/2003LIMO0033.
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L'utilisation récente de grands fragments d'ADN (BACs et YACs) a permis de s'affranchir de " l' effet de position "en transgénèse. Cela a été le cas pour un BAC caprin de 160 kb contenant le gène de l'a-lactalbumine (BAC 41), suggérant la présence d'éléments cis-régulateurs dominants. Mon sujet de thèse visait à analyser plus finement cet insert. Des expériences de transgénèse utilisant un BAC raccourci dérivé (BAC 6) nous a permis d'effectuer une primo-localisation de ces éléments. Dans cette région deux loci ont été identifiés : celui de la cycline T1 et FLJ20436. Leur caractérisation fonctionnelle a permis de montrer qu'ils sont actifs au sein du BAC et à expression ubiquiste. De façon inattendue, l'utilisation du promoteur de la cycline T1 en transgénèse a conduit à unessur-expression dans la lignée germinale mâle. Le gène FLJ20436 présente un épissage complexe. Ces études nous ont amenés à suspecter la présence de deux domaines chromatiniens putatifs séparant ces gènes à expression ubiquiste de celui de l'a-lactalbumine. L'analyse structurale de ces loci a permis de dresser une carte précise du BAC 41 et de délimiter une région frontière séparant les deux domaines chromatiniens putatifs. Une recherche en son sein d'éléments cis-régulateurs dominants a été initiée. L'identification et l'association de tels éléments au promoteur du gène de l'a-lactalbumine devraient contribuer à la mise au point de vecteurs d'expression efficients pour la transgénèse mammaireThe recent use of large genomic fragment (BACs or YACs) has allowed to avoid this "position effect". This has been observed with a vector that was developed in our laboratory that consists of a 160 kb goat BAC insert (BAC 41) encompassing the a-lactalbumin gene, suggesting the occurrence of dominant cis-regulatory elements. The aim of this thesis was to further analyse this insert. Transgenic experiments using a derived shorter BAC of 60 kb allowed us to localise these regulatory elements in a 5' distal region of the a-lactalbumin locus. In this region two loci were identified: the cyclin T1 and FLJ20436. Characterisation of these genes revealed that they were functional within the BAC 41 and ubiquitously expressed. Surprisingly, the use of the cyclin T1 promoter in transgenics resulted in an ubiquitous expression unexpectedly high only in male germ cells. FLJ20436 pre-mRNA has a very complex splicing pattern that is conserved during evolution. These observations led us to suspect the occurrence of two chromatin domains separating these ubiquitously expressed genes from the a-lactalbumin one. Structural analysis of these genes has allowed to define a precise restriction map of the BAC 41 and to precise the location of the potential border region within the two chromatin domains. Search for cis-regulatory elements within this region was initiated. There identification and association with the a-lactalbumin promoter should contribute to the creation of efficient mammary specific expression vectors
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Laporte, Fabien. "Développement de méthodes statistiques pour l'identification de gènes d'intérêt en présence d'apparentement et de dominance, application à la génétique du maïs." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS066.
