Добірка наукової літератури з теми "Fonctions hépatiques"

L’insuffisance hépatique est un syndrome clinique reflétant une altération majeure des fonctions hépatiques. Différentes causes sont rapportées en médecine vétérinaire dont certaines congénitales. La classification des insuffisances hépatiques d’origine congénitale repose sur la localisation anatomique de la malformation au niveau du système porte ou de la plaque ductale. Sont ainsi rapportés les shunts porto-systémiques intra- ou extra-hépatiques, cause la plus fréquemment décrite en médecine vétérinaire, mais également le groupe des hypoplasies congénitales de la veine porte, les malformations artérioveineuses, et les malformations des plaques ductales. Les éléments de suspicion clinique d’une insuffisance hépatique d’origine congénitale reposent sur la conjoncture des données épidémiologique, de l’anamnèse et des signes cliniques. Le bilan hémato-biochimique ainsi que l’analyse d’urine permettent d’identifier des signes indirects d’insuffisance hépatique, pouvant être confirmés, dans un second temps, par le dosage des acides biliaires et/ou de l’ammoniémie. Les examens d’imagerie jouent un rôle clé dans l’identification de l’affection causale de l’insuffisance hépatique d’origine congénitale, bien que l’examen histopathologique du foie reste incontournable, en particulier en l’absence de shunt porto-systémique congénital. L’identification précoce de ces affections est essentielle, afin de proposer une prise en charge médico-chirurgicale adaptée et fournir un pronostic précis.

L’étude et la compréhension de l’organogenèse du foie ont permis le développement de protocoles de différenciation des cellules souches pluripotentes afin de pallier le manque de cellules primaires, offrant ainsi une source quasi illimitée de cellules hépatiques. La différenciation de ces cellules dans des systèmes de culture conventionnels en deux dimensions (2D) ayant cependant montré ses limites, des organoïdes hépatiques ont été dérivés de cellules souches pluripotentes humaines et représentent désormais une alternative prometteuse. Ces structures 3D, complexes et organisées, intégrant un ou plusieurs types cellulaires, permettent de reproduire in vitro une ou plusieurs fonctions de l’organe, et ouvrent ainsi la voie à de nombreuses applications, comme l’étude du développement du foie, la production en masse de cellules hépatiques fonctionnelles pour la transplantation ou le développement de foies bioartificiels, sans oublier la modélisation de pathologies hépatiques permettant le criblage à haut débit de médicaments ou des études de toxicité. Des enjeux économiques et éthiques doivent également être pris en considération avant une utilisation de ces organoïdes pour des applications thérapeutiques.

Certaines anomalies de la β-oxydation mitochondriale des acides gras (β-OAG) apparaissent jouer un rôle majeur dans la pathogenèse de plusieurs maladies communes (diabète, obésité, maladies cardiaques). Des déficits génétiques touchant la β-OAG sont également à l’origine d’un ensemble de maladies rares de phénotypes très variables, allant de défaillances cardio-hépatiques fatales chez le nourrisson à des myopathies chez l’adulte. Ces différentes pathologies sont révélatrices du rôle clé de la β-OAG dans plusieurs organes à forts besoins en ATP (cœur, muscle, foie, rein). Des données récentes suggèrent que la β-OAG participerait également à d’autres fonctions complexes (modifications de la chromatine, contrôle de l’activité de cellules souches, devenir de cellules cancéreuses).

La polyploïdie (amplification du génome entier) fait référence à des organismes dont les cellules ont plus de deux jeux complets de chromosomes homologues. La polyploïdie a été observée pour la première fois chez les plantes, il y a plus d'un siècle. Il est dorénavant connu que ce processus se produit chez de nombreux eucaryotes dans diverses circonstances. Chez les mammifères, le développement de cellules polyploïdes peut contribuer à la différenciation des tissus. Il peut donc présenter un gain de fonction. Alternativement, il peut être associé au développement de différentes pathologies comme le cancer. Il existe différents mécanismes qui favorisent la genèse des cellules polyploïdes, dont la fusion cellulaire ou une division cellulaire anormale. Chez les mammifères, la polyploïdie est une des caractéristiques des cellules hépatiques. La polyploïdisation survient en effet principalement au cours du développement du parenchyme hépatique, mais également chez l'adulte, à la suite de différents stress. Des progrès récents ont permis de comprendre les mécanismes de polyploïdisation du tissu hépatique et ses conséquences fonctionnelles dans un contexte physiologique et pathologique.

A 52-year-old male presented to the emergency department with a 3-day history of malaise, nausea, and pruritic rash. He had a history of treated hepatitis C, primary immune thrombocytopenic purpura (ITP), a monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), and a remote history of intravenous heroin use. He had normal vital signs and was jaundiced with a diffuse petechial rash. His laboratory investigations revealed severe transaminitis in the thousands in a hepatocellular pattern and a platelet count of 41 × 109/L; acute kidney injury with a creatinine of 588 umol/L and potassium of 5.5 mmol/L; a uric acid of 1115 umol/L and phosphate of 2.36 mmol/L; and white blood cell casts on urine microscopy. His serum toxicology was unremarkable and urine drug screen was positive for opiates and fentanyl.He was initially managed with intravenous fluids and rasburicase given concern for severe hyperuricemia and potential tumor lysis syndrome. He had a normal computed tomographic scan of his chest and abdomen, as well as portal venous doppler. A thorough workup for hepatopathy was unrevealing, and the patient ultimately endorsed methamphetamine use 5 days prior to presentation. The presentation was ultimately felt to be consistent with methamphetamine toxicity resulting in hepatic injury, rhabdomyolysis, and potential acute interstitial nephritis, despite a negative urine drug screen result on presentation. The patient was man-aged with N-acetylcysteine for drug-induced hepatic injury shortly after admission, and his hepatic and renal function ultimately recovered after 6 weeks. RésuméUn homme de 52 ans s’est présenté à l’urgence après avoir éprouvé pendant trois jours les symptômes suivants : malaise, nausées et éruption prurigineuse. Il avait des antécédents de traitement contre l’hépatite C, de purpura thrombopénique immunologique primaire, de gammopathie monoclonale de signification indéterminée et des antécédents lointains de consommation d’héroïne par voie intraveineuse. Ses signes vitaux étaient normaux et il présentait une jaunisse accompagnée d’une éruption pétéchiale diffuse. Ses analyses de laboratoire ont révélé les éléments suivants : une transaminite grave (taux de transaminases hors de proportion) suivant un motif hépato-cellulaire et une numération plaquettaire de 41 × 109/L; une insuffisance rénale aiguë, le taux de créatinine étant de 588 µmol/L et celui de potassium étant de 5,5 mmol/L; un taux d’acide urique de 1115 µmol/L et de phosphate de 2,36 mmol/L; présence de cylindres leucocytaires à la microscopie urinaire. L’analyse toxicologique sérique était sans particularité et le dépistage de drogues dans l’urine s’est révélé positif pour les opiacés et le fentanyl. Il a d’abord été traité par l’administration intraveineuse de liquides et de rasburicase étant donné la crainte d’une hyperuricémie grave et du risque de syndrome de lyse tumorale. La tomodensitométrie du thorax et de l’abdomen était normale, de même que l’examen Doppler de la veine porte. Un examen approfondi de l’hépatopathie n’a rien révélé de concluant, et le patient a fini par avouer qu’il avait consommé de la métham-phétamine cinq jours avant l’apparition des symptômes. On a finalement estimé que le tableau clinique correspondait à une intoxication à la méthamphétamine, provoquant une atteinte hépatique, une rhabdomyolyse et une néphrite interstitielle aiguë possible, malgré un résultat négatif du test de dépistage de drogues dans l’urine lors de son arrivée. Peu après son admission, le patient a été traité par de la N-acétylcystéine pour soigner l’atteinte hépatique induite par la drogue, et ses fonctions hépatiques et rénales se sont finalement rétablies après six semaines.