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La détection de gènes est une étape importante dans la compréhension des effets de l'information génétique d'un individu sur ses caractères phénotypiques. Durant mon doctorat, j'ai étudié les méthodes statistiques pour conduire les analyses de génétique d'association, avec les hybrides de maïs comme modèle d'application. Je me suis tout d'abord intéressé à l'estimation des paramètres d'apparentement entre individus à partir de données de marqueurs bialléliques. Cette estimation est réalisée dans le cadre d'un modèle de mélange paramétrique. J'ai étudié l'identifiabilité de ce modèle dans un cadre général mais aussi dans un cadre plus spécifique où les individus étudiés étaient issus de croisements entre lignées, cadre représentatif des plans de croisement classiquement utilisés en génétique végétale. Je me suis ensuite intéressé à l'estimation des paramètres des modèles mixtes à plusieurs composantes de variance et plus particulièrement à la performance des algorithmes pour tester l'effet de très nombreux marqueurs. J'ai comparé pour cela des logiciels existants et optimisé un algorithme Min-Max. La pertinence des différentes méthodes développées a finalement été illustrée dans le cadre de la détection de QTL à travers une analyse d'association réalisée sur un panel d'hybrides de maïsThe detection of genes is a first step to understand the impact of the genetic information of individuals on their phenotypes. During my PhD, I studied statistical methods to perform genome-wide association studies, with maize hybrids as an application case. Firstly, I studied the inference of relatedness coefficients between individuals from biallelic marker data. This estimation is based on a parametric mixture model. I studied the identifiability of this model in the generic case but also in the specific case of mating design where observed individuals are obtained by crossing lines, a representative case of classical mating design in plant genetics. Then I studied inference of variance component mixed model parameters and particularly the performance of algorithms to test effects of numerous markers. I compared existing programs and I optimized a Min-Max algorithm. Relevance of developed methods had been illustrated for the detection of QTLs through a genome-wide association analysis in a maize hybrids panel
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Rashid, Dali. "Characterization of a new dominant Andromonoecy-causing locus in Cucumis Melo." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASB032.
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Chez les plantes, la détermination du sexe conduit au développement de fleurs unisexuées à partir d'un méristème floral bisexué. Ce mécanisme évolutif favorise la variabilité génétique. Chez le melon, différentes formes sexuelles sont contrôlées par l'identité des allèles à 3 locus majeurs androecious (A) gynoecious (G) et andromonoecious (M). Auparavant, il a été démontré que le gène M code pour une enzyme de biosynthèse de l'éthylène, CmACS-7, qui réprime le développement des étamines dans les fleurs femelles. La perte de fonction du CmACS-7 conduit à la croissance des étamines et par conséquent au phénotype andromonoïque. Le criblage des différentes ressources génétiques a permis d’identifier des accessions naturelles andromonoïques qui étaient de type sauvage pour le locus M. Cette découverte suggère l'implication d'un nouveau locus de détermination du sexe, que nous avons nommé M2. Ici, nous visons à isoler et à caractériser le gène M2. En utilisant une combinaison d'approches de biologie génétique, génomique et cellulaire, nous avons montré que le gène M2 supprime le développement des étamines. Conformément à cela, les mutants TILLING du gène M2 conduisent au développement de fleurs hermaphrodites. Nous avons également montré que M2 est spécifiquement exprimé dans les primordia d'étamines et que l'absence d'expression de M2 induit la transition sexuelle des fleurs femelle en fleurs hermaphrodites. En utilisant l'analyse RNAseq, nous avons pu identifier des réseaux génétiques et hormonaux qui pourraient expliquer le mécanisme par lequel M2 inhibe le développement des étamines. Enfin, à l'aide de croisements génétiques, nous démontrons que M2 agit en aval de CmACS-7In plants, sex determination leads to the development of unisexual flowers from an originally bisexual floral meristem. This favorable evolutionary mechanism has resulted in enhancement of outcrossing and genetic variability promotion. In melon, different sexual forms are controlled by identity of the alleles at 3 major loci Androecious (A) gynoecious (G) and andromonoecious (M). Previously it was demonstrated that M gene encodes an ethylene biosynthesis enzyme, CmACS-7, that represses stamen development in female flowers. CmACS-7 loss of function leads to stamen growth and consequently to andromonoecious phenotype. However, worldwide germplasm screening identified natural andromonoecious accessions that were wild type for the M locus. This finding implies the involvement of a new sex determination locus, that we named M2. Here we aim to isolate and characterize the M2 gene. Using combination of genetic, genomic and cellular biology approaches, we showed that M2 gene suppresses stamen development. Consistent with this, M2 TILLING mutants lead to the development of hermaphrodite flowers. We also showed that M2 is specifically expressed in stamen primordia and that the lack of M2 expression accounts for the function variation between monoecious and andromonoecious accessions. Using whole genome transcriptomic analysis, we were able to propose genetic and hormonal networks that could explain the mechanism by which M2 inhibits stamen development. Finally, using genetic crosses, we demonstrate that M2 acts downstream of CmACS-7
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Clatot, Jérôme. "Analyses fonctionnelles de mutations du gène SCN5A impliquées dans le syndrome de Brugada." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00828454.