Parmi les nouveaux traitements de choc septique, l'inhibition de la synthèse de monoxyde d'azote (NO) a été récemment proposée afin de corriger l'hypotension artérielle induite par cette pathologie. Toutefois, l'intérêt de l'inhibition de la voie du NO reste controversé car la vasoconstriction qui en résulte peut compromettre certains débits régionaux et au contraire aggraver le pronostic de la maladie. Au cours du choc endotoxinique, nous avons pu montrer, grâce à un modèle de foie isolé perfusé chez le rat, qu'une libération excessive de NO était responsable d'une hyporéactivité vasculaire aux catécholamines, confirmant ainsi le rôle du NO dans les anomalies cardiovasculaires du choc septique. Après avoir étudié l'évolution de la circulation hépatique au cours du choc endotoxinique chez des lapins anesthésiés, nous avons montré l'effet délétère des inhibiteurs du NO sur le débit cardiaque et perfusion hépatique. Les résultats de cette étude nous ont amenés à nous interroger sur le caractère bénéfique ou délétère de la production du NO vasculaire au cours du choc septique.

Les cellules d'un clone variant dedifferencie de la lignee h4iiec3 d'hepatome de rat ont ete transfectees par electroporation avec de l'adn genomique de foie humain. Les produits de transfection ont ete cultives dans un milieu selectif sans glucose dans lequel seules les cellules exprimant deux activites enzymatiques de la voie de la gluconeogenese (pepck et fdpase) peuvent se multiplier. Des clones de cellules revertantes ont pu etre isoles (frequence-10##8) et l'analyse des arn de ces clones a demontre le retablissement de l'expression de toute une serie de fonctions hepatiques. L'utilisation comme sonde moleculaire d'une sequence alu humaine clonee a permis de mettre en evidence dans au moins 4 clones revertants, l'existence d'une sequence d'adn humain de 4,3 kb, circulaire, episomale. Une correlation entre l'expression des fonctions hepatiques et l'introduction de cette sequence d'adn clonee (half1) dans les cellules a ete etablie. Il a ete montre que half1, present dans de l'adn de haut poids moleculaire du foie humain, est specifiquement implique dans le processus de reversion et n'est pas responsable du maintien de l'etat differencie acquis par les cellules. La stabilite de cet etat differencie apparait lie a un caractere structural de la chromatine transmis chromosomiquement a travers les generations cellulaires. Enfin, une stricte correlation entre l'absence du pouvoir tumoral des cellules variantes et leur etat dedifferencie a ete etabli. Un modele integrant les caracteristiques de half1 et l'ensemble des informations collectees sur ce systeme biologique est propose

Le vieillissement est une caractéristique biologique qui se caractérise par une dégénérescence progressive de la fonction des cellules, des tissus, des organes ou d'un organisme intact en raison de l'accumulation de facteurs environnementaux et de stress avec le temps. Plusieurs facteurs ont été attribués au vieillissement tels que le stress oxydatif, le raccourcissement des télomères, les dommages à l'ADN et surtout, le dépôt de cellules sénescentes. Ce sont des cellules irréversiblement mitotiquement inactives, mais métaboliquement actives. La raison sous-jacente à leur sénescence réside dans les bras extrinsèques et intrinsèques. Le bras extrinsèque est principalement caractérisé par l'expression et le profil sécrétoire connu sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le bras intrinsèque résulte de l'impact de plusieurs gènes censés réguler le cycle cellulaire, tels que les gènes suppresseurs de tumeurs p16Ink4a (p16), p19ARF (p19) et p21. P16 est un suppresseur de tumeur et un régulateur du cycle cellulaire qui a été lié au vieillissement et à la sénescence. Des recherches approfondies ont révélé que l'expression de p16 est significativement augmentée dans les cellules sénescentes, ainsi que lors du vieillissement naturel ou de pathologies liées à l'âge. De ce fait, p16 est considéré comme un biomarqueur spécifique pour détecter les cellules sénescentes et le vieillissement. Alors qu'un rôle potentiel de p19 et p21 a été démontré dans le développement embryonnaire, p16 a été moins bien documenté. Pour étudier le rôle potentiel de p16 dans le développement, nous avons mené une étude d'expression développementale de p16, à côté des suppresseurs de tumeurs p19ARF et p21, et examiné leur expression d'ARN dans le cerveau, le cœur, le foie et les reins de souris au stade embryonnaire, postnatal, adulte et les vieux âges. L'immunohistochimie a été utilisée pour examiner l'expression de P16 au niveau de la protéine. Nous avons constaté que l'expression de p16 était très dynamique dans tous les organes au cours des stades embryonnaire et postnatal, et qu'elle était significativement plus élevée chez les souris âgées par rapport à p19 et p21. De plus, nous avons constaté que l'ARNm et la protéine p16 étaient plus répandus dans les cellules endothéliales hépatiques (CE) que les cellules parenchymateuses chez les souris âgées. Ces découvertes indiquent un rôle possible de p16 dans le développement embryonnaire, ainsi qu'un rôle sélectif potentiel de p16 dans les CE hépatiques.Par conséquent, nous avons cherché à mieux comprendre le rôle de p16 dans les processus biologiques des CE hépatiques. Par conséquent, nous avons utilisé de petites constructions en épingle à cheveux (shRNA) et un vecteur ADNc-GFP p16 transduit via un lentivirus, pour inhiber et surexprimer p16 in vitro, afin d'évaluer la perte et le gain de fonction dans deux types de foie. ECs, ECs vasculaires CD31+ et cellules endothéliales sinusoïdales CD146+ (LSEC). Les cellules ont été isolées du foie par un test de tri magnétique des cellules activées (MACS) à l'aide d'anticorps monoclonaux attachés à des billes magnétiques contre les marqueurs de surface CD31 et CD146. Une séquence non codante et des cellules transduites par un vecteur GFP vide ont été utilisées comme contrôle pour les cellules transduites par shRNA et p16-GFP, respectivement
Aging is a biological feature that is characterized by gradual degeneration of function of cells, tissues, organs, or an intact organism due to accumulation of environmental factors and stresses with time. Several factors have been attributed to aging such as oxidative stress, telomere shortening, DNA damage and most importantly, the deposit of senescent cells (SnCs). These are irreversibly mitotically inactive, yet metabolically active cells. The reason underlying their senescence lies within the extrinsic and the intrinsic arms. The extrinsic arm is mainly characterized by the expression and the secretory profile known as the senescence associated secretory phenotype (SASP). The intrinsic arm results from the impact of several genes meant to regulate the cell cycle, such as the tumor suppressor genes p16Ink4a (p16), p19ARF (p19) and p21. P16 is a tumor suppressor and cell cycle regulator that has been linked to aging and senescence. Extensive research has revealed that p16 expression is significantly increased in SnCs, as well as during natural aging or age-related pathologies. Based on this fact, p16 is considered as a specific biomarker for identifying SnCs and aging. Whilst a potential role of p19 and p21 has been demonstrated in embryonic development, yet p16 has been less well documented. To investigate p16's potential role in development, we conducted a developmental expression study of p16, beside the tumor suppressors p19 and p21, and examined their RNA expression in the brain, heart, liver, and kidney of mice at embryonic, postnatal, adult, and old ages. Moreover, immunohistochemistry (IHC) was used to examine p16 expression at the protein level. We found that p16 expression was highly dynamic in all organs during embryonic and postnatal stages, and it was significantly more upregulated in old mice compared to p19 and p21. Furthermore, we found that p16 mRNA and protein were more prevalent in liver endothelial cells (ECs) than parenchymal cells in old mice. These findings point to a possible role for p16 in embryonic development, as well as a potential selective role for p16 in liver ECs.Therefore, we aimed at better understanding the role of p16 in biological processes of liver ECs Hence, we used small hairpin (shRNA) constructs and a p16 cDNA-GFP vector transduced via a lentivirus, to knock-down and over-express p16 in-vitro, in order to assess the loss and gain of function in two types of liver ECs, CD31+ vascular ECs and CD146+ sinusoidal endothelial cells (LSECs). Cells were isolated from the liver through magnetic activated cells sorting (MACS) assay using a magnetic bead-attached monoclonal antibodies against CD31 and CD146 surface markers. Non-coding sequence and an empty-GFP vector transduced cells were used as a control for shRNA and p16-GFP transduced cells, respectively