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Le syndrome de Brugada (SBr) est une arythmie cardiaque héréditaire à pénétrance partielle. Cette pathologie est caractérisée par une élévation du segment ST dans les dérivations précordiales droites (V1 à V3) sur l'ECG et un risque important de mort subite et de syncope par fibrillation ventriculaire. Les mutations dans le gène SCN5A, qui code le canal sodique cardiaque Nav1.5, sont mises en cause dans 20% des cas. Le canal sodique cardiaque est responsable de l'initiation et de la propagation du potentiel d'action dans le myocarde. Ainsi, la perte de fonction de ce canal joue un rôle important dans le SBr. Ce travail permet de mieux comprendre les conséquences des mutations de la région N-terminale très conservée au cours de l'évolution, dans le SBr et le rôle de cette dernière dans la fonction du canal Nav1.5. Nous avons montré que certaine mutation de la région la région N-terminale mène à la rétention du canal mutant dans le réticulum endoplasmique précédant sa dégradation par le protéasome. En conséquence ces mutations semblent bien être responsables du SBr. Par ailleurs, cette région joue un rôle important dans la capacité d'ouverture du canal sodique cardiaque. Nous avons mis en évidence que la présence de canaux mutants peut altérer le transport à la membrane du canal sauvage menant à un effet dominant négatif. Mais aussi la capacité du canal non fonctionnel R878C-Nav1.5, qui est capable d'atteindre la membrane plasmique, à restaurer partiellement le courant sodique de mutants retenus dans des compartiments intracellulaires. Ce phénomène de transcomplémentation montre que les canaux sodiques sont capables de coopérer.
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Dumanchin-Njock, Cécile. "Les Formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer et des démences frontotemporales associées à un syndrome parkinsonien : analyse moléculaire et fonctionnelle des gènes PS1 et tau." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES063.
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La maladie d'Alzheimer (MA) et les démences frontotemporales (FTD) représentent les 2 premières causes de démences neurodégénératives. La MA est caractérisée par deux lésions cérébrales, les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les plaques séniles sont des lésions extra-cellulaires constituées de peptide A, issus d'un précurseur protéique l'APP. Les DNF sont des lésions intra-neuronales dues à la protéine tau hyperphosphorylée qui s'agrège en paires de filaments appariées en hélice. Trois gènes ont été identifiés dans les formes autosomiques dominantes de la MA (ADEOAD) APP, PS1 et PS2. L'élévation du A est certainement l'évènement clé à l'origine de la pathogénèse de la MA. Ce mémoire présente les résultats qui nous ont permis (1) de révéler une contribution majeure des mutations du gène PS1 dans les ADEOAD (2) d'identifier un nouveau partenaire des PSs, Rab11 impliqué dans le trafic vésiculaire (3) d'identifier une nouvelle mutation au codon 715 de l'APP, qui est responsable d'un métabolisme anormal de l'APP avec une élévation des formes tronquées a(x42). Face à la controverse concernant l'importance des mutations de PS1 dans les ADEOAD nous avons déterminé que les mutations des gènes PS1 et APP sont, respectivement, responsables de 56 % et 16 % dans les familles françaises. En effet, nous avons identifié 17 mutations de PS1 dans 19 familles et 2 de l'APP dans 5 familles. En parallèle, nous avons étudié les effets biologiques des mutations de PS1 et identifié Rab11 qui interagit avec les PSS sauvages et la PS1 mutante (L392V). Nous pouvons imaginer un rôle des PSS via Rab11 dans le métabolisme de l'APP. Le gène impliqué dans les formes autosomiques dominantes des FTD est le gène tau. Dans ces formes, la protéine tau forme des inclusions dans le cortex cérébral frontal différentes des DNF. L'analyse du gène tau de 21 familles françaises atteintes de ces formes, nous a permis d'identifier une mutation faux sens P301l dans 6 familles.