La chromatine est connue pour son rôle dans le maintien de l'identité cellulaire. Des perturbations dans la dynamique de la chromatine sont des événements courants dans les cancers. La structure de la chromatine et sa dynamique sont fortement dépendante des protéines HP1, connues pour être impliquées dans l’extinction de l’hétérochromatine, mais également dans la régulation de l'expression des gènes, la réplication et la réparation des dommages de l'ADN. Afin de mieux caractériser les fonctions d’HP1 chez les mammifères, nous avons étudié les conséquences de l'inactivation de leurs gènes chez la souris. De façon inattendue, nous démontrons que l'inactivation d’HP1a ou d’HP1g conduit à une prédisposition élevée des souris à développer des tumeurs spécifiquement dans le foie. Par conséquent, nous avons établi des modèles murins permettant l'inactivation simultanée d’HP1a/HP1b et HP1a/HP1g spécifiquement dans les hépatocytes. Ces modèles ont montré une augmentation significative de l'incidence du développement des tumeurs dans le foie, ce qui montre que les protéines HP1 sont des suppresseurs spécifiques de tumeurs hépatiques. L'analyse histologique de foies HP1abliverKO a montré des défauts qui ressemblent à ceux observés dans une pathologie connue du foie humain, la stéatohépatite non alcoolique. Afin de caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents ces fonctions des HP1, nous avons analysé le transcriptome de foies de souris âgées de 5 semaines. Ces analyses ont révélé que les gènes sur-exprimés en réponse à l’absence d’HP1ag ou HP1ab sont fortement enrichis en gènes codant pour des membres de la famille de répresseurs de transcription KRAB-ZFP. Ce résultat est intéressant car il est connu que ces répresseurs sont régulés par le corépresseur TRIM28 qui a besoin d’interagir avec HP1 pour remplir ses fonctions. Cela suggère donc une boucle d'autorégulation entre HP1, TRIM28 et KRAB-ZFP. En utilisant des souris exprimant une protéine TRIM28 qui est incapable d'interagir avec HP1 spécifiquement dans les hépatocytes, nous avons démontré que la perturbation de l'interaction entre TRIM28 et HP1 conduit au développement spontané de tumeurs dans le foie et conduit également à une surexpression des mêmes KRAB-ZFP que ceux dérégulée chez les souris HP1abliverKO et HP1agliverKO. L’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) a mis en évidence que TRIM28 et HP1 sont recrutés de façon interdépendante dans les régions 5 'et/ou 3' des gènes de KRAB-ZFP afin de réguler leur expression. Nous avons également observé la dérégulation de certains gènes liés au cancer, comme Tert, Nox4, AR, GPC3 et Arid1a. Ces modifications sont dépendantes de l’isotope d’HP1 inactivé, ce qui reflète les différents mécanismes moléculaires de l’oncogenèse. Afin d'élucider l'impact possible d’HP1 sur l'organisation générale du noyau, j'ai effectué une analyse par immunofluorescence sur cryosections du foie. Nos données suggèrent que les caractéristiques hétérochromatiques constitutives (H3K9me3) sont remplacées par des caractéristiques hétérochromatiques facultatives (H3K27me3) en l'absence de HP1ag et que les foyers péricentriques hétérochromatiques ont une légère tendance à être délocalisés. Enfin, pour mieux comprendre les profils chromosomiques dans la tumeur du foie HP1-dépendante, nous avons effectué une hybridation génomique comparative dans les foies tumoraux. Comme prévu, plusieurs événements de gain et de perte dans les variations du nombre de copies (CNV) dans certaines régions subchromosomales ont été observés, en particulier pour les chromosomes 4, où certains membres de KRAB-ZFP sont touchés. En résumé, nos résultats montrent que les protéines HP1 sont des suppresseurs de tumeur spécifique du foie. Ces données suggèrent également que la fonction principale d’HP1 au sein du foie est de réguler l'activité de TRIM28 et ainsi réguler l'expression et l'activité de répression des KRAB-ZFP et, finalement, l'homéostasie du foie
Chromatin is known for its essential role in establishment and maintenance of cellular identity. Accordingly, disturbances in chromatin’s dynamics are common events in cancers. Chromatin structure and dynamics is highly dependent upon HP1, small non-histone chromosomal proteins that are known to be involved in heterochromatin silencing but also in gene expression regulation, DNA replication and DNA damage repair. To better characterize HP1 functions in mammals, we have studied the consequences of the inactivation of the corresponding genes in mice. Unexpectedly, we demonstrated that inactivation of either HP1a or HP1g lead to a high predisposition of mice to develop tumors specifically within liver. Hence, we established mice models allowing simultaneous inactivation of HP1a/HP1b and HP1a/HP1g specifically within hepatocytes. These models (HP1abliverKO and HP1agliverKO) displayed a significant increased incidence of tumor development within liver, demonstrating that HP1 are liver specific tumor suppressors. Histological analysis of HP1abliverKO livers showed defects that resembled those observed in a human liver pathology known as nonalcoholic steatohepatitis (NASH) characterized by an increase of steatosis, followed by an increased inflammation and the development of fibrosis that finally leads to tumors in old animals. In the case of HP1agliverKO mice, even though inflammation and tumor development were observed, this was not linked with steatosis, strongly suggesting that the underlying mechanisms are specific of each HP1 isoform. In order to reveal molecular mechanisms, we did expression analysis in the liver of 5 weeks old mice, which revealed a strong enrichment of genes encoding for members of the KRAB-ZFP of transcriptional repressors family within genes regulated by HP1ag or HP1ab. This result is of particular interest since it is known that these repressors are regulated by the corepressor TRIM28 which has been shown to require its interaction with HP1 to fulfill its functions suggesting a loop of auto-regulation between HP1, TRIM28 and KRAB-ZFP. Using mice expressing a TRIM28 protein unable to interact with HP1 specifically within hepatocytes, we demonstrated here that the disruption of the interaction between TRIM28 and HP1 lead to spontaneous development of tumors within liver and to over-expression of the same KRAB-ZFP as those deregulated in HP1abliverKO and HP1agliverKO mice. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) pinpointed that TRIM28 and HP1 are inter-dependently recruited to the 5’ and/or 3’ ends of KRAB-ZFP genes to regulate their expression. We also observed deregulation of some cancer related genes, such as Tert (Telomerase reverse transcriptase), Nox4 (NADPH oxidase 4), AR (Androgen receptor), GPC3 (Glypican3), Arid1a (AT-Rich Interaction Domain 1A), and interestingly these alterations are depended upon the inactivated HP1 isotype, reflecting distinct molecular oncogenesis. In order to elucidate the possible impact of HP1 on global organization of the nucleus, I performed immunofluorescence analysis in the liver cryosections of 5 weeks old mice. Our data suggest that constitutive heterochromatic features (H3K9me3) are replaced by facultative heterochromatic features (H3K27me3) in absence of HP1ag and that heterochromatic pericentric foci tend to slightly be delocalized. Finally, to better understand the chromosomal rearrangements profile in HP1-dependent liver tumor, we performed Comparative genomic hybridization (CGH) in old tumoral liver. As anticipated, multiple events of gain and loss in copy number variations (CNV) in subchromosomal regions were observed, especially for chromosomes 4, where some KRAB-ZFP members are affected. Altogether, our data demonstrated that HP1 are liver-specific tumor suppressor. They also suggest that HP1 main function within liver is to regulate TRIM28 activity and thereby regulate the expression and repression activity of KRAB-ZFP and ultimately liver homeostasis

Des polymorphismes du récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR) ont été associés à des pathologies biliaires. Au cours de ces pathologies, la stérilité et l’intégrité physique des voies biliaires peuvent être altérées. Or, VDR, qui est exprimé par les cellules épithéliales biliaires, régule l’expression de peptides antimicrobiens et de protéines des jonctions cellulaires dans d’autres épithélia. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle protecteur de VDR dans l’épithélium biliaire humain et murin. Les cellules épithéliales biliaires humaines expriment de façon endogène la cathélicidine, un peptide antimicrobien majeur. Les acides biliaires, acide ursodésoxycholique et acide chénodésoxycholique, stimulent l’expression de la cathélicidine par l’intermédiaire de VDR et du Farnesoid X Receptor, respectivement. De plus, l’effet des acides biliaires est potentialisé par l’activation de VDR. Dans un contexte de pathologie biliaire induite par la ligature/section de la voie biliaire principale (BDL), les souris Vdr-/- présentent une atteinte hépatique plus sévère que les souris sauvages. Les lésions hépatiques sont associées à un plus grand nombre de canaux biliaires rompus. L’analyse de l’expression hépatique de la E-cadhérine révèle la présence d’une forme clivée de la protéine. In vitro, l’invalidation de VDR provoque un clivage de la E-cadhérine, par un mécanisme dépendant de la calpaïne 1 et de la voie de l’EGFR, ce qui entraîne la rupture des jonctions cellulaires des cellules épithéliales biliaires. L’ensemble de nos résultats montre que VDR a un rôle majeur dans le maintien des barrières immunitaire et physique de l’épithélium biliaire