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El, Zein Loubna. "Étude des voies de conduction cardiaque : identification des gènes spécifiquement exprimés et impliqués dans des troubles de conduction." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2003. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00521428.
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Notre objectif est d'identifier un gène muté responsable d'une forme familiale de bloc de conduction cardiaque. Cette maladie, à transmission autosomique dominante, a été localisée sur le chromosome 19q13.3 dans un intervalle de 10 cM. L'étude de liaison nous a permis de réduire l'intervalle à 7 cM. Par l'approche de gènes candidats nous avons cherché des mutations dans les parties codantes de 9 gènes, mais aucune anomalie n'a été identifiée. Les données du séquençage du génome humain montrent qu'il y a plus de 100 gènes dans cet intervalle. Nous avons donc entrepris l'approche de la RDA (Representational Difference Analysis) afin de sélectionner les gènes spécifiquement exprimés dans les voies de conduction cardiaque, en supposant que le gène responsable de la maladie est exprimé spécifiquement dans ce tissu. Ce travail nécessite l'extraction spécifique des transcrits des voies de conduction cardiaque (impossible chez l'homme). Nous avons donc choisi de travailler sur le coeur de bovin. Nous avons réalisé toutes les étapes jusqu'à l'obtention des clones. Après séquençage et tri informatique, nous avons obtenus une quarantaine de clones correspondants seulement à une quinzaine de gènes dont la fonction et la localisation chromosomique sur le génome humain est connue. Nous avons vérifié la spécificité tissulaire par RT-PCR et la localisation cellulaire des transcrits spécifiques est testée par l'hybridation In Situ, en cours d'optimisation. En parallèle, nous avons localisé le syndrome de Kartagener lié à l'X en Xq21-q24 chez une famille française à un intervalle de 34 cM, et nous avons exclu deux gènes MID2 et AKAP28 comme gènes candidats.
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De, Dreuzy Edouard. "Ciblage chromosomique des vecteurs lentiviraux, risque génotoxique, dominance clonale et expansion des cellules souches hématopoïétiques." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC009.
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La thérapie génique associée à la transplantation de cellules médullaires est une approche médicale expérimentale, notamment développée pour des individus atteints de maladies génétiques du sang. Les premiers essais cliniques concluants furent basés sur l'utilisation de vecteurs y-rétroviraux mais leur insertion dans le génome a provoqué l'émergence de néoplasmes à une fréquence élevée. Depuis près de dix ans, les vecteurs lentiviraux sont testés chez l'Homme. En plus d'une meilleure efficacité de transduction des cellules souches hématopoïétiques, l'intégration de ces vecteurs, guidée par le facteur cellulaire LEDGF, se concentre dans des régions à plus faible risque oncogénique. Toutefois, des études réalisées in vitro et in vivo montrent qu'ils ne sont pas totalement dénués de risque génotoxique. Lors du premier essai clinique de thérapie génique lentivirale pour la p-thalassémie, l'insertion du vecteur dans le gène HMGA2 a conduit à la surexpression du gène et à l'expansion d'un clone hématopoïétique myéloïde. Nous avons entrepris d'éclaircir les mécanismes cellulaires affectés par l'expression du gène HMGA2. Les résultats mettent en évidence une expansion bégnine des cellules souches hématopoïétiques ainsi que des lymphocytes T de mémoire centrale. Afin de réduire le risque oncogénique associé à l'insertion des vecteurs lentiviraux, nous avons conçu des protéines capables de se substituer au facteur endogène LEDGF et susceptibles d'assurer l'intégration des vecteurs dans des régions du génome dénuées d'oncogènes. Nous avons également mis au point un protocole de transfert de gènes permettant l'exploitation de ces résultats dans les cellules souches hématopoïétiquesGene therapy based on the transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells is an experimental medical approach for patients with genetic blood diseases when compatible allogeneic donors are not available. The first clinical successes were based on the use of y¬retroviral vectors, but vector insertions close to oncogenes have led to the development of neoplasms at a high frequency. Lentiviral vectors have been tested in human clinical trials for nearly ten years. In addition to better transduction efficiency in hematopoietic stem cells, their integration, guided by the cellular LEDGF protein, is less genotoxic than that of y-retroviral vectors. Nevertheless, in vitro and in vivo studies have demonstrated the existence of residual genotoxic potential. In the first lentiviral clinical trial for P-thalassemia, one patient had anintegration site within the HMGA2 gene, leading to overexpression of a truncated form of the protein and to clonai dominance restricted to the myeloid compartment. In order to clarify the cellular mechanisms affected by HMGA2, we have undertaken in vivo mouse studies. Our results indicate that HMGA2 induces a benign expansion of hematopoietic stem cells as well as of self-renewing central memory T cells. In order to reduce the risk associated with lentiviral vector integration, we have developed chimeric proteins, targeted to safe genomic harbors, which were able to substitute for the cellular LEDGF tethering protein. We also developed a gene transfer protocol allowing the translation of these results to hematopoietic stem cells
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Dupuy, Aurélien. "Génération de nouveaux mutants dominants négatifs de la GTPases Rap1 application à la mise en évidence du rôle de Rap1 dans la dynamique cellulaire." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077095.
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Pour étudier les fonctions de la GTPase Rap1, nous avons généré par une méthode originale, de nouveaux mutants dominants négatifs de Rap1. Nos résultats suggèrent que des mutants dominants négatifs peuvent inhiber sélectivement certaines voies d'activation de Rap1. Ainsi, le mutant Rap1[G15D] inhibe l'activation de Rap1 par C3G mais pas par Epac1 tandis que le mutant Rap1[S17A] bloque l'activation de Rapl par ces 2 activateurs. D'autre part, le mutant Rap1[S17A] est particulièrement efficace puisque son expression reproduit chez la drosophile, la léthalité du mutant nul de Rap1. Par l'utilisation de ce mutant dominant négatif et du mutant constitutivement actif, nous démontrons que Rap1 régule la dynamique cellulaire qui survient lors de la mitose : l'expression de Rap1[S17A] inhibe l'étalement cellulaire post-mitotique, tandis que l'expression du mutant Rap1[Q63E] inhibe la rétraction cellulaire pré-mitotiqueTo decipher the biological fonctions of the Rapl GTPase, we developed an original method to generale novel dominant negative mutants of Rap1. Our results suggest that some of those mutants could be selective for activation pathways. For instance, Rap1[G15D] inhibits the activation of Rap1 induced by physiological stimulation of the Rap1 activator CSG but not Epac, whereas Rap1[S17A] inhibits the activation of Rap1 via both pathways. Moreover, Rap1[S17A] is a powerfull dominant negative mutant since its expression was sufficient to reproduce in Drosophila the pupal death observed in Rapl null mutants. In the second part of this work, we investigated the function of Rap1 in the cellular dynamics that occurs during mitosis. Indeed, the expression of dominant negative mutant Rap1[S17A] inhibits post-mitotic cell spreading, and conversely, the constitutively active Rap1[Q63E] mutant inhibits the cell retraction that occurs at the beginning of mitosis. In depth characterisation of the associated phenotypes indicates that Rapl modulates the dynamics of adhesion complexes during mitosis
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Guillemain, Ghislaine. "Étude des premières étapes d'une nouvelle voie de signalisation du glucose." Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077252.
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Messika-Zeitoun, Liza. "Le syndrome de persistance des canaux de Müller : identification de mutations, effets moléculaires de mutations du récepteur de type II de l'AMH." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T051.
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L'hormone anti-Müllérienne (AMH) appartient à la famille du Transforming Growth Factor β (TGFβ). Son rôle principal est d'entraîner, chez le fœtus mâle, la régression des canaux de Müller, ébauches de l'utérus et des trompes. Une déficience dans la voie de transduction de l'AMH cause une forme rare de pseudohermaphrodisme masculin caractérisée par une persistance des canaux de Müller (PMDS) chez des garçons normalement virilisés. Au début de ma thèse, le récepteur de type II était le seul élément connu de la voie de signalisation de l'AMH. On distingue deux formes de PMDS en fonction des taux d'AMH circulante estimés par dosage ELISA chez ces patients. Les patients dits « AMH négatif» ayant des taux d'AMH indétectables ou nuls ont généralement une anomalie du gène de l'AMH alors que pour les patients AMH positif» qui ont des taux d'AMR normaux, on suspecte une mutation du gène de son récepteur. La recherche systématique de mutations responsable du PMDS que nous avons effectué nous a permis de corréler les taux d'AMH sérique à des mutations des gènes de l'AMH ou de son récepteur. Nous avons également mis en évidence une délétion de 27pb au niveau du domaine kinase responsable de 25% des cas de PMDS et dont la détection aisée constitue maintenant la première étape de l'étude des patients« AMH positif». Nous avons ensuite réalisé une des premières études structure/fonction de mutations naturelles des récepteurs de la famille du TGFplus particulièrement l'étude de mutations analogue aux mutations dominante-négatives des récepteurs de la famille du TGFβ. L'une génère un récepteur tronqué de son domaine kinase et l'autre est une mutation faux-sens touchant un résidu clé du domaine kinase. La surexpression de ces récepteurs mutants entraîne un effet dominant-négatif in vitro sur deux gènes cibles de l'AMH. Cette étude dose-réponse nous a permis d'expliquer la discordance entre les effets de ces mutations in vivo et ceux obtenus in vitroThe anti-Müllerian hormone (AMH) belongs to the Transforming Growth Factor β(TGFβ) family. In male fetuses, AMH is responsible for the early regression of Müllerian ducts, the anlagen of uterus and Fallopian tubes. A deficiency in the signaling pathway of AMH is responsible for a rare form of male pseudohermaphrodism characterized by a persistence of Müllerian ducts (PMDS) in males otherwise normally virilized. At the beginnig of my work, AMHR-II was the only known component ofthe AMH signalling pathway. Two forms of PMDS are distinguished by the level of circulating AMH, assessed by ELISA. « Negative AMH » patients with serum AMH low or undetectable generaly have a mutation in the AMH gene while « positive AMH » patients which present normal values of serum AMH have probably a mutation of AMHR-II. By systematic research of mutations causing PMDS, we have correlated_AMH serum concentration with mutations of the AMH or receptor gene. We have also find a 27bp deletion in the kinase domain wich accounts for 25% of PMDS cases and which easy detection is now the first step for the « positive AMH » patient's study. We have also realized one of the first functionnal study of natural mutations of receptors of the TGFβ family and more precisely the study of mutations similar to dominant-negative mutations of receptors of the TGF β family. One causing receptor truncation after the transmembrane domain and the other is a missense mutation in a key residu of the kinase domain. Overexpression of these mutant receptors exert a dominant-negative activity in vitro upon two AMH target genes. This dose-response study let us to explain this discrepancy between in vivo and in vitro results
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Perrichot, Régine. "Analyse moléculaire du gène PKD1 impliqué dans la transmission de la polykystose rénale autosomique dominante (doctorat : sciences de la vie et de la santé)." Brest, 2000. http://www.theses.fr/2000BRES3101.
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Barbet, Fabienne. "Démembrement génétique des neuropathies optiques : localisation primaire du premier gène responsable d'une atrophie optique isolée récessive autosomique : AOR1 et identification d'un troisième locus d'atrophie optique isolée dominante autosomique : OPA5." Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P642.
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Les neuropathies optiques héréditaires, caractérisées par la perte de cellules ganglionnaires de la rétine, entraînent une baisse progressive de l'acuité visuelle. Les formes dominantes autosomiques isolées (AOD) sont dues à des mutations du gène OPA1 dans 90% des cas. Par une étude de liaison génétique nous avons cartographié un nouveau locus, OPA5 en 22q12. 1-q13. 1, qui rend compte de deux familles d'AOD excluant OPA1 et montré l'homogénéité clinique des formes OPA1 et OPA5. Contrairement aux AOD qui constitue la majorité des neuropathies optiques héréditaires, les formes récessives autosomiques isolées (AOR) sont des pathologies rares dont l'existence a toujours été controversée. Nous avons confirmé leur réalité en cartographiant un premier locus, AOR1 en 8q21-q22, dans une grande famille consanguine et multiplex et démontré leur hétérogénéité génétique en excluant ce locus dans 10 autres familles d'AOR. A ce jour, les gènes OPA5 et AOR1 n'ont pas été identifiésHereditary optic neuropathies are characterized by loss of retinal ganglion cells and progressive visual loss. Isolated autosomal dominant optic atrophies (DOA), are accounted for by mutations in the OPA1 gene in 90% of cases. A genome-wide search for linkage in AOD families allowed us to map a new locus, OPA5 on 22q12. 1-q13. 1, accounting for two families excluding linkage to OPA1and to show that OPA1 and OPA5 were clinically homogeneous conditions. Contrasting with AOD, which represent the major form of inherited optic neuropathies, the isolated autosomal recessive forms (ROA) are rare conditions which existence was controversial. We not only confirmed the reality of this transmission by reporting the mapping of a first ROA locus on 8q21-q21 (ROA1) in a large consanguineous family but also showed that this condition is genetically heterogeneous as ten other AOR families excluded linkage to ROA1. To date, the disease-causing genes at the OPA5 and ROA1 loci remain to be identified
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Fayad, Tania May. "Identification de gènes exprimés dans les cellules de la granulosa de follicules dominants chez l'espèce bovine." Thèse, 2006. http://hdl.handle.net/1866/15590.
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Bourassa, Cynthia. "Découverte d'un gène causant une ataxie spastique héréditaire dominante dans la population de Terre-Neuve." Thèse, 2012. http://hdl.handle.net/1866/7061.
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Les ataxies spastiques héréditaires forment une famille hétérogène de désordres qui ont des points communs avec les ataxies héréditaires et les paraplégies spastiques héréditaires. Un de ces éléments est une ataxie, soit une difficulté de coordination des membres souvent due à un dommage au cervelet. L’autre est une spasticité des membres inférieurs, souvent due à des dommages à la voie cortico-spinale. Une seule ataxie spastique à hérédité autosomique dominante a été rapportée dans la littérature, et il s’agit de SPAX1. À l’aide de trois familles de Terre-Neuve présentant ce phénotype, le locus a été identifié en 2002. Dans ce mémoire, c’est de la découverte du gène causal dont il est question. La mutation a été trouvée dans le gène VAMP1, qui encode la protéine synaptobrévine 1, une protéine synaptique impliquée dans l’exocytose des neurotransmetteurs. Il est aussi question de la caractérisation fonctionnelle de la mutation sur l’ARN et des conséquences possibles sur la protéine, concordant avec les symptômes de la maladie.Hereditary spastic ataxias comprise a family of heterogeneous disorders resembling both hereditary ataxias and hereditary spastic paraplegias. The similar symptoms are ataxia, which is a problem with limb coordination due to cerebellar damage, and lower-limb spasticity due to corticospinal tract degeneration. Only one spastic ataxia inherited in an autosomal dominant fashion has been reported in the literature: SPAX1. The locus was identified in 2002 using three families from Newfoundland with the specific phenotype. This thesis reports the discovery of the causative mutation in the VAMP1 gene, which encodes VAMP1/synaptobrevin 1, a synaptic protein involved in neurotransmitter exocytosis. Experiments characterizing the effect of the mutation on RNA were conducted, leading to a possible molecular explanation of the symptoms